ES2201229T3 - Procedimiento para la preparacion de 2,5-diamino-4,6-dicloropirimidina. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de 2,5-diamino-4,6-dicloropirimidina.

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ES2201229T3
ES2201229T3 ES97114001T ES97114001T ES2201229T3 ES 2201229 T3 ES2201229 T3 ES 2201229T3 ES 97114001 T ES97114001 T ES 97114001T ES 97114001 T ES97114001 T ES 97114001T ES 2201229 T3 ES2201229 T3 ES 2201229T3
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Abstract

SE DESCRIBE UN NUEVO PROCEDIMIENTO PARA LA FABRICACION DE 2,5 DIAMINO OCEDIMIENTO, EN UN PRIMER PASO, UN ESTER AMINOMALONICO DE LA FORMULA GENERAL O SU SAL SE CICLIZA CON GUANIDINA O SU SAL EN PRESENCIA DE UNA BASE HASTA LLEGAR A 2,5 DROXIPIRIMIDINA DE LA FORMULA O SU SAL, ESTA, EN UN SEGUNDO PASO, SE CLORURA CON UN MEDIO DE CLORACION EN PRESENCIA DE UNA AMIDA DE LA FORMULA GENERAL HASTA LLEGAR A 4,6 INA DE LA FORMULA GENERAL, Y ESTA, EN UN TERCER PASO, SE TRANSFORMA CON UN ACIDO CARBONICO DE LA FORMULA GENERAL EN UNA SOLUCION ALCOHOLICA ACUOSA HASTA LLEGAR AL PRODUCTO FINAL SEGUN LA FORMULA I.

Description

Procedimiento para la preparación de 2,5-diamino-4,6-dicloropirimidina.
La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de la 2,5-diamino-4,6-dicloropirimidina de la fórmula
1
Este compuesto es un valioso producto intermedio para la preparación de derivados de nucleótidos antivirales.
Hasta ahora son conocidas 2,5-diamino-4,6-dicloropirimidinas N-5 protegidas, que sirven como productos intermedios para la preparación de derivados de nucleótidos antivirales (documento EP-A 0 552 758). Sin embargo, estos compuestos tienen la desventaja de que pueden reaccionar mal para dar los correspondientes derivados de nucleótidos.
Al contrario de lo que sucede con estos derivados de la pirimidina protegidos, la 2,5-diamino-4,6-dicloropirimidina de la fórmula I puede transformarse de manera fácil y con buen rendimiento en el correspondiente derivado de nucleótido.
Era, pues, misión de la invención poner a disposición un procedimiento rentable para la preparación de 2,5-diamino-4,6-dicloropirimidina de la fórmula I.
Este problema se resolvió con el procedimiento de acuerdo con la invención según la reivindicación 1.
En la primera etapa del procedimiento se cicla un éster aminomalónico de la fórmula general
2
en donde R_{1} significa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o su sal, con guanidina o su sal, en presencia de una base, para dar 2,5-diamino-4,6-dihidroxipirimidina de la fórmula
3
o su sal
Los ésteres aminomalónicos de la fórmula general II, empleados como eductos, pueden obtenerse, de manera conocida, por aminación de los correspondientes derivados de éster malónico.
Como base se emplea convenientemente, conforme al documento EP-A-0 552 758, un alcoholato de metal alcalino tal como, por ejemplo, metanolato sódico o potásico, o etanolato sódico o potásico. Preferentemente se aplica metanolato sódico en metanol o etanolato sódico en etanol formado in situ.
Como sales del éster aminomalónico y de la guanidina se emplean convenientemente sus sales hidrocloruro o hidrobromuro.
Convenientemente, la ciclación se realiza a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente correspondiente, preferentemente a la temperatura de reflujo.
Después de un tiempo habitual de reacción comprendido entre 2 y 6 h, se puede entonces aislar eventualmente el producto intermedio según la fórmula III mediante métodos habituales de elaboración. Preferentemente, la síntesis del producto final según la fórmula I se efectúa sin aislar el producto intermedio según la fórmula III.
La segunda etapa del procedimiento se efectúa de tal manera que el producto intermedio según la fórmula III o su sal se clora con un agente de cloración en presencia de una amida de la fórmula general
IVH---
\
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---R_{2}
para dar una 4,6-dicloropirimidina de la fórmula general
5
El sustituyente R_{5} significa -NH_{2}, -NH-CH=O o -N=CH-R_{2}.
El sustituyente R_{2} significa
-
un radical N-heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, que eventualmente está sustituido en el átomo de nitrógeno, tal como por ejemplo piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, N-metilpiperazinilo, preferentemente piperidinilo o pirrolidinilo, o bien
-
NR_{3}R_{4}, en donde R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes y representan un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, tal como por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo o hexilo, preferentemente metilo, o un grupo bencilo.
El radical N-heterocicloalquilo puede contener adicionalmente otros heteroátomos tal como, p. ej., un átomo de oxígeno.
Por consiguiente, como amidas de la fórmula IV pueden aplicarse N,N-dimetilformamida, N,N-dietilformamida, N,N-diisopropilformamida, N-formilpiperidina, N-formilmorfolina, N-formiltiomorfolina, N,N-metilformilpiperazina o N,N-dibencilformamida, preferentemente N,N-dimetilformamida, N-formilpiperidina o N,N-dibencilformamida.
Como sales del producto intermedio según la fórmula III se emplean convenientemente sus sales hidrocloruro o hidrobromuro, o sus sales de metales alcalinos, tales como por ejemplo sus sales sódica o potásica.
Como agentes de cloración pueden aplicarse los habituales para el técnico en la materia tales como, por ejemplo, oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de sulfurilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, fosgeno o difosgeno. Preferentemente, como agente de cloración se emplea oxicloruro de fósforo.
Convenientemente, el agente de cloración y la amida (IV) se aplican en la relación molar de 1 a 0,55 hasta 1 a 10, preferentemente en la relación molar de 1 a 0,55 hasta 1 a 1.
La cloración se realiza convenientemente a una temperatura comprendida entre 50ºC y la temperatura de reflujo del correspondiente disolvente.
Como disolvente para la cloración puede aplicarse la amida antes descrita. Sin embargo, la cloración puede realizarse también adicionalmente en un disolvente inerte. Como disolventes inertes pueden aplicarse, por ejemplo, tolueno, xileno, cloroformo, diclorometano, dicloroetano o clorobenceno, preferentemente tolueno o dicloroetano.
Después de un tiempo habitual de reacción de 3 a 24 h puede aislarse, de manera conocida por el técnico en la materia, la correspondiente 4,6-dicloropirimidina de la fórmula general V (R_{5} = -NH_{2}). Estas 4,6-dicloropirimidinas son nuevos productos intermedios para la preparación de 2,5-diamino-4,6-dicloropirimidina. Son representantes preferidos de las 4,6-dicloropirimidinas V (R_{5} = -NH_{2}) la 4,6-dicloro-N'-(dimetilaminometilen)pirimidin-2,5-diamina y la 4,6-dicloro-N'-(piperidin-1-ilmetilen)pirimidin-2,5-diamina.
Según se elijan las condiciones de reacción o de elaboración pueden aislarse también precursores de estas 4,6-dicloropirimidinas (V). Estos precursores están de- finidos igualmente por la fórmula general V. R_{5} significa entonces -NH-CH=O o -N=CH-R_{2}, en donde R_{2} tiene el significado mencionado. Estos precursores son igualmente nuevos productos intermedios para la preparación de 2,5-diamino-4,6-dicloropirimidina. Son representantes preferidos la 4,6-dicloro-N,N'-bis(dimetilaminometilen)pirimidin-2,5-diamina, 4,6-dicloro-N,N'-bis(piperidin-1-ilmetilen)-pirimidin-2,5-diamina o N-[4,6-dicloro-5-dimetila-minometilenamino)pirimidin-2-il]formamida.
En la tercera etapa del procedimiento se hacen reaccionar las 4,6-dicloropirimidinas de la fórmula general V con un ácido carboxílico de la fórmula general
VIR_{6}-COOH
en donde R_{6} significa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, ramificado o sin ramificar, o un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, en una solución acuoso-alcohólica para dar directamente el producto final según la fórmula I.
Como ácidos carboxílicos pueden aplicarse el ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido pentanocarboxílico, ácido hexanocarboxílico, ácido isobutírico, ácido pivalínico, ácido ciclopropanocarboxílico, ácido ciclopentanocarboxílico o ácido ciclohexanocarboxílico. Convenientemente se aplica el ácido acético, ácido propiónico o ácido pivalínico.
Convenientemente, el ácido carboxílico se aplica en una concentración de 20 a 70% en volumen, preferentemente de 25 a 50% en volumen.
Como solución acuoso-alcohólica puede aplicarse una solución acuosa de metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol o hexanol.
Convenientemente, la reacción se realiza en la tercera etapa a una temperatura de 50 a 100ºC, preferentemente a una temperatura de 70 a 90ºC.
Después de un tiempo habitual de reacción de 1 a 10 h puede aislarse el producto final según la fórmula I mediante métodos de elaboración habituales para el técnico en la materia. El producto final según la fórmula I, a diferencia de las conocidas 2,5-diamino-4,6-dicloropirimidinas N-5 protegidas (documento EP-A-0 552 758), puede transformarse en el correspondiente derivado de nucleótido de manera sencilla y con un buen rendimiento.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de 4,6-dicloro-N'-(dimetilaminometilen)-pirimidin-2,5-diamina Procedimiento en un solo recipiente
Una suspensión de 25 g (117 milimoles) de hidrocloruro de éster aminomalónico en 50 ml de metanol se enfrió hasta 10ºC y se mezcló con 21,07 g de metanolato sódico (al 30% en metanol). Esta suspensión se añadió gota a gota a una mezcla de 63,2 g (351 milimoles) de metanolato sódico (solución al 30% en metanol) y 12,55 g (128,7 milimoles) de hidrocloruro de guanidina en 50ml de metanol. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y, a continuación, se agitó durante 16 horas a esta temperatura. A la suspensión caliente se introdujeron a continuación 13,5 g (370 milimoles) de HCl gaseoso. A continuación, el metanol se separó por destilación. Durante la destilación se añadieron gota a gota lentamente, en total, 200ml de tolueno. Una vez que se hubo separado por destilación todo el metanol se añadieron gota a gota 71,6 g (468 milimoles) de POCl_{3} y, a continuación, a 80ºC, 34,2 g (468 milimoles) de dimetilformamida. Se dejó agitar durante 17,5 horas a 80ºC, se enfrió luego hasta la temperatura ambiente y se mezcló lentamente con 64,7 g de K_{2}CO_{3}, disueltos en 150 ml de agua. Se calentó nuevamente a 50ºC durante 5 horas. Después se ajustó el pH a 7 con solución al 30% de NaOH, se enfrió la mezcla de reacción y se filtró el producto. Después de lavar con agua y secar al vacío se obtuvieron 23,2 g (85%) de producto puro en forma de un sólido pardo claro.
^{1}H-RMN (DMSO, 400 MHz) \delta: 2,9-3,0 (2s, 6H);
6,9 (s, 2H);
7,6 (s, 1H).
^{13}C-RMN (DMSO, 100 MHz): 33,5;
39,3;
130,3;
153,5;
157,0;
157,1.
p.f. 195ºC (desc.)
Ejemplo 2 Preparación de 4,6-dicloro-N'-(dimetilaminometilen)-pirimidin-2,5-diamina 2.1 Preparación de 4,6-dicloro-N,N'-bis(dimetilaminometilen)pirimidin- 2,5-diamina
Una suspensión de 4,46 g (25 milimoles) de hidrocloruro de diaminodihidroxipirimidina en 45 ml de tolueno y 15,33 g (100 milimoles) de oxicloruro de fósforo se calentó a 90ºC. En el transcurso de 45 minutos se añadieron gota a gota 7,31 g (100 milimoles) de dimetilformamida. A continuación, se agitó durante 20 horas a 90ºC. Se dejó enfriar y la mezcla de reacción se combinó lentamente con 100 g de solución de K_{2}CO_{3} al 10%. A continuación se añadieron 19,5 g de K_{2}CO_{3} sólido, con lo que el pH ascendió a 7. El producto se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron en el evaporador rotatorio. Se obtuvieron 6,44 g de un sólido pardo claro. Rendimiento 89%.
^{1}H-RMN (DMSO, 400 MHz) \delta: 2,9-3,1 (4s, 12 H);
7,6 (s, 1H);
8,5 (s, 1H).
^{13}C-RMN (DMSO, 100 MHz): 33,5;
39,4;
40,4;
134,2;
153,0;
156,7;
158,0;
159,1.
p.f.: 121,5-123ºC
C H N: calculado para C_{10}H_{14}Cl_{2}N_{6}: C 41,54, H 4,88, N 29,06;
encontrado: C 41,4, H 4,58, N 28,6.
2.2 Preparación de N-[4,6-dicloro-5-(dimetilaminometilenano)pirimidin-2- il]formamida
Una suspensión de 3 g (10 milimoles) del producto obtenido en 2.1 en 10 ml de ácido acético acuoso al 50% se agitó durante 4,5 horas a la temperatura ambiente. A continuación, se filtró el producto y se lavó 2 veces con 10ml de agua cada vez. Después de secar al vacío, se obtuvieron 2,18 g (83%) de producto puro en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (DMSO, 400 MHz) \delta: 2,9-3,1 (2s, 6H);
7,7 (s, 1H);
9,2 (d, 1H);
11,2 (d, 1H).
^{13}C-RMN (DMSO, 100 MHz): 33,6;
39,6;
136,9;
149,6;
153,4;
156,9;
162,5.
p.f.: 172,5-174ºC.
CHN: calculado para C_{8}H_{9}Cl_{2}N_{5}O: C 36,66, H 3,46, N 26,72;
encontrado: C 36,7, H 3,07, N 25,9.
2.3 Preparación de 4,6-dicloro-N'-(dimetilaminometilen)pirimidin-2,5- diamina
Una solución de 1,85 g (7,1 milimoles) del producto obtenido en 2.2 en 25ml de ácido clorhídrico al 10% se calentó hasta 40ºC y se agitó durante 1,5 horas a esta temperatura. La mezcla de reacción se refrigeró y se ajustó el pH a 8,7 con K_{2}CO_{3} 2M. El producto precipitado se filtró y se lavó con agua. Después de secar al vacío, se obtuvieron 1,52 g (91%) de producto puro en forma de un sólido blanco.
2.4 Preparación de 4,6-dicloro-N'-(dimetilaminometilen)pirimidin-2,5- diamina Procedimiento en un solo recipiente
Una suspensión de 4,46 g (25 milimoles) de hidrocloruro de diaminodihidroxipirimidina en 90 ml de tolueno y 15,33 g (100 milimoles) de oxicloruro de fósforo se calentó hasta 80ºC. En el transcurso de 60 minutos se añadieron gota a gota 7,31 g (100 milimoles) de dimetilformamida. A continuación se agitó durante 16 horas a 80ºC. Se dejó enfriar y la mezcla de reacción se combinó con 100 ml de agua. Con un total de 8,4 g de Na_{2}CO_{3} se ajustó el pH a 10. Se calentó hasta 40ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a esta temperatura. A continuación se enfrió hasta la temperatura ambiente, se neutralizó con solución de NaOH al 30% y se filtró el producto. Después de lavar con agua y secar al vacío se obtuvieron 5,5 g (al 95%) de producto en forma de un sólido beige. Esto corresponde a un rendimiento de 89%.
Ejemplo 3 Preparación de 4,6-dicloro-N'-(piperidin-1-ilmetilen)pirimidin-2,5-diamina 3.1 Preparación de 4,6-dicloro-N,N'-bis(piperidin-1-ilmetilen)-pirimidin- 2,5-diamina
Una suspensión de 3,57 g (20 milimoles) de hidrocloruro de diaminodihidroxipirimidina en 70 ml de tolueno y 12,27 g (80 milimoles) de oxicloruro de fósforo se calentó hasta 80ºC. En el transcurso de 60 minutos se añadieron gota a gota 9,05 g (80 milimoles) de 1-formilpiperidina. A continuación se agito durante 22 horas a 80ºC. Se dejó enfriar y la mezcla de reacción se combinó con 100 ml de solución de K_{2}CO_{3} 1M. A continuación se ajustó el pH a 7 con NaOH. El producto se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron en el evaporador rotatorio. Se obtuvieron 10,87 g de aceite que todavía contenía muchísima N-formilpiperidina. El producto se pudo purificar mediante suspensión en hexano y subsiguiente filtración.
Rendimiento: > 90%.
^{1}H-RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 8,8 (s, 1H);
7,7 (s, 1H);
3,4-3,8 (m, 8H);
1,5-1,9 (m, 12H).
3.2 Preparación de 4,6-dicloro-N'-(piperidin-1-ilmetilen)pirimidin-2,5- diamina
Una solución de 9,9 g (18,2 milimoles) del producto obtenido en 3.1 en 73 g de HCl al 10% se agitó primero durante 4,5 horas a la temperatura ambiente y a continuación durante 2 horas a 47ºC. Se enfrió y se ajustó el pH a 7 con NaOH al 30%. El producto se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. Se obtuvieron 4,68 g (88%) de producto en forma de un sólido pardo claro.
^{1}H-RMN (DMSO, 300 MHz) \delta: 7,55 (s, 1H);
7,4 (s, 2H);
3,2-3,7 (m, 4H);
1,5-1,8 (m, 6H). 
\newpage
Ejemplo 4 Preparación de 2,5-diamino-4,6-dicloropirimidina
Una mezcla de 2,35 g (10 milimoles) del producto obtenido en el Ejemplo 1 en 5 g de ácido pivalínico, 10 ml de metanol y 15 ml de agua se agitó durante 4,5 horas a 80ºC. A continuación se filtró el sólido precipitado y se neutralizó el filtrado con solución concentrada de NaOH. Se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO_{4}. Después de concentrar en el evaporador rotatorio quedaron 1,40 g de una mezcla de productos que hasta un 65% (determinado según ^{1}H-RMN) consistía en el producto deseado (rendimiento 51%). El producto no se siguió purificando.

Claims (8)

1. Procedimiento para la preparación de 2,5-diamino-4,6-dicloropirimidina de la fórmula
1
caracterizado porque en la primera etapa se cicla un éster aminomalónico de la fórmula general
2
en donde R_{1} significa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o su sal, con guanidina o su sal, en presencia de una base para dar la 2,5-diamino-4,6-dihidroxipirimidina de la fórmula
3
o su sal, ésta luego, en la segunda etapa, se clora con un agente de cloración en presencia de una amida de la fórmula general
IVH---
\
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---R_{2}
en donde R_{2} significa un radical N-heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, que eventualmente está sustituido en el átomo de nitrógeno, o significa -NR_{3}R_{4}, en donde R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes y representan un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo bencilo, para dar una 4,6-dicloropirimidina de la fórmula general
5 
\newpage
en donde R_{2} tiene el significado mencionado y R_{5} significa -NH_{2}, -NH-CH=O o -N=CH-R_{2}, en donde R_{2} está definido como antes, y ésta luego, en la tercera etapa, se hace reaccionar con un ácido carboxílico de la fórmula general
VIR_{6}-COOH
en donde R_{6} significa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, ramificado o sin ramificar, o un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, en una solución acuosa-alcohólica para dar el producto final según la fórmula I.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se realiza sin aislar los productos intermedios de la fórmula III.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque en la primera etapa se emplea como base un alcoholato de metal alcalino.
4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque en la segunda etapa se emplea como agente de cloración el oxicloruro de fósforo.
5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque en la segunda etapa se emplea como amida dimetilformamida, N-formilpiperidina o N,N-dibencilformamida.
6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la cloración en la segunda etapa se realiza a una temperatura comprendida entre 50ºC y la temperatura de reflujo.
7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque en la tercera etapa se emplea como ácido carboxílico alifático el ácido acético, ácido propiónico o ácido pivalínico.
8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la reacción en la tercera etapa se realiza a una temperatura comprendida entre 50 y 100ºC.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9402161D0 (en) 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates
CA2145928C (en) * 1994-04-27 2007-10-09 Gerhard Stucky N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide, and a process for its preparation
US6433170B1 (en) 1998-10-30 2002-08-13 Lonza Group Method for producing 4-[2',5'-diamino-6'-halopyrimidine-4'-yl)amino]- cyclopent-2-enylmethanols
EP1124805B1 (de) * 1998-10-30 2003-05-21 Lonza AG Verfahren zur herstellung von 4-[(2',5'-diamino-6'-halogenpyrimidin-4'-yl)amino]-cyclopent-2-enylmethanolen
ES2204798T3 (es) * 1998-12-21 2004-05-01 Lonza Ag Procedimiento para la preparacion de 2,5-diamino-4,6-dihalogenopirimidina.
US6608199B2 (en) 2000-07-07 2003-08-19 Syngenta Limited Synthesis of chlorinated pyrimidines
JP2002223094A (ja) * 2001-01-25 2002-08-09 Yokohama Rubber Co Ltd:The 電波吸収体の構造
US6982331B2 (en) * 2001-06-08 2006-01-03 Syngenta Crop Protection, Inc. Synthesis of chlorinated pyrimidines
FR2849030A1 (fr) * 2002-12-20 2004-06-25 Isochem Sa Procede de preparation des n-(2-amino-4, 6-dihalogenopyrimidin-5-yl) formamides
WO2004103979A1 (ja) * 2003-05-26 2004-12-02 Sumitomo Chemical Company, Limited Ｎ－（２－アミノ－４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）ホルムアミドの製造方法
DE102004002055A1 (de) * 2004-01-15 2005-08-11 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4,6-dichlor-5-formamidopyrimidin
CN101003511B (zh) * 2007-01-19 2010-06-09 中国科学院上海有机化学研究所 制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的方法
CN102127022A (zh) * 2010-12-30 2011-07-20 苏州开元民生科技股份有限公司 2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法
CZ305457B6 (cs) * 2011-02-28 2015-09-30 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
CZ305750B6 (cs) * 2012-01-26 2016-03-02 Ústav Organické Chemie A Biochemie Akademie Věd Čr, V.V.I. Způsob výroby N-9 substituovaných analogů purinu
CN102702110A (zh) * 2012-05-24 2012-10-03 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种4-氨基-5,6-二氯嘧啶的制备方法
EP2882720A1 (en) * 2012-08-06 2015-06-17 Enantia, S.L. A process for the preparation of an intermediate for a triazolopyrimidine carbonucleoside

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8916698D0 (en) * 1989-07-21 1989-09-06 Beecham Group Plc Novel process
SK279618B6 (sk) * 1992-01-22 1999-01-11 Lonza A.G. (Dir.:Basel) N-5-chránené 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidíny a s
GB9402161D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates
CA2145928C (en) * 1994-04-27 2007-10-09 Gerhard Stucky N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide, and a process for its preparation

Also Published As

Publication number Publication date
CA2145928C (en) 2007-10-09
JP3811966B2 (ja) 2006-08-23
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ES2120099T5 (es) 2008-05-16
PL308394A1 (en) 1995-10-30
US5744601A (en) 1998-04-28
KR950032143A (ko) 1995-12-20
DE59510726D1 (de) 2003-07-24
HU9501194D0 (en) 1995-06-28
DE59502637D1 (de) 1998-07-30

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