ES2201237T3 - Aparato y metodo para la preparacion de plasma. - Google Patents
Aparato y metodo para la preparacion de plasma.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN DISPOSITIVO ACUMULADOR PARA LA PREPARACION DE PLASMA PARA ENSAYOS DE DIAGNOSTICO. EL DISPOSITIVO COMPRENDE UNA FORMULA ANTICOAGULANTE DESHIDRATADA POR ASPERSION EN LA SUPERFICIE INTERIOR DEL DISPOSITIVO Y UN GEL POLIMERICO TIXOTROPICO. EL DISPOSITIVO CONSTITUYE UNA MEJORA CON RESPECTO A LOS DISPOSITIVOS DISPONIBLES COMERCIALMENTE QUE CONTIENEN FORMULAS LIQUIDAS ANTICOAGULANTES, DE APLICACION EN ENSAYOS DE ACIDO NUCLEICO QUE EMPLEAN TECNOLOGIAS DE AMPLIFICACION, INCLUYENDO, SIN LIMITACION, LA REACCION EN CADENA DE POLIMERASA (RCP), EL ADN RAMIFICADO (ADNR) Y LA AMPLIFICACION BASADA EN LA SECUENCIACION DEL ACIDO NUCLEICO (ABSAN).
Description
Aparato y método para la preparación de
plasma.
Esta invención se refiere a un dispositivo para
la preparación de plasma sanguíneo para una variedad de ensayos
analíticos. Más particularmente, la presente invención se refiere a
un dispositivo de recogida de sangre que comprende un gel de
poliéster polímero tixotrópico y una formulación anticoagulante. El
dispositivo de la presente invención se usa más preferiblemente en
ensayos de ácidos nucleicos, que usan tecnologías de amplificación,
incluyendo, pero sin limitarse a, reacción en cadena de la
polimerasa (PCR), técnica de ADN ramificado (ADNb) y amplificación
basada en la trascripción de la secuencia de ácidos nucleicos
(NASBA).
Las nuevas tecnologías de amplificación, tales
como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), técnica de ADN
ramificado (ADNb), y amplificación basada en la trascripción de la
secuencia de ácidos nucleicos (NASBA), permite a los investigadores
monitorizar los niveles de agentes infecciosos en el plasma. Los
estudios han demostrado que el número de copias víricas de ARN de
VIH extracelular, o carga vírica, es un marcador sustitutivo de la
progresión de la infección por VIH. La investigación científica ha
mostrado que la replicación del VIH ocurre a lo largo de toda la
vida de la infección. Después de la infección inicial, el virión de
VIH entra en células susceptibles, y se replica rápidamente creando
miles de millones de copias del ARN vírico del VIH poco después de
la infección. Aunque la carga vírica del ARN del VIH varía a lo
largo de la población de pacientes, la enfermedad sigue un esquema
de progresión específico para cada paciente. Por lo tanto, se puede
usar la monitorización de la carga vírica del ARN del VIH de los
pacientes infectados con VIH para tratar la enfermedad. Además, la
respuesta de los pacientes a los fármacos aprobados, nuevos fármacos
y terapias de combinación de fármacos, se pueden evaluar
monitorizando la carga vírica del ARN del VIH de los pacientes.
Además del virus VIH, hay un número de otras
enfermedades infecciosas que se podrían beneficiar de la
monitorización de la carga vírica, tal como el virus de la
hepatitis C.
Las medidas de la carga vírica se determinan
usando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), la técnica del
ADN ramificado (ADNb) y otras técnicas de amplificación. La calidad
y consistencia de la muestra es crítica para obtener resultados
óptimos de ensayo usando estas tecnologías. Hay un número de
variables que influyen en la calidad de la muestra, tal como el
método de recogida, tiempo de centrifugado, técnica de preparación
de la muestra, trasporte al laboratorio de ensayo, contaminación
con materiales celulares, y similares.
Se han evaluado numerosos tipos de muestras para
ensayar ácidos nucleicos, incluyendo sangre entera, suero y plasma.
Los estudios han mostrado que la carga vírica del VIH es estable
hasta 30 horas en una muestra de sangre entera usando EDTA como
agente anticoagulante. El procedimiento de coagulación requerido
para producir suero puede bajar artificialmente la carga vírica
atrapando partículas víricas en el coágulo resultante. Aunque el
tipo de muestra preferido es el plasma, la preparación de una
muestra de plasma puede afectar adversamente al resultado del
procedimiento de amplificación. Por ejemplo, si la muestra de plasma
permanece en contacto con los glóbulos rojos, las moléculas heme de
la hemoglobina contenida en los glóbulos rojos podrán interferir
con la amplificación PCR si se produce hemólisis. Además, como el
tiempo de semivida de los neutrófilos es aproximadamente de 24 horas
en un tubo de recogida de sangre, y puesto que a medida que los
neutrófilos comienzan a morir liberan en la muestra gránulos que
contienen mieloperoxidasa, y puesto que la mieloperoxidasa causa
reducción en la carga vírica, éste es también otro factor que apoya
la necesidad de separar la muestra de plasma de las células de la
sangre.
Un ejemplo adicional de las dificultades
asociadas con la preparación actual de plasma es el hecho de que los
tubos de recogida de sangre pueden contener un líquido
anticoagulante para prevenir la coagulación de la muestra. Un
líquido anticoagulante puede diluir el valor de la carga vírica por
volumen de muestra. Por lo tanto, el valor de la carga vírica puede
estar por debajo del umbral de detección.
Los productos de recogida de sangre disponibles
comercialmente, tales como (todos vendidos por Becton Dickinson and
Company, Franklin Lakes, NJ y todos los registros y marcas
comerciales son de Becton Dickinson and Company) tubos VACUTAINER
Brand Hematology, números de catálogo 367650-1,
367661, 6405, 6385, 6564, 367653, 367665, 367658, 367669,
6450-8, 6535-37, 367662; tubos
VACUTAINER Brand K_{2}EDTA números de catálogo
367841-2, 367856, 367861; tubos
VACUTAINER Brand PST números de catálogo 367793-4, 6698, 6595, 6672; tubos VACUTAINER Brand CPT números de catálogo 362753, 362760-1; tubos VACUTAINER Brand SST números de catálogo 367782-89, 6509-17, 6590-92; y tubos VACUTAINER Brand ACD números de catálogo 367756, 364012, 4816, se pueden usar para ensayar ácidos nucleicos. Sin embargo, estos productos disponibles comercialmente pueden no proporcionar consistentemente una muestra de buena integridad y por lo tanto pueden no proporcionar resultados adecuados y consistentes de la amplificación.
VACUTAINER Brand PST números de catálogo 367793-4, 6698, 6595, 6672; tubos VACUTAINER Brand CPT números de catálogo 362753, 362760-1; tubos VACUTAINER Brand SST números de catálogo 367782-89, 6509-17, 6590-92; y tubos VACUTAINER Brand ACD números de catálogo 367756, 364012, 4816, se pueden usar para ensayar ácidos nucleicos. Sin embargo, estos productos disponibles comercialmente pueden no proporcionar consistentemente una muestra de buena integridad y por lo tanto pueden no proporcionar resultados adecuados y consistentes de la amplificación.
Por lo tanto, existe una necesidad de
proporcionar un dispositivo estándar diseñado para recoger, procesar
y transportar muestras de plasma para uso con tecnologías de
amplificación. Más preferiblemente, el dispositivo debería ser
capaz de ayudar en la normalización del manejo de la muestra,
proporcionar un sistema cerrado, aislar el plasma de los
componentes celulares, producir una mínima dilución del plasma, y
minimizar la interferencia con los ensayos de ácidos nucleicos.
Se ha encontrado que el EDTA no inhibe la
amplificación por PCR (Panaccio et al., BioTechniques
14(1993) No. 2, p. 238-243).
Un tubo de ensayo que contiene EDTA como un
agente anticoagulante y un gel tixotrópico como un separador de la
fracción sanguínea se conoce por el documento US 4190535.
El documento EP 0609794 describe un tubo de
ensayo con un revestimiento por pulverización de un agente
anticoagulante en su superficie interior.
La presente invención se refiere a un método para
fabricar un tubo para preparar una muestra de plasma según la
reivindicación 1 y a un dispositivo obtenible por un método como el
definido en la reivindicación 9. El dispositivo comprende un tubo
de vidrio o plástico, unos medios para inhibir la coagulación de la
sangre, y unos medios para separar el plasma de la sangre entera.
El dispositivo preferiblemente comprende además unos medios para
que, al cerrar el tubo, se selle un vacío en el interior del tubo,
y para proporcionar el acceso fácil al interior del tubo.
El medio para inhibir la coagulación de la sangre
es una formulación anticoagulante.
La formulación anticoagulante comprende una
mezcla de agua y sal dipotásica dihidratada del ácido
etilendiaminotetracético, también conocido colectivamente como
K_{2}EDTA, que tiene una composición química de
2(CH_{2}COOK)-C_{2}-N_{2}-H_{4}-2(CH_{2}COOH)-2(H_{2}O).
La formulación de K_{2}EDTA se seca por
pulverización sobre un área superficial grande de la pared interna
del tubo para reducir sustancialmente los gradientes de
concentración y osmolalidad local entre el agente anticoagulante y
las células de la muestra de sangre, minimizándose de este modo
sustancialmente la posibilidad de hemólisis y ruptura celular en la
muestra de sangre.
El medio para separar el plasma de la sangre
entera es una formulación de gel. El gel es una formulación de gel
polímero tixotrópico. El gel aísla el plasma de las células de la
muestra de sangre en el tubo, sirviendo de medio de separación por
densidad. A medida que la muestra se centrifuga, el gel se mueve a
un punto que divide los materiales celulares más pesados de la
fracción de plasma más ligera de la muestra de sangre. En otras
palabras, el plasma de la muestra de sangre se particiona sobre el
gel y se separa del resto de la sangre.
El tubo comprende el gel colocado en el fondo del
tubo y la formulación anticoagulante después se seca por
pulverización en el interior del tubo sobre el gel.
El dispositivo de la presente invención es útil
en aplicaciones de diagnóstico molecular, incluyendo pero no
limitándose a ensayo de ácidos nucleicos, detección y
cuantificación de ARN y ADN, usando métodos de amplificación. Por
consiguiente, la presente invención proporciona un método mejorado
para el manejo y la preparación de muestras de plasma para ensayar
ácidos nucleicos, debido a que la separación del plasma de la sangre
entera se puede realizar en el punto de recogida y se puede
minimizar cualquier cambio o degradación del ácido nucleico.
El dispositivo de la presente invención
proporciona un sistema cerrado de una etapa para recoger sangre,
separar el plasma, y trasportar una muestra para ensayar ácidos
nucleicos. El dispositivo sustancialmente maximiza las capacidades
del PCR, ADNb, NASBA o de otras técnicas de amplificación, al
proporcionar una muestra sustancialmente consistente, mediante lo
cual se puede minimizar la variabilidad entre ensayos debida a la
calidad y variación de la muestra y se puede facilitar la
normalización del manejo de la muestra.
Además, el dispositivo de la presente invención
proporciona una muestra aislada que se protege cuando se emplea una
centrifugación rápida en el punto de recogida y se mejora la
estabilidad de la muestra durante el transporte. Atributos
adicionales del dispositivo de la presente invención son los de una
formulación anticoagulante secada por pulverización, la cual
proporciona una relación sangre a aditivo sustancialmente estable a
lo largo del tiempo de almacenamiento del tubo, mediante la cual el
dispositivo aísla sustancialmente el plasma de las células y
minimiza sustancialmente la degradación de la muestra debida a los
neutrófilos y a los glóbulos rojos.
Lo más notable es que el dispositivo de la
presente invención proporciona un sistema cerrado para recoger una
muestra de sangre; medios para impedir la coagulación de la sangre
sin ninguna dilución sustancial; medios para facilitar la
separación del plasma del resto de la sangre entera por una barrera
de gel; medios para congelar el plasma en el dispositivo; y medios
para trasportar la muestra a un emplazamiento analítico mientras que
se mantiene la calidad e integridad de la muestra. Por lo tanto, el
dispositivo de la presente invención proporciona los medios para
derivar un plasma no diluido en una configuración de sistema
cerrado con variaciones entre ensayos mínimas si se comparan con
dispositivos disponibles comercialmente.
Los atributos importantes del dispositivo de la
presente invención son que es (i) compatible con las tecnologías
moleculares que se usan para ensayar ácidos nucleicos; (ii)
proporciona una muestra de plasma sustancialmente pura con
sustancialmente menos contaminación celular comparado con
dispositivos que no tienen una barrera de gel y (iii) permite una
muestra de plasma no diluida que mejora la sensibilidad de diversas
tecnologías moleculares, especialmente para muestras con un bajo
título vírico.
Fig. 1 es una vista en perspectiva de un tubo
típico de recogida de sangre con un tapón.
Fig. 2 es una vista de la sección longitudinal
del tubo de la Figura 1 tomada a lo largo de la línea
2-2, que incluye la formulación del anticoagulante
secado por pulverización y el gel de la presente invención.
La presente invención se puede realizar en otras
formas específicas y no está limitada a ninguna de las
realizaciones específicas descritas en detalle, que son meramente
ilustrativas. Otras diversas modificaciones serán evidentes y
fácilmente elaborables por aquellos expertos en la técnica sin
salirse del alcance de la invención. El alcance de la invención se
medirá por las reivindicaciones anejas y sus equivalentes.
El dispositivo de la presente invención incluye
preferentemente una formulación anticoagulante secada por
pulverización y un gel. El dispositivo de la presente invención es
un dispositivo de recogida de sangre y puede ser tanto un
dispositivo de recogida de sangre a vacío o un dispositivo de
recogida de sangre no a vacío. El dispositivo de recogida de sangre
está preferiblemente hecho de plástico, tal como, pero sin
limitarse a, poli(tereftalato de etileno), o polipropileno, o
vidrio.
Con referencia a los dibujos en los que los
caracteres de referencia iguales aluden a las piezas iguales en
todas sus vistas, la Fig. 1 muestra un dispositivo (10) de recogida
de sangre típica, que tiene un extremo abierto (16), un extremo
cerrado (18), pared interior (12), y un tapón (14) que incluye una
porción anular inferior o plinto (15) que se prolonga dentro y
presiona contra la pared interior (12) del tubo para mantener el
tapón (14) en su lugar.
La Fig. 2 muestra el dispositivo (10) con un gel
(20) y sobre el gel, a lo largo de la pared interior (12), hay un
revestimiento (22) de agente anticoagulante.
Una muestra de sangre de interés se puede
transferir dentro del dispositivo (10), en el que la muestra se
pone en contacto con la formulación anticoagulante de modo que la
formulación anticoagulante se disuelve rápidamente en la muestra y
se minimiza la coagulación de la muestra.
Después de que la sangre se recoge en el
dispositivo de la presente invención, puede suceder una reacción en
cascada que haga que la sangre se coagule. Los agentes
anticoagulantes son materiales que se usan para prevenir la
coagulación de la sangre bloqueando el mecanismo en cascada que
causa la coagulación. Para recoger una muestra de plasma procedente
de sangre entera, se debe añadir inmediatamente un agente
anticoagulante para preservar la integridad de la muestra. Hay tubos
para la recogida de plasma disponibles comercialmente que contienen
numerosos tipos de agentes anticoagulantes, tales como citrato
sódico, heparina, EDTA potásico y similares. La selección del tipo
de agente anticoagulante es importante porque algunos aditivos
pueden interferir con ADNb, PCR, u otras técnicas de amplificación
usadas en ensayos de ácidos nucleicos. Por ejemplo, la heparina
puede interferir con la amplificación por PCR.
La formulación anticoagulante de la presente
invención comprende una mezcla de agua y sal dipotásica dihidratada
del ácido etilendiaminotetracético, también conocida colectivamente
como K_{2}EDTA.
La concentración de la formulación anticoagulante
es sustancialmente suficiente para minimizar la coagulación de una
muestra de sangre. La concentración de K_{2}EDTA es de 0,2 M a
1,0 M, preferiblemente desde aproximadamente 0,2 M a
aproximadamente 0,5 M, y lo más preferible desde aproximadamente 0,3
M a aproximadamente 0,4 M.
La formulación anticoagulante deseablemente tiene
un pH en el intervalo de 5,6 a 6,2, y preferiblemente de
aproximadamente 5,8 a 6,2.
La formulación anticoagulante de la presente
invención puede incluir reactivos adicionales para proporcionar
propiedades adicionales al dispositivo.
Puede ser deseable una variedad de revestimientos
de tubo o la adición de otros compuestos a la formulación
anticoagulante. Tales compuestos incluyen pero no se limitan a
aceites de silicona y agentes surfactantes de silicona.
Preferiblemente, el gel es un gel polímero
tixotrópico. El gel preferiblemente tiene una densidad de 1,040 a
1,080 g/cm^{3}, y lo más preferible desde aproximadamente 1,043 a
aproximadamente 1,050 g/cm^{3}, de modo que, después de la
centrifugación, el plasma de la muestra de sangre se particione
sobre el gel y se separe del resto de la sangre entera.
El gel polímero tixotrópico es sustancialmente
insoluble en agua y sustancialmente inerte químicamente en sangre.
El gel se puede formular a partir de dimetilpolisiloxano o
poliéster y de una sílice metilada precipitada, en la que la
metilación vuelve al material parcialmente hidrófobo.
El gel polímero tixotrópico primero se deposita
dentro de un tubo en el extremo cerrado, y entonces se aplica la
formulación anticoagulante de K_{2}EDTA y agua sobre la pared
interna del tubo sobre el gel en forma de una fina niebla mediante
revestimiento por pulverización. La formulación aplicada se seca
entonces por chorro de aire o aire forzado a una temperatura
elevada durante un periodo de tiempo. Después de esto, el tubo se
ensambla con un cierre y se hace un vacío en el interior del tubo.
El dispositivo luego se esteriliza por irradiación gamma o
similar.
Las mayores ventajas de un tubo con una
formulación anticoagulante revestida por pulverización en la pared
interior son el llenado más preciso, estable y uniforme del agente
anticoagulante, y que se mejora la disolución del agente
anticoagulante en la muestra. Debido a la fina niebla de la
formulación anticoagulante, se maximiza el área superficial real de
la formulación anticoagulante expuesta a la muestra.
El método para preparar el dispositivo de la
presente invención comprende:
(a) depositar un gel dentro del extremo cerrado
de un tubo;
(b) preparar una formulación anticoagulante que
incluya una mezcla de agua y sal dipotásica dihidratada del ácido
etilendiaminotetracético a una concentración de 0,2 M a 1,0 M y un
pH de 5,6 a 6,2;
(c) aplicar la formulación anticoagulante a la
superficie de la pared interior del tubo por un medio que produzca
una fina niebla de la formulación sobre el gel; y
(d) secar la formulación aplicada aplicando un
chorro de aire o aire forzado a la pared interior del tubo revestido
a una temperatura elevada durante un periodo de tiempo.
Es preferible que la formulación anticoagulante
se mida y se dispense con un dispositivo de tipo volumétrico, tal
como una bomba de desplazamiento positivo. La concentración de la
disolución (cantidad de agente anticoagulante por unidad de volumen
de formulación) se diseña con el volumen a dispensar, de modo que se
dispense la cantidad deseada de anticoagulante dentro del
dispositivo. Otras técnicas de pulverización incluyen la
pulverización ultrasónica.
El dispositivo de la presente invención se puede
usar para recoger y preparar una muestra para ensayar ácidos
nucleicos como sigue:
(a) recoger una muestra, tal como una muestra de
sangre entera o una fracción celular pretratada, de sangre en el
tubo preparado;
(b) mezclar la muestra en el tubo con la
disolución anticoagulante por inversión manual;
(c) centrifugar el tubo para inducir la
separación del plasma de los glóbulos rojos y blancos y de las
plaquetas, de modo que el gel migre a un punto intermedio entre los
glóbulos rojos y blancos y las plaquetas más densos y la fracción
de plasma menos densa de la muestra de sangre, facilitando así el
aislamiento y subsiguiente retirada del plasma.
Otras diversas modificaciones serán evidentes y
pueden ser fácilmente elaborables por aquellos expertos en la
técnica sin salirse del alcance de la invención.
Claims (9)
1. Un método para fabricar un tubo para preparar
una muestra de plasma para ensayos diagnósticos, que comprende las
etapas de:
a) depositar un gel polímero tixotrópico dentro
del extremo cerrado del tubo;
b) preparar una formulación anticoagulante,
caracterizada por comprender una mezcla de agua y sal
dipotásica dihidratada del ácido etilendiaminotetracético a una
concentración de 0,2 M a 1,0 M y a pH de 5,6 a 6,2;
c) dispensar dicha formulación en la pared
interna de dicho tubo en una fina niebla sobre dicho gel; y
d) secar dicha formulación aplicando aire forzado
durante un periodo de tiempo suficiente para secar la formulación
mediante por lo cual queda una formulación seca.
2. El método de la reivindicación 1, en el que el
tubo es de plástico.
3. El método de la reivindicación 1, en el que
dicho gel polímero tixotrópico tiene una densidad de 1,040 a 1,080
g/cm^{3}.
4. Un método para realizar ensayos de ácidos
nucleicos en una muestra de sangre entera o en una fracción celular
pretratada de aquella, que comprende las etapas de:
- a)
- proporcionar un tubo según el método de la reivindicación 1;
- b)
- introducir dicha muestra dentro de dicho recipiente;
- c)
- mezclar dicha muestra en dicho recipiente con la disolución anticoagulante, por inversión manual;
- d)
- centrifugar dicho recipiente para inducir la separación del plasma y los glóbulos rojos y blancos de modo que el gel migre a un punto que divide a los glóbulos rojos y blancos más pesados y a la fracción de la fase de plasma más ligera de la muestra de sangre, facilitando así el aislamiento y subsiguiente retirada del plasma, y
- e)
- usar la muestra de plasma separada para ensayar ácidos nucleicos.
5. El método de la reivindicación 4, en el que el
tubo es de plástico.
6. El método de la reivindicación 4, en el que
dicho gel polímero tixotrópico tiene una densidad de 1,040 a 1,080
g/cm^{3}.
7. El método de la reivindicación 4, en el que el
ensayo de ácidos nucleicos emplea tecnologías de amplificación.
8. El método de la reivindicación 7, en el que
las tecnologías de amplificación se seleccionan de la reacción en
cadena de la polimerasa (PCR), técnica de ADN ramificado (ADNb) y
amplificación basada en la transcripción de la secuencia de ácidos
nucleicos (NASBA).
9. Un dispositivo para preparar una muestra de
plasma para ensayos diagnósticos, que comprende un tubo de plástico
o de vidrio, medios para inhibir la coagulación de la sangre que
comprenden una formulación anticoagulante, y medios para separar el
plasma de la sangre entera que comprenden un gel polímero
tixotrópico, caracterizado por obtenerse por el método de
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
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