ES2201313T3 - Pentafluorobencenosulfonamidas y analogos. - Google Patents

Pentafluorobencenosulfonamidas y analogos.

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ES2201313T3
ES2201313T3 ES97936133T ES97936133T ES2201313T3 ES 2201313 T3 ES2201313 T3 ES 2201313T3 ES 97936133 T ES97936133 T ES 97936133T ES 97936133 T ES97936133 T ES 97936133T ES 2201313 T3 ES2201313 T3 ES 2201313T3
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ES
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pentafluorophenylsulfonamidobenzene
unsubstituted
methoxy
hydroxy
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Julio Medina
Bei Shan
David Clark
Terry Rosen
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Tularik Inc
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Abstract

LA INVENCION PROPORCIONA PROCEDIMIENTOS Y COMPOSICIONES QUE SE REFIEREN A NUEVOS DERIVADOS DE LA PENTAFLUORFENILSULFONAMIDA Y SUS ANALOGOS, Y A SU USO COMO AGENTES FARMACOLOGICAMENTE ACTIVOS. LAS COMPOSICIONES SE PUEDEN UTILIZAR PARTICULARMENTE COMO AGENTES FARMACOLOGICOS EN EL TRATAMIENTO DE ESTADOS MORBIDOS, PARTICULARMENTE EL CANCER, LA RE-ESTENOSIS VASCULAR, LAS INFECCIONES MICROBIANAS, Y EL PSORIASIS, O COMO COMPUESTOS PRINCIPALES PARA EL DESARROLLO DE TALES AGENTES. LAS COMPOSICIONES INCLUYEN LOS COMPUESTOS DE FORMULA GENERAL (I).

Description

Pentafluorobencenosulfonamidas y análogos.
Campo de la invención
El campo de la invención son derivados y análogos de pentafluorobencenosulfonamida y su uso como agentes farmacológicamente activos.
Antecedentes
Un número de enfermedades humanas proceden de procesos de proliferación celular incontrolada o anormal. La más predominante de éstas es el cáncer, un nombre genérico para un amplio número de anomalías malignas celulares caracterizado por un crecimiento irregular, ausencia de diferenciación, y la capacidad de invadir tejidos locales y formar metástasis. Estas anormalidades neoplásicas afectan, con diferentes grados de importancia, a todos los tejidos y órganos del cuerpo. Se han desarrollado una gran cantidad de agentes terapéuticos en las décadas anteriores para el tratamiento de los diferentes tipos de cáncer. Los tipos más comúnmente usados de agentes anticancerígenos comprenden: agentes alquilantes de DNA (p. ej., ciclofosfamida, ifosfamida), antimetabolitos (p. ej., metotrexato, un antagonista de folato, y 5-fluorouracilo, un antagonista de pirimidina), destructores de microtúbulos (p. ej., vincristina, vinblastina, paclitaxel), intercaladores de DNA (p. ej., doxorrubicina, daunomicina, cisplatina), y terapia hormonal (p. ej., tamoxifeno, flutamida). El medicamento antineoplásico ideal debería matar las células cancerígena de manera selectiva, con un amplio índice terapéutico con respecto a su toxicidad con respecto a las células no malignas. Debería también conservar su eficacia contra las células malignas incluso después de una exposición prolongada al medicamento. Desgraciadamente, ninguna de las quimioterapias actuales posee un perfil ideal. La mayoría poseen unos índices terapéuticos muy limitados, y prácticamente en todos los casos las células cancerígenas expuestas a concentraciones ligeramente subletales de un agente quimioterapéutico desarrollarán resistencia a este agente, y a menudo resistencia cruzada a otros agentes antineoplásicos.
La psoriasis, una enfermedad cutánea crónica común caracterizada por la presencia de escamas y placas secas, se piensa por lo general que es el resultado de una proliferación celular anormal. La enfermedad procede de la hiperproliferación de la epidermis y de la diferenciación incompleta de queratinocitos. A menudo la psoriasis se desarrolla en el cráneo, codos, rodillas, espalda, nalgas, uñas, cejas, y zonas genitales, y puede variar en importancia desde la suave a la extremadamente debilitante, dando como resultado artritis psoriática, psoriasis pustular, y dermatitis psoriática exfoliante. No existe una cura terapéutica para la psoriasis. Los casos más suaves se tratan a menudo con corticosteroides tópicos, pero los casos más graves se pueden tratar con agentes antiproliferantes, tales como metotrexato antimetabólico, el inhibidor de la síntesis de DNA hidroxiurea, y el destructor de microtúbulos colchicina.
Otras enfermedades relacionadas con un nivel anormalmente elevado de proliferación celular comprenden la restenosis, en donde están implicadas las células vasculares de músculo liso, estados de enfermedades inflamatorias, en donde están implicadas células endoteliales, células inflamatorias y células glomerulares, infarto de miocardio, en donde están implicadas las células musculares cardíacas, nefritis glomerular, en donde están implicadas las células renales, rechazo de transplantes, en donde están implicadas células endoteliales, enfermedades infecciosas, tales como infección por HIV y malaria, en donde están implicadas ciertas células del sistema inmune y/u otras células infectadas, y similares.
Por tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos que directamente o indirectamente sean tóxicos con respecto a células con división activa y que son útiles en el tratamiento de cáncer y psoriasis.
Otro objeto de la presente invención se refiere a las composiciones terapéuticas para tratar dichos estados.
Se describen métodos para matar células con proliferación activa, tales como células cancerígenas, y para tratar todos los tipos de cánceres. Se describen también métodos para tratar la psoriasis.
Otros objetos, características y ventajas serán aparentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción y reivindicaciones.
Fielding et al, J. Fluorine Chem 59 (1992) 15-31 describe la síntesis y reacciones del ácido 4-sulfo-2,3,5,6-tetrafluorobenzoico.
Fadeeva et al. (Chemical Abstracts 76 (5) 1972 Nº 24866) describen la separación por cromatografía de gases de productos de pirólisis que contienen azufre y flúor.
Gerig et al., J. Chem. Soc. Comm. 6 (1987), 482-484 describen como el anillo aromático de la pentafluorobencenosulfonamida gira lentamente cuando este inhibidor se une en el sitio activo de la anhidrasa carbónica humana II, pero la rotación es mucho más rápida que la disociación del complejo inhibidor enzimático.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o su sal farmacológicamente aceptable para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un estado patológico caracterizado por un nivel anormalmente elevado o no deseablement elevado de proliferación celular, que es cáncer o psoriasis, en el que la fórmula I es:
1
en la que:
Y es -S(O)- o -S(O)_{2}-;
Z es –NR^{1}R^{2} o –OR^{3}, en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno,
alquilo(C1-C10) sustituido o sin sustituir,
alcoxi(C1-C10) sustituido o sin sustituir,
alquenilo(C3-C6) sustituido o sin sustituir,
heteroalquilo(C2-C6) sustituido o sin sustituir,
heteroalquenilo(C3-C6) sustituido o sin sustituir,
alquinilo(C3-C6) sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo(C3-C8) sustituido o sin sustituir,
cicloalquenilo(C5-C7) sustituido o sin sustituir,
cicloalcadienilo(C5-C7) sustituido o sin sustituir,
arilo sustituido o sin sustituir,
ariloxi sustituido o sin sustituir,
aril-cicloalquilo(C3-C8) sustituido o sin sustituir,
aril-cicloalquenilo(C5-C7) sustituido o sin sustituir,
ariloxi-cicloalquilo(C3-C8) sustituido o sin sustituir,
aril-alquilo(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
aril-alcoxi(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
aril-heteroalquilo(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
aril-alquenilo(C3-C6) sustituido o sin sustituir,
ariloxi-alquilo(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
ariloxi-heteroalquilo(C2-C4) sustituido o sin sustituir,
heteroarilo sustituido o sin sustituir,
heteroariloxi sustituido o sin sustituir,
heteroaril-alquilo(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
heteroaril-alcoxi(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
heteroaril-heteroalquilo(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
heteroaril-alquenilo(C3-C6) sustituido o sin sustituir,
heteroariloxi-alquilo(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
heteroariloxi-heteroalquilo(C2-C4) sustituido o sin sustituir,
en la que R^{1} y R^{2} se pueden unir mediante un grupo de unión E para dar un sustituyente de fórmula
2
en la que E representa un enlace, alquileno(C1-C4), o heteroalquileno(C1-C4), y el anillo formado por R^{1}, E, R^{2} y el átomo de nitrógeno no contiene más de 8 átomos, o preferiblemente R^{1} y R^{2} pueden estar unidos de manera covalente en un resto que forma un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con el átomo de nitrógeno de NR^{1}R^{2}; y en la que R^{3} es un grupo arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir.
Los sustituyentes para los radicales alquilo, alcoxi, alquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, y cicloalcadienilo se seleccionan independientemente de
-H
-OH
-O-alquilo(C1-C10)
=O
-NH_{2}
-NH-alquilo(C1-C10)
-N[alquilo(C1-C10)]_{2}
-SH
-S-alquilo(C1-C10)
-halo
-Si[alquilo(C1-C10)]_{3}
en un número que va de cero a (2N+1), en el que N es el número total de átomos de carbono en tal radical.
Los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo se seleccionan independientemente de
-halo
-OH
-O-R'
-O-C(O)-R'
-NH_{2}
-NHR'
-NR'R''
-SH
-SR'
-R'
-CN
-NO_{2}
-CO_{2}H
-CO_{2}-R'
-CONH_{2}
-CONH-R'
-CONR'R''
-O-C(O)-NH-R'
-O-C(O)-NR'R''
-NH-C(O)-R'
-NR''-C(O)-R'
-NH-C(O)-OP'
-NR''-C(O)-R'
-NH-C(NH_{2})=NH
-NR'-C(NH_{2})=NH
-NH-C(NH_{2})=NR'
-S(O)-R'
-S(O)_{2}-R'
-S(O)_{2}-NH-R'
-S(O)_{2}-NR'R''
-N_{3}
-CH(Ph)_{2}
ariloxi sustituido o sin sustituir
arilamino sustituido o sin sustituir
heteroarilamino sustituido o sin sustituir
heteroariloxi sustituido o sin sustituir
aril-alcoxi(C1-C4) sustituido o sin sustituir
heteroaril-alcoxi(C1-C4) sustituido o sin sustituir
perfluoroalcoxi(C1-C4), y
perfluoroalquilo(C1-C4),
en una cifra que va del cero al número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y en el que R' y R'' se seleccionan independientemente de:
alquilo(C1-C10) sustituido o sin sustituir,
heteroalquilo(C1-C10) sustituido o sin sustituir,
alquenilo(C2-C6) sustituido o sin sustituir,
heteroalquenilo(C2-C6) sustituido o sin sustituir,
alquinilo(C2-C6) sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo(C3-C8) sustituido o sin sustituir,
heterocicloalquilo(C3-C8) sustituido o sin sustituir,
cicloalquenilo(C5-C6) sustituido o sin sustituir,
cicloalcadienilo(C5-C6) sustituido o sin sustituir,
arilo sustituido o sin sustituir,
aril-alquilo(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
aril-heteroalquilo(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
aril-alquenilo(C2-C6) sustituido o sin sustituir,
ariloxi-alquilo(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
ariloxi-heteroalquilo(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
heteroarilo sustituido o sin sustituir,
heteroaril-alquilo(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
heteroaril-heteroalquilo(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
heteroaril-alquenilo(C2-C6) sustituido o sin sustituir, y
heteroariloxi-heteroalquilo(C1-C4) sustituido o sin sustituir.
Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente de fórmula -T-C(O)-CH_{2})_{n}-U-, en la que T y U se seleccionan independientemente de N, O y C, y n = 0-2. De manera alternativa, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo se pueden sustituir opcionalmente con un sustituyente de fórmula -A-(CH_{2})p-B-, en la que A y B se seleccionan independientemente de C, O, N, S, SO, SO_{2}, y SO_{2}NR', y p = 1-3. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado puede estar opcionalmente sustituido con un enlace doble. De manera alternativa, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente de fórmula -(CH_{2})_{q}-X-(CH_{2})_{r}-, en la que q y r son independientemente 1-3, y X se selecciona de O, N, S, SO, SO_{2} y SO_{2}NR'. El sustituyente R' en SO_{2}NR' se selecciona de hidrógeno o alquilo(C1-C6).
En otra realización, la invención proporciona el uso de un compuesto que tiene la fórmula II o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para prevenir crecimiento celular cancerígeno, en la que la fórmula II es:
3
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
Y es -S(O)- o -S(O_{2})-; y
Z es NR^{1}R^{2}, en la que R^{2} es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, y R^{1} se selecciona de:
hidrógeno,
alquilo(C1-C10) sustituido o sin sustituir,
alcoxi(C1-C10) sustituido o sin sustituir,
alquenilo(C3-C6) sustituido o sin sustituir,
heteroalquilo(C2-C6) sustituido o sin sustituir,
heteroalquenilo(C3-C6) sustituido o sin sustituir,
alquinilo(C3-C6) sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo(C3-C8) sustituido o sin sustituir,
cicloalquenilo(C5-C7) sustituido o sin sustituir,
cicloalcadienilo(C5-C7) sustituido o sin sustituir,
arilo sustituido o sin sustituir,
ariloxi sustituido o sin sustituir,
aril-cicloalquilo(C3-C8) sustituido o sin sustituir,
aril-cicloalquenilo(C5-C7) sustituido o sin sustituir,
ariloxi-cicloalquilo(C3-C8) sustituido o sin sustituir,
aril-alquilo(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
aril-alcoxi(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
aril-heteroalquilo(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
aril-alquenilo(C3-C6) sustituido o sin sustituir,
ariloxi-alquilo(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
ariloxi-heteroalquilo(C2-C4) sustituido o sin sustituir,
heteroarilo sustituido o sin sustituir,
heteroariloxi sustituido o sin sustituir,
heteroaril-alquilo(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
heteroaril-alcoxi(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
heteroaril-heteroalquilo(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
heteroaril-alquenilo(C3-C6) sustituido o sin sustituir,
heteroariloxi-alquilo(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
heteroariloxi-heteroalquilo(C2-C4) sustituido o sin sustituir,
en la que R^{1} y R^{2} se pueden unir mediante un grupo de unión E para dar un sustituyente de fórmula
4
en la que E representa un enlace, alquileno(C1-C4), o heteroalquileno(C1-C4), y el anillo formado por R^{1}, E, R^{2} y el átomo de nitrógeno no contiene más de 8 átomos, o preferiblemente R^{1} y R^{2} pueden estar unidos de manera covalente en un resto que forma un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con el átomo de nitrógeno de NR^{1}R^{2}; con la condición de que:
en el caso que Y sea -S(O_{2})-, y R^{1} sea hidrógeno o metilo, entonces R^{2} es un grupo fenilo o heteroarilo sustituido;
en el caso que Y sea -S(O_{2})-, y R^{2} un sistema cíclico elegido de 1-naftilo, 5-quinolilo, o 4-piridilo, entonces o R^{1} no es hidrógeno o R^{2} está sustituido con al menos un sustituyente que no es hidrógeno;
en el caso que Y sea -S(O_{2})-, R^{2} es fenilo, y R^{1} sea una unidad de propileno unida al nitrógeno de NR^{1}R^{2} en la posición 2 del anillo de fenilo en relación con el grupo sulfonamido para formar un sistema 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, una o más de las valencias restantes en el sistema bicíclico así formado se sustituye con al menos un sustituyente que no es hidrógeno;
en el caso que Y sea -S(O_{2})-, y R^{2} sea fenilo sustituido con 3-(1-hidroxietilo), 3-dimetilamino, 4-dimetilamino, 4-fenilo, 3-hidroxi, 3-hidroxi-4-dietilaminometilo, 3,4-metilenodioxi, 3,4-etilenodioxi, 2-(1-pirrolilo), o 2-metoxi-4-(1-morfolino), entonces o R^{1} no es hidrógeno o cuando R^{1} es hidrógeno, una o más de las valencias restantes en el anillo de fenilo de R^{2} está sustituida con un sustituyente que no es hidrógeno;
en el caso que Y sea -S(O_{2})- y R^{2} sea 2-metilbenzotiazol-5-ilo, 6-hidroxi-4-metil-pirimidin-2-ilo, 3-carbometoxipirazin-2-ilo, 5-carbometoxipirazin-2-ilo, 4-carboetoxi-1-fenilpirazol-5-ilo, 3-metilpirazol-5-ilo, 4-cloro-2-metiltiopirimidin-6-ilo, 2-trifluorometil-1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo, 4-metiltiazol-2-ilo, 6,7-dihidroindan-5-ilo, 7-cloro-5-metil-1,8-naftiridin-2-ilo, 5,7-dimetil-1,8-naftaridin-2-ilo, o 3-cianopirazol-4-ilo, R^{1} es un grupo diferente de hidrógeno.
Descripción detallada de la invención
El término "alquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa, a menos que se diga lo contrario, un radical hidrocarbonado de cadena lisa o ramificada, comprendiendo di- y multi-radicales, que tienen el número de átomos de carbono designado (p. Ej. C1-C10 significa uno a diez átomos de carbono) y comprende los grupos de cadena lineal o ramificada, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, homólogos e isómeros de n-pentilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 1,5-dimetilhexilo, 1-metil-4-isopropilo y similares. El término "alquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de un alcano, tal como se ejemplifica mediante -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. Un "alquilo inferior" es una cadena corta de alquilo, teniendo generalmente seis o menos átomos de carbono.
El término "heteroalquilo" por sí mismo o en combinación con otro término significa, al menos que se diga lo contrario, un radical de cadena lineal o ramificada estable que consiste en el número indicado de átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El (los) heteroátomo(s) puede(n) colocarse en cualquier posición del grupo heteroalquilo, comprendiendo entre el resto del grupo heteroalquilo y el fragmento al cual está unido, tal como está unido al átomo de carbón más distal del grupo heteroalquilo. Los ejemplos comprenden -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-OH, -CH_{2}-CH_{2}-NH-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})-CH_{3}, -CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{3}, CH_{2}-CH_{2}-S(O)-CH_{3}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH-CH_{3}, y -CH_{2}-CH_{2}-S(O)_{2}-CH_{3}. Pueden ser consecutivos hasta dos heteroátomos, tales como, por ejemplo, -CH_{2}-NH-OCH_{3}. El término "heteroalquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa unradical divalente derivado de heteroalquilo, tal como se ejemplifica mediante -CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{3} y -CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-NH-.
Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", por sí mismos o en combinación con otros términos, representan, a menos que se diga lo contrario, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo" respectivamente. Ejemplos de cicloalquilo comprenden ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares. Ejemplos de heterocicloalquilo comprenden 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo y similares.
El término "alquinilo" empleado solo o en combinación con otros términos, significa, a menos que se diga otra cosa, un grupo hidrocarbonado diinsaturado o monoinsaturado ramificado o de cadena lineal estable que tiene el número indicado de átomos de carbono. Los ejemplos comprenden vinilo, propenilo (alilo), crotilo, isopentenilo, butadienilo, 1,3-pentadienilo, 1,4-pentadienilo, y los homólogos e isómeros mayores. Un radical divalente derivado de un alqueno se ejemplifica mediante -CH=CH-CH_{2}-.
El término "heteroalquenilo" por sí mismo o en combinación con otro término significa, a menos que se indique otra cosa, un radical hidrocarbonado diinsaturado o monoinsaturado ramificado o de cadena lineal estable que consiste en el número indicado de átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente estar oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede opcionalmente estar cuaternizado. Se pueden colocar hasta dos heteroátomos de manera consecutiva. Los ejemplos comprenden -CH=CH-O-CH_{3}, -CH=CH-O-CH_{3}-OH, -CH_{2}-CH=N-O-CH_{3}, -CH=N(CH_{3})-CH_{3}, y -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-SH.
El término "alquinilo" empleado solo o en combinación con otros términos, significa, al menos que se indique otra cosa, un grupo hidrocarbonado de cadena ramificada o lineal estable que tiene el número indicado de átomos de carbono, y que contiene uno o dos enlaces triples carbono-carbono, tales como etinilo, 1- y 3-propinilo, 4-but-1-inilo, y homólogos e isómeros mayores.
El término "alcoxi" empleado solo o en combinación con otros términos, significa, a menos que se indique otra cosa, un grupo alquilo tal como se define anteriormente, conectado al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno, tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi y homólogos e isómeros mayores.
El término "halo" o "halógeno" por sí mismos o como parte de otro sustituyente significan, al menos que se indique otra cosa, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "arilo" empleado solo o en combinación con otros términos, significa, al menos que se indique otra cosa, un grupo fenilo, 1-naftilo, o 2-naftilo. El número máximo de sustituyentes permitidos en cada uno de estos sistemas cíclicos es, cinco, siete, y siete, respectivamente. Se seleccionan los sustituyentes del grupo de sustituyentes aceptables listados anteriormente.
El término "heteroarilo" por sí mismo o como parte de otros sustituyentes significa, a menos que se indique otra cosa, un sistema cíclico aromático heterocíclico mono- o bicíclico estable, insustituido o sustituido, que consiste en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, y en el que los heteroátomos de nitrógeno y fósforo pueden opcionalmente estar oxidados, y el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El sistema heterocíclico puede estar unido, al menos que se indique otra cosa, a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que soporta una estructura estable. El sistema heterocíclico puede estar sustituido o insustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de la lista de sustituyentes aromáticos aceptables listada anteriormente. Ejemplos de tales heterociclos comprenden 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo, y 6-quinolilo.
Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I comprenden sales de estos compuestos con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares hallados en compuestos específicos de fórmula I. Cuando los compuestos de fórmula I contienen funcionalidades relativamente ácidas, se pueden obtener sales de adición con bases mediante el contacto de la forma neutra del compuesto del compuesto I con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un disolvente inerte apropiado. Ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables comprenden sales de sodio, potasio, calcio, amonio, amina orgánica, o de magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de fórmula I contienen funcionalidades relativamente básicas, se pueden obtener las sales de adición con ácidos mediante el contacto de la forma neutra del compuesto I con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un disolvente apropiado. Ejemplos de sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables comprenden aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrógenocarbónico, fosfórico, monohidrógenofosfórico, dihidrógenofosfórico, sulfúrico, monohidrógenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos, como acético, propiónico, isobutírico, oxálico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, y similares. También se incluyen las sales de aminoácidos, tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como los ácidos glucónico o galacturónico y similares (Véase, por ejemplo, Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, vol. 66, páginas 1-19 (1977)). Ciertos compuestos específicos de fórmula I contienen funcionalidades básicas y ácidas, que permiten a los compuestos convertirse en sales de adición de bases o de ácidos.
Se puede regenerar la forma en base libre mediante el contacto de la sal con una base o ácido y aislando el compuesto original de menera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diferentes formas de sales en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares, porque si no las sales son equivalentes a la forma original del compuesto para el objeto de la presente invención.
Pueden existir ciertos compuestos utilizados en la presente invención en formas no disueltas así como en formas disueltas, que comprenden formas hidratadas. En general, las formas disueltas son equivalentes a las formas no disueltas y se presume que están comprendidas dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos utilizados en la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos); los racematos, diaestereoisómeros, y los isómeros individuales se presume que todos están comprendidos dentro del alcance de la presente invención.
También los compuestos utilizados en la presente invención pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar marcados radiactivamente con isótopos radiactivos, tales como, por ejemplo, tritio (^{3}H) o carbono 14 (^{14}C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radiactivos o no, se presume que están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
En varias realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula I, Y es S(O)_{2} y Z es NR^{1}R^{2}, en la que R^{1} es hidrógeno o metilo, y R^{2} es un grupo fenilo sustituido, preferiblemente mono-, di- o trisustituido tal como sigue. En un grupo de compuestos preferidos, Y es S(O)_{2} y Z es NR^{1}R^{2}, en la que R^{1} es hidrógeno o metilo, y R^{2} es un grupo fenilo preferiblemente sustituido en la posición para con uno de los siguientes grupos: hidroxi, amino, alcoxi(C1-C10), alquilo(C1-C10), alquil(C1-C10)amino, y [di-alquil(C1-C10)]amino. Se prefieren también compuestos de fórmula I en la que no haya grupo de unión E entre R^{1} y R^{2}.
Ejemplos ilustrativos de composiciones y compuestos farmacéuticos comprenden:
2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfinamidobenceno;
4-dimetilamino-1-pentafluorofenilsulfinamidobenceno;
4-metil-6-metoxi-2-pentafluorofenilsulfonamidopirimidina;
4,6-dimetoxi-2-pentafluorofenilsulfonamidopirimidina;
2-pentafluorofenilsulfonamidotiofeno;
3-pentafluorofenilsulfonamidotiofeno;
3-pentafluorofenilsulfonamidopiridina;
4-pentafluorofenilsulfonamidopiridina;
4-(N,N,-dimetilamino)-1-N-etilpentafluorofenilsulfonamido)benceno;
4-terc-butoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-terc-butoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-terc-butoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-isopropoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-isopropoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-isopropoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-metoxi-1,3-difluoro-5-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-ciclopropoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-fluoro-4-ciclopropoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-hidroxi-4-ciclopropoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-hidroxi-2,3-metilenodioxi-5-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-hidroxi-2,3-etilenodioxi-5-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-hidroxi-2,3-carbodioxi-5-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1,3-dihidroxi-2-etoxi-5-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-pentafluorofenilsulfonilindol;
1-pentafluorofenilsulfonil(2,3-dihidro)indol;
1-pentafluorofenilsulfonil(1,2-dihidro)quinolina;
1-pentafluorofenilsulfonil(1,2,3,4-tetrahidro)quinolina;
3,4-difluoro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-trifluorometoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-cloro-5-pentafluorofenilsulfonamidopiridina;
2-hidroxi-1-metoxi-4-[N-(5-hidroxipent-1-il)pentafluorofenilsulfonamido]benceno;
4-(1,1-dimetil)etoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-bromo-3-hidroxi-4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-bromo-4-metoxi-5-hidroxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-bromo-4-fluoro-5-metoxi-2-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-cloro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-cloro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-nitro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno-3-(trifluorometil)benceno;
4-metoxi-1-[N-(2-propenil)pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-(N-(3-butenil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno;
4-metoxi-1-(N-(4-pentenil)pentafluorofenilsulfonamido)benceno;
1-[N-(2,3-dihidroxipropil)pentafluorofenilsulfonamido]-4-metoxibenceno;
1-(N-(3,4-dihidroxibutil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno;
1-(N-(4,5-dihidroxipentil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno;
1-(N-(4-hidroxibutil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno;
4-metoxi-1-(N-(5-hidroxipentil)pentafluorofenilsulfonamido)benceno;
3-amino-4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-butoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-pentafluorofenilsulfonamido-4-fenoxibenceno;
6-pentafluorofenilsulfonamidoquinolina;
2,3-dihidro-5-pentafluorofenilsulfonamidoindol;
5-pentafluorofenilsulfonamidobenzo[a]tiofeno;
5-pentafluorofenilsulfonamidobenzo[a]furano;
3-hidroxi-4-(1-propenil)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-benciloxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-metilmercapto-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-aliloxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-pentafluorofenilsulfonamido-4-propoxibenceno;
4-(1-metil)etoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1,2-metilenodioxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1,2-dimetoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-(N,N-dietilamino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-amino-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
5-pentafluorofenilsulfonamidoindazol;
4-(N,N-dimetilamino)-1-(N-metilpentafluorofenilsulfonamido)benceno;
1,2-dihidroxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3,5-dimetoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-etoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
7-hidroxi-2-pentafluorofenilsulfonamidonaftaleno;
3-fenoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-(1-morfolino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
5-pentafluorofenilsulfonamido-1,2,3-trihidroxibenceno;
2-hidroxi-1,3-metoxi-5-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1,2-dihidroxi-3-metoxi-5-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
5-pentafluorofenilsulfonamido-1,2,3-trihidroxibenceno;
3-hidroxi-5-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3,5-dihidroxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-fluoro-1-metoxi-4-(N-metilpentafluorofenilsulfonamido)benceno;
hidrocloruro de 4-(N,N-dimetilamino)-1-pentafluorofenilsulfonamido)benceno;
2-metoxi-5-pentafluorofenilsulfonamidopiridina; y
2-anilino-3-pentafluorofenilsulfonamidopiridina.
Ejemplos de las composiciones y compuestos farmacéuticos más preferidos comprenden:
4-(N,N-dimetilamino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-(N,N-dimetilamino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1,2-etilenodioxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-hidroxi-1-metoxi-4- pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
sal sódica de 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
sal potásica de 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
sal sódica de 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
sal potásica de 2-fluro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-hidroxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-hidroxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1,2-dimetil-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
5-pentafluorofenilsulfonamidoindol;
4-etoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-bromo-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-cloro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-bromo-3-hidroxi-4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-bromo-4-metoxi-5-hidroxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-bromo-4-fluoro-5-metoxi-2-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-cloro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno; y
3-amino-4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno.
Compuestos a modo de ejemplo que poseen una o más actividades biológicas valiosas, tales como farmacológicas, toxicológicas, metabólicas, etc. comprenden:
2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfinamidobenceno;
4-dimetilamino-1-pentafluorofenilsulfinamidobenceno;
4-metil-6-metoxi-2-pentafluorofenilsulfonamidopirimidina;
4,6-dimetoxi-2-pentafluorofenilsulfonamidopirimidina;
2-pentafluorofenilsulfonamidotiofeno;
3-pentafluorofenilsulfonamidotiofeno;
3-pentafluorofenilsulfonamidopiridina;
4-pentafluorofenilsulfonamidopiridina;
4-(N,N,-dimetilamino)-1-N-etilpentafluorofenilsulfonamido)benceno;
4-terc-butoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-terc-butoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-terc-butoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-isopropoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-isopropoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-isopropoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-metoxi-1,3-difluoro-5-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-hidroxi-2,3-metilenodioxi-5-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-hidroxi-2,3-etilenodioxi-5-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-hidroxi-2,3-carbodioxi-5-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1,3-dihidroxi-2-etoxi-5-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-pentafluorofenilsulfonilindol;
1-pentafluorofenilsulfonil(2,3-dihidro)indol;
1-pentafluorofenilsulfonil(1,2-dihidro)quinolina;
1-pentafluorofenilsulfonil(1,2,3,4-tetrahidro)quinolina;
3,4-difluoro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-trifluorometoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-cloro-5-pentafluorofenilsulfonamidopiridina;
2-hidroxi-1-metoxi-4-[N-(5-hidroxipent-1-il)pentafluorofenilsulfonamido]benceno;
4-(1,1-dimetil)etoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-bromo-3-hidroxi-4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-bromo-4-metoxi-5-hidroxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-bromo-4-fluoro-5-metoxi-2-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-cloro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-cloro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-nitro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno-3-(trifluorometil)benceno;
4-metoxi-1-[N-(2-propenil)pentafluorofenilsulfonamido]benceno;
1-(N-(3-butenil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno;
4-metoxi-1-(N-(4-pentenil)pentafluorofenilsulfonamido)benceno;
1-[N-(2,3-dihidroxipropil)pentafluorofenilsulfonamido]-4-metoxibenceno;
1-(N-(3,4-dihidroxibutil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno;
1-(N-(4,5-dihidroxipentil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno;
1-(N-(4-hidroxibutil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno;
4-metoxi-1-(N-(5-hidroxipentil)pentafluorofenilsulfonamido)benceno;
3-amino-4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-butoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-pentafluorofenilsulfonamido-4-fenoxibenceno;
4-benciloxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-metilmercapto-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-aliloxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-pentafluorofenilsulfonamido-4-propoxibenceno;
4-(1-metil)etoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1,2-metilenodioxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1,2-dimetoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-(N,N-dietilamino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-amino-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
5-pentafluorofenilsulfonamidoindazol;
4-(N,N-dimetilamino)-1-(N-metilpentafluorofenilsulfonamido)benceno;
1,2-dihidroxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3,5-dimetoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-etoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
7-hidroxi-2-pentafluorofenilsulfonamidonaftaleno;
3-fenoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-(1-morfolino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
5-pentafluorofenilsulfonamido-1,2,3-trimetoxibenceno;
4-ciclopropoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-fluoro-4-ciclopropoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
6-pentafluorofenilsulfonamidoquinolina;
2,3-dihidro-5-pentafluorfenilsulfonamidoindol;
5-pentafluorofenilsulfonamidobenzo[a]tiofeno;
5-pentafluorofenilsulfonamidobenzo[a]furano;
3-hidroxi-4-(1-propenil)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-hidroxi-5-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3,5-dihidroxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-fluoro-1-metoxi-4-(N-metilpentafluorofenilsulfonamido)benceno;
hidrocloruro de 4-(N,N-dimetilamino)-1-pentafluorofenilsulfonamido)benceno; y
2-anilino-3-pentafluorofenilsulfonamidopiridina.
Los compuestos preferidos de esta realización de la invención tienen propiedades farmacológicas específicas. Ejemplos de los compuestos más preferidos de esta realización de la invención comprenden:
4-(N,N-dimetilamino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-(N,N-dimetilamino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1,2-etilenodioxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-hidroxi-1-metoxi-4- pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
sal sódica de 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
sal potásica de 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
sal sódica de 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
sal potásica de 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-hidroxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-hidroxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1,2-dimetil-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
5-pentafluorofenilsulfonamidoindol;
4-etoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
3-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-bromo-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-cloro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-bromo-3-hidroxi-4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
2-bromo-4-metoxi-5-hidroxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
1-bromo-4-fluoro-5-metoxi-2-pentafluorofenilsulfonamidobenceno;
4-cloro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno; y
3-amino-4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno.
\newpage
Esquema I
Síntesis de pentafluorofenilsulfonamidas, ésteres sulfónicos, sulfinamidas, y ésteres sulfínicos
5
6
Esquema II
Síntesis alternativa de pentafluorofenilsulfonamidas N,N disustituidas
7
Esquema III
Síntesis de fenoles
8
Un método para hacer los compuestos y composiciones comprende combinar cloruro de pentafluorofenilsulfonilo con una amina de fórmula general R^{1}R^{2}NH bajo condiciones en las que el cloruro de pentafluorofenilsulfonilo y la amina reaccionen para formar el compuesto deseado, y aislando el compuesto.
\newpage
Se pueden preparar los compuestos con la estructura genérica de 1 ó 3 (Esquema I) mediante la reacción de la amina inicial apropiada en un disolvente tal como tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), éter, tolueno o benceno en presencia de una base tal como piridina, p-dimetilaminopiridina, trietilamina, carbonato sódico o carbonato potásico y cloruro de pentafluorofenilsulfonilo o cloruro de pentafluorofenilsulfinilo, respectivamente. Se puede utilizar también la misma piridina como el disolvente. Los disolventes preferidos son piridina y DMF y las bases preferidas son piridina, trietilamina, y carbonato potásico. Se puede llevar a cabo esta reacción en un intervalo de temperatura de 0ºC a 100ºC, de manera conveniente a temperatura ambiente.
Se pueden obtener también los compuestos de la estructura general 1 mediante el tratamiento de la sulfonamida inicial (Esquema II) con una base tal como LDA, NaH, sulfóxido de dimetilo, alquilo de litio, carbonato potásico, bajo una atmósfera inerte, tal como argón o nitrógeno, en un disolvente tal como benceno, tolueno, DMF o THF, con un grupo alquilante que contiene un grupo saliente, tal como Cl, Br, I, MSO-, TSO-, TFAO-, representado mediante E en el esquema II. Un disolvente preferido para esta reacción es THF y la base preferida es bis(trimetilsilil)amida de litio. Se puede llevar a cabo esta reacción en un intervalo de temperatura de 0ºC a 100ºC, de forma conveniente a temperatura ambiente.
Se pueden preparar los ésteres sulfónicos (2) y ésteres sulfínicos (4) mediante la reacción del fenol inicial apropiado en un disolvente, tal como THF, DMF, tolueno o benceno en presencia de una base, tal como piridina, trietilamina, carbonato sódico, carbonato potásico o 4-dimetilaminopiridina con cloruro de pentafluorofenilsulfonilo o cloruro de pentafluorofenilsulfinilo, respectivamente. Se puede utilizar también la misma piridina como el disolvente. Los disolventes preferidos son piridina y DMF y las bases preferidas son carbonato sódico y carbonato potásico. Esta reacción se puede llevar a cabo en un intervalo de temperatura de 0ºC a 100ºC, de manera conveniente a temperatura ambiente.
Se pueden obtener los compuestos de la estructura general 5, en la cual Ar es un grupo aromático y x es de uno a tres, a partir de los correspondientes éteres metílicos (Esquema III) mediante la reacción con tribromuro de boro en un disolvente de baja polaridad tales como hexanos o CH_{2}Cl_{2}, bajo una atmósfera inerte a una temperatura de -45 a 30ºC. En una realización preferida, la reacción se lleva a cabo en CH_{2}Cl_{2} a aproximadamente 30ºC.
Ocasionalmente, los sustratos para las transformaciones mostradas en los esquemas I-III pueden contener grupos funcionales (por ejemplo, amino, hidroxi o carboxi) que no son compatibles de manera inmediata con las condiciones de la reacción dada. En tales casos, se pueden proteger estos grupos con un grupo protector apropiado, y este grupo protector se elimina después de la transformación para dar la funcionalidad original utilizando procedimientos bien conocidos, tales como los explicados en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Síntesis, segunda edición, John Wiley & Sons, Inc., 1991.
Los compuestos utilizados como materiales iniciales se pueden obtener de fuentes comerciales o de manera alternativa se sintetizan fácilmente mediante procedimientos normalizados, que son bien conocidos por los que tienen un conocimiento normal de la técnica.
Algunos de los compuestos de fórmula I pueden existir como estereoisómeros, y la invención incluye todas las formas estereoisómeras activas de estos compuestos. En el caso de isómeros ópticamente activos, se pueden obtener tales compuestos a partir de los precursores correspondientes ópticamente activos, utilizando los procedimientos descritos anteriormente o mediante la separación de mezclas racémicas. Se puede realizar la separación utilizando diferentes técnicas, tales como cromatografía, recristalización repetida de sales asimétricas derivadas, o derivación, todas estas técnicas son bien conocidas para los que tienen un conocimiento normal de la técnica.
Los compuestos de fórmula I, que son en la naturaleza ácidos o básicos pueden formar una amplia variedad de sales con diferentes bases o ácidos inorgánicos u orgánicos, respectivamente. Estas sales deben ser farmacológicamente aceptables para su administración a mamíferos. Las sales de los compuestos ácidos utilizados en esta invención se preparan fácilmente mediante el tratamiento del compuesto ácido con una cantidad molar apropiada de la base inorgánica u orgánica elegida en un disolvente orgánico apropiado o acuoso y evaporando a continuación el disolvente para obtener la sal. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos utilizados en esta invención de pueden obtener de forma similar mediante el tratamiento con el ácido inorgánico u orgánico deseado y subsiguiente evaporación del disolvente y aislamiento.
Se pueden marcar los compuestos utilizados en la invención de diferentes manera. Por ejemplo, se pueden proporcionar los compuestos como isótopos radiactivos; por ejemplo, tritio y los isótopos de ^{14}C. De manera similar, los compuestos se pueden unir ventajosamente, de forma covalente o no covalente, a una amplia variedad de compuestos unidos, que pueden proporcionar pre-medicamentos o funcionar como soportes, marcadores, coadyuvantes, coactivadores, estabilizadores, etc. Por tanto, los compuestos que tienen las limitaciones estructurales necesarias encierran tales compuestos unidos directamente o indirectamente (p. ej. mediante una molécula de unión), a tales compuestos unidos.
Se puede tratar una amplia variedad de estados, ya sea como prevención o como terapia, con los compuestos y composiciones de la presente invención. Por ejemplo, se ha hallado que las composiciones y compuestos objeto son moduladores efectivos de la proliferación celular. Se realiza la limitación del crecimiento celular mediante la puesta en contacto de una célula diana, in o ex vixo, con una cantidad efectiva de uno o más de las composiciones y compuestos objeto. Se pueden realizar ensayos de los compuestos para ver su capacidad de modular la proliferación celular utilizando modelos celulares y animales para evaluar la inhibición del crecimiento celular y la citotoxicidad, se conocen dichos modelos en la técnica, pero se puede poner como ejemplo el método de S. A. Ahmed et al. (1994) J. Immunol. Methods 170: 211-214, para determinar los efectos de los compuestos en el crecimiento celular.
Los estados que se pueden tratar por los compuestos y composiciones utilizados en la presente invención comprenden diferentes enfermedades neoplásicas, proliferaciones celulares anormales y enfermedades de metástasis, en la que puede estar implicada una amplia variedad de tipos celulares, comprendiendo cánceres tales como sarcoma de Kaposi, tumor de Wilms, linfoma, leucemia, mieloma, melanoma, de mama, de ovario, de pulmón, etc., y otras como psoriasis.
Se ha visto que muchos de los compuestos objeto se unen a la subunidad \beta de la tubulina e interfieren con la función normal de la tubulina. Por tanto, los compuestos proporcionan agentes para modular la estructura y/o función citoesquelética. Los compuestos preferidos se unen de forma irreversible o covalente, y proporcionan por tanto una aplicación mejorada con respecto a destructores de microtúbulos del estado anterior de la técnica, tales como colchicina. Se pueden combinar ventajosamente las composiciones y/o utilizarse en combinación con otros agentes quimioterapéuticos antiproliferantes, diferentes de los compuestos objeto (véase Margolis et al. (1993) documento de patente de EE.UU. Nº 5.262.409). Bibliografía adicional relevante comprende: Woo et al. (1994), documento de patente WO94/08041; Bouchard et al. (1996) documento de patente WO96/13494; Bombardelli et al. (1996) documento de patente WO96/11184; Bonura et al. (1992) documento de patente WO92/15291.
Análisis
Se demostró que las composiciones objeto tenían actividad farmacológica en ensayos in vitro e in vivo, p. ej. son capaces de modular específicamente una fisiología celular para reducir una patología asociada o proporcionan o favorecen una prevención. Los compuestos preferidos desarrollan una toxicidad específica a diferentes tipos de células. Ciertos compuestos y composiciones utilizadas en la presente invención ejercen sus efectos citotóxicos mediante su interacción con la tubulina celular. Para ciertos compuestos y composiciones preferidas utilizadas en la presente invención, esa interacción es covalente e irreversible. Por ejemplo, la exposición de una amplia variedad de muestras de tejidos y células, p. ej. células MCF7 de carcinoma humano de mama, a formas tritiadas de estos compuestos preferidos, p. ej. el Compuesto 7 (Ejemplo 72), da como resultado el marcaje irreversible de solamente una proteína celular detectable, que se halló que fue la tubulina. Esta proteína es un componente clave de los microtúbulos, que forman el citoesqueleto y que juegan también papeles críticos en muchos otros aspectos de la fisiología de la célula, incluyendo la división celular. Se ve también que el marcaje de tubulina por los compuestos objeto preferidos es dependiente de la dosis. Se identificó el lugar de la unión covalente en la tubulina como cisteína-239 de la cadena de \beta tubulina. El mismo residuo de Cys-239 se modifica de forma covalente y selectiva cuando está presente en una amplia variedad de péptidos de \beta tubulina que contienen Cys-239 (p. ej. Ser-234 a Met-267) proporcionados in vitro o in vivo. De acuerdo con la capacidad de estos compuestos para unirse a la \beta tubulina, el tratamiento de una amplia variedad de tipos de células y de tejidos con diferentes concentraciones de los compuestos, daba como resultado una amplia rotura irreversible del citoesqueleto de la mayoría de las células.
Tal como se describe inter alia en Luduena (1993) Mol Biol. of the Cell 4, 445-457, la tubulina define una familia de heterodímeros de dos polipéptidos, designados \alpha y \beta. Más aún, los animales expresan múltiples formas (isotipos) de cada uno de los polipéptidos \alpha y \beta a partir de múltiples genes \alpha y \beta. Muchos isotipos \beta comprenden una cisteína conservada, Cys-239 (de tubulina \beta2 humana: a causa de las variaciones de la secuencia hacia arriba, la posición absoluta de Cys-239 está sujeta a variaciones, aunque Cys-239 se identifica fácilmente por los de la técnica debido a su posición relativa (es decir, en el contexto dentro de la secuencia de consenso que abarca, p. ej. al menos 8, preferiblemente 12, más preferiblemente 16, lo más preferido 20 región peptídica residual de consenso del isotipo o de sus fragmentos, esta región contiene Cys-239). Mediante unión selectiva a Cys-239 quiere decir que Cys-239 se une preferiblemente con relación a todos los demás residuos, incluyendo cisteínas de la proteína, mediante al menos un factor de 2, preferiblemente 10, más preferiblemente 100, lo más preferido 1.000. En una realización preferida en particular, se une Cys-239 principalmente en exclusiva y preferiblemente en exclusiva. Por unión selectiva o modificación de tubulina se entiende que la tubulina está preferiblemente modificada con relación a todas las demás proteínas, mediante al menos un factor de 2, preferiblemente 10, más preferiblemente 100, lo más preferido 1.000. En una realización preferida en particular, la tubulina está modificada sustancialmente exclusivamente y preferiblemente en exclusiva.
Se puede evaluar en los compuestos in vitro su capacidad para inhibir el crecimiento celular, por ejemplo tal como se describe en S. A. Ahmed et al. (1994) J. Immunol. Methods 170: 211-224. Además, se conocen en la técnica los modelos animales establecidos para evaluar los efectos antiproliferantes de compuestos. Por ejemplo, se ve que varios de los compuestos aquí descritos inhiben el crecimiento de tumores humanos, incluyendo los tumores resistentes al taxol y/o a la vinblastina, injertados en ratones inmunodeficientes (utilizando una metodología similar a la descrita por J. Rygaard y C. O. Povisen (1969) Acta Pathol. Microbiol. Scand. 77: 758-760, y revisada por B. C. Giovanella y J. Fogh (1985) Adv. Cancer Res. 44: 69-120.
Formulación y administración
Se pueden utilizar los compuestos y composiciones para tratar enfermedades o proporcionar prevención médica, para frenar y/o disminuir el crecimiento de tumores. Generalmente, estos métodos comprenden poner en contacto células con, o administrar al hospedador, una cantidad efectiva de los compuestos o composiciones farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones y compuestos utilizados en la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar de cualquier manera efectiva, tal como por vía oral, rutas parenterales o tópicas. Generalmente, se administran los compuestos en dosis que van de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 2.000 mg por día, aunque habrá necesariamente variaciones dependiendo de la enfermedad objeto, del paciente, y de la vía de administración. Se administran las dosis preferidas por vía oral en un intervalo de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg, lo más preferido en el intervalo de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 0,2 mg por kg de peso corporal por día.
Los compuestos se pueden combinar con un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como solución salina estéril u otro medio, agua, gelatina, un aceite, etc. Para formar composiciones farmacéuticamente aceptables. Se pueden administrar las composiciones y/o compuestos solos o en combinación con cualquier soporte conveniente, diluyente, etc., y se puede realizar tal administración en dosis simples o múltiples. Soportes útiles comprenden medios sólidos, semisólidos o líquidos, incluyendo agua y disolventes orgánicos no tóxicos.
Se pueden utilizar los compuestos en la forma de pre-medicamentos, que se pueden convertir metabólicamente en el compuesto objeto mediante el hospedador. Se conocen en la técnica una amplia variedad de formulaciones de pre-medicamentos.
Se pueden proporcionar las composiciones en cualquier forma conveniente, comprendiendo comprimidos, cápsulas, grageas, pastillas, dulces duros, polvos, pulverizados, cremas, supositorios, etc. Como tales composiciones, en unidades de dosificación farmacéuticamente aceptables o a granel, se pueden incorporar en una amplia variedad de recipientes. Se pueden incluir unidades de dosificación en una variedad de recipientes comprendiendo cápsulas, píldoras, etc.
Las composiciones se pueden combinar ventajosamente y/o utilizar en combinación con otros agentes terapéuticos o preventivos antiproliferantes, diferentes de los compuestos objeto. En muchos casos, la administración en unión con las composiciones objeto aumentan la eficacia de tales agentes. A modo de ejemplo, los agentes antiproliferantes comprenden ciclofosfamida, metotrexato, adriamicina, cisplatina, daunomicina, vincristina, vinblastina, vinarelbina, paclitaxel, docetaxel, tamoxifeno, flutamida, hidroxiurea, y sus mezclas.
Se utilizan también los compuestos y composiciones en una variedad de ensayos in vitro e in vivo, incluyendo ensayos de diagnóstico. En ciertos ensayos y en estudios de distribución in vivo, es deseable utilizar versiones marcadas de los compuestos y composiciones objeto, p. e. Ensayos de desplazamiento de radioligandos. Por tanto, los compuestos y composiciones utilizados en la invención pueden comprender un marcado detectable, que puede ser espectroscópico (p. ej. fluorescente), radiactivo, etc.
Se ofrecen los siguientes ejemplos para ilustrar y no para limitar.
Ejemplos
Se registraron espectros de ^{1}H RMN en un espectrómetro de 400 MHz Varian Géminis. Se tabularon los picos significativos en el siguiente orden: multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete), constante(s) de acoplamiento en herzios, número de protones. Se registraron los espectros de masa de ionización de electrones (EI, por sus siglas en inglés) en un espectrómetro de masas 5989A Hewlett Packard. Se realizó la espectroscopia de masas mediante bombardeo de átomos rápidos (FAB, por sus siglas en inglés) en un espectrómetro de masas de gran campo magnético ZAB 2-SE analítico VG. Los resultados de la espectroscopia de masas se indican como la relación de masa con respecto a la carga, y se indica la abundancia relativa de los iones en paréntesis.
Ejemplo 1
9
4-(N,N-dimetilamino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. Se añadió gota a gota cloruro de pentafluorofenilsulfonilo (2,38 ml, 16 mmol) a dihidrocloruro de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina (3 g, 14,6 mmol) suspendidos en piridina (50 ml) a 0ºC bajo atmósfera de argón. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a 0ºC y se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación se redujo el volumen de la mezcla hasta 10 ml a presión reducida. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se apagó la reacción con agua. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con salmuera y se secaron con MgSO_{4}. Se evaporó el disolvente y
se purificó el residuo por cromatografía sobre sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}. Se obtuvo el producto del título en forma de un sólido blanco con un 63% de rendimiento (3,4 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,01(d, J = 8,9Hz, 2H), 6,77(s, 1H), 6,59(d, J = 8,3Hz, 2H), 2,92 ppm (s, 6H). FAB m/z (abundancia relativa): 367(100%. M^{+}H^{+}), 135(30%), 121(25%). Calculado analíticamente para C_{14}H_{11}F_{5}N_{2}O_{2}S: C 45,95, H 3,03. N 7,65. Hallados C 45,83, H 2,99, N 7,62.
Ejemplo 2
10
3-(N,N-dimetilamino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,12(t, J = 8Hz, 1H), 7,05(s, 1H), 6,57(s, 1H) 6,53(d, J = 8Hz, 1H), 6,40(d, J = 8Hz, 1H), 2,94 ppm (s, 6H). FAB m/z 366(100%. M^{+}). Se preparó el compuesto mediante un protocolo similar al del Ejemplo 1 sustituyendo dihidrocloruro de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 3-(N,N-dimetilamino)anilina.
Ejemplo 3
11
1,2-etilenodioxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,97(s, 1H), 6,76(d, J = 8,6Hz, 1H), 6,72(d, J = 2,6Hz, 1H), (dd, J = 8,6, 2,6Hz, 1H), 4,21 ppm (s, 4H). FAB m/z: 381(100%. M^{+}H^{+}), Calculado analíticamente para C_{14}H_{8}F_{5}NO_{4}S: C 44,09, H 2,12. N 3,68, S 8,39. Hallados: C 43,83, H 2,19, N 3,62, S 8,20. Se preparó el compuesto mediante un protocolo similar al del Ejemplo 1, sustituyendo el dihidrocloruro de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 3,4-etilenodioxianilina.
Ejemplo 4
12
1,2-metilenodioxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,85(s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,70(d, J = 8Hz, 1H), 6,57(d, J = 8Hz, 1H), 5,97 ppm (s, 2H). Se preparó el compuesto mediante un protocolo similar al del Ejemplo 1, sustituyendo el dihidrocloruro de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 3,4-metilenodioxianilina.
Ejemplo 5
13
1,2-dimetoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,98(s, 1H), 6,85(d, 1H), 6,74(d, 1H), 6,60(dd, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,83 ppm (s, 3H). EI. m/z: 383(50, M^{+}), 152(100). Se preparó el compuesto mediante un protocolo similar al del Ejemplo 1, sustituyendo dihidrocloruro de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 3,4-dimetoxianilina.
Ejemplo 6
14
2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,93(s, 1H), 6,7-6,8(m, 3H), 5,68(bs, 1H), 3,85 ppm(s, 3H). EI. m/z: 333(20, M^{+}), 138(100). P. f. 118-120ºC. Se preparó el compuesto mediante un protocolo similar al del Ejemplo 1, sustituyendo dihidrocloruro de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 3-hidroxi-4-metoxianilina.
Ejemplo 7
15
2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno.
^{1}H RMN (DMSO): 11,15(s ancha, 1H), 7,13 (t, J = 9Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 9,5 2,5Hz, 1H), 6,94 ppm (dd, J = 8,8, 1,5Hz, 1H), 3,79 ppm (s, 3H). EI, m/z: 371(20, M^{+}), 140 (100). Calculado analíticamente para C_{13}H_{7}HF_{6}N_{1}O_{3}S_{1}: C 42,06, H 1,90. N 3,77, S 8,64. Hallados: C 42,19, H 1,83, N 3,70, S 8,60. P. f. 118-119ºC. Se preparó el compuesto mediante un protocolo similar al del Ejemplo 1, sustituyendo dihidrocloruro de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 3-fluoro-p-anisidina.
Ejemplo 8
16
4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,99 (s, 1H), 6,96(d, J = 4Hz, 2H), 6,88 (d, J = 4Hz, 2H), 3,83 ppm (s, 3H). EI, m/z: 353 (60, M^{+}), 122 (100). P. f. 102-103ºC. Se preparó el compuesto mediante un protocolo similar al del Ejemplo 1, sustituyendo dihidrocloruro de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 4-metoxianilina.
Ejemplo 9
17
3-hidroxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. ^{1}H RMN (CD_{3}OD): 7,15(t, J = 8,1Hz, 1H), 6,67 (t, J = 2,2Hz, 1H), 6,60(dd, J = 1,3Hz, 7,8Hz, 1H), 6,52 ppm (dd, J = 2,4Hz, 8,3Hz, 1H). EI, m/z: 339(80, M^{+}), 256 (50). 81 (100). Se preparó el compuesto mediante un protocolo similar al del Ejemplo 1, sustituyendo dihidrocloruro de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 3-hidroxianilina.
Ejemplo 10
18
4-hidroxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. ^{1}H RMN (CD_{3}OD): 6,95(d, J = 8,9Hz, 2H), 6,65 ppm (d, J = 8,9Hz, 2H). EI, m/z: 339(30, M^{+}). Se preparó el compuesto mediante un protocolo similar al del Ejemplo 1, sustituyendo dihidrocloruro de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 4-hidroxianilina.
Ejemplo 11
19
1,2-dimetil-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,03(d, J = 7,9Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,85-6,82(m, 2H), 2,18(s, 3H), 2,16 ppm (s, 3H). Se preparó el compuesto mediante un protocolo similar al del Ejemplo 1, sustituyendo dihidrocloruro de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 3,4-dimetilanilina.
Ejemplo 12
20
4-(N,N-dietilamino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,93(d, J = 8,8Hz, 2H), 6,78 (s, 1), 6,45(d, J = 8,7Hz, 2H), 3,25(dd, J = 7,0Hz, 7,3Hz, 4H), 1,10 ppm (t, J = 7,2Hz, 6H). Se preparó el compuesto mediante un protocolo similar al del Ejemplo 1, sustituyendo dihidrocloruro de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 4-(N,N-dietilamino)anilina.
Ejemplo 13
21
4-amino-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,82(d, J = 8,7Hz, 2H), 6,49 ppm (d, J = 8,7Hz, 2H). EI, m/z: 338(7, M^{+}). 107(100). 80(40). Se preparó el compuesto mediante un protocolo similar al del Ejemplo 1, sustituyendo dihidrocloruro de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 1,4-diaminobenceno.
Ejemplo 14
22
Pentafluorofenilsulfonamidobenceno. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,30(d, J = 8Hz, 2H), 7,13-7,2(m, 3H), 7,0 ppm (s, 1H). EI, m/z: 323(90, M^{+}). 92(100). Se preparó el compuesto mediante un protocolo similar al del Ejemplo 1, sustituyendo dihidrocloruro de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por anilina.
Ejemplo 15
23
5-pentafluorofenilsulfonamidoindazol. ^{1}H RMN (CD_{3}OD): 7,98(s, 1H), 7,69(s, 1H), 7,47(d, J = 8,3Hz, 1H), 7,23 ppm (d, J = 8,3Hz, 1H). EI m/z: 364(50, M+H^{+}). 133(100). Se preparó el compuesto mediante un protocolo similar al del Ejemplo 1, sustituyendo dihidrocloruro de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 5-aminoindazol.
Ejemplo 16
24
5-pentafluorofenilsulfonamidoindol. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,2(s, 1H), 7,43(s, 1H), 7,3(d, J = 8Hz, 1H), 7,22(s, 1H), 6,98 (d, J = 8Hz, 1H), 6,92 ppm (s, 1H). EI m/z: 362(M^{+}). 131(100). Se preparó el compuesto mediante un protocolo similar al del Ejemplo 1, sustituyendo dihidrocloruro de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 5-aminoindol.
Ejemplo 17
25
4-(N,N-dimetilamino)-1-(N-metilpentafluorofenilsulfonamido)benceno.
Se disolvió 4-(N,N-dimetilamino)-1-(pentafluorofenilsulfonamido)benceno (100 mg, 0,273 mmol) en THF anhidro (2,5 ml) y se añadió al sistema bajo atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente una solución 1M de bis(trimetilsilil)amida de litio (0,274 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 10 min seguido de adición de MeI (65 mg, 0,028 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante toda la noche, se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el producto en bruto mediante HPLC utilizando sílice como la fase estacionaria y eluyendo con EtOAc/Hex al 20%(v/v) para obtener un el producto en forma de un sólido blanco con un 60% de rendimiento (62 mg). EI m/z: 380(35. M^{+}), 149(100). ^{1}H RMN (CD_{3}OD): 7,05(d, J = 8Hz, 2H), 6,68(d, J = 8Hz, 2H), 3,33(s, 3H) 2,93(s, 6H). Calculado analíticamente para C_{15}H-{13}F_{5}SO_{2}N_{2}: C 47,37, H 3,45. N 7,37. Hallado C 47,37, H 3,49, N 7,32.
Ejemplo 18
26
1,2-dihidroxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno.
Se suspendió 1-hidroxi-2-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno (250 mg, 0,678 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (5 ml) a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió a la mezcla BBR^{3} en forma de una solución 1M en CH_{2}Cl_{2} (0,746 mmol, 1,1 eq.). Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Se vertió la mezcla de reacción sobre hielo (75 ml) y se extrajo 3 veces con porciones de 30 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se secó la capa orgánica con MgSO_{4} y se evaporó el disolvente. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía sobre sílice y eluyendo con EtOAc/Hex al 30% (v/v) para obtener el producto en forma de un sólido blanco con 41% de rendimiento (98 mg). ^{1}H RMN (DMSO): 10,63 (s, 1H), 9,15(s, 1H), 8,91(s, 1H), 6,61(d, J = 9Hz, 1H), 6,58(d, J = 3Hz, 1H), 6,39 ppm (dd, J = 9Hz, 1H)
Ejemplo 19
27
4-etoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. A una solución agitada de p-fenetidina (0,100 g, 0,729 mmol) en dimetilformamida (3,65 ml) a 25ºC se añadió cloruro de pentafluorofenilsulfonilo (0,135 ml, 0,91 mmol), seguido de carbonato sódico (0,116 g, 1,09 mmol), y se agitó la mezcla de reacción durante 18 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con cloruro amónico al 20% (2 x 20 ml) y se saturó con cloruro sódico (2x 20 ml). Se secó la capa orgánica (sulfito sódico), y se eliminó el acetato de etilo bajo presión reducida para conseguir un aceite pardo-rojizo. Mediante cromatografía de columna (3:1 acetato de etilo/hexano) se obtuvo el compuesto del título (0,222 g, 83%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,08 (d, J = 9Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,80 (d, J = 9Hz, 2H), 3,96 (q, J = 7Hz, 2H), 1,37 ppm (t, J = 7Hz, 2H). IR (neto) 3000-3600, 1750 cm^{-1}. EI m/z: 367(M^{+}), 154, 136.
Los compuestos de los Ejemplos 20 a 26 se prepararon según un protocolo similar al del Ejemplo 19 sustituyendo p-fenetidina por la amina apropiada.
Ejemplo 20
28
3,5-dimetoxi-1-pentaflurofenilsulfonamidobenceno. Se preparó el compuesto según un protocolo similar al del Ejemplo 19 sustituyendo p-fenetidina por 3,5-dimetoxianilina. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,91 (s, 1H), 6,32 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 3,72 ppm (s, 6H).
Ejemplo 21
29
3-etoxi-1-pentaflurofenilsulfonamidobenceno. Se preparó el compuesto según un protocolo similar al del Ejemplo 19 sustituyendo p-fenetidina por 3-etoxianilina. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,35 (t, J = 8Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,92(s, 1H), 6,86(d, J = 8Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8Hz, 1H), 4,15 (q, J = 6Hz, 2H) 1,56 ppm (t, J = 6Hz, 3H).
Ejemplo 22
30
7-hidroxi-2-pentaflurofenilsulfonamidonaftaleno. Se preparó el compuesto según un protocolo similar al del Ejemplo 19 sustituyendo p-fenetidina por 2-amino-7-hidroxinaftaleno. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,15 (t, J = 8Hz, 1H), 7,55(d, J = 8Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8Hz, 1H), 7,40 (s, 1H) 6,88 ppm (q, J = 8Hz, 1H).
Ejemplo 23
31
3-fenoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. Se preparó el compuesto según un protocolo similar al del Ejemplo 19 sustituyendo p-fenetidina por 3-fenoxianilina. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,34 (t, J = 8Hz, 2H), 7,26 (t, J = 8Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8Hz, 1H), 6,74 (s, 1H).
Ejemplo 24
32
3-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. Se preparó el compuesto según un protocolo similar al del Ejemplo 19 sustituyendo p-fenetidina por 3-metoxianilina. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,20 (d, J = 8Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8Hz, 1H), 6,70 (t, J = 8Hz, 1H), 3,79 ppm (s, 1H).
Ejemplo 25
33
4-(1-morfolino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. Se preparó el compuesto según un protocolo similar al del Ejemplo 19 sustituyendo p-fenetidina por 4-(1-morfolino)anilina. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,09 (d, J = 8Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8Hz, 2H), 3,85 (t, J = 8Hz, 4H), 3,15 ppm (t, J = 8Hz, 4H).
Ejemplo 26
34
5-pentafluorofenilsulfonamido-1,2,3-trimetoxibenceno. Se preparó el compuesto según un protocolo similar al del Ejemplo 19 sustituyendo p-fenetidina por 3,4,5-trimetoxianilina. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,14 (s, 1H), 6,46 (s, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,59 (s, 3H).
Ejemplo 27
1,3-dimetoxi-2-hidroxi-5-pentafluorofenilsulfonamidobenceno.
1,2-dihidroxi-3-metoxi-5-pentafluorofenilsulfonamidobenceno.
5-pentaflurofenilsulfonamido-1,2,3-trihidroxibenceno.
Se suspendió 1,2,3-metoxi-5-pentafluorofenilsulfonamidobenceno (269 mg, 0,65 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (5 ml) a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió a la mezcla BBR^{3} en forma de una solución 1M en CH_{2}Cl_{2} (3,26 mmol, 5 eq.). Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Se vertió la mezcla de reacción sobre hielo (75 ml) y se extrajo 3 veces con porciones de 30 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se secó la capa orgánica con MgSO_{4}, se evaporó, y el residuo se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc/Hex al 30% (v/v) para obtener los tres productos. Se prepararon los compuestos de los Ejemplos 28 y 29 de una manera similar a como se ha descrito anteriormente comenzando con el producto del Ejemplo 20 y tratándolo con BBr_{3}.
35
1,3-dimetoxi-2-hidroxi-5-pentaflurofenilsulfonamidobenceno.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 10,85 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 6,41 (s, 2H), 3,66 ppm (s, 6H).
36
1,2-dihidroxi-3-metoxi-5-pentaflurofenilsulfonamidobenceno. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 10,73 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,66 ppm (s, 3H).
37
5-pentafluorofenilsulfonamido-1,2,3-trihidroxibenceno. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 11,04 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 6,13 ppm (s, 2H).
Ejemplo 28
38
3-hidroxi-5-metoxi-1-pentaflurofenilsulfonamidobenceno. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 11,2 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,63 (s, 3H).
Ejemplo 29
39
3,5-dihidroxi-1-pentaflurofenilsulfonamidobenceno. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,15 (s, 1H), 6,25 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 5,31 (s, 2H).
Ejemplo 30
40
2-fluoro-1-metoxi-4-(N-metilpentafluorosulfonamido)benceno. Preparado utilizando un procedimiento similar al del Ejemplo 18 sustituyendo 4-(N,N-dimetilamino)-1-pentafluorofenilsulfonamido)benceno por la sulfonamida apropiada no sustituida (producto del Ejemplo 7). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,97-6,94(m, 2H), 6,89(t, J = 9Hz, 1H), 3,87(s, 3H), 3,35 ppm (t, J = 1Hz). EI m/z: 385(20, M^{+}), 154(100). Calculado analíticamente para C_{14}H_{9}F_{6}NO_{3}: C 43,64, H 2,35. N 3,64. Hallado C 43,55, H 2,38, N 3,65.
Ejemplo 31
41
2-bromo-1-metoxi-4-pentafluorosulfonamidobenceno. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,35(d, J = 3Hz, 1H), 7,15(dd, J = 9Hz, 3Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,81(d, J = 9Hz, 1H), 3,88 ppm (s, 3H). EI m/z: 433(35, M^{+}), 202(100). Se preparó el compuesto mediante un protocolo similar al del Ejemplo 1 sustituyendo hidrocloruro de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 3-bromo-4-metoxianilina.
Ejemplo 32
42
2-cloro-1-metoxi-4-pentafluorosulfonamidobenceno. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,19(d, J = 3Hz, 1H), 7,08(dd, J = 9Hz, 3Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,84(d, J = 9Hz, 1H), 3,85 ppm (s, 3H). EI m/z(abundacia relativa): 387(10, M^{+}), 156(100). Se preparó el compuesto mediante un protocolo similar al del Ejemplo 1 sustituyendo hidrocloruro de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 3-cloro-4-metoxianilina.
Ejemplo 33
43
Hidrocloruro de 4-(N,N-dimetilamino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. Se disolvió 4-(N,N-dimetilamino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno (2 g, 5,5 mmol) en 15 ml de éter dietílico a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Se burbujeó HCl gaseoso en la mezcla de reacción durante 5 min. Se filtró la mezcla y el sólido resultante se lavó dos veces con porciones de 15 ml de éter dietílico enfriados con hielo para obtener el producto en forma de un sólido blanco (1,89 g, 86% de rendimiento). ^{1}H RMN (CD_{3}OD): 7,62(dd, J = 9,0Hz, 1,6Hz, 2H), 7,44(dd, J = 9,0Hz, 1,6Hz, 2H). 3,28 ppm (s, 6H). FAB m/z: 367(100%, M^{+}H+), 135(90%), 121(45%). Calculado analíticamente para C_{14}H_{13}ClF_{5}N_{2}O_{2}S: C 41,79, H 3,01. N 6,97. Hallado C 41,71, H 3,05, N 7,01, S 7,96.
Ejemplo 34
44
3,4-difluoro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. Se preparó el compuesto de una manera similar a la del Ejemplo 1 sustituyendo dihidrocloruro de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 3,4-difluoroanilina. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,13 (m, 3H), 6,91 ppm (m, 1H). EI, m/z (abundancia relativa): 359 (20), 128 (100). Calculado analíticamente para C_{13}H_{4}F_{7}NO_{2}S: C 40,12, H 1,1, N 3,90. Hallado C 40,23, H 1,17, N 3,89.
Ejemplo 35
45
4-trifluorometoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. Se preparó el compuesto de una manera similar a la del Ejemplo 1 sustituyendo dihidrocloruro de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 4-(trifluorometoxi)anilina. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,81 ppm (m, 4H). EI, m/z (abundancia relativa): 407 (20), 176 (100). Calculado analíticamente para C_{13}H_{5}F_{8}NO_{3}S: C 38,34, H 1,24, N 3,44. Hallado C 38,33, H 1,30, N 3,43.
Ejemplo 36
46
2-cloro-5-pentafluorofenilsulfonamidopiridina. Se preparó el compuesto de una manera similar a la del Ejemplo 1 sustituyendo dihidrocloruro de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por 5-amino-2-cloropiridina. ^{1}H RMN (DMSO-d^{6}): 8,18 (d, J= 2,68Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,75, 2,89Hz, 1H), 7,50 ppm (d, J = 8,75Hz, 1H). EI, 358 (20, M^{+}), 127 (100). Calculado analíticamente para C_{11}H_{4}ClF_{5}N_{2}O_{2}S: C 36,83, H 1,12, N 7,81, S 8,94, Cl 9,90. Hallado: C 37,00, H 1,16, N 7,78, S 8,98, Cl 10,01. Cristales blancos de p. f. = 144-145ºC.
Ejemplo 37
47
2-hidroxi-1-metoxi-4-(N-(5-hidroxipentil)-pentafluorofenilsulfonamido)benceno. Se preparó N-(5-hidroxipentil)-2-hidroxi-1-metoxi-4-aminobenceno mediante aminación reductora de 5-amino-2-metoxifenol con dialdehido glutárico con NaBH_{4} en MeOH. Se preparó 2-hidroxi-1-metoxi-4-(N-(5-hidroxipentil)-pentafluorofenilsulfonamido)benceno de una manera similar a la del Ejemplo 1 sustituyendo dihidrocloruro de N,N-dimetil-1,4-fenildiamina por N-(5-hidroxipentil)-2-hidroxi-1-metoxi-4-aminobenceno. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,78 (d, J = 8,6Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,59, 2,48Hz, 1H), 6,63(d, J = 2,48Hz, 1H), 3,88(s, 3H), 3,7(t, J = 6,8Hz, 2H), 3,6(t, J = 6,39Hz, 2H), 1,5 ppm (m, 6H). Calculado analíticamente para C_{18}H_{18}F_{5}NO_{5}S: C 47,47, H 3,98, N 3,08, S 7,04. Hallado: C 47,47, H 4,04, N 3,11, S 6,97. Cristales blancos de p. f. = 118ºC.
Ejemplo 38
48
4-(1,1-dimetil)etoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno.
Se preparó el compuesto de una manera similar a la del Ejemplo 46 sustituyendo 3-cloroanilina por 4-t-butoxianili-
na. Se preparó 4-t-butoxianilina mediante el método de Day (J. Med. Chem. 1975, 18, 1065). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 7,07 (m, 2), 6,88 (m, 1), 1,31 (s, 9), MS, (EI): m/z 395 (1. M^{+}), 339 (28), 108 (100). Calculado analíticamente para C_{16}H_{14}F_{5}NO_{3}S: C 48,61, H 3,57, N 3,54, S 8,11. Hallado: C 48,53, H 3,60, N 3,50, S 8,02.
Ejemplo 39
49
1-bromo-3-hidroxi-4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. Se preparó el compuesto mediante bromación del compuesto del Ejemplo 6 con N-bromosuccinimida en diclorometano. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,28 (br s, 1H), 7,21 (d, J = 9Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,89 ppm (s, 3H). EI, m/z (abundancia relativa): 449 (25), 447 (25), 218 (100), 216 (100). Calculado analíticamente para C_{13}H_{8}BrF_{5}NO_{4}S: C 34,84, H 1,57, N 3,13, S 7,15. Hallado: C 34,75, H 1,60, N 3,07, S 7,08.
Ejemplo 40
50
2-bromo-4-metoxi-5-hidroxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. Se preparó el compuesto mediante bromación del compuesto del Ejemplo 6 con N-bromosuccinimida en diclorometano. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,28 (s, 1H), 7,16 (br s, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 3,85 ppm (s, 3H). EI, m/z (abundancia relativa): 449 (25), 447 (25), 218 (100), 216 (100). Calculado analíticamente para C_{13}H_{8}BrF_{5}NO_{4}S: C 34,84, H 1,57, N 3,13, S 7,15. Hallado: C 34,84, H 1,57, N 3,05, S 7,06.
Ejemplo 41
51
1-bromo-4-fluoro-5-metoxi-2-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. Se preparó el compuesto mediante bromación del compuesto del Ejemplo 7 con agua de bromo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,49 (d, J= 11,72Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,04 (d, J= 8,2Hz, 1H), 3,84 ppm (s, 3H). EI, m/z: 449 (20, M^{+}), 451 (20), 228 (100), 230 (100). Calculado analíticamente para C_{13}H_{6}BrF_{6}NO_{3}S: C 34,69, H 1,34, N 3,11, S 7,12. Hallado: C 34,76, H 1,29, N 3,05, S 7,12, Br 17,68. Cristales blancos con p. f. = 109ºC.
Ejemplo 42
52
Sal sódica de 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. Se preparó el compuesto tratando al compuesto del Ejemplo 6 con una cantidad equimolar de NaOH_{(aq)} 1N. A continuación se liofilizó la mezcla y se recristalizó el residuo a partir de acetato de etilo/éter. ^{1}H RMN (DMSO): 8,40 (s, 1H), 6,57 (d, J = 9Hz, 1H), 6,39 (d, J = 2Hz, 1H), 6,24 (d, J = 9,2Hz, 1H), 3,62 ppm (s, 3H). Calculado analíticamente para C_{13}H_{7}F_{5}NNaO_{4}S: C 39,91, H 1,80, N 3,58, Na 5,88, S 8,19. Hallado: C 39,79, H 1,86, N 3,50, Na 5,78, S 8,07.
Ejemplo 43
53
Sal potásica de 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. Se preparó el compuesto de una manera similar a la del Ejemplo 42 sustituyendo NaOH 1N por KOH 1N. ^{1}H RMN (DMSO): 8,30 (br s, 1H), 6,55 (d, J = 9Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 9, 2Hz, 1H), 3,61 ppm (s, 3H). Calculado analíticamente para C_{13}H_{7}F_{5}KNO_{4}S: C 38,33, H 1,73, N 3,44, S 7,87. Hallado: C 38,09, H 1,79, N 3,39, S 7,97.
(Esquema pasa a página siguiente)
54
Ejemplo 44
55
Sal potásica de 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. Se preparó el compuesto de una manera similar a la del Ejemplo 43 sustituyendo el compuesto del Ejemplo 6 por el del Ejemplo 7. ^{1}H RMN (DMSO): 6,80 (t, J = 10Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 9, 2Hz, 1H), 3,68 ppm (s, 3H). Calculado analíticamente para C_{13}H_{6}F_{6}KNO_{3}S: C 38,15, H 1,48, N 3,42, S 7,83. Hallado: C 38,09, H 1,51, N 3,35, S 7,73. P. f. = 202-205ºC.
Ejemplo 45
56
Sal sódica de 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. Se preparó el compuesto de una manera similar a la del Ejemplo 44 sustituyendo KOH 1N por NaOH 1N. ^{1}H RMN (DMSO): 6,80 (t, J = 10Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 9, 2Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 9, 2Hz, 1H), 3,69 ppm (s, 3H). Calculado analíticamente para C_{13}H_{6}F_{6}NNaO_{3}S: C 39,71, H 1,54, N 3,56, Na 5,85, S 8,15. Hallado: C 39,56, H 1,62, N 3,49, Na 5,88, S 8,08. P. f. > 250ºC.
Ejemplo 46
57
3-cloro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. Se añadió a una solución de cloruro de pentafluorofenilsulfonilo (0,15 ml, 1,00 mmol) en MeOH (4 ml) 3-cloroanilina (260 mg, 2,04 mmol). Después de agitarla a temperatura ambiente durante 1h, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se recogió el residuo en EtOAc y se filtró a continuación a través de un taco de gel de sílice. Se concentró el filtrado para dar un aceite amarillo que después de la cromatografía proporcionó 265 mg (74%) del producto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 7,28-7,24 (m, 1H), 7,21-7,17 (m, 2H), 7,10-7,08 (m, 1H), MS (EI): m/z 357 (42, M^{+}). 258 (76), 126 (87), 99 (100). Calculado analíticamente para C_{12}H_{5}ClF_{5}NO_{2}S: C 40,30, H 1,41, N 3,92, S 8,96. Hallado: C 40,18, H 1,35, N 3,84, S 8,90.
Ejemplo 47
58
4-cloro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. Se preparó el compuesto de una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 46 sustituyendo 3-cloroanilina por 4-cloroanilina. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 7,30 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), MS (EI): m/z 357 (27, M^{+}). 258 (38), 126 (100), 99 (85). Calculado analíticamente para C_{12}H_{5}ClF_{5}NO_{2}S: C 40,30, H 1,41, N 3,92, S 8,96. Hallado: C 40,19, H 1,37, N 3,87, S 8,88.
Ejemplo 48
59
3-nitro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. Se preparó el compuesto de una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 46 sustituyendo 3-cloroanilina por 3-nitroanilina. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 8,14 (s, 1H), 8,06-8,03 (m, 2H), 7,66-7,63 (m, 1H), MS (EI): m/z 368 (54, M^{+}). 137 (70), 91 (100). Calculado analíticamente para C_{12}H_{5}F_{5}N_{2}O_{4}S: C 39,14, H 1,37, N 7,61, S 8,71. Hallado: C 39,39, H 1,45, N 7,46, S 8,58.
Ejemplo 49
60
4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamido-3-trifluorometilbenceno. Se preparó el compuesto de una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 46 sustituyendo 3-cloroanilina por 4-metoxi-3-trifluorometilanilina que se obtuvo mediante la hidrogenación del correspondiente compuesto nitro. Sólido blanco, pf 121-123ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 7,43-7,37 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,8, 1H), 3,88 (s, 3H). MS (EI): m/z 421 (16, M^{+}). 190 (100). Calculado analíticamente para C_{14}H_{7}F_{8}NO_{3}S: C 39,92, H 1,67, N 3,32, S 7,61. Hallado: C 40,17, H 1,68, N 3,28, S 7,67.
Ejemplo 50
61
4-metoxi-1-(N-(2-propenil)pentafluorofenilsulfonamido)benceno. A una solución de 4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno (448 mg, 1,27 mmol) en THF (3 ml) se añadieron trifenilfosfina (333 mg, 1,27 mmol) y alcohol alílico (0,09 ml, 1,27 mmol). Se añadió azodicaboxilato de dietilo (0,20 ml, 1,27 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Después de 1 h, se vertió la mezcla de reacción sobre NaCl saturada (10 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con NaHCO_{3} saturado (10 ml) y se secaron (MgSO_{4}). A continuación se realizó la concentración mediante cromatografía instantánea (25:25:1/hexanos: CH_{2}Cl_{2}:EtOAc) obteniendo 451 mg (90%) del producto en forma de un sólido blanco, pf 59-60ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 7,43-7,06 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 5,79 (m, 1H), 5,15 (s, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,37 (d, J = 6,3, 1H), 3,80 (s, 3H). MS (EI): m/z 393 (33, M^{+}). 162 (100), 134 (66). Calculado analíticamente para C_{16}H_{11}F_{5}NO_{3}S: C 48,98, H 2,83, N 3,57, S 8,17. Hallado: C 49,13, H 3,15, N 3,63, S 8,15.
Ejemplo 51
62
1-(N-(3-butenil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno. Se preparó el compuesto de una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 50 sustituyendo alcohol alílico por 3-buten-1-ol. Sólido blanco, pf 64-66ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 7,08 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 5,74 (m, 1H), 5,10-5,04 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,25 (q, J = 6,9, 2H). MS (EI): m/z 407 (13, M^{+}). 366 (24), 135 (100). Calculado analíticamente para C_{17}H_{14}F_{5}NO_{3}S: C 50,13, H 3,46, N 3,44, S 7,87. Hallado: C 50,25, H 3,51, N 3,43, S 7,81.
Ejemplo 52
63
4-metoxi-1-(N-(4-pentenil)pentafluorofenilsulfonamido)benceno. Se preparó el compuesto de una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 50 sustituyendo alcohol alílico por 4-penten-1-ol. Semisólido con bajo punto de fusión. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 7,08 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 5,74 (m, 1H), 5,02-4,96 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (t, J = 7,04, 2H), 2,11 (q, J = 6,9, 2H), 1,60 (pentete, J = 7,3, 2H). MS (EI): m/z 421 (30, M^{+}), 190 (100). Calculado analíticamente para C_{18}H_{16}F_{5}NO_{3}S: C 51,31, H 3,83, N 3,32, S 7,61. Hallado: C 51,44, H 3,89, N 3,38, S 7,54.
Ejemplo 53
64
1-(N-(2,3-dihidroxipropil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno. A una solución de 4-metoxi-1-(N-(2-propenil)pentafluorofenilsulfonamido)benceno (101 mg, 0,26 mmol) en acetona:agua (8:1, 1 ml) a temperatura ambiente se añadieron N-óxido de N-metilmorfolina (34,0 mg, 0,29 mmol) y OsO_{4} (0,10 ml de solución 0,16 M en H_{2}O, 1,60 x 10^{-2} mol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, se trata la mezcla de reacción con NaHSO_{3} saturado (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, se vertió la mezcla de reacción sobre NaHSO_{3} saturado (5 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Se secaron los extracto orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se concentraron. Cromatografía instantánea (1:1, 1:2/hexanos: EtOAc) obteniendo 90 mg (83%) del producto en forma de un sólido blanco, pf 130-131ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 7,11 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,90-3,65 (m, 5H). Calculado analíticamente para C_{16}H_{13}F_{5}NO_{5}S: C 45,08, H 3,07, N 3,29, S 7,52. Hallado: C 45,09, H 3,33, N 3,27, S 7,46.
Ejemplo 54
65
1-(N-(3,4-dihidroxibutil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno. Se preparó el compuesto de una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 53 sustituyendo 4-metoxi-1-(N-(2-propenil)pentafluorofenilsulfonamido)benceno por 1-(N-(3-butenil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno. Sólido blanco, pf 126-128ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 7,10 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,78-3,73 (m, 1H), 3,64 (dd, J = 2,9, 10,7, 1H), 3,47 (dd, J = 7,3 11,2; 1H), 2,67 (bs, 1H), 1,92 (bs, 1H), 1,62 (m, 2H).
Ejemplo 55
66
1-(N-(4,5-dihidroxipentil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno. Se preparó el compuesto de una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 53 sustituyendo 4-metoxi-1-(N-(2-propenil)pentafluorofenilsulfonamido)benceno por 4-metoxi-1-(N-(4-pentenil)pentafluorofenilsulfonamido)benceno. Sólido blanco, pf 116-118ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 7,07 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 3,71-3,62 (m, 2H), 3,43 (dd, J = 7,5, 10,8, 1H), 1,90 (bs, 2H), 1,66-1,49 (m, 4H). Calculado analíticamente para C_{16}H_{18}F_{5}NO_{5}S: C 47,48, H 3,98, N 3,08, S 7,04. Hallado: C 47,58, H 3,95, N 3,06, S 6,95.
Ejemplo 56
67
1-(N-(4-hidroxibutil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno. A una solución de 1-(N-(3-butenil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno (410 mg, 1,01 mmol) en THF (6,5 ml) a -78ºC se añadió BH_{3}.THF (1,00 ml de una solución 1M en THF, 1,00 mmol). Después de agitar a -78ºC durante 1 h y a 0ºC durante 1 h, se trató la mezcla de reacción con H_{2}O (20 ml) y perborato sódico (513 mg, 5,14 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se vertió la mezcla sobre H_{2}O (20 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con NaCl saturada (20 ml) y se secaron (MgSO_{4}). Se realizó la concentración mediante cromatografía (2:1/hexanos: EtOAc) obteniendo 270 mg (64%) del producto en forma de un sólido blanco, pf 88-90ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 7,08 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 3,64 (t, J = 6,0; 2H), 1,63-1,55 (m, 5H), 1,50 (bs, 1H). Calculado analíticamente para C_{17}H_{16}F_{5}NO_{4}S: C 48,00, H 3,79, N 3,29, S 7,54. Hallado: C 48,08, H 3,76, N 3,34, S 7,46.
Ejemplo 57
68 
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4-metoxi-1-(N-(5-hidroxipentil)pentafluorofenilsulfonamido)benceno. Se preparó el compuesto de una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 56 sustituyendo 1-(N-(3-butenil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno por 4-metoxi-1-(N-(4-pentenil)pentafluorofenilsulfonamido)benceno. Sólido blanco, pf 96-97ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 7,08 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (t, J = 6,8, 2H), 3,62 (t, J = 6,4, 2H), 1,58-1,43 (m, 6H). Calculado analíticamente para C_{18}H_{18}F_{5}NO_{4}S: C 49,20, H 4,13, N 3,19, S 7,30. Hallado: C 49,11, H 4,09, N 3,14, S 7,19.
Ejemplo 58
69
4-metoxi-3-nitro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. Se preparó el compuesto de una manera similar a la del Ejemplo 46 sustituyendo 3-cloroanilina por 4-metoxi-3-nitroanilina que se preparó mediante el método de Norris (Aust. J. Chem. 1971, 24, 1449). Sólido naranja-amarillento, pf 95-97ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 7,64 (d, J = 2,7; 1H), 7,51 (dd, J = 2,7, 9,0; 1H), 7,09 (s, 1H), 7,09 (d, J = 9,0; 1H), 3,95 (s, 3H). Calculado analíticamente para C_{13}H_{7}F_{5}N_{2}O_{5}S: C 39,21, H 1,77, N 7,03, S 8,05. Hallado: C 39,19, H 1,73, N 6,97, S 7,95.
Ejemplo 59
70
3-amino-4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. A una solución de 4-metoxi-3-nitro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno (627 mg, 1,58 mmol) en etanol (10 ml) se añadió Pd/C al 10% (51 mg). Se agitó la mezcla resultante bajo atmósfera de hidrógeno a 1 atm de presión. Después de 14 h, se pasó la mezcla a través de una almohadilla de celita y se concentró el filtrado para dar un residuo sólido. La cromatografía sobre gel de sílice (2:1, 1:1/hexanos: EtOAc) dio 542 mg (93%) de producto en forma de un sólido blanco, pf 142-143ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d6): 10,64 (s, 1), 6,68 (d, J = 8,4; 1H), 6,44 (d, J = 2,1; 1H), 6,30 (d, J = 2,1, 8,4; 1H), 4,88 (bs, 2H), 3,69 (s, 3H). Calculado analíticamente para C_{13}H_{9}F_{5}N_{2}O_{3}S: C 42,40, H 2,46, N 7,61, S 8,71. Hallado: C 42,29, H 2,36, N 7,52, S 8,60.
Ejemplo 60
71
4-butoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. A una solución de cloruro de pentafluorofenilsulfonilo (203 mg, 0,763 mmol) en MeOH (4 ml) se añadió 4-butoxianilina (0,26 ml, 1,53 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se vertió la mezcla sobre HCl 1M (15 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con NaCl saturada (10 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La concentración seguida de cromatografía instantánea (25:25:1/hexanos: CH_{2}Cl_{2}: EtOAc) proporcionó 189 mg (63%) del producto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 7,07 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,80 (m, 3H), 3,89 (t, J = 6,5; 2H), 1,73 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,5; 2H). MS (EI): m/z 395 (30, M^{+}), 164 (35), 108 (100). Calculado analíticamente para C_{16}H_{14}F_{5}NO_{3}S: C 48,61, H 3,57, N 3,54, S 8,11. Hallado: C 48,54, H 3,53, N 3,50, S 8,02.
Ejemplo 61
72
1-pentafluorofenilsulfonamido-4-fenoxibenceno. Se preparó el compuesto de manera similar a la que se describe en el Ejemplo 60 sustituyendo 4-butoxianilina por 4-fenoxianilina. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,36-7,30 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 6,98-6,90 (m, 4H). MS (EI): m/z 415 (32, M^{+}), 184 (100), 77 (66). Calculado analíticamente para C_{18}H_{10}F_{5}NO_{3}S: C 52,05, H 2,43, N 3,27, S 7,72. Hallado: C 51,78, H 2,45, N 3,25, S 7,53.
Ejemplo 62
73
4-benciloxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. Se preparó el compuesto de manera similar a la que se describe en el Ejemplo 60 sustituyendo 4-butoxianilina por 4-benciloxianilina. La 4-benciloxianilina se obtuvo a partir de la sal de hidrocloruro comercialmente disponible mediante tratamiento con NaOH acuoso. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,38-7,37 (m, 4H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,10-7,08 (m, 2H), 7,91-7,88 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 5,01 (s, 1H). MS (EI): m/z 429 (19, M^{+}), 91 (100). Calculado analíticamente para C_{19}H_{12}F_{5}NO_{3}S: C 53,14, H 2,82, N 3,26, S 7,45. Hallado: C 53,07, H 2,78, N 3,21, S 7,35.
Ejemplo 63
74
4-metilmercapto-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. Se preparó el compuesto de manera similar a la que se describe en el Ejemplo 60 sustituyendo 4-butoxianilina por 4-(metilmercapto)anilina. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,17 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,89 (m, 1H), 2,44 (s, 3H). MS (EI): m/z 369 (24, M^{+}), 138 (100), 77 (66). Calculado analíticamente para C_{13}H_{8}F_{5}NO_{2}S_{2}: C 42,28, H 2,18, N 3,79, S 17,36. Hallado: C 42,20, H 2,21, N 3,72, S 17,28.
Ejemplo 64
75
4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. Se preparó el compuesto de manera similar a la que se describe en el Ejemplo 60 sustituyendo 4-butoxianilina por o-anisidina. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 7,54 (dd, J = 1,5, 8,0; 1H), 7,13 (dt, J = 1,5, 8,0; 1H), 6,94 (dt, J = 1,2, 8,0; 1H), 6,84 (dd, J = 1,2, 8,0; 1H), 3,79 (s, 3H). MS (EI): m/z 353 (82, M^{+}), 122 (100), 94 (95). Calculado analíticamente para C_{13}H_{8}F_{5}NO_{3}S: C 44,19, H 2,28, N 3,97, S 9,06. Hallado: C 44,10, H 2,26, N 3,92, S 9,03.
Ejemplo 65
76
4-aliloxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. Se preparó el compuesto de manera similar a la que se describe en el Ejemplo 60 sustituyendo 4-butoxianilina por 4-aliloxianilina. Se preparó la 4-aliloxianilina mediante el método de Butera (J. Med. Chem. 1991, 34, 3212). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,08 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,04-5,94 (m, 1H), 5,39-5,34 (m, 1H), 5,29-5,25 (m, 1H), 4,48-4,46 (m, 2H). MS (EI): m/z 379 (11, M^{+}), 148 (32), 41 (100). Calculado analíticamente para C_{15}H_{10}F_{5}NO_{3}S: C 47,50, H 2,66, N 3,96, S 8,45. Hallado: C 47,53, H 2,68, N 3,62, S 8,37.
Ejemplo 66
77
1-pentafluorofenilsulfonamido-4-propoxibenceno. Se preparó el compuesto de manera similar a la que se describe en el Ejemplo 60 sustituyendo 4-butoxianilina por 4-propoxianilina. Se obtuvo la 4-propoxianilina mediante hidrogenación catalítica de 4-aliloxinitrobenceno. Se preparó el 4-aliloxinitrobenceno mediante el método de Butera (J. Med. Chem. 1991, 34, 3212). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,09 (m, 2H), 6,82 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 3,87 (t, J = 6,5, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,4, 3H). MS (EI): m/z 381 (20, M^{-}), 150 (40), 108 (100). Calculado analíticamente para C_{15}H_{12}F_{5}NO_{3}S: C 47,25, H 3,17, N 3,67, S 8,41. Hallado: C 47,01, H 3,20, N 3,61, S 8,31.
Ejemplo 67
78
4-(1-metil)etoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno. Se preparó el compuesto de manera similar a la que se describe en el Ejemplo 60 sustituyendo 4-butoxianilina por 4-isopropoxianilina. Se preparó la 4-isopropoxianilina a partir de 4-fluoronitrobenceno de manera análoga a los métodos de Day (J. Med. Chem. 1975, 18, 1065). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,08 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,81 (m, 2H), 4,48 (heptete, J = 6,1, 1H), 1,30 (d, J = 6,04, 6H). MS (EI): m/z 381 (7, M^{-}), 339 (8), 108 (100). Calculado analíticamente para C_{15}H_{12}F_{5}NO_{3}S: C 47,25, H 3,17, N 3,67, S 8,41. Hallado: C 47,08, H 3,18, N 3,60, S 8,34.
Ejemplo 68
79
1-pentafluorofenilsulfoniloxibenceno. A una solución agitada de fenol (0,068 g, 0,729 mmol) en dimetilformamida (3,65 ml) a 25ºC se añade cloruro de pentafluorofenilsulfonilo (0,135 ml, 0,91 mmol), seguido de carbonato sódico (0,116 g, 109 mmol), y se agita la mezcla de reacción durante 18 horas. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml), se lava con cloruro amónico al 20% (2 x 20 ml), y cloruro sódico saturado (2 x 20 ml). Se seca la capa orgánica (sulfito sódico), y se elimina el acetato de etilo al vacío. La cromatografía de columna (3/1 acetato de etilo/hexano) da el compuesto del título.
Ejemplo 69
80
1-pentafluorofenilsulfonilindol. A una solución agitada de indol (0,085 g, 0,729 mmol) en dimetilformamida (3,65 ml) a 25ºC se añade cloruro de pentafluorofenilsulfonilo (0,135 ml, 0,91 mmol), seguido de carbonato sódico (0,116 g, 109 mmol), y se agita la mezcla de reacción durante 18 horas. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml), se lava con cloruro amónico al 20% (2 x 20 ml), y cloruro sódico saturado (2 x 20 ml). Se seca la capa orgánica (sulfito sódico), y se elimina el acetato de etilo al vacío. La cromatografía de columna (3/1 acetato de etilo/hexano) da el compuesto del título.
Ejemplo 70
81
2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfinamidobenceno. A 3-fluoro-p-anisidina (3 g, 21,2 mmol) suspendido en THF (50 ml) con piridina (1,84 g, 23,3 mmol) a 0ºC bajo atmósfera de argón se añade gota a gota cloruro de pentafluorofenilsulfinilo (5,3 g, 21,2 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 30 min. a temperatura ambiente y se sigue con TLC. Después de que la reacción se ha completado, se diluye la mezcla con acetato de etilo y se enfría la reacción con agua. Se separan las capas y se extrae dos veces la capa acuosa con acetato de etilo. Se combinan las capas orgánicas y se secan con salmuera y Na_{2}SO_{4}. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía sobre sílice para dar el compuesto del título.
Ejemplo 71
82
2-anilino-3-pentafluorofenilsulfonamidopiridina. A una solución de cloruro de pentafluorofenilsulfonilo (863 mg, 3,24 mmol) en piridina (9 ml) a temperatura ambiente se añadió 3-amino-2-analinopiridina (600 mg, 3,24 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se dividió el residuo entre HCl 1M (50 ml) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Se secó el extracto orgánico y se concentró para dar un aceite que se purificó mediante MPLC para dar 377 mg (28%) del producto en forma de un sólido naranja. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,50 (bs, 1H), 7,80 (d, J = 5,1; 1H), 7,61 (d, J = 8,0; 1H), 7,32 (t, J = 8,0; 2H), 7,25 (d, J = 8,0; 2H), 7,11 (t, J = 7,3; 1H), 6,80 (dd, J = 5,6, 7,7 1H), 4,20 (bs, 1H). MS (FAB): m/z 438 (M^{+}Na), 416 (M^{+}H).
Ejemplo 72
4-[^{3}H]-1-fluoro-2-metoxi-5-pentafluorfenilsulfonamidobenceno.
Se trató una solución de 1-bromo-4-fluoro-5-metoxi-2-pentafluorofenilsulfonamidobenceno 27,8 mg, 0,058 mmol; preparada en el Ejemplo 41) en acetato de etilo (2 ml) con 100 mg de paladio al 10% sobre carbón activo. Se evacuó el aire del recipiente de reacción y se sustituyó con gas tritio. Después de 2 h de agitación a temperatura ambiente, se filtró el catalizador, se evaporó el disolvente, y se purificó el producto en bruto mediante cromatografía de capa fina preparatoria (TLC) utilizando diclorometano como el eluyente. Se caracterizó la pureza de la muestra mediante HPLC utilizando una columna de 5 mm de sílice Microsorb (250 x 4,6 mm) y acetato de etilo/hexano al 15% como la fase móvil. Se detectó la elusión del material utilizando un detector UV a 254 nm y un detector Beta Ram. Se determinó que la pureza química de este material era de 100%, y la pureza radioquímica era de 99,3%. La actividad específica de este material era de Ci/mmol.
Ejemplo 73
Se evaluó en los compuestos su capacidad para inhibir in vitro el crecimiento de células HeLa, una línea celular inmortal derivada de un carcinoma cervical humano utilizado normalmente para evaluar la citotoxicidad de agentes terapéuticos potenciales. Los siguientes datos reflejan la citotoxicidad de Ejemplos seleccionados de la presente invención. Los valores dados representan la concentración del compuesto de ensayo necesaria para inhibir el 50% de la toma de Azul de Alamar (Biosource International, Camarillo, CA) por los cultivos de células HeLa, que se correlaciona directamente con los niveles totales de metabolismo celular en el cultivo, y se acepta generalmente como un marcador apropiado del crecimiento celular. Se realizó el ensayo según el método de S. A. Ahmed et al. (1994) J. Immunol. Methods 170: 211-224. Los siguientes Ejemplos seleccionados muestran una potente actividad citotóxica en este ensayo, con valores IC50 desde menos de 0,05 \muM a 10 \muM.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Compuesto  \+  IC50 ( \mu M) \cr  Ejemplo 1 \+ <
0,05\cr  Ejemplo 2 \+ 0,15\cr  Ejemplo 3 \+ 1,5\cr  Ejemplo 4 \+
10\cr  Ejemplo 6 \+ < 0,05\cr  Ejemplo 7 \+ < 0,05\cr  Ejemplo
8 \+ < 0,05\cr  Ejemplo 9 \+ 1\cr  Ejemplo 12 \+ 0,15\cr  Ejemplo
15 \+ 1\cr  Ejemplo 17 \+ 10\cr  Ejemplo 25 \+ 10\cr  Ejemplo 30 \+
1,5\cr  Ejemplo 31 \+ 0,5\cr  Ejemplo 32 \+
0,1\cr}

Claims (42)

1. Uso de un compuesto de fórmula I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un estado patológico caracterizado por un nivel anormalmente elevado o no deseablemente elevado de proliferación celular que es cáncer o psoriasis, en la que dicha fórmula I es
83
en la que:
Y es -S(O)- o -S(O)_{2}-;
Z es -NR^{1}R^{2} o -OR^{3}, en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno,
alquilo(C1-C10) sustituido o sin sustituir
alcoxi(C1-C10) sustituido o sin sustituir,
alquenilo(C3-C6) sustituido o sin sustituir,
heteroalquilo(C2-C6) sustituido o sin sustituir
heteroalquenilo(C3-C6) sustituido o sinsustituir
alquinilo(C3-C6) sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo(C3-C8) sustituido o sin sustituir,
cicloalquenilo(C5-C7) sustituido o sin sustituir
cicloalcadienilo(C5-C7) sustituido o sin sustituir,
arilo sustituido o sin sustituir,
ariloxi sustituido o sin sustituir,
aril-cicloalquilo(C3-C8) sustituido o sin sustituir,
aril-cicloalquenilo(C5-C7) sustituido o sin sustituir,
ariloxi-cicloalquilo(C3-C8) sustituido o sin sustituir,
aril-alquilo(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
aril-alcoxi(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
aril-heteroalquilo(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
aril-alquenilo(C3-C6) sustituido o sin sustituir,
ariloxi-alquilo(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
ariloxi-heteroalquilo(C2-C4) sustituido o sin sustituir,
heteroarilo sustituido o sin sustituir,
heteroariloxi sustituido o sin sustituir,
heteroaril-alquilo(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
heteroaril-alcoxi(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
heteroaril-heteroalquilo(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
heteroaril-alquenilo(C3-C6) sustituido o sin sustituir,
heteroariloxi-alquilo(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
heteroariloxi-heteroalquilo(C2-C4) sustituido o sin sustituir,
en la que R^{1} y R^{2} se pueden unir mediante un grupo de unión E para dar un sustituyente de fórmula
84
en la que E representa un enlace, alquileno(C1-C4), o heteroalquileno(C1-C4), y el anillo formado por R^{1}, E, R^{2} y el átomo de nitrógeno no contiene más de 8 átomos, y en la que R^{3} es un grupo arilo o heteroarilo sustituido o insustituido.
2. El uso de la reivindicación 1, en la que en el compuesto de fórmula I,
Y es SO_{2} y
Z es -NR^{1}R^{2}, en la que R^{2} es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
3. El uso de la reivindicación 2, en la que R^{1} es hidrógeno o alquilo de C1-C6, R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido, y no hay grupo de unión E entre R^{1} y R^{2}.
4. El uso de la reivindicación 3, en el que R^{1} es hidrógeno o metilo y R^{2} es fenilo sustituido, en el que los sustituyentes en R^{2}, que van en número de uno a cuatro, se eligen independientemente de alquilo de C1-C6, hidroxi, alcoxi de C1-C6, amino opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos de C1-C6, arilamino opcionalmente sustituido, heteroarilamino opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido, y halógeno.
5. El uso de la reivindicación 4, en el que R^{1} es hidrógeno, y R^{2} es fenilo sustituido, en el que los sustituyentes en R^{2} se eligen independientemente de amino, alquil(C1-C6)amino, y di-alquil(C1-C6)amino, y se localizan en una o más de las posiciones 3- y 4- del anillo de fenilo en relación con el grupo sulfonamido.
6. El uso de la reivindicación 3, en el que R^{1} es hidrógeno, y R^{2} es fenilo sustituido en las posiciones 3- y 4-, en relación con el grupo sulfonamido, con un resto divalente que forma un anillo de 5 ó 6 miembros junto con los carbonos 3 y 4 del anillo de fenilo.
7. El uso de la reivindicación 6, en el que el resto divalente es -OCH_{2}CH_{2}O-, -OCH_{2}O-, -C=CNH- o -C=NNH-.
8. El uso de la reivindicación 4, en el que R^{1} es hidrógeno, y los sustituyentes en R^{2} se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, amino, alquil(C1-C6)amino, y di-alquil(C1-C6)amino.
9. El uso de la reivindicación 8, en el que los sustituyentes en R^{2} se seleccionan independientemente de bromo, cloro, flúor, hidroxi, metoxi, etoxi, amino y dimetilamino.
10. El uso de la reivindicación 8, en el que los sustituyentes en R^{2} están en una o más de las posiciones 3 y 4 del anillo de fenilo, en relación con el grupo sulfonamido.
11. El uso de la reivindicación 10, en el que R^{2} es fenilo monosustituido o disustituido.
12. El uso de la reivindicación 8, en el que R^{2} es un fenilo trisustituido.
13. El uso de la reivindicación 1, en el que en el compuesto de fórmula I,
Y es SO_{2} y
Z es -NR^{1}R^{2}, en donde R^{1} es hidrógeno o alquilo de C1-C6, y R^{2} es un grupo naftilo insustituido u opcionalmente sustituido.
14. El uso de la reivindicación 4, en el que R^{2} es un grupo fenilo sustituido con fenoxi o fenoxi opcionalmente sustituido.
15. El uso de la reivindicación 3, en el que R^{2} es un anillo de fenilo sustituido con un grupo heterocílico en la posición 4, en relación con el grupo sulfonamido.
16. El uso de la reivindicación 2, en el que R^{1} y R^{2} están de unidos de manera covalente en un resto que forma un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con el átomo de nitrógeno de N R^{1}R^{2}.
17. El uso de la reivindicación 16, en el que R^{1} es un grupo -CH=CH- unido por la posición 2 del grupo fenilo de R^{2}, en relación con el grupo sulfonamido, formando un indol opcionalmente sustituido.
18. El uso de la reivindicación 16, en el que R^{1} es un grupo -(CH_{2})_{3}- unido a la posición 2 del anillo de fenilo de R^{2}, en relación con el grupo sulfonamido, formando una 1,2,3,4-tetrahidroquinolina opcionalmente sustituida.
19. El uso de la reivindicación 2, en el que R^{1} es un alquilo(C2-C10) opcionalmente sustituido o heteroalquilo(C2-C6) opcionalmente sustituido.
20. El uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto se elige de:
4-(N,N-dimetilamino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
3-(N,N-dimetilamino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
1,2-etilenodioxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
1,2-metilenodioxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
1,2-dimetoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
3-hidroxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
4-hidroxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
1,2-dimetil-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
4-(N,N-dietilamino) -1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
4-amino-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
5-pentafluorofenilsulfonamidoindazol,
5-pentafluorofenilsulfonamidoindol,
4-(N,N-dimetilamino)-1-(N-metilpentafluorofenilsulfonamido)benceno,
4-(N,N-dimetilamino)-1-(pentafluorofenilsulfonamido)benceno,
1,2-dihidroxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
4-etoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
3,5-dimetoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
3-etoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
7-hidroxi-2-pentafluorofenilsulfonamidonaftaleno,
3-fenoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
3-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
4(1-morfolino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
5-pentafluorofenilsulfonamido-1,2,3-trimetoxibenceno,
2-hidroxi-1,3-metoxi-5-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
1,2-dihidroxi-3-metoxi-5-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
5-pentafluorofenilsulfonamido-1,2,3-trihidroxibenceno,
1,3-dimetoxi-2-hidroxi-5-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
1,2-dihidroxi-3-metoxi-5-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
5-pentafluorofenilsulfonamido-1,2,3-trihidroxibenceno,
3-hidroxi-5-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
3,5-dihidroxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
2-fluoro-1-metoxi-4-(N-metilpentafluorofenilsulfonamido)benceno,
2-bromo-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
2-cloro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
hidrocloruro de 4-(N,N-dimetilamino)-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
3,4-difluoro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
4-trifluorometoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
2-cloro-5-pentafluorofenilsulfonamidopiridina,
2-hidroxi-1-metoxi-4-[N-(5-hidroxipentil)pentafluorofenilsulfonamido]benceno,
4-(1,1-dimetil)etoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
2-bromo-3-hidroxi-4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
2-bromo-4-metoxi-5-hidroxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
1-bromo-4-fluoro-5-metoxi-2-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
sal sódica de 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
sal potásica de 2-hidroxi-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
sal sódica de 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
sal potásica de 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
3-cloro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
4-cloro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
3-nitro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamido-3-trifluorometilbenceno,
4-metoxi-1-(N-(2-propenil)pentafluorofenilsulfonamido)benceno,
1-(N-(3-butenil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno,
4-metoxi-1-(N-(4-pentenil)pentafluorofenilsulfonamido)benceno,
1-(N-(2,3-dihidroxipropil)pentafluorofenilsulfonamido-4-metoxibenceno,
1-(N-(3,4-dihidroxibutil)pentafluorofenilsulfonamido-4-metoxibenceno,
1-(N-(4,5-dihidroxipentil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno,
1-(N-(4-hidroxibutil)pentafluorofenilsulfonamido)-4-metoxibenceno,
4-metoxi-1-(N-(5-hidroxipentil)pentafluorofenilsulfonamido)benceno,
4-metoxi-3-nitro-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
3-amino-4-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
4-butoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
1-pentafluorofenilsulfonamido-4-fenoxibenceno,
4-benciloxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
4-metilmercapto-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
2-metoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
4-aliloxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
1-pentafluorofenilsulfonamido-4-propoxibenceno,
4-(1-metil)etoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
1-pentafluorofenilsulfoniloxibenceno,
1-pentafluorofenilsulfonilindol,
1-pentafluorofenilsulfonil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina,
2-metoxi-5-pentafluorofenilsulfonamidopiridina,
2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfinamida,
4-terc-butoxi-1-pentafluorofenilsulfonamidobenceno, y
2-anilino-3-pentafluorofenilsulfonamidopiridina.
21. El uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno,
sal sódica de 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno, o
sal potásica de 2-fluoro-1-metoxi-4-pentafluorofenilsulfonamidobenceno.
22. El uso de una cualquiera de las anteriores reivindicaciones en el que el crecimiento de una célula diana se inhibe poniendo en contacto dicha célula con una cantidad efectiva del compuesto de fórmula I.
23. El uso de una cualquiera de las anteriores reivindicaciones, en el que el estado patológico proliferante es cáncer o estado canceroso.
24. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que el estado patológico proliferante es psoriasis.
25. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que el medicamento es para administrarse por vía oral, intravenosa o intramuscular.
26. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que el medicamento es para administrarse en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaza de un agente antiproliferante, quimioterapéutico, o citotóxico que no se representa por la fórmula I.
27. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto se va a administrar como un pro-fármaco.
28. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto está conjugado a una molécula guiadora que dirige preferentemente el compuesto a una célula diana.
29. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula II o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para prevenir el crecimiento de células cancerosas, en el que la fórmula II es
85
en la que:
Y es -S(O)- o -S(O_{2})-; y
Z es -NR^{1}R^{2}, en la que R^{2} es un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, y R^{1} se selecciona de hidrógeno,
alquilo(C1-C10) sustituido o sin sustituir,
alcoxi(C1-C10) sustituido o sin sustituir,
alquenilo(C3-C6) sustituido o sin sustituir,
heteroalquilo(C2-C6) sustituido o sin sustituir,
heteroalquenilo(C3-C6) sustituido o sin sustituir,
alquinilo(C3-C6) sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo(C3-C8) sustituido o sin sustituir,
cicloalquenilo(C5-C7) sustituido o sin sustituir,
cicloalcadienilo(C5-C7) sustituido o sin sustituir,
arilo sustituido o sin sustituir,
ariloxi sustituido o sin sustituir,
aril-cicloalquilo(C3-C8) sustituido o sin sustituir,
aril-cicloalquenilo(C5-C7) sustituido o sin sustituir,
ariloxi-cicloalquilo(C3-C8) sustituido o sin sustituir,
aril-alquilo(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
aril-alcoxi(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
aril-heteroalquilo(C1-C4) sustituido o sin sustituir
aril-alquenilo(C3-C6) sustituido o sin sustituir,
ariloxi-alquilo(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
ariloxi-heteroalquilo(C2-C4) sustituido o sin sustituir,
heteroarilo sustituido o sin sustituir,
heteroariloxi sustituido o sin sustituir,
heteroaril-alquilo(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
heteroaril-alcoxi(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
heteroaril-heteroalquilo(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
heteroaril-alquenilo(C3-C6) sustituido o sin sustituir,
heteroariloxi-alquilo(C1-C4) sustituido o sin sustituir,
heteroariloxi-heteroalquilo(C2-C4) sustituido o sin sustituir,
en la que R^{1} y R^{2} se pueden unir mediante un grupo de unión E para dar un sustituyente de fórmula
86
en la que E representa un enlace, alquileno(C1-C4), o heteroalquileno(C1-C4), y el anillo formado por R^{1}, E, R^{2} y el nitrógeno no contiene más de 8 átomos,
con la condición de que:
en el caso que Y sea -S(O_{2})-, y R^{1} sea hidrógeno o metilo, entonces R^{2} es un grupo fenilo o heteroarilo sustituido;
en el caso que Y sea -S(O_{2})-, y R^{2} un sistema cíclico elegido de 1-naftilo, 5-quinolilo, o 4-piridilo, entonces o R^{1} no es hidrógeno o R^{2} está sustituido con al menos un sustituyente que no es hidrógeno;
en el caso que Y sea -S(O_{2})-, R^{2} es fenilo, y R^{1} es una unidad de propileno unida al nitrógeno de NR^{1}R^{2} en la posición 2 del anillo de fenilo en relación con el grupo sulfonamido para formar un sistema de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, y una o más de las valencias restantes en el sistema bicíclico así formado se sustituye con al menos un sustituyente que no es hidrógeno;
en el caso que Y sea -S(O_{2})-, y R^{2} sea fenilo sustituido con 3-(1-hidroxietilo), 3-dimetilamino, 4-dimetilamino, 4-fenilo, 3-hidroxi, 3-hidroxi-4-dietilaminometilo, 3,4-metilenodioxi, 3,4-etilenodioxi, 2-(1-pirrolilo), o 2-metoxi-4-(1-morfolino), entonces o R^{1} no es hidrógeno o cuando R^{1} es hidrógeno, una o más de las valencias restantes en el anillo de fenilo de R^{2} está sustituida con un sustituyente que no es hidrógeno;
en el caso que Y sea -S(O_{2})- y R^{2} sea 2-metilbenzotiazol-5-ilo, 6-hidroxi-4-metil-pirimidin-2-ilo, 3-carbometoxipirazin-2-ilo, 5-carbometoxipirazin-2-ilo, 4-carboetoxi-1-fenilpirazol-5-ilo, 3-metilpirazol-5-ilo, 4-cloro-2-metiltiopirimidin-6-ilo, 2-trifluorometil-1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo, 4-metiltiazol-2-ilo, 6,7-dihidroindan-5-ilo, 7-cloro-5-metil-1,8-naftiridin-2-ilo, 5,7-dimetil-1,8-naftaridin-2-ilo, o 3-cianopirazol-4-ilo, entonces R^{1} es un grupo diferente de hidrógeno.
30. El uso de la reivindicación 29, en el que R^{1} es hidrógeno o alquilo de C1-C6, Y es -S(O2)- y no hay grupo de unión E entre R^{1} y R^{2}.
31. El uso de la reivindicación 30, en el que R^{1} es hidrógeno o metilo y R^{2} es fenilo sustituido, en el que los sustituyentes de R^{2}, van en número de uno a cuatro, se eligen independientemente de alquilo(C1-C6), hidroxi, alcoxi(C1-C6), amino opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos de C1-C6, arilamino opcionalmente sustituido, heteroarilamino opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido y halógeno.
32. El uso de la reivindicación 31, en el que R^{1} es hidrógeno y R^{2} es fenilo sustituido, en el que los sustituyentes de R^{2} se eligen independientemente de amino opcionalmente sustituido, alquil(C1-C6)amino, y di-alquil(C1-C6)amino, y se localizan en una o más de las posiciones 3 y 4 del anillo de fenilo, en relación con el grupo sulfonamido.
33. El uso de la reivindicación 29, en el que R^{1} es hidrógeno y R^{2} es fenilo sustituido en las posiciones 3 y 4, en relación con el grupo sulfonamido, con un resto divalente que forma un anillo de 5 ó 6 miembros junto con los carbonos 3 y 4 del anillo de fenilo.
34. El uso de la reivindicación 33, en el que el resto divalente es -C=CNH- o -C=NNH-.
35. El uso de la reivindicación 29, en el que R^{1} es hidrógeno, y los sustituyentes en R^{2} se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, amino, alquilamino(C1-C6) y dialquilamino(C1-C6).
36. El uso de la reivindicación 35, en el que los sustituyentes en R^{2} se seleccionan independientemente de bromo, cloro, flúor, hidroxi, metoxi, etoxi, amino y dimetilamino.
37. El uso de la reivindicación 36, en el que los sustituyentes en R^{2} están en una o más de las posiciones 3 y 4 del anillo de fenilo, en relación con el grupo sulfonamido.
38. El uso de la reivindicación 37, en el que R^{2} es fenilo monosustituido, disustituido o trisustituido.
39. El uso de la reivindicación 30, en el que R^{2} es un anillo de fenilo sustituido con un grupo heterocíclico en la posición 4, en relación con el grupo sulfonamido.
40. El uso de la reivindicación 29, en el que R^{1} y R^{2} están unidos de manera covalente en un resto que forma un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros con el átomo de nitrógeno de NR^{1}R^{2}.
41. El uso de la reivindicación 40, en el que R^{1} es un grupo -CH=CH- unido a la posición 2 del grupo de fenilo de R^{2}, en relación con el grupo sulfonamido, formando un indol opcionalmente sustituido.
42. El uso de la reivindicación 40, en el que R^{1} es un grupo -(CH_{2})_{3}- unido en la posición 2 del grupo de fenilo de R^{2}, en relación con el grupo sulfonamido, formando una 1,2,3,4-tetrahidroquinolina opcionalmente sustituida.
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