ES2201318T3 - Inhibidores de metaloproteasas de aminas ciclicas substituidas. - Google Patents
Inhibidores de metaloproteasas de aminas ciclicas substituidas.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS UTILES COMO INHIBIDORES DE METALOPROTEASAS Y QUE SON EFICACES EN EL TRATAMIENTO DE ESTADOS CARACTERIZADOS POR UNA ACTIVIDAD EXCESIVA DE ESTAS ENZIMAS. LA INVENCION SE REFIERE, EN PARTICULAR, A UN COMPUESTO CUYA ESTRUCTURA ESTA REPRESENTADA POR LA FORMULA GENERAL (I). LA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A COMPUESTOS, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y TERAPIAS DIRIGIDAS CONTRA AFECCIONES CARACTERIZADAS POR UNA ACTIVIDAD DE METALOPROTEASA, DICHAS TERAPIAS IMPLICAN LA UTILIZACION DE ESTOS COMPUESTOS O DE COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS.
Description
Inhibidores de metaloproteasas de aminas cíclicas
substituidas.
La presente invención está dirigida a compuestos
útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad
de metaloproteasa, en particular actividad de metaloproteasa de
zinc.
Una serie de metaloproteasas relacionadas
estructuralmente [MP] realizan el fraccionamiento de las proteínas
estructurales. Estas metaloproteasas actúan frecuentemente sobre la
matriz intercelular y, por lo tanto, están involucradas en el
fraccionamiento de tejidos y en su remodelado. Estas proteínas
reciben la referencia de metaloproteasas o MP. Existen varias
familias distintas de MP, clasificadas por homología de la
secuencia. Varias familias de MP conocidas, así como ejemplos de las
mismas, se dan a conocer en la técnica.
Estas MP incluyen las Metalo Proteasas de matriz
[MMP], metaloproteasas de zinc, muchas de las metaloproteasas
unidas a la membrana, enzimas convertidoras de TNF, enzimas
convertidoras de angiotensina (ACE), desintegrinas incluyendo las
ADAM (Ver Wolfsberg y otros, 131 J. Cell Bio. 275-78
Octubre, 1995), y las encefalinasas. Se incluyen entre las MP la
colagenasa de fibroblastos de la piel humana, gelatinasa de
fibroblastos de piel humana, colagenasa de esputos humanos,
agrecansa y gelatinasa, así como la estromelisina humana. La
colagenasa, estromelisina, agrecanasa y enzimas relacionadas se cree
que son importantes en la mediación de la sintomatología de una
serie de enfermedades.
Se han comentado en la literatura específica
indicaciones terapéuticas potenciales de los inhibidores de MP. Ver,
por ejemplo, Patente U.S.A. 5.506.242 (Ciba Geigy Corp.); Patente
U.S.A. 5.403.952 (Merck & Co.); solicitud PCT publicada WO
96/06074 (British Bio Tech Ltd); Publicación PCT WO 96/00214 (Ciba
Geigy); WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd); WO 95/35276 (British Bio
Tech Ltd); WO 95/33731 (Hoffman-LaRoche); WO
95/33709 (Hoffman-LaRoche); WO 95/32944 (British Bio
Tech Ltd); WO 95/26989 (Merck); WO 9529892 (DuPont Merck); WO
95/24921 (Inst. Opthamology); WO 95/23790 (SmithKline Beecham); WO
95/22966 (Sanofi Winthrop); WO 95/19965 (Glycomed); WO 95 19956
(British Bio Tech Ltd); WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd); WO
95/19961 (British Bio Tech Ltd) WO 95/13289 (Chiroscience Ltd.); WO
95/12603 (Syntex); WO 95/09633 (Florida State Univ); WO 95/09620
(Florida State Univ.); WO 95/04033 (Celltech); WO 94/25434
(Celltech); WO 94/25435 (Celltech); WO 93/14112 (Merck); WO 94/0019
(Glaxo); WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd); WO 92/22523 (Res. Corp.
Tech. Inc.); WO 94/10990 (British Bio Tech Ltd); WO 93/09090
(Yamanouchi); y Patentes inglesas GB 2282598 (Merck) y GB 2268934
(British Bio Tech Ltd); Solicitudes de Patentes Europeas publicadas
EP 95/684240 (Hoffman LaRoche); EP 574758 (Hoffman LaRoche); EP
575844 (Hoffman LaRoche); Solicitudes de Patentes Japonesas
publicadas; JP 08053403 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.); JP 7304770
(Kanebo Ltd.) y Bird y otros J. Med Chem vol. 37, pág.
158-69 (1994). Se incluyen como ejemplos de
utilizaciones terapéuticas potenciales de los inhibidores de MP la
artritis reumatoide (Mullins, D.E. y otros, Biochim. Biophys. Acta.
(1983) 695:117-214); la osteoartritis (Henderson,
B., y otros, Drugs of the Future (1990) 15:495-508);
la metástasis de células tumorales (ibid, Broadhurst, M.J., y otros
Solicitud de Patente Europea 276.436 (publicada 1987), Reich, R., y
otros, 48 Cancer Res. 3307-3312 (1988); y varios
estados de ulceraciones o estados ulcerantes de los tejidos. Por
ejemplo, condiciones ulcerantes pueden aparecer en la córnea como
resultado de quemaduras por agentes alcalinos o como resultado de la
infección por Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba,
Herpes simplex y virus vaccinia.
Otros ejemplos de estados caracterizados por
actividad no deseada de metaloproteasa incluyen enfermedad
periodontal, epidermolisis bulosa, fiebre, inflamación y escleritis
(Cf. DeCicco y otros, WO 95 29892 publicada 9 de noviembre de
1995).
Teniendo en cuenta la involucración de dichas
metaloproteasas en una serie de estados de enfermedad, se han hecho
intentos para preparar inhibidores para estas enzimas. Una serie de
dichos inhibidores se dan a conocer en la literatura específica.
Entre los ejemplos se incluyen la Patente U.S.A. Nº 5.183.900, de 2
de febrero de 1993 de Galardy; Patente U.S.A. Nº 4.996.358, de 26 de
febrero de 1991 de Handa y otros; Patente U.S.A. Nº 4.771.038 de 13
de Septiembre de 1988 de Wolanin y otros; Patente U.S.A. Número
4.743.587, de 10 de Mayo de 1988 de Dickens y otros, Publicación de
Patente Europea Número 575.844, publicada en 29 de Diciembre de 1993
de Broadhurst y otros; Publicación de Patente Internacional Nº WO
93/09090, publicada en 13 de Mayo de 1993 por Isomura, y otros;
Publicación de Patente Mundial 92/17460, publicada en 15 de octubre
de 1992 por Markwell y otros; y Publicación de Patente Europea
Número 498.665, publicada en 12 de agosto de 1992 de Beckett y
otros.
Si bien se ha preparado una amplia serie de
inhibidores, existe una necesidad continuada en potentes inhibidores
de metaloproteasa matriz útiles en el tratamiento de dicha
enfermedades. Sería ventajoso inhibir dichas metaloproteasas como
método de tratamiento de enfermedades en relación con actividad de
metaloproteasa no deseada. Si bien se ha preparado una serie de
inhibidores, existe una necesidad continuada de potentes inhibidores
de metaloproteasa útiles en el tratamiento de dichas
enfermedades.
Es un objetivo de la presente invención dar a
conocer potentes inhibidores de metaloproteasas.
Es otro objetivo de la presente invención dar a
conocer compuestos farmacéuticos que comprenden dichos
inhibidores.
También es un objetivo de la invención dar a
conocer un método para el tratamiento de enfermedades relacionadas
con la metaloproteasa.
La presente invención da a conocer compuestos
útiles como inhibidores de metaloproteasas que son eficaces en el
tratamiento de estados que se caracterizan por la actividad excesiva
de estas enzimas. En particular, la presente invención se refiere a
un compuesto que tiene una estructura según la Fórmula (I):
en la
que:
A es fenilo o tienilo, substituido o no
substituido;
Y es independientemente uno o varios de hidroxi,
SR_{1}, alcoxi, amino, en el que amino es de la fórmula
NR_{3}R_{4}, en la que R_{3} y R_{4} se escogen
independientemente entre hidrógeno, alquilo, heteroalquilo,
heteroarilo, arilo, SO_{2}R_{2}, COR_{5},
PO(R_{6})_{2}; y
R_{1} es hidrógeno, alquilo, arilo, siendo
estas fracciones substituidas o no;
R_{2} es alquilo, arilo, heteroarilo, siendo
estas fracciones substituidas o no;
R_{5} es hidrógeno, alcoxi, ariloxi,
heteroariloxi, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino,
alquilamino, dialquilamino, arilamino y arilalquilamino cuyas
fracciones son substituidas o no;
R_{6} es alquilo, arilo, heteroalquilo, siendo
estas fracciones substituidas o no;
un isómero óptico, diaestereoisómero o
enantiómero para la Fórmula (I), o un agente farmacéuticamente
aceptable del mismo;
de manera
que:
se escogen substituyentes entre
C_{1}-C_{15} alquilo,
C_{2}-C_{15} alquenilo, alcoxi, hidroxi, oxo,
nitro, amino, aminoalquilo, ciano, halo, carboxi, alcoxiaceilo,
tiol, arilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, heteroarilo,
morfolinilo, piperadinilo y piperacinilo, imino, tioxo,
hidroxialquilo, ariloxi, arilalquilo y combinaciones de los
mismos;
en los
que:
las fracciones alquilo son escogidas entre
C_{1}-C_{15} alquilo;
las fracciones heteroalquilo son escogidas entre
las que tienen de 2 a 8 átomos de carbono y uno o dos
heteroátomos;
y se escogen fracciones arilo entre fenilo,
tolilo, xililo, cumenilo y naftilo;
las fracciones heteroarilo se escogen entre
tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, piracinilo, tiazolilo,
pirimidinilo, quinolinilo, tetrazolilo, benzo tiazolilo,
benzofurilo, indolilo.
Esta estructura incluye también un isómero
óptico, un diastereómero o enantiómero para la Fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable o una amida biohidrolizable, éster o
imida de los mismos.
Estos compuestos tienen la capacidad de inhibir,
como mínimo, una metaloproteasa matriz de mamífero. De acuerdo con
ello, en otros aspectos, la invención está dirigida a compuestos
farmacéuticos que contienen los compuestos de Fórmula (I) y a
métodos de tratamientos de enfermedades caracterizados por actividad
de metaloproteasa utilizando estos compuestos o compuestos
farmacéuticos que los contienen.
Los solicitantes han descubierto que los
compuestos de Fórmula (I) son potentes inhibidores de las
metaloproteasas. Los compuestos de la presente invención son útiles
por lo tanto para el tratamiento de estados y enfermedades que se
caracterizan por actividad no deseada por la clase de proteínas que
destruyen las proteínas estructurales.
Las metaloproteasas activas en una localización
particularmente no deseada (por ejemplo, un órgano o ciertos tipos
de células) pueden ser direccionadas al conjugar los compuestos de
la invención a un ligando de direccionado específico para un marcado
en dicha localización tal como un anticuerpo o fragmento del mismo o
un ligando receptor. Los métodos de conjugación son conocidos en
esta técnica.
La invención está también dirigida a otros
diferentes procesos que se aprovechan de las propiedades únicas de
estos compuestos. Así pues, en otro aspecto, la presente invención
está dirigida a los compuestos de la Fórmula (I) conjugados de
soportes sólidos. Estos conjugados pueden ser utilizados como
reactivos de afinidad para la purificación de la metaloproteasa
deseada.
Según otro aspecto, la invención está dirigida a
los compuestos de Fórmula (I) conjugados para marcado. Dado que los
compuestos de la invención se unen como mínimo a una metaloproteasa,
el marcado puede ser utilizado para detectar la presencia de niveles
relativamente altos de metaloproteasa en cultivos celulares in
vivo o in vitro.
Además, los compuestos de Fórmula (I) pueden ser
conjugados a portadores que permiten la utilización de estos
compuestos en protocolos de inmunización para preparar anticuerpos
específicamente inmunorreactivos con los compuestos de la invención.
Los métodos de conjugación típicos son conocidos en esta técnica.
Estos anticuerpos son útiles tanto en terapia como en el control de
la dosificación de los inhibidores.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores de metaloproteasas de mamíferos. Preferentemente los
compuestos son los de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable o una amida biohidrolizable, éster o imida de la
misma.
"Alquinilo" es un radical de cadena de
hidrocarburos substituido o no substituido que tiene de 2 a 15
átomos de carbono; preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono; más
preferentemente de 2 a 8; excepto lo que se indica. La cadena tiene
como mínimo un triple enlace carbono-carbono.
"Alcoxi" es un radical oxígeno que tiene un
substituyente de cadena de hidrocarburo en el que la cadena de
hidrocarburo es un alquilo o alquenilo (es decir,
-O-alquilo o -O-alquenilo). Se
incluyen entre los grupos alcoxi preferentes (por ejemplo) metoxi,
etoxi, propoxi y aliloxi.
"Alcoxialquilo" es una fracción alquilo
substituida o no substituida, substituida por una fracción alcoxi
(es decir, -alquil -O- alquilo). Es preferente que el alquilo tenga
de 1 a 6 átomos de carbono (más preferentemente de 1 a 3 átomos de
carbono), y que el alquioxi tenga de 1 a 6 átomos de carbono (más
preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono).
"Alquilo" es un radical de cadena de
hidrocarburo saturado substituido o no substituido que tiene de 1 a
15 átomos de carbono; preferentemente de 1 a 10 átomos de carbono;
más preferentemente de 1 a 4; excepto lo que se indique. Se incluyen
entre los grupos alquilo preferentes (por ejemplo) metilo, etilo,
propilo, isopropilo y butilo substituidos o no substituidos.
Alquileno se refiere a un radical alquilo,
alquenilo o alquinilo que es dirradical, en vez de radical.
"Hetero alquileno" se define de manera similar como un
alquileno (dirradical) que tiene un heteroátomo en su cadena. Por lo
tanto un "puente de alquileno" es un radical hidrocarburo que
se fija a dos carbonos distintos (constituyendo por lo tanto una
estructura bicíclica) los puentes de alquileno preferentes incluyen
metileno, etileno y propileno.
"Alquilamino" es un radical amino que tiene
un substituyente alquilo (amina secundaria) o dos (amina terciaria)
(es decir, -N-alquilo). Por ejemplo, metilamino
(-NHCH_{3}), dimetilamino (-N(CH_{3})_{2}),
metiletilamino (-N(CH_{3})CH_{2}CH_{3}).
"Aminoacilo" es un radical acilo que tiene
un substituyente amino (es decir, -C(=O)-N); por
ejemplo, -C(=O)-NH_{2}. El grupo amino de la
fracción aminoacilo puede ser no substituido (es decir, amina
primaria) o puede estar substituido por un grupo alquilo (amina
secundaria) o dos (es decir, amina terciaria).
"Arilo" es un radical de anillo carbocíclico
aromático escogido entre fenilo, tolilo, xililo, cumenilo y
naftilo.
"Arilalquilo" es un radical alquilo
substituido con un grupo arilo. Los grupos arilalquilo preferentes
incluyen bencilo, feniletilo y fenilpropilo.
"Arilalquilamino" es un radical amina
substituido por un grupo arilalquilo (por ejemplo,
-NH-bencilo).
"Arilamino" es un radical amina substituido
por un grupo arilo (es decir, -NH-arilo).
"Ariloxi" es un radical oxígeno que tiene un
substituyente arilo (es decir, -O-arilo).
"Heteroátomo" es un átomo de nitrógeno,
azufre u oxígeno. Los grupos que contienen uno o varios heteroátomos
pueden contener diferentes heteroátomos.
"Heteroalquilo" es un radical de cadena
saturada substituido o no substituido, que tiene de 2 a 8 átomos que
comprenden carbono y 1 ó 2 heteroátomos.
"Heteroarilo" es un anillo heterocíclico
aromático, un radical monocíclico o bicíclico escogido entre
tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, piracinilo, tiazolilo,
pirimidinilo, quinolinilo, y tetrazolilo, benzo tiazolilo,
benzofurilo, indolilo.
"Halo", "halógeno", ó "haluro"
comprenden cloro, bromo, flúor o yodo, preferentemente cloro y
flúor.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" es una
sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (por ejemplo,
carbóxilo), o en una sal aniónica formada en cualquier grupo básico
(por ejemplo, amino). Se conocen muchas de estas sales en la
técnica, tal como se describe en la publicación de Patente Mundial
87/05297, Johnston y otros, publicada el 11 de septiembre de 1987
(incorporada a título de referencia en la actual). Las sales
catiónicas preferentes incluyen las sales de metales alcalinos
(tales como sales sódicas y potásicas) y sales de metales alcalino
térreos (tales como sales de magnesio y calcio) y sales orgánicas.
Las sales aniónicas preferentes incluyen los haluros (tales como
sales cloruro). Dichas sales son bien conocidas por los técnicos en
la materia, y éstos serán capaces de preparar cualquier número de
sales dado el conocimiento de la técnica. Además, se reconoce que
los expertos en la materia pueden preferir una sal con respecto a
otra por razones de solubilidad, estabilidad, facilidad de
formulación y similares. La determinación y optimización de dichas
sales se encuentra dentro de la práctica habitual del práctico en la
materia.
Un "solvato" es un complejo formado por la
combinación de un soluto (por ejemplo, un inhibidor de
metaloproteasa) y un disolvente (por ejemplo, agua). Ver J. Honig y
otros, The Van Nostrand Chemist's Dictionary, pág. 650
(1953). Los disolventes farmacéuticamente aceptables de acuerdo con
la presente invención incluyen aquellos que no interfieren con la
actividad biológica del inhibidor de metaloproteasa (por ejemplo,
agua, etanol, ácido acético, N,N-dimetilformamida y
otros conocidos o fácilmente determinados por los prácticos expertos
en la materia).
"Isómero óptico", "estereoisómero",
"diastereomero", tal como se indican en esta descripción,
tienen el significado habitual reconocido en la técnica (Ver
Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11ª Edición).
La ilustración de formas específicas protegidas y
otras derivadas de los compuestos de Formula (I) no debe ser
limitadora. La aplicación de otros grupos protectores útiles, formas
de sales, etc., se encuentra dentro de la capacidad del práctico
experto en la materia.
Tal como se ha definido anteriormente y tal como
se utiliza en esta descripción, los grupos substituyentes pueden ser
a su vez substituidos. Esta substitución puede ser una substitución
con uno o varios substituyentes. Estos substituyentes incluyen los
indicados en C. Hansch y A. Leo, Substituent Constants for
Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), que se
incorpora a la actual a título de referencia. Los substituyentes
preferentes incluyen (por ejemplo), alquilo, alquenilo, alcoxi,
hidroxi, oxo, nitro, amino, alminoalquilo (por ejemplo, aminometilo,
etc.), ciano, halo, carboxi, alcoxiaceilo (por ejemplo, carboetoxi,
etc.) tiol, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo
(por ejemplo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, etc.),
imino, tioxo, hidroxialquilo, ariloxi, arilalquilo, y combinaciones
de los mismos.
Tal como se utiliza en esta descripción,
"metaloproteasa de mamífero" se refiere a las proteasas que se
dan a conocer en los "Antecedentes" de esta solicitud. Se
incluyen entre las "metaloproteasas de mamíferos" preferentes
cualquier enzima encontrada en animales que contienen metales
(preferentemente zinc), preferentemente fuentes de mamíferos capaces
de catalizar el fraccionamiento de colágeno, gelatina o
proteoglicano en condiciones apropiadas de ensayo. Se pueden
encontrar condiciones apropiadas de ensayo, por ejemplo, en la
Patente U.S.A. Nº 4.743.587, con referencias al procedimiento de
Cawston y otros, Anal. Biochem (1979)
99:340-345, la utilización de un substrato sintético
se describe por Weingarten, H., y otros, Biochem. Biophy. Res. Comm.
(1984) 139:1184-1187. Cualquier método estándar para
analizar el fraccionamiento de estas proteínas estructurales puede,
desde luego, ser utilizado. Son enzimas de metaloproteasa más
preferentes las proteasas que contienen zinc similares en
estructura, por ejemplo, a la estromelisina humana o a la colagenasa
de fibroblastos de la piel. La habilidad de compuestos candidatos en
inhibir la actividad de metaloproteasa puede ser comprobada, desde
luego, en los ensayos anteriormente descritos. Las enzimas de
metaloproteasa aisladas se pueden utilizar para confirmar la
actividad inhibidora de los compuestos de la invención, o también se
pueden utilizar extractos crudos que contienen la gama de enzimas
capas de fraccionamiento de tejidos.
Los compuestos de la invención se describen en el
resumen de la misma.
Los compuestos hidroxámicos de Fórmula (I) se
pueden preparar utilizando una serie de procedimientos.
Los materiales iniciales para la preparación de
los compuestos de la invención son conocidos, son preparados por
métodos conocidos o se encuentran a disposición comercialmente como
materiales de partida. Se indicarán a continuación esquemas
generales como ejemplos representativos de la preparación de los
compuestos.
Para compuestos en los que Y no se encuentra
adyacente al nitrógeno del anillo, un método preferente de
fabricación del compuesto es el siguiente:
Esquema
1
En el que R es un grupo derivable o que puede ser
manipulado o sustituido, siendo conocidos dichos compuestos o
preparados por métodos conocidos. Por ejemplo, cuando R es OH, y n
es 1, la hidroxiprolina (A) se conviene como su sultamestre análogo,
y el hidróxilo es manipulado entonces para facilitar (B) durante
ésta o una etapa subsiguiente, Y puede ser añadido o alterado,
seguido de tratamiento con hidroxilamina en condiciones básicas para
conseguir (C).
R' puede ser un grupo protector, un ácido libre o
cualquier fracción que prefiera el experto en la materia, a
condición de que finalmente proporcione los compuestos de la
invención.
Una serie de compuestos pueden ser generados de
manera similar utilizando la orientación del esquema anterior.
Se puede observar que es preferible utilizar un
grupo protector para cualquier funcionalidad reactiva tal como un
carboxilo, hidroxilo y similares durante la formación del
sultamestre. Ésta es una práctica normal, que se encuentra dentro de
lo que es habitual para el técnico en la materia.
En los esquemas anteriores, en los que R es
alcoxi o alquiltio, los compuestos correspondientes hidroxi o tiol
se derivan de los compuestos finales utilizando un proceso estándar
de desalquilación (Bhatt, y otros, "Cleavage of Ethers",
Synthesis, 1983, pp. 249-281).
Estas etapas se pueden variar para incrementar el
rendimiento del producto deseado. El técnico en la materia observará
que la elección apropiada de reactivos, disolventes y temperaturas
es un componente importante en cualquier síntesis satisfactoria. La
determinación de las condiciones óptimas, etc. es un asunto
rutinario. Por lo tanto, el técnico en la materia puede conseguir
una serie de compuestos utilizando la orientación del esquema
anterior.
Se observará que el técnico en química orgánica
puede llevar a cabo fácilmente manipulaciones normales de compuestos
orgánicos sin ninguna orientación adicional; es decir, se encuentra
perfectamente dentro del ámbito y práctica de los técnicos en la
materia el llevar a cabo dichas manipulaciones. Éstas incluyen, si
bien ello no es limitativo, la reducción de los compuestos carbonilo
a sus correspondientes alcoholes, oxidaciones de hidróxilos y
similares, acilaciones, sustituciones aromáticas, tanto
electrofílicas como nucleofílicas, eterificaciones, esterificación,
soponificación y similares. Se dan a conocer ejemplos de estas
manipulaciones en textos normales tales como
\hbox{March,} \hbox{ Advanced Organic
Chemistry }(Wiley), Carey y Sundberg, Advanced Organic
Chemistry (Vol.2) y otras técnicas conocidas por los técnicos en
la materia.
El técnico en la materia apreciará fácilmente que
ciertas reacciones se llevan a cabo, de manera más favorable, cuando
otras funcionalidades potencialmente reactivas sobre la molécula
quedan enmascaradas o protegidas, evitando de esta manera
cualesquiera reacciones secundarias indeseadas y/o incrementando el
rendimiento de la reacción. Frecuentemente, los técnicos en la
materia utilizan grupos protectores para conseguir dichos
rendimientos mejorados o para evitar las reacciones no deseadas.
Estas reacciones se encuentran en la literatura y se encuentran
asimismo dentro del ámbito de los técnicos en la materia. Se pueden
encontrar ejemplos de muchas de estas manipulaciones, por ejemplo,
en la obra de T.Greene, Protecting Groups in Organic
Synthesis. Desde luego, los aminoácidos utilizados como
materiales iniciales con cadenas laterales reactivas son
preferentemente bloqueados para impedir reacciones secundarias no
deseadas.
Los compuestos de la invención pueden tener uno o
varios centros quirales. Como resultado de ello, se puede preparar
selectivamente un isómero óptico, incluyendo diastereómero y
enantiómero, con respecto a otro, por ejemplo, por medio de
materiales iniciales quirales, catalizadores o disolventes, o puede
preparar tanto esteroisómeros como ambos isómeros ópticos,
incluyendo diastereómeros y enantiómeros a la misma vez (mezcla
racémica). Dado que los compuestos de la invención pueden existir
como mezcla racémica, se pueden separar mezclas de isómeros ópticos,
incluyendo diastereómeros y enantiómeros, o estereoisómeros
utilizando métodos conocidos, tales como sales quirales,
cromatografía quiral y similares.
Además, se observa que un isómero óptico,
incluyendo diastereómero y enanteómero, o esteroisómero puede tener
características favorables sobre el otro. Así pues, cuando se da a
conocer y se reivindica la invención, cuando se da a conocer una
mezcla racémica, se prevé claramente que ambos isómeros ópticos,
incluyendo los diastereómeros y enantiómeros, o estereoisómeros
sustancialmente libres del otro, también se dan a conocer y se
reivindican.
Las metaloproteasas (MP) que se encuentran en el
cuerpo funcionan, en parte, por fraccionamiento de la matriz
extracelular que comprende proteínas extracelulares y
glicoproteínas. Estas proteínas y glicoproteínas juegan un
importante papel en el mantenimiento de las dimensiones, forma,
estructura y estabilidad de los tejidos del cuerpo. Los inhibidores
de metaloproteasas son útiles para el tratamiento de enfermedades
provocadas, por los menos en parte, por el fraccionamiento de dichas
proteínas. Es conocido que las MP están involucradas íntimamente en
el remodulado de tejidos. Como resultado de esta actividad, se ha
indicado que son activas en muchos desórdenes, involucrando
alternativamente los siguientes:
- \bullet
- fallo de los tejidos; incluyendo enfermedades degenerativas tales como artritis, esclerosis múltiple y similares; metástasis o movilidad de tejidos en el cuerpo;
- el remodelado de tejidos, incluyendo enfermedades fibróticas, cicatrices, hiperplásia benigna y similares.
Los compuestos de la presente invención sirven
para tratar desórdenes, enfermedades y/o estados no deseados que se
caracterizan por actividad no deseada o elevada por aquella clase de
proteasas. Por ejemplo, los compuestos pueden ser utilizados para
inhibir proteasas que:
destruyen proteínas estructurales (es decir, las
proteínas que mantienen la estabilidad y estructura de los
tejidos);
interfieren en la señalización
inter/intracelular, incluyendo las que están implicadas en la
regulación ascendente de citoquina, y/o proceso y/o inflamación de
citoquina, degradación de tejidos y otras enfermedades [Mohler KM, y
otros, Nature 370 (1994) 218-220, Gearing AJH, y
otros, Nature 370 (1994) 555-557 McGeehan GM, y
otros, Nature 370 (1994) 558-561], y/o
facilitar procesos que son poco deseados en el
sujeto sometido a tratamiento, por ejemplo, los procesos de
maduración de esperma, como fertilización de huevos y similares.
Tal como se utiliza en esta descripción, los
términos "desorden relacionado con MP" o bien "enfermedad
relacionada con MP" es aquella que comporta una actividad MP no
deseada o elevada en la manifestación biológica de la enfermedad o
desorden; en la cascada biológica que conduce al desorden; o como
síntoma del desorden. Esta "involucración" del MP
comprende;
La actividad indeseable o elevada MP como
"causa" del desorden o manifestación biológica, tanto si la
actividad se elevó genéticamente por infección, por autoinmunidad,
trauma, causas biomecánicas, estilo de vida [por ejemplo, obesidad]
o por cualquier otra causa;
La MP como parte de la manifestación observable
de la enfermedad o desorden. Es decir, la enfermedad o desorden es
medible en términos de la actividad MP incrementada, o a partir de
un punto de vista clínico, los niveles no deseados o elevados de MP
indican la enfermedad. Las MP no necesitan ser la
"característica" de la enfermedad o desorden;
o bien actividad MP elevada como parte de la
cascada bioquímica o celular que resulta en la enfermedad o desorden
o que está relacionada con la misma. A este respecto, la inhibición
de la actividad MP interrumpe la cascada y, por lo tanto, controla
la enfermedad.
De manera ventajosa, la mayoría de MP no está
distribuída regularmente por el cuerpo. Así pues, la distribución de
las MP expresada en diferentes tejidos es frecuentemente específica
de estos tejidos. Por ejemplo, la distribución de metaloproteasas
implicadas en el fallo de tejidos en las articulaciones no es la
misma que la distribución de metaloproteasas que se encuentra en
otros tejidos. Así pues, si bien no es esencial para la actividad o
para la eficacia, ciertos desórdenes son preferentemente tratados
con compuestos que actúan sobre MP específicas que se encuentran en
los tejidos afectados o regiones afectadas del cuerpo. Por ejemplo,
un compuesto que muestra un elevado grado de afinidad y de
inhibición para una MP que se encuentra en las juntas (por ejemplo,
condrocitos), sería preferente para el tratamiento de enfermedades
halladas en vez de otros compuestos que son menos específicos.
Además, ciertos inhibidores son más
biodisponibles a ciertos tejidos que a otros, y esta elección
adecuada de inhibidor, con la selectividad descrita anteriormente,
proporciona el tratamiento específico del desorden, enfermedad o
estado no deseado. Por ejemplo, los compuestos de esta invención
varían en su capacidad de penetrar en el sistema nervioso central.
Así pues, los compuestos pueden ser seleccionados para producir
efectos mediados a través de las MP que se encuentran
específicamente fuera del sistema nervioso central.
La determinación de la especificidad de un
inhibidor de MP de una cierta MP se encuentra dentro de los
conocimientos de los técnicos en este campo. Se pueden encontrar las
condiciones apropiadas de ensayo en la literatura. De manera
específica, se conocen ensayos para estromelisina y colagenosa. Por
ejemplo, la patente U.S.A. Nº 4.743.587 se refiere al procedimiento
de Cawston y otros, Anal Biochem (1979)
99:340-345. La utilización de un sustrato sintético
en un ensayo se describe por Weingarten, H., y otros, Biochem
Biophy Res Comm (1984) 139:1184-1187. Desde
luego, se puede utilizar cualquier método convencional para el
análisis del fallo de proteínas estructurales por las MP puede ser,
desde luego, utilizado. La capacidad de compuestos de la invención
en inhibir la actividad de metaloproteasa se puede comprobar, desde
luego, en los ensayos hallados en la literatura o variaciones de los
mismos. Las enzimas aisladas de metaloproteasas pueden ser
utilizadas para confirmar la actividad inhibidora de los compuestos
de la invención, o se pueden utilizar extractos crudos que contienen
la gama de enzimas capaces de fallo de los tejidos.
Como resultado del efecto inhibidor de MP de los
compuestos de la invención, éstos son útiles también en el
tratamiento de los siguientes desórdenes en virtud de su actividad
de metaloproteasa.
Los compuestos de la presente invención son
también útiles para el tratamiento profiláctico o agudo. Se
administran de cualquier manera que pueda desear el práctico experto
en los campos de la medicina o farmacología. Es aparente,
inmediatamente, al práctico experto que las rutas preferentes de
administración dependerán del estado de la enfermedad objeto de
tratamiento, y de la forma de dosificación escogida. Las rutas
preferentes para administración sistémica comprenden la
administración peroral o parenteral.
No obstante, el práctico experto en la materia
apreciará fácilmente la ventaja de administrar el inhibidor de MP
directamente al área afectada para muchos desórdenes. Por ejemplo,
puede ser ventajoso administrar inhibidores de MP directamente al
área de la enfermedad o estado tal como un área afectada por trauma
quirúrgico (por ejemplo, angioplastia), afectada por cicatrices o
quemaduras (por ejemplo, de forma tópica a la piel).
Dado que el remodelado de huesos comporta las MP,
los compuestos de la invención son útiles en prevenir el
aflojamiento de prótesis. Es conocido en esta técnica que, a lo
largo del tiempo, las prótesis de aflojan, son dolorosas y pueden
tener como resultado otras afecciones óseas, requiriendo por lo
tanto su sustitución. La necesidad de sustitución de las prótesis
comprende aquellas que se aplican en sustituciones de articulaciones
(por ejemplo, cadera, rodilla y hombros), prótesis dentales,
incluyendo dentaduras, puentes y prótesis fijadas al maxilar y/o
mandíbula.
Las MP son también activas en el remodelado del
sistema cardiovascular (por ejemplo, cardíacos por congestión). Se
ha sugerido que una de las razones por las que la angioplástica
tiene una proporción de fallos a largo plazo mayor que la esperada
(nuevo cierre a lo largo del tiempo) es que la actividad MP no es
deseada o es elevada como respuesta a lo que se puede reconocer en
el cuerpo como "herida" en la membrana de base del vaso. Por lo
tanto, la regulación de la actividad de MP en indicaciones tales
como cardiomiopatía dilatada, fallo congestivo del corazón,
arteriosclerosis, ruptura de placas, heridas por repercusión,
isquemia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, restenosis
angioplástica y aneurismo aórtico pueden incrementar el éxito a
largo plazo de cualquier otro tratamiento, o pueden ser un
tratamiento por sí mismos.
En el tratamiento de la piel, las MP están
implicadas en el remodelado o "inversión" de la piel. Como
resultado de ello, la regulación de las MP mejora el tratamiento del
estado de la piel, incluyendo, sin que ello sirva de limitación, la
reparación de arrugas, regulación y prevención y reparación de daños
producidos en la piel por los rayos ultravioleta. Este tratamiento
comprende el tratamiento profiláctico o tratamiento anterior a las
manifestaciones fisiológicas, de modo evidente. Por ejemplo, la MP
se puede aplicar como tratamiento pre-exposición
para impedir daños por rayos ultravioleta y/o durante o después de
la exposición para impedir o minimizar los daños
post-exposición. Además, las MP están implicadas en
desórdenes de la piel y enfermedades relacionadas con tejidos
anormales que resultan de una inversión anormal que incluye
actividad de metaloproteasa tal como epidermolisis bulosa,
psoriasis, escleroderma y dermatitis atópica. Los compuestos de la
invención son también útiles para el tratamiento de las
consecuencias de heridas "normales" a la piel, incluyendo
cicatrices o "contracción" de tejidos, por ejemplo, después de
quemaduras. La inhibición de MP es también útil en procesos
quirúrgicos referentes a la piel para prevención de cicatrices y
ayuda para la formación de crecimiento de tejidos normales,
incluyendo en dichas aplicaciones la nueva fijación de extremidades
y la cirugía refractoria (por láser o por incisión).
Además, las MP se relacionan con desórdenes que
comportan remodelado irregular de otros tejidos tales como huesos,
por ejemplo, en ostosclerosis y/o osteoporosis, o para órganos
específicos tales como cirrosis de hígado y enfermedad fibrótica del
pulmón. De manera similar, en enfermedades tales como esclerosis
múltiples, las MP pueden estar involucradas en el modelado irregular
de la barrera sanguínea del cerebro y/o en las fundas de mielina del
tejido nervioso. Así pues, la regulación de la actividad de MP puede
ser utilizada como estrategia en el tratamiento, prevención y
control de dichas enfermedades.
Se cree también que las MP están involucradas en
muchas infecciones incluyendo citomegalovirus; retinitis
[CMV]M HIV, y el síndrome resultante, SIDA.
Las MP pueden estar involucradas también en
extravascularización, en la que los tejidos circundantes necesitan
ser descompuestos para permitir nuevos vasos sanguíneos tales como
el angiofibroma y hemangioma.
Dado que las MP fraccionan la matriz
extracelular, se prevé que los inhibidores de estas enzimas puedan
ser utilizados como agentes de control de nacimiento, por ejemplo,
en la prevención de ovulación, prevención de la penetración del
esperma en el medio extracelular y a través del mismo, en el óvulo,
implantación del óvulo fertilizado y en prevención de la maturación
de la esperma.
Además, se prevé también que serán útiles en
prevenir o interrumpir partos prematuros.
Dado que las MP están implicadas en la respuesta
inflamatoria y en el proceso de citoquinas, los compuestos son
también útiles como antiinflamatorios para utilizar en enfermedades
en las que la inflamación es prevalente, incluyendo enfermedad de
inflamación del vientre, enfermedad de Crohn, colitis ulcerante,
pancreatitis, diverticulitis, asma o enfermedad relacionada del
pulmón, artritis reumatoide, gota y síndrome de Reiter.
En el caso de que la autoinmunidad es la causa
del desorden, la respuesta inmune dispara frecuentemente MP y
actividad de citoquina. La regulación de las MP en el tratamiento de
dichos desórdenes autoinmunes es una estrategia útil de tratamiento.
Así pues, los inhibidores de MP pueden ser utilizados para el
tratamiento de desórdenes que incluyen lupus erimatosis,
espondilitis anquilosante y queratitis autoinmune. En algunos casos,
los efectos secundarios de la terapia autoinmune resultan en la
exacerbación de otros estados intermediados por las MP, en cuyo caso
la terapia del inhibidor de MP es efectiva, asimismo, por ejemplo,
en fibrosis inducida por terapia autoinmune.
Además, otras enfermedades fibróticas se brindan
a este tipo de terapia, incluyendo la enfermedad pulmonar,
bronquitis, enfisema, fibrosis cística, síndrome de enfermedad
respiratoria aguda (especialmente la respuesta en fase aguda).
En el caso en que las MP están implicadas en la
destrucción de tejidos por agentes exógenos, éstos pueden ser
tratados mediante inhibidores de MP. Por ejemplo, son efectivos como
antídotos contra mordeduras de serpientes cascabel, como
antivesiculantes, en el tratamiento de inflamación alérgica,
septicemia y shock. Además, son útiles como antiparasitarios (por
ejemplo, la malaria) y antiinfecciosos. Por ejemplo, se cree que son
útiles en el tratamiento o prevención de infecciones víricas,
incluyendo infecciones que pueden resultar en herpes,
"resfríos" (por ejemplo, infección rinovírica), meningitis,
hepatitis, infección HIV y SIDA.
Los inhibidores MP se cree que son también útiles
en el tratamiento de la enfermedad de alzheimer, esclerosis lateral
amiotrófica (ALS), distrofia muscular, complicaciones resultantes o
producidas por diabetes, especialmente pérdidas de viabilidades de
tejidos, coagulación, enfermedad de Graft respecto Host, leucemia,
caquexia, anorexia, proteinuria, y quizás regulación del crecimiento
del cabello.
Para algunas enfermedades, estados o desórdenes
se prevé que la inhibición de MP es un método preferente de
tratamiento. Estas enfermedades, estados o desórdenes comprenden,
artritis (incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide), cáncer
(especialmente prevención o interrupción de crecimiento tumoral y
metástasis), desórdenes oculares (especialmente ulceración córnea,
pérdida de curación córnea, degeneración macular, y peterigio), y
enfermedad en las encías (especialmente enfermedades periodontales,
y gingivitis).
Los compuestos preferentes para el tratamiento de
la artritis, pero no limitados a ello, (incluyendo osteoartritis y
artritis reumatoide) son aquellos compuestos que son selectivos para
las metaloproteasas matriz y las metaloproteasas desintegrantes.
Los compuestos preferentes para el tratamiento
del cáncer, pero no limitados a ello, (especialmente la prevención o
interrupción del crecimiento tumoral y metástasis) son aquellos
compuestos que preferentemente inhiben las gelatinasas o las
colagenasas tipo IV.
Los compuestos preferentes para el tratamiento de
desórdenes oculares, pero no limitados a ello, (especialmente
ulceración córnea, pérdida de curación córnea, degeneración macular
y peterigio) son aquellos compuestos que inhiben ampliamente a las
metaloproteasas. Preferentemente estos compuestos son administrados
de forma tópica, más preferentemente como gotas o gel.
Los compuestos preferentes para el tratamiento de
enfermedades de las encías, pero no limitados a ello (especialmente
enfermedades periodontales, y gingivitis) son los compuestos que
preferentemente inhibir las colagenasas.
Las composiciones de la invención comprenden:
- (a)
- una cantidad segura y efectiva de un compuesto de Fórmula (I); y
- (b)
- un portador farmacéuticamente aceptable.
Tal como se ha comentado anteriormente, se conoce
que numerosas enfermedades son intermediadas por exceso de actividad
de metaloproteasa o actividad no deseada de metaloproteasa. Éstas
comprenden metástasis tumorales, osteoartritis, artritis reumatoide,
inflamación de la piel, ulceraciones, particularmente de la córnea,
reacciones a las infecciones, periodontitis y similares. Por lo
tanto, los compuestos de la invención son útiles en terapia con
respecto a estados que comportan esta actividad no deseada.
Los compuestos de la invención se pueden formular
por lo tanto en compuestos farmacéuticos para la utilización y
tratamiento o profilaxis de estos estados. Se utilizan técnicas de
formulación farmacéutica normales, tales como las que se dan a
conocer en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack
Publishing Company, Easton, Pa., última edición.
Una "cantidad segura y efectiva" de un
compuesto de Fórmula (I) es una cantidad que es eficaz para inhibir
metaloproteasas en lugar o lugares de actividad, en un animal,
preferentemente un mamífero, más preferentemente un individuo
humano, sin efectos secundarios indebidamente adversos (tales como,
toxicidad, irritación, o respuesta alérgica), apropiados para una
proporción razonable de ventajas/riesgo cuando se utilizan de la
manera prevista en la presente invención. La "cantidad segura y
efectiva" variará, evidentemente, con factores tales como el
estado particular que se está tratando, el estado físico del
paciente, la duración del tratamiento, la naturaleza de terapias
concurrentes (si existen), la dosificación específica a utilizar, la
utilización del soporte o portador, la solubilidad del compuesto de
Fórmula (I) en el mismo, y el régimen de dosificación deseado para
el compuesto.
Además del compuesto objeto de la invención, los
compuestos de la presente invención contienen un portador
farmacéuticamente aceptable. El término "portador
farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en esta
descripción, significa uno o varios diluyentes de carga sólidos o
líquidos o substancias de encapsulado que son adecuadas para
administración a un animal, preferentemente un mamífero, más
preferentemente un humano. El término "compatible", que se
utiliza en esta descripción, significa que los componentes de la
composición son capaces de entremezclarse con el compuesto
pretendido y entre sí, de manera tal que no hay interacción que
pueda reducir substancialmente la eficacia farmacéutica del
compuesto en situaciones de utilización ordinarias. Los portadores
farmacéuticamente aceptables deben ser, desde luego, de una pureza
suficientemente elevada y toxicidad suficientemente baja para
hacerlos adecuados para su administración al animal, preferentemente
un mamífero, más preferentemente un humano objeto de
tratamiento.
Algunos ejemplos de substancias que pueden servir
como portadores farmacéuticamente aceptables o componentes de los
mismos, son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa;
almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa
y sus derivados, tales como carboximetil celulosa sódica, etil
celulosa, y metil celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina;
talco; lubrificantes sólidos, tales como ácido esteárico; y
estearato magnésico; sulfato cálcico; aceites vegetales, tales como
aceite de cacahuetes, aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de
oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles, tales como
propilénglicol, glicerina, sorbitol, mannitol, y polietilénglicol;
ácido algínico; emulsificantes, tales como "Tweens"; agentes
humectantes, tales como lauril sulfato sódico; agentes colorantes;
agentes de sabor; agentes de formación de tabletas, estabilizantes;
antioxidantes; conservantes; agua despirogenada; solución salina
isotónica; y soluciones tampón de fosfato.
La elección de un portador aceptable
farmacéuticamente a utilizar conjuntamente con el compuesto
objetivo, se determina básicamente por la forma en que se tiene que
administrar el compuesto.
Si el compuesto objetivo tiene que ser inyectado
el portador preferente farmacéuticamente aceptable es solución
salina fisiológica estéril, con un agente de suspensión compatible
con la sangre, cuyo PH ha sido ajustado a un valor aproximado de
7,4.
En particular, los portadores farmacéuticamente
aceptables para administración sistémica comprenden azúcares,
almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato
cálcico, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido
algínico, soluciones tampón de fosfato, emulsificantes, solución
isotónica salina, y agua despirogenada. Se incluyen entre los
portadores preferentes para administración parenteral, el
polipropilénglicol, etiloleato, pirrolidona, etanol, y aceite de
sésamo. Preferentemente el portador farmacéuticamente aceptable, en
composiciones para administración parenteral, comprende como mínimo
90% en peso aproximadamente de la composición total.
Las composiciones de esta invención son
suministradas preferentemente en formas de unidad de dosificación.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término "forma de
unidad de dosificación" en un compuesto de la presente invención
que contiene una cantidad de un compuesto de Fórmula (I) adecuado
para administración a un animal, preferentemente un mamífero, y más
preferentemente un humano, en una dosis única, de acuerdo con
prácticas médicas recomendadas. Estos compuestos contienen
preferentemente desde unos 5 mg (miligramos) hasta 1000 mg, más
preferentemente de 10 mg a 500 mg, y más preferentemente de 10 mg a
300 mg, de un compuesto de Fórmula (I).
Los compuestos de la presente invención pueden
adaptar cualquiera de una amplia variedad de formas adecuadas (por
ejemplo), para administración oral, rectal, tópica, nasal, ocular o
parenteral. Dependiendo de la ruta particular de administración
deseada, se puede utilizar una serie de portadores farmacéuticamente
aceptables, bien conocidos en esta técnica. Entre éstos se incluyen
cargas sólidas o líquidas, diluyentes, hidrótopos, agentes
tensoactivos, y substancias encapsulantes. Se pueden incluir
materiales farmacéuticamente activos, que no interfieren
substancialmente con la actividad inhibidora del compuesto de
Fórmula (I). La cantidad de portador utilizado conjuntamente con un
compuesto de Fórmula (I) es suficiente para proporcionar una
cantidad práctica de un material para administración por unidad de
dosis de compuesto de Fórmula (I). Las técnicas y composiciones para
hacer formas de dosificación útiles en los métodos de esta invención
se describen en las siguientes referencias, todas las cuales
incorporan a título de referencia en la descripción actual:
Modern Pharmaceutics, Capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes,
editors, 1979); Lieberman y otros, Pharmaceutical Dosage Forms:
Tablets (1981); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical
Dosage Forms 2da Edición (1976).
Además del compuesto objetivo, los compuestos de
la presente invención contienen un portador farmacéuticamente
aceptable. El término "portador farmacéuticamente aceptable",
utilizado en esta descripción, significa uno o varios diluyentes de
carga sólidos o líquidos o substancias encapsulantes adecuadas para
administración a un animal, preferentemente un mamífero, y más
preferentemente un humano. El término "compatible" utilizado en
esta descripción, significa que los componentes de la composición
son capaces de ser entremezclados con el compuesto objetivo y entre
sí, en una forma tal que no hay interacción que reduzca
substancialmente la eficacia farmacéutica del compuesto en
condiciones de utilización ordinarias. Los portadores
farmacéuticamente aceptable deben ser, desde luego, de una pureza
suficientemente elevada, y toxicidad suficientemente baja, para
hacerlos adecuados para suministración al animal, preferentemente
un mamífero, más preferentemente un humano sometido a
tratamiento.
Algunos ejemplos de substancias que pueden servir
como portadores farmacéuticamente aceptables o componentes de los
mismos, son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa;
almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa
y sus derivados, tales como carboximetil celulosa sódica, etil
celulosa, y metil celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina;
talco; lubrificantes sólidos, tales como ácido esteárico; y
estearato magnésico; sulfato cálcico; aceites vegetales, tales como
aceite de cacahuetes, aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de
oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles, tales como
propilén glicol, glicerina, sorbitol, mannitol, y polietilén glicol;
ácido algínico; emulsificantes, tales como "Tweens"; agentes
humectantes, tales como lauril sulfato sódico; agentes colorantes;
agentes de sabor; agentes de formación de tabletas, estabilizantes;
antioxidantes; conservantes; agua despirogenada; solución salina
isotónica; y soluciones tampón de fosfato.
La elección de un portador aceptable
farmacéuticamente a utilizar conjuntamente con el compuesto
objetivo, se determina básicamente por la forma en que se tiene que
administrar el compuesto.
Si el compuesto objeto debe ser inyectado, el
portador preferente farmacéuticamente aceptable es solución salina
fisiológica estéril, con un agente de suspensión compatible con la
sangre, cuyo pH ha sido ajustado alrededor de 7,4.
Se pueden utilizar varias formas de dosificación
oral, incluyendo formas sólidas, tales como tabletas, cápsulas,
gránulos y material en polvo. Esas formas orales comprenden una
cantidad segura y efectiva habitualmente, como mínimo de 5%, y
preferentemente de 25% a 50% del compuesto de Fórmula (I). Las
tabletas pueden ser comprendidas, triturados de tabletas, con
recubrimiento entérico, con recubrimiento de azúcar, con
recubrimiento de botella laminar, o de compresión múltiple,
comprendiendo aglomerantes adecuados, lubrificantes, diluyentes,
agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes de sabor,
agentes inductores de flujo y agentes de fusión. Las formas líquidas
de dosificación oral, incluyen soluciones acuosas, emulsiones,
suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidos a partir de
gránulos no efervescentes, y preparados efervescentes,
reconstituidos a partir de gránulos efervescentes, conteniendo
disolventes adecuados, conservantes, agentes emulsionantes, agentes
de suspensión, diluyentes, edulcorantes, agentes de fusión, agentes
de color y agentes de sabor.
El portador farmacéuticamente aceptable adecuado
para la preparación de formas de dosificación unitarias para
administración peroral son de tipo bien conocido en esta técnica.
Las tabletas comprenden de manera típica coadyuvantes convencionales
farmacéuticamente compatibles, tales como diluyentes inertes, tales
como carbonato cálcico, carbonato sódico, manitol, lactosa y
celulosa; aglomerantes, tales como almidón, gelatina y sacarosa;
desintegrantes, tales como almidón, ácido algínico y croscarmelosa;
lubricantes, tales como estearato magnésico, ácido esteárico y
talco. Agentes de deslizamiento, tales como dióxido de silício,
pueden ser utilizados para mejorar las características de flujo de
la mezcla en polvo. Se pueden añadir agentes de color, tales como,
colorantes FD&C, para mejorar el aspecto. Los edulcorantes y
agentes de sabor, tales como aspartame, sacarina, mentol, menta, y
sabores de frutas, son coadyuvantes útiles para tabletas de mascar.
Las cápsulas comprenden típicamente uno o varios diluyentes sólidos
del tipo de los indicados. La selección de componentes portadores,
depende de condiciones secundarias, tales como sabor, coste,
estabilidad de almacenamiento, que no son críticas para los
objetivos de la presente invención, y que se pueden preparar
fácilmente por personas expertas en la materia.
Las composiciones perorales incluyen también
soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones, y similares. Los
portadores farmacéuticamente aceptables, adecuados para preparación
de estos compuestos son bien conocidos en esta técnica. Los
componentes típicos de portadores para jarabes, elixires,
emulsiones y suspensiones comprenden etanol, glicerol,
propilénglicol, polietilénglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua.
Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos, incluyen
metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, "Avicel"
RC-591, tragacanto y alginato sódico; los agentes
humectantes típicos, comprenden lecitina y polisorbato 80; y los
agentes conservantes típicos, comprenden metil paraben y benzoato
sódico. Los compuestos perorales líquidos pueden contener también
uno o varios componentes, tales como edulcorantes, agentes de sabor
y colorantes que se han descrito anteriormente.
Estos compuestos, pueden estar también dotados de
recubrimiento por métodos convencionales de manera típica con
recubrimientos dependientes de pH o del tiempo, de manera tal que el
compuesto objetivo es liberado en el tracto gastrointestinal en las
proximidades de la aplicación tópica deseada, o en varios ciclos de
tiempo para alargar la acción deseada. Estas formas de dosificación
incluyen de manera típica, sin que haya sido de limitación, uno o
varios de: acetato ftalato de celulosa, polivinilacetato ftalato,
hidroxipopil metil celulosa ftalato, etil celulosa, recubrimientos
de "Eudragit", ceras y goma laca.
Los compuestos de la presente invención pueden
incluir eventualmente otros medicamentos activos.
Otros compuestos útiles para obtener la
administración sistémica de los compuestos objetivo, comprenden
formas de administración sublingual, bucal y nasal. Estos compuestos
comprenden de manera típica una o varias substancias de cargas
solubles, tales como sacarosa, sorbitol y manitol; así como
aglomerantes, tales como acacia, celulosa microcristalina,
carboximitil celulosa e hidroxipropil metil celulosa. También se
pueden incluir agentes de deslizamiento, edulcorantes, colorantes,
antioxidantes y agentes de sabor que se han indicado
anteriormente.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser también administrados de forma tópica a un sujeto, por ejemplo,
colocando de manera directa o extendiendo el compuesto, sobre los
tejidos epidérmicos o epiteliales del sujeto, o de forma
transdérmica mediante un "parche". Estos compuestos comprenden,
por ejemplo, lociones, cremas, soluciones, geles y sólidos. Estos
compuestos tópicos, comprenden preferentemente una cantidad segura y
eficaz, habitualmente un mínimo de 0,1% aproximadamente, y
preferentemente de 1% a 5% aproximadamente del compuesto de Fórmula
(I). Los portadores adecuados para administración tópica, permanecen
preferentemente en su lugar sobre la piel como película continua y
resisten su eliminación por la perspiración, o inmersión en agua. En
general, el portador, es orgánico en su naturaleza y capaz de llevar
disperso o disuelto en el mismo el compuesto de Fórmula (I). El
portador puede comprender emolientes farmacéuticamente aceptables,
emolsificantes, agentes espesantes, disolventes y similares.
La presente invención da a conocer también
métodos de tratamiento o prevención de desórdenes asociados con
exceso de actividad de metaloproteasa o actividad de metaloproteasa
no deseada en un humano u otro sujeto animal, mediante la
administración de una cantidad segura y efectiva del compuesto de
Fórmula (I) a dicho sujeto. Tal como se utiliza en esa descripción,
un "desorden asociado con exceso de actividad de metaloproteasa o
actividad de metaloproteasa no deseada" es cualquier desorden
caracterizado por la degradación por las proteínas matriz. Los
métodos de la invención son útiles en el tratamiento de los
desórdenes anteriormente descritos.
Los compuestos de Fórmula (I) y los compuestos de
la presente invención se pueden administrar de forma tópica o
sistémicamente. La aplicación sistémica comprende cualquier método
de introducción de un compuesto de Fórmula (I) en los tejidos del
cuerpo, por ejemplo, por vía intraarticular (especialmente en
tratamiento de artritis reumatoide), intratecal, epidural,
intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal,
subcutánea, sublingual, rectal, y oral. Los compuestos de Fórmula
(I) de la presente invención son administrados preferentemente de
forma oral.
La dosis específica del inhibidor a administrar,
así como la duración del tratamiento, y si el tratamiento es tópico
o sistémico son interdependientes. La dosificación y régimen de
tratamiento, dependerán también de factores tales como, el compuesto
específico de Fórmula (I) utilizado, la indicación de tratamiento,
la capacidad del compuesto de Fórmula (I) en alcanzar
concentraciones inhibitorias mínimas en el lugar de la
metaloproteasa a inhibir, características personales del sujeto
(tales como peso), cumplimiento del régimen de tratamiento, y
presencia y gravedad de cualesquiera efectos secundarios de
tratamiento.
De manera típica, para un adulto humano (con un
peso aproximado de 70 kilos), de 5 mg a 3000 mg aproximadamente, más
preferentemente de 5 mg a 1000 mg aproximadamente, más
preferentemente de 10 mg a 100 mg preferentemente, de compuesto de
Fórmula (I) son administrados por día para administración sistémica.
Se comprenderá que estos rangos de dosificación tienen solamente
carácter de ejemplo, y que la administración diaria se pueda ajustar
dependiendo de los factores anteriormente indicados.
Un método preferente de administración para
tratamiento de artritis reumatoide es la vía oral o parenteral
mediante inyección intraarticular. Tal como es conocido y se
practica en esta técnica, todas las formulaciones para
administración parenteral, deben ser estériles. Para mamíferos,
especialmente humanos (suponiendo un peso corporal aproximado de 70
kilos) son preferibles dosis individuales comprendidas
preferentemente entre 10 mg y 1000 mg.
Un método preferente de administración sistémica
es la administración oral. Son preferentes dosis individuales
comprendidas aproximadamente entre 10 mg y 1000 mg, preferentemente
de unos 10 mg hasta unos 300 mg.
La administración tópica puede ser utilizada para
suministrar sistémicamente el compuesto de Fórmula (I) o para tratar
un sujeto localmente. Las cantidades de compuesto de Fórmula (I) a
administrar de forma tópica, dependen de factores tales como,
sensibilidad de la piel, tipo y localización de los tejidos a
tratar, composición y portador (si existe) a administrar, el
compuesto específico de Fórmula (I) a administrar, así como, el
desorden específico a tratar y la medida en la que se desean efectos
sistémicos (a diferencia de los efectos locales).
Los inhibidores de la invención se pueden
direccionar, utilizando ligados de direccinado a lugares específicos
en los que la metalaproteasa se ha acumulado. Por ejemplo, para
enfocar los inhibidores a la metaloproteasa contenida en un tumor,
el inhibidor es conjugado con respecto a un anticuerpo o fragmento
del mismo que es inmunorreactivo con un marcador de tumor, tal como
se comprende de manera general en la preparación de inmunotoxinas.
El ligando de direccionado, puede ser también un ligando adecuado
para un receptor que se encuentra presente en el tumor. Cualquier
ligando de direccionado que reaccione específicamente con un
marcador para el tejido objetivo deseado, podrá ser utilizado. Los
métodos para acoplamiento del compuesto de la invención al ligando
de direccionado son bien conocidos y son similares a los descritos
más adelante para acoplamiento al portador. Los conjugados son
formulados y administrados tal como se ha descrito
anteriormente.
Para estados localizados, es preferente la
administración tópica. Por ejemplo, para tratar la córnea ulcerada,
una aplicación directa al ojo afectado puede utilizar una
formulación de gotas para los ojos o aerosol. Para tratamiento de la
córnea, los compuestos de la invención pueden ser también formulados
en forma de geles, gotas o ungüentos, o se pueden incorporar en
colágeno o en un protector polímero hidrofílico. Los materiales
pueden ser también insertados como lentes de contacto o receptáculo
o como una formulación subconjuntiva. Para tratamiento de
inflamación de la piel, el compuesto se aplica localmente y de forma
tópica, en forma de gel, pasta, pomada o ungüento. La forma de
tratamiento refleja por lo tanto una naturaleza del estado y
formulaciones adecuadas para cualquier ruta seleccionada que son
conocidas en la técnica.
En todo lo anterior, desde luego, los compuestos
de la invención pueden ser administrados solos o en forma de
mezclas, y los compuestos pueden incluir además medicamentos
adicionales o excipientes, según sea apropiado para la
indicación.
Algunos de los compuestos de la invención inhiben
también las metaloproteasas bacterianas. Algunas metaloproteasas
bacterianas, pueden ser menos dependientes de la estereoquímica del
inhibidor, mientras que se encuentran diferentes substanciales entre
diastereómeros en su capacidad de inactivar las proteasas de
mamíferos. De este modo, este modelo de actividad puede ser
utilizado para hacer la distinción entre las enzimas de mamíferos y
las enzimas bacterianas.
Los compuestos de la invención pueden ser
utilizados también en protocolos de inmunización para obtener
antisueros inmunoespecíficos de los compuestos de la invención. Dado
que los compuestos de la invención son relativamente pequeños, están
ventajosamente acoplados a portadores antigénicamente neutros, tales
como el convencionalmente utilizado hemocianina limpet "agujero de
cerradura" ("keyhole") (KLH) o portadores de suero albúmina.
Para los compuestos de la invención que tienen una funcionalidad
carbóxilo, el acoplamiento a un portador se puede realizar por
métodos conocidos de modo general en esta técnica. Por ejemplo, el
residuo de carboxilo se puede reducir a un aldehído y se puede
acoplar a un portador, a través de reacción con grupos amino de la
cadena lateral en portadores basados en proteínas, seguido
opcionalmente de reducción del enlace imino que se ha formado. El
residuo carboxilo puede ser también obligado a reaccionar con grupos
amino de la cadena lateral utilizando agentes de condensación, tales
como diciclohexil carbodiimida u otros agentes deshidratantes de
carbodiimida.
También se pueden utilizar compuestos enlazadores
para realizar el acoplamiento; se tienen a disposición enlazadores
homobifuncionales y heterobifuncionales de la firma Pierce Chemical
Company, Rockford, III. El complejo inmunogénico resultante puede
ser inyectado a continuación en mamíferos adecuados, tales como
ratones, conejos y similares. Los protocolos adecuados comportan
inyección repetida del inmunógeno en presencia de coadyuvantes según
un programa que aumenta la producción de anticuerpos en el suero.
Las concentraciones del suero inmune se pueden medir fácilmente
utilizando procedimientos de inmunoensayo que en la actualidad son
normales en esta técnica, utilizando los compuestos de la invención
como antígenos.
Los antisueros obtenidos pueden ser utilizados
directamente o se pueden obtener anticuerpos monoclonales recogiendo
los linfocitos de la sangre periférica o el bazo del animal
inmunizado e inmortalizando las células productoras de anticuerpos,
seguido de la identificación de los productores de anticuerpos
adecuados utilizando técnicas de inmunoensayos normales.
Los preparados policlonales o monoclonales son
entonces útiles en terapia de control o regímenes de profilaxis que
comportan los compuestos de la invención. Se pueden comprobar
muestras adecuadas, tales como, las que se derivan de la sangre,
suero, orina, o saliva, en cuanto a presencia del inhibidor
administrado en varios momentos de tiempo durante el protocolo de
tratamiento utilizando técnicas de inmunoensayo normales que
utilizan los preparados de anticuerpos de la invención.
Los compuestos de la invención pueden ser también
acoplados a marcadores, tales como marcadores de destellos, por
ejemplo, tecnetio 99 o l-131, utilizando métodos de
acoplamiento normales. Los compuestos marcados son administrados a
sujetos para determinar las localizaciones de cantidades excesivas
de una o varias metaloproteasas in vivo. La capacidad de los
inhibidores en unirse selectivamente con la metaloproteasa es de
este modo aprovechada para asignar la distribución o hacer el mapa
de distribución de estas enzimas in situ. Las técnicas pueden
ser también utilizadas en procesos histológicos y los compuestos
marcados de la invención pueden ser utilizados en inmunoensayos
competitivos.
Los siguientes ejemplos no limitativos muestran
los compuestos, composiciones y utilizaciones de la presente
invención.
Los compuestos son analizados utilizando ^{1}H
y ^{13}C NMR, análisis elemental, espectros de masas y/o espectros
IR, según sea apropiado.
De manera típica, el tetrahidrofurano (THF) es
destilado de sodio y benzofenona, la diisopropilamina es destilada
de hidruro cálcico y todos los demás disolventes se adquieren según
la calidad apropiada. Se lleva a cabo cromatografía sobre gel de
sílice (maya 70-230; Aldrich) o bien (maya
230-400; Merk) según sea apropiado. El análisis
cromatográfico de capa delgada (TLC) es llevada a cabo sobre placas
de gel de sílice montada sobre vidrio (maya 200-300;
Baker) y visualizadas con rayos ultravioletas o 5% de ácido
fosfomolíbdico en EtOH.
Ejemplos
1-25
La tabla siguiente muestra la estructura de
compuestos realizadas de acuerdo con la descripción de los ejemplos
1-19 que se indica a continuación.
Se disuelve
cis-Hidroxi-D-prolina (50 g,
0,38 moles) en agua:dioxano (1:1, 300 mL) con trietilamina (135 mL,
0,96 moles). Se añade
4-Metoxifenil-sulfonil cloruro (87
g, 0,42 moles) junto con 2,6-dimetilaminopiridina
(4,6 g, 0,038 moles) y la mezcla es agitada 14 horas a temperatura
ambiente. La mezcla es concentrada a continuación y diluida con
EtOAc. Las capas son separadas y la capa orgánica es lavada dos
veces con 1N HCl, una vez con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se
filtra y se evapora facilitando 83 g de un material sólido que se
disuelve en MeOH (500 mL). Se añade cloruro de tionilo (50 mL) gota
a gota y la mezcla resultante se agita durante 14 horas. La mezcla
es sometida a continuación a evaporación hasta estado seco y es
triturada con CHCl_{3} proporcionando un sólido de color blanco
suficientemente puro para su utilización sin purificación. Cl^{+}
MS: m/z (intensidad relativa) 316 (M^{+} + H, 100), 256 (30), 146
(45).
El metiléster inicial 1a (361 mg, 1,15 mmoles) es
tomado en 1 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (1,45 mL, 0,86 M
en metanol, solución preparada, tal como se describe en Fieser y
Fieser, Vol 1, p 478) y se agita durante la noche. A la mañana
siguiente el material es concentrado y dividido entre EtOAc y 1N
HCl. La capa orgánica es lavada con salmuera, secada sobre
MgSO_{4}, filtrada y evaporada para conseguir el material en crudo
que es cristalizado a partir de hex: EtOAc a -4ºC para conseguir el
sólido de color blanco deseado y aceite recuperado. ESI MS: m/z
(intensidad relativa) 317 (M^{+} H^{+}, 100), 334 (M +
NH_{4}^{+}, 20), 339 (M + Na^{+}, 35).
Se disuelve el alcohol 1a (780 mg, 2,48 mmoles)
en 5 mL de cloruro de metileno. Se añaden a continuación ácido
benzoico (604 mg, 4,95 mmoles) y trifenil fosfino (779 mg, 2,98
mmoles) seguido de dietil azodicarboxilato (429 mL, 2,73 mmoles).
Después de 3 horas la mezcla de reacción es filtrada y se añade gel
de sílice al filtrado para adsorber los solutos y la mezcla es
concentrada hasta estado seco. La mezcla sólida resultante es
vertida sobre la parte superior de una columna de sílice
"flash" que es eluida con hex:EtOAc. (1:1 a 0:1) para
proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color
blanco. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 420,0 (M^{+} + H,
100), 250,1 (95), 126,0 (45).
El metil-bencil diéster 2a (175
g, 0,418 mmoles) es tomado en 2,5 mL de metanol, tratado con
NH_{2}OK (0,48 mL, 0,86 M en metanol, solución preparada tal como
se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y se agita durante una
noche. A la mañana siguiente se añade sílice seco (1 mL) a la mezcla
y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido
sobre la parte superior de una columna de gel de sílice flash que es
eluida a continuación con EtOAc:MeOH : HCO_{2}H (90:9:1) para
conseguir un sólido de color blanco que es recristalizado a
continuación a partir de hexano:EtOAc (1:5) para conseguir cristales
de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 317,1 (M^{+} +
H, 100), 339,1 (M^{+} + Na, 20).
A una solución de
trans-4-hidroxi-L-prolina
metil éster (2,0 g, 11,0 mmoles) en 10 mL DMF se añade 2 mL de
N-metilmorfolina y 4-metoxibencenesulfonil
cloruro y se agita durante 1 hora. La solución es dividida a
continuación entre EtOAc y agua, se lava con 1 N HCl, NaHCO_{3},
NaCl, y se seca sobre MgSO_{4}. El producto en crudo es
cronomatografiado a continuación sobre sílice con EtOAc para
proporcionar el compuesto del título. Cl^{+} MS: m/z (intensidad
relativa) 316 (100, M^{+} + H).
El éster inicial 3a (500 mg, 1,6 mmol) es añadido
a NH_{2}OK (1,9 mL, 1 eq en MeOH, preparado de acuerdo con Fieser
y Fieser, Vol 1, p 478) y agitado durante 15 horas. El disolvente es
evaporado y el residuo es disuelto en 1N HCl y extraido con EtOAc.
La capa orgánica es secada sobre MgSO_{4}, evaporada y el residuo
es recristalizado a partir de EtOAc:Hexanos para conseguir el
compuesto del título. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 317 (100,
M^{+} + H), 256 (70).
A una solución de
cis-4-hidroxi-L-prolina
metil éster (2,0 g, 11,0 mmoles) en 10 mL DMF se añaden 2 mL de
N-metilmorfolina y 4-metoxibencenesulfonil
cloruro y se agita durante una hora. La solución es dividida a
continuación entre EtOAc y agua, se lava con 1 N HCl, NaHCO_{3},
NaCl, y se seca sobre MgSO_{4}. El producto en crudo es
cromatografiado a continuación sobre sílice con EtOAc proporcionando
el compuesto del título. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 316
(100, M^{+} + H).
\newpage
El éster inicial 4a (500 mg, 1,6 mmoles) es
añadido a NH_{2}OK (1,9 mL, 1 eq en MeOH, preparado de acuerdo con
Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y agitado durante IS horas. El
disolvente es evaporado y el residuo es disuelto en 1N HCl y
extraído con EtOAc. La capa orgánica es secada sobre MgSO_{4},
evaporada y el residuo es a partir de EtOAc:Hexanos consiguiendo el
compuesto del título. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 317 (100,
M^{+} + H), 256 (70).
El diéster 2a (10 g, 24 mmoles) es disuelto en
agua: dioxano (1:10, 50 mL) y agitado durante una noche en presencia
de hidróxido de litio monohidratado (5 g, 120 mmoles). La mezcla es
acidificada con 1N HCl y extraída con EtOAc, lavada con salmuera,
secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada para conseguir un
material sólido que es recristalizado a partir de EtoAc: hexanos
para conseguir el compuesto del título en forma de sólido de color
blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 302 (M^{+} + H, 100),
318 (M^{+} + NH_{3}, 30).
El ácido carboxílico 5a (4,0 g, 13,2 mmoles) es
agitado en THF a temperatura ambiente a continuación se añade
hidruro sódico lentamente (1,58 g, 39,6 mmoles, 3 equiv, 60% en
aceite). Después de que ha cesado la generación del hidrógeno
gaseoso, se añade ioduro de metilo (5,52 g, 39,6 mmoles, 3 equiv) a
la mezcla de reacción. La solución resultante es agitada a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción es
enfriada bruscamente por adición de agua, y a continuación extraída
con EtOAc. Los extractos orgánicos son concentrados a un aceite y a
continuación se añaden tres gotas de HCl concentrado. La solución es
calentada a continuación en reflujo durante 24 horas. El disolvente
es eliminado y el producto es purificado por cromatografía de gel de
sílice (1/1 hexano/EtOAc seguido de 100% EtOAc) para conseguir el
metil éster deseado en forma de sólido cristalino de color blanco.
Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 330 (M^{+}, 100).
El éster 5b (0,50 g, 1,52 mmoles) es tomado en 2
mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (2,5 mL, 0,86 M en metanol,
solución preparada y descrita en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y se
agita durante una noche. La solución es vertida en agua y
acidificada a pH \sim 2. La solución resultante es expedida con
CH_{2}Cl_{2}, secada (Na_{2}SO_{4}) y concentrada a un
sólido de color blanco. La purificación del sólido resultante se
consigue por recristalización a partir de EtOAc:hexano (3:1) para
conseguir el producto deseado en forma de sólido cristalino de color
blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa 331,0 (M + H^{+}, 100),
348,0 (M + NH_{4}^{+}, 85), 353,0 (M + Na^{+}, 45).
El alcohol inicial 1a (221 mg, 0,702 mmoles) es
tomado en CH_{2}CL_{2} bajo atmósfera de argón y enfriado a 0ºC.
Se añade 2,6-lutidina (326 mL, 2,81 mmoles) mediante
una jeringa, seguido de adición lenta con una jeringa de
trifluorometansulfonilo anhidro (153 mL, 0,912 mmoles) y la mezcla
resultante de color amarillo se deja durante 1 hora a 0ºC y a
continuación se divide entre agua y EtOAc. La capa orgánica es
secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada. El residuo crudo es
cromatografiado sobre sílice flash con hexano:EtOAc (4:1 a 1:1) para
conseguir el sólido deseado de color blancuzco. Cl^{+} MS: m/z
(intensidad relativa) 411 (M + NH_{4}^{+}, 25) 394 (M^{+} + H,
21), 224 (82), 155 (23), 128 (100).
El triflato 6a (145 mg, 0,353 mmoles) es disuelto
en cloruro de metileno (1mL) bajo atmósfera de argón y se añade
2,6-lutidina (61 mL, 0,529 mmoles) mediante una
jeringa, seguido de 2-mercaptobenzotiazol (65 mg,
0,388 mmoles). Después de 1 hora se añade gel de sílice (1,5 mL) a
la mezcla que entonces es evaporada a estado seco. La mezcla sólida
resultante es añadida, a continuación, a la parte superior de una
columna de sílice flash que es eluída a continuación con
hexano:EtOAc (1:1 a 1:5) para conseguir el compuesto del título en
estado puro en forma de un aceite transparente. Cl^{+} MS: m/z
(intensidad relativa) 465 (M^{+} + H, 10), 300 (38), 240 (13), 168
(21), 150 (33), 136 (100).
Se prepara una solución 1,76M de hidroxilamina
potásica en metanol. La solución 1,76M (0,4 mL, 0,711 mmoles) es
añadida directamente al metil éster 6b (0,165 g, 0,356 mmoles) y la
mezcla de reacción es agitada durante una noche. La solución es
acidificada con 1N HCl, a continuación extraída 3 veces con acetato
de etilo, secada con sulfato magnésico, filtrada y evaporada. Se
lleva a cabo cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato
etil: hexano:ácido fórmico (1:1:0,1) consiguiendo el compuesto del
título. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 466,0 (M^{+} + H, 100),
408,2 (M^{+} + Na, 20).
El ácido 5a (4 g, 9,55 mmoles) es disuelto en
metanol (50mL), tratado con cloruro de tionilo (3mL) y agitado
durante una noche. La mezcla es evaporada hasta estado seco y
recristalizada a partir de EtOAc:hexano para conseguir el compuesto
del título en forma de un sólido de color blanco. Cl^{+} MS: m/z
(intensidad relativa) 316 (M^{+} + H, 100), 256 (60), 158 (25),
146 (30).
El alcohol inicial 7a (323 mg, 1,03 mmoles) es
tomado en 4 mL de CH_{2}Cl_{2} y a esta mezcla se añade
trifenilfosfeno (351 mg, 1,35 mmoles),
2-mercaptobenzotiazol (189 mg, 1,13 mg), y
dietil-diazadicarboxilato (195 mM, 1,24 mmoles) y la
mezcla es agitada durante 0,5 horas, después de lo cual se añaden 5
ml de gel de sílice a la mezcla que se concentra hasta estado seco.
El residuo seco es vertido en la parte superior de una columna de
sílice flash y se eluye con hexano:EtOAc (4:1 a 1:4) para conseguir
un aceite transparente. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 465
(M^{+} + H, 5), 300 (20), 150 (25), 136 (100), 128 (25).
El metiléster 7b (372 g, 0,802 mmoles) es tomado
en 1,5 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (1,4 mL, 0,86 M en
metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser,
Vol 1, p 478) y agitado durante una noche. A la mañana siguiente se
añade sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado
en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una
columna de gel de sílice flash que, a continuación, es eluída con
hexano:EtOAc (1:2) para eliminar impurezas y, a continuación
EtOAC:MeOH (9:1). El producto resultante es recristalizado a partir
de cloroformo para conseguir cristales de color blanco. ESI MS:m/z
(intensidad relativa) 466,1 (M^{+} + H, 100), 488,0 (M^{+} + Na,
12).
El alcohol 1a (700 mg, 2,22 moles) es disuelto en
12 mL de cloruro de metileno. Se añaden a continuación
2-mercapto-1-metilimidazol
(304 mg, 2,66 mmoles) y trifenil fosfino (873 mg, 3,33 mmoles),
seguido de dietil azodicarboxilato (420 ml, 2,66 mmoles). Después de
3 horas, la mezcla de reacción es filtrada y se añade gel de sílice
al filtrado para adsorber los solutos y la mezcla es concentrada
hasta estado seco. La mezcla sólida resultante es vertida sobre una
columna de sílice flash eluída con hex: EtOAc (1:1 a 0:1) para
conseguir el producto deseado en forma de sólido de color blanco.
Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 412 (M^{+} + H, 100), 242
(5), 115 (28).
El éster 8a (500 mg, 1,22 mmoles) es tomado en 1
mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (2,11 mL, 0,86M en metanol,
solución preparada tal como se ha descrito en Fieser y Fieser, Vol
1, p 478) y se agita durante una noche. A la mañana siguiente se
añade sílice seco (2 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en
vacío. El sílice seco es vertido sobre la parte superior de una
columna de gel de sílice que es eluída, a continuación, con:EtOAc
(1:1 a 0:1) seguido de EtOAc:MeOH:NH_{4}OH (9:1:0,1) para
conseguir sólido de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa)
413 (M^{+} + H, 100), 435 (M^{+} + Na, 20).
El alcohol 7a (700mg, 2,22 mmoles) es disuelto en
12 mL de cloruro de metileno. A continuación, se añaden
2-mecapto-1-metilimidazol
(304 mg, 2,66 mmoles) y trifenil fosfina (873 mg, 3,33 mmoles),
seguido de dietil azodicarboxilato (420 mL, 2,66 mmoles). Después de
3 horas, la mezcla de reacción es filtrada y se añade gel de sílice
al filtrado para adsorber los solutos y la mezcla es concentrada
hasta estado seco. La mezcla sólida resultante es vertida sobre la
parte superior de una columna de sílice flash que es eluída con
hex:EtOAc (1:1 a 0:1) para conseguir el producto deseado en forma
sólido de color blanco. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 412
(M^{+} + H, 100) 242 (5), 115 (28).
El éster 9a (500 mg, 1,22 mmoles) es tomado en 5
mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (2,11 mL, 0,86 M en metanol,
solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p
478) y agitado durante una noche. A la mañana siguiente se añade
sílice seco (2 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en
vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de la columna
de gel de sílice que, a continuación es eluída con hexano:EtOAc (1:1
a 0:1) para conseguir un sólido de color blanco. ESI MS: m/z
(intensidad relativa) 413,0 (M^{+} + H, 100), 435,0 (M^{+} + Na,
20).
El alcohol 1a (1,3 g, 4,12 mmoles) es disuelto en
3 mL de cloruro de metileno. Se añaden a continuación fenol (0,8 g,
8,24 mmoles) y trifenil fosfino (2,16 g, 8,24 mmoles), seguido de
dietil azodiacarboxilato (1,2 mL, 7,84 mmoles). Después de 3 horas,
la mezcla de reacción es filtrada y concentrada a forma de aceite,
que es purificado sobre gel de sílice utilizando acetato de
etilo:hexano:cloruro de metileno (1:3:1) para conseguir el producto
deseado en forma de un aceite. Cl^{+} MS: m/z (intensidad
relativa) 409 (100, M^{+} + NH_{3}), 392 (72, M^{+} + H).
El metil éster 10a (0,6 g, 1,53 mmoles) es tomado
en 3 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (5 mL, 1,7 M en metanol,
solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p
478) y agitado durante una noche. A la mañana siguiente se añade
sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en
vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una columna
de gel de sílice flash que, a continuación es eluída con ácido
fórmico:EtOAc (0:1 a 3:97) para conseguir 0,36 g de un sólido
esponjoso de color blanco que es recristalizado a partir de
hexano:EtOAc para conseguir el producto deseado. ESI MS: m/z
(intensidad relativa) 415 (38, M^{+} + Na), 410 (10, M^{+} +
NH_{4}), 393 (100, M^{+} + H).
Se disuelve trifenilfosfino (2,5 g, 9,51 mmoles)
en 20 mL de THF. Se añade dietil azodicarboxilato (1,9 mL, 9,51
mmoles) gota a gota a 0ºC. Después de 30 minutos de agitación, se
añaden, una solución de 4-(benciloxi)fenol (2,38g, 11,9
mmoles) y el alcohol 1a (1,5 g, 4,76 mmoles) en 15 mL de THF. La
reacción es agitada a 0ºC durante 30 minutos a temperatura ambiente
durante una noche y se concentra adoptando forma de aceite. El
producto crudo es purificado por cromatografía flash (hexano/EtOAc,
4:1 a 1:1) sobre gel de sílice, dando lugar al producto deseado.
Cl^{+} MS m/z (intensidad relativa) 498 (100, M^{+} + H), 328
(24).
El metil éster 11a (0,7 g, 1,4 mmoles) es tomado
en 1 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (8 ml, 1,7 M en metanol,
solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p
478) y agitado durante 3 horas. Se añade sílice (1,5mL) a la mezcla,
y el disolvente es eliminado en vacío. El gel de sílice es vertido
sobre la parte superior de una columna de gel de sílice flash que, a
continuación es eluída con hexano:EtOAc (1:1) a EtOAc:CH_{3}OH
(1:0 a 1:1) consiguiendo el producto deseado en forma de sólido
esponjoso de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa)
521(30, M^{+} + Na), 516 (14, M^{+} + NH_{4}),
499(100, M^{+} + H).
Se disuelve trifenilfosfina (2,5 g, 9,52 mmoles)
en 20 mL de THF. Se añade gota a gota dietil azodicarboxilato (1,95
mL, 9,52 mmoles) a 0ºC. Después de 30 minutos en agitación, se añade
gota a gota una solución de 3-hidroxifenilamina (2,2
g, 11,9 mmoles) y el alcohol 1a (1,5 g, 4,76 mmoles) en 15 mL de
THF. La reacción es agitada a 0ºC durante 30 minutos a temperatura
ambiente durante 2 horas y concentrada en forma de aceite. El
producto crudo es purificado por cromatografía flash (hexano/EtOAc,
7:3 a 1:1) sobre gel de sílice para conseguir el producto deseado.
ESI MS: m/z (intensidad relativa) 505 (8, M^{+} + Na), 483 (100,
M^{+} + H).
El metil éster 12a (0,68 g, 1,38 mmoles) es
tomado en 2 mL de metanol tratado con NH_{2}OK (6 ml, 1,7 M en
metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser,
Vol 1, p 478) y agitado durante 1 noche. A la mañana siguiente se
añade sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado
en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una
columna de gel de sílice flash que a continuación es eluida con
EtOAc:CH_{3}OH (1:0 a 9:1) para conseguir el producto deseado en
forma de sólido esponjoso de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad
relativa) 506 (36, M^{+} + Na), 484 (100, M^{+} + H).
Se disuelve trifenilfosfino (2,42 g, 9,2 mmoles)
en 20 mL de THF. Se añade gota a gota a 0ºC dietil azodicarboxilato
(1,81 mL, 9,2 mmoles). Después de 30 minutos conagitación, se añade
gota a gota una solución de 3-hidroxipiridina (1,32
g, 13,83 mmoles) y el alcohol 1a (1,5 g, 4,61 mmoles) en 15 mL de
THF. La reacción se agita a 0ºC durante 30 minutos a una temperatura
ambiente durante 2 horas y se concentra hasta un aceite. El producto
en crudo es purificado por cromatografía flash (hexano/EtOAc: 1/1 a
EtOAc) sobre gel de sílice para conseguir el producto deseado.
Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 393 (100, M^{+} + H), 279
(88), 223 (70).
El metil éster 13a (0,18 g, 0,46 mmoles) es
tomado en 1 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (0,5 ml, 1,7 M en
metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser,
Vol 1, p 478) y agitado durante una noche. A la mañana siguiente se
añade sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado
en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una
columna de gel de sílice flash que, a continuación, es eluída con
EtOAc:CH_{3}OH (1:0 a 1:1) para conseguir un sólido esponjoso de
color blanco que es cristalizado a partir de cloruro de metileno
para conseguir el producto deseado en forma de sólido de color
blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 432 (10, M^{+} + K), 416
(8, M^{+} + Na), 394 (100, M^{+} + H).
El alcohol 1a (200 mg, 0,634 mmoles) es disuelto
en 2 mL de cloruro de metileno. Se añaden a continuación triofenol
(78 mL, 0,671 mmoles) y trifenil fosfina (250 mg, 0,951 mmoles),
seguido de dietil azodicarboxilato (120 mL, 0,761 mmoles). Después
de 3 horas, la mezcla de reacción es filtrada y se añade gel de
sílice al filtrado para adsorber los solutos y la mezcla es
concentrada a estado seco. La mezcla sólida resultante es vertida en
la parte superior de una columna de sílice flash que es eluída con
hex:EtOAc (1:1 a 0:1) para conseguir el sólido de color blanco
deseado. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 408 (M^{+} + H,
15), 238 (100) 128 (99), 109 (93).
El metiléster inicial 14a (169 mg, 0,415 mmoles)
es tomado en 1 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (0,725 mL, 0,86
M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y
Fieser, Vol 1, p 478) y agitado durante una noche. A la mañana
siguiente se añade sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el disolvente
es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte
superior de una columna de gel de sílice flash que a continuación es
eluída con hexano:EtOAc (1:1 a 0:1) y, a continuación, con
EtOAc:MeOH:NH_{4}OH (9:1:0,1) para conseguir un sólido de color
blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 409,2 (M^{+} + H, 100),
426,2 (M^{+} + NH_{4}, 12), 431,1 (M^{+} + Na, 25).
El alcohol inicial 1a (17,9 g, 57 mmoles) es
tomado en CH_{2}Cl_{2} seco (100 mL) en presencia de Et_{3}N
(25 mL) a temperatura ambiente. Se añade cloruro de metansulfonilo
(4,87 mL, 63 mmoles) gota a gota, y la mezcla resultante es agitada
durante una noche y a la mañana siguiente la mezcla es dividida
entre agua y EtOAc. La capa orgánica es lavada con salmuera, secada
sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada. El sólido resultante es
recristalizado a partir de EtOAc:hexanos, consiguiendo un compueto
del título en forma de prismas de color blanco. Cl^{+} MS: m/z
(intensidad relativa) 411 (M + NH_{4}^{+}, 25) 394 (M^{+} + H,
21), 224 (82), 155 (23), 128 (100).
El mesilato inicial 15a (267 mg, 0,68 mmoles) y
4-metoxitiofenol (88 mL, 0,713 mmoles) son tomados
en THF (4 mL) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón y se
añade tbutóxido (78 mg, 0,713 mmoles). La mezcla es agitada durante
1 hora y luego es dividida en entre EtOAc y 1N HCl. La capa orgánica
es lavada con salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y
evaporada consiguiendo 354 mg de residuo que es cromatografiado
sobre sílice flash con hexano:EtOAc (8:1 a 2:1) consiguiendo el
compuesto del título en forma de un aceite transparente. Cl^{+}
MS: m/z (intensidad relativa) 438 (M^{+} + H, 50), 268 (100), 208
(21), 155 (81), 128 (79), 109 (45).
El metiléster inicial 15b (129 mg, 0,295 mmoles)
es tomado en 1 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (0,85 mL, 0,86
M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y
Fieser, Vol 1, p 478) y agitado durante una noche. A la mañana
siguiente, se añade sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el disolvente
es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido sobre la parte
superior de una columna de gel de sílice flash que, a continuación,
es eluída con hexano:EtOAc (1:2 a 0:1) proporcionando un producto
vítreo transparente que es transformado en un sólido esponjoso por
calentamiento ligero en vacío. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 439
(M^{+} + H, 100), 456 (M^{+} + NH_{3}, 30).
El mesilato inicial 15a (267 mg, 0,68 mmoles) y
3-metoxitiofenol (88 mL, 0,713 mmoles) son tomados
en THF (4 mL) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón y se
añade tbutóxido (78 mg, 0,713 mmoles). La mezcla es agitada durante
1 hora y luego es dividida entre EtOAc y 1N HCl. La capa orgánica es
lavada con salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada,
consiguiendo un residuo que es cromatografiado a continuación sobre
sílice flash con hexano:EtOAc (8:1 a 2:1) consiguiendo el compuesto
del título en forma de un aceite transparente. Cl^{+} MS: m/z
(intensidad relativa) 438,0 (M + H^{+}, 17), 268,0 (100), 155
(65).
El metiléster inicial 16a (1,58 mg, 0,361 mmoles)
es tomado en 5 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (0,624 mL, 0,86
M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y
Fieser, Vol 1, p 478) y agitada durante una noche. A la mañana
siguiente, se añade sílice seco (2 mL) a la mezcla y el disolvente
es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte
superior de una columna de gel de sílice flash que, a continuación,
es eluída con hexano:EtOAc (1:1 a 0:1) y, a continuación, con
EtOAc:MeOH:NH_{4}OH (9:1:0,1) para conseguir un sólido de color
blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 439 (M^{+} + H, 10),
456,0 (M^{+} + NH_{4}^{+}, 40), 461,0 (M^{+} + Na^{+},
27).
Se añadió cloroetilmetiléter (0,884 mL, 9,54
mmoles) gota a gota a una solución agitada del metiléster 1a (1,00
g, 3,18 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (12 mL) y DIPEA (0,830 mL) y se
agitó durante 16 horas. Se añadió CH_{2}Cl_{2} adicional y la
mezcla fue lavada con NaHSO_{4} seco sobre sulfato sódico y el
disolvente se eliminó en vacío. El material seco fue purificado
sobre columna de sílice eluyendo en primer lugar con hexano:EtOAc
(8:2), seguido de hexano:EtOAc (1:1) a continuación con EtOAc para
conseguir un aceite incoloro. ESI MS: m/z (intensidad relativa)
374,02 (M^{+} + H, 100), 391,03 (M^{+} + NH_{3}, 70).
El metiléster inicial 17a (1,13 g, 3,03 mmoles)
se toma en 4 mL de metanol:tetrahidrofurano (1:1), y es tratado con
NH_{2}OK (4 mL, 1,25M en metanol) y es agitado durante una noche.
A la mañana siguiente, se añade sílice seco (2,5 mL) a la mezcla y
el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la
parte superior de una columna de sílice flash que es eluída, a
continuación, con acetato de etilo seguido de acetato de
etilo:metanol (8:2) para conseguir un producto vítreo transparente
que es transformado en un sólido esponjoso por calentamiento ligero
en vacío. El producto fue recristalizado a partir de la mezcla
EtOAc:hexano en frío para conseguir un polvo de color blanco. ESI
MS: m/z (intensidad relativa) 374,02 (M^{+} + H, 100), 391,03
(M^{+} + NH_{3}, 70).
Se añade bencilclorometiléter (2,25 g, 9,54
mmoles) gota a gota a una solución agitada del metiléster 1a (1,00
g, 3,18 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (12 mL) y DIPEA (0,830 mL, 4,77
mmoles) y se agita durante 4 días. Se añadió CH_{2}Cl_{2}
adicional y la mezcla lavada con NaH_{2}SO_{4}, secada sobre
sulfato sódico y el disolvente fue eliminado en vacío. El material
seco es purificado sobre columna de sílice, eluyendo, en primer
lugar con hexano y luego con hexano:EtOAc (7:3) consiguiendo un
aceite incoloro.
- ESI MS: m/z (intensidad relativa) 436,07 (M^{+} + H, 100), 453,09 (M^{+} + NH_{3}, 70)
El metiléster inicial 18a (1,00 g, 2,29 mmoles)
es tomado en 2 mL de metanol/tetrahidrofurano (1:1), y es tratado
con NH_{2}OK (2 ml, 1,25M en metanol) y es agitado durante una
noche. A la mañana siguiente se añade sílice seco (1,5 ml) a la
mezcla y el disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es
vertido en la parte superior de la columna de sílice flash que es
eluída, a continuación, con hexano:acetato de etilo (7:3) seguido de
acetato de etilo para conseguir un producto vítreo transparente que
es secado formando un sólido esponjoso por calentamiento ligero en
vacío. El producto fue recristalizado a partir de metanol frío para
conseguir un material en polvo de color blanco. ESI MS: m/z
(intensidad relativa) 436,98 (M^{+}+ H, 100), 453,97 (M^{+} +
NH_{3}, 30).
Se añadió cloruro de MEM (1,09 mL, 9,54 mmoles)
gota a gota a una solución agitada del alcohol 1a (1,00 g, 3,18
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (12 mL) y DIPEA (0,830 mL) y se agitó
durante 16 horas. Se añadió CH_{2}Cl_{2} adicional y la mezcla
se lavó con NaH_{2}SO_{4} saturado, se secó sobre sulfato sódico
y el disolvente se eliminó en vacío. El material seco fue purificado
sobre columna de sílice eluyendo, en primer lugar, con hexano:EtOAc
(1:1) consiguiendo un aceite incoloro. ESI MS: m/z (intensidad
relativa) 403,99 (M^{+} + H, 70), 421,01 (M^{+} + NH_{3},
100).
El metiléster inicial 19 (450 mg, 1,12 mmoles) es
tomado en 2 mL de metanol:tetrahidrofurano (1:1), y es tratado con
NH_{2}OK (2mL, 1,25M en metanol) y es agitado durante una noche. A
la mañana siguiente se añade sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el
disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la
parte superior de una columna de sílice flash que, a continuación,
es eluída con EtOAc seguido de acetato de etilo:metanol (8:2) para
conseguir un producto vítrio transparente que es transformado en un
sólido esponjoso por calentamiento ligero en vacío. El producto fue
recristalizado a partir de EtOAc: hexano consiguiendo un material en
polvo de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 405,5
(M^{+} + H, 100), 422,01 (M^{+} + NH_{3}, 20).
Se disuelve trifenilfosfina (0,9 g, 3,42 mmoles)
en 12 mL de THF. Se añade dietil azodicarboxilato (0,54 mL, 3,42
mmoles) gota a gota a 0ºC. Después de 30 minutos de agitación, se
añaden gota a gota una solución de ácido tioacético (0,4 mL, 5,13
mmoles) y el alcohol 1a (0,54 g, 1,71 mmoles) en 10 mL de THE. La
reacción es agitada a 0ºC durante 30 minutos, a temperatura ambiente
durante 2 horas y se concentra en forma de aceite. El material crudo
es purificado por cromatografía flash (CH_{2}Cl_{2}:hexano (1:1)
a CH_{2}Cl_{2}:EtOAc;(50:1) a CH_{2}Cl_{2}:EtOAc;25:1) sobre
gel de sílice consiguiendo el producto deseado. ESI MS: m/s
(intensidad relativa) 391 (100, M^{+} + NH_{3}), 374 (65,
M^{+} + H).
El tioéster 20a (0,4 g, 1,07 mmoles) es disuelto
en 2 mL de metanol y desgasificado mediante argón. Una solución de
NH_{2}OK (6,1 mL, 1,7 M en metanol, solución preparada tal como se
describe en fisher y fisher, Vol 1, p 478) es también desgasificada
y añadida a la solución de tioéster. Después de 2 horas de agitación
la reacción es acidificada con 1N HCl, concentrada para eliminar el
disolvente y distribuida a continuación entre HCl y acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo es lavada con salmuera, secada
sobre MgSO_{4} y concentrada en forma de aceite. El producto en
crudo es purificado por cromatografía flash (1% ácido fórmico en
EtOAc) sobre gel de sílice para conseguir el producto deseado. ESI
MS: m/z (intensidad relativa) 333 (90, M^{+} + H).
(\pm)-trans-3-fenilprolina
(403 mg, 1,73 mmoles, preparada tal como se describe en J.Med.
Chem. 1994, 37, 4371.) es disuelta en agua: dioxano (1:1, 5 mL)
con trietilamina (0,6 mL, 4,33 mmoles). Se añade cloruro de
4-metoxifenilsulfonil (393 mg, 1,9 mmoles) junto con
2,6-dimetilaminaopiridina (catalítica) y la mezcla
es agitada durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla es
concentrada a continuación y diluida con EtOAc. La capas son
separadas y la capa orgánica es lavada 2 veces con 1N HCl, una vez
con salmuera, es secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada
facilitando 623 mg de material sólido que se disuelve en MeOH (15
mL). Se añade gota a gota cloruro de tionilo (1,5 mL) y la mezcla
resultante es agitada durante 14 horas. Se añade gel de sílice (4
mL) y la mezcla es concentrada. El material en polvo resultante es
vertido sobre una columna de sílice flash y se eluye con hexano:
EtOAc (1:1 a 0:1) proporcionando el compuesto del título. ESI MS:
m/z (intensidad relativa) 376,1 (M^{+} + H, 100), 316,1 (22).
El metiléster 21a (0,262 g, 0,699 mmoles) es
tomado en 1 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (1,2 mL, 0,86 M en
metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser,
Vol 1, p 478) y se agita durante la noche. A la mañana siguiente, se
añade sílice seco (2 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en
vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una columna
de gel de sílice flash que es eluida, a continuación, con hexano:
EtOAc : HCO_{2}H (2:1 a 0:1) proporcionando un sólido de color
blanco puro que es recristalizado a partir de CHCl_{3} : hexano
(3:1) consiguiendo cristales de color blanco. ESI MS: m/z
(intensidad relativa) 377,1 (M^{+} + H, 100), 394,1 (M^{+} +
NH_{3},22).
Se disuelve cis-Hidroxi-D-prolina
(10 g, 0,38 moles) en agua: dioxano (1:1, 60 mL) con trietilamina
(25 mL). Se añade 4-Metoxifenilsulfonil cloruro
(17,4 g, 0,084 moles) junto con
2,6-dimetilaminopiridina (0,92 g, 0,008 moles) y la
mezcla es agitada 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla es
concentrada a continuación y diluida con EtOAc. Las capas son
separadas y la capa orgánica es lavada dos veces con 1N HCl, una vez
con salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada,
consiguiendo el compuesto del título. ESI MS: 302,2 (M^{+} + H,
100), 319,3 (M^{+}, NH_{4}, 85).
Se prepara un lote 0,76 M de reactivo de Jones.
El carboxilalcohol 22a (10,0 g, 31,7 mmoles) es disuelto en 175 mL
de acetona y enfriado a 0ºC. Se añade reactivo de Ione (420 mL, 317
mmoles) y este es agitado a temperatura ambiente durante 14 horas.
La mezcla de reacción es diluida con agua y extraída tres veces con
EtOAc. Las capas orgánicas son lavadas 3 veces con agua y 1 vez con
cloruro sódico, secada sobre sulfato magnésico, y evaporadas. El
material es recristalizado a partir de Hex: EtOAc consiguiendo el
quetoácido puro. ESI MS: 300,3 (M^{+} + H, 93), 317,3 (M^{+} +
NH_{4}, 100).
La cetona 22b(0,500 g, 1,67 mmoles) es
tomada en 10 mL de THF y enfriada a -15ºC. Se añade a esta mezcla
etilmagnesio en forma de bromuro (3,67 mL, 1M en THF, 3,67 mmoles).
La mezcla es agitada durante 30 minutos, en cuyo momento es dividida
entre 1N HCl y EtOAc. La capa orgánica es lavada con salmuera,
secada sobre sulfato magnésico, filtrada y evaporada. El material
crudo es agitado a continuación durante una noche en metanol con 0,5
mL de Socl2 y evaporado hasta estado seco. El material crudo es
cromatografiado sobre sílice flash con hex: EtOAc (1:1) para
proporcionar el compuesto puro del título. ESI MS: 363,3 (M^{+} +
NH_{4}, 45), 346,3 (M^{+} + H, 100).
El metiléster 22c (431 mg, 1,26 mmoles) es tomado
en 1 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (2 mL, 0,86 M en metanol,
solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p
478) y agitado durante la noche. A la mañana siguiente, se añade
sílice seco (2 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en
vacío. El sílice seco es vertido sobre la parte superior de una
columna de gel de sílice flash que, a continuación, es eluida con
hexano: EtOAc : HCO_{2}H (2:1 a 0:1) para conseguir un sólido de
color blanco puro que es recristalizado a partir de CHCl_{3} :
hexano (3:1) para conseguir cristales blancos. ESI MS: 362,2
(M^{+} + NH_{3}, 60), 345,2 (M^{+} + H, 100), 327,2 (15).
El cetoácido 22b (441 mg, 1,47 mmoles) es tratado
con bromuro de fenil magnesio (3,7 mL, 3,7 mmoles) tal como se
describe para 22c para conseguir un residuo de color negro. Éste es
tratado a continuación con K_{2}CO_{3} (760 mg, 5,5 mmoles) y
Mel (0,343 mL, 5,5 mmoles) en 10 mL de DMF durante 45 minutos. Esta
mezcla es dividida, a continuación, entre EtOAc y salmuera. La capa
orgánica es secada a continuación sobre MgSO_{4}, filtrada y
evaporada. El residuo crudo es cromatografiado, a continuación,
sobre sílice flash con hexano: EtOAc (9:1 a 7:3) para conseguir el
compuesto del título en forma de un aceite de color marrón. Cl^{+}
MS: m/z (intensidad relativa) 409,4 (M^{+} + NH_{4}^{+}, 100),
392,4 (M^{+} + H, 75), 374,4 (65), 204,2 (72).
El éster 23a (174 mg, 0,445 mmoles) es convertido
en el ácido hidroxámico del título tal como se describe en 22d. ESI
MS: m/z (intensidad relativa) 410,6 (M + NH_{4}^{+}, 100), 393,4
(M^{+} + H, 75), 375,5 (65).
Se disolvió trifenilfosfina (2,5 g, 9,51 mmoles)
en 20 mL de THF, se añadió gota a gota dietilazodicarboxilato (1,9
mL, 9,51 mmoles) a 0ºC. Después de 30 minutos de agitación, se
añadieron gota a gota una solución de 4-octilfenol
(2,46 g, 11,9 mmoles) y el alcohol 1a (1,5 g, 4,76 mmoles) en 20 mL
de THF. La reacción fue agitada a 0ºC durante 30 minutos, a
temperatura ambiente durante una noche y concentrada en forma de
aceite. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash
(hexano/EtOAc, 1:1) sobre gel de sílice para conseguir el producto
deseado. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 504 (44, M^{+} +
H), 334 (100).
El metil éster 24a (1,1 g, 2,1 mmoles) fue tomado
en 1 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (8 ml, 1,7 M en metanol,
solución preparada tal como se describe por Fieser y Fieser, Vol 1,
p 478) y agitada durante 30 horas. Se añadió sílice (1,5 mL) a la
mezcla y el disolvente fue eliminado en vacío. El sílice seco fue
vertido en la parte superior de una columna de gel de sílice flash
que a continuación fue eluida con EtOAc : CH_{3}OH (95:5 a 90:10)
proporcionando 0,6 g (61% de rendimiento) del producto deseado en
forma de un producto esponjoso de color blanco. ESI MS: m/z
(intensidad relativa) 527 (30, M^{+} + Na), 522 (25, M^{+}
NH_{4}), 505 (100, M^{+} + H).
Se preparó un lote 0,76 M de reactivo de jone. Se
disolvió el alcohol 1a (10,0 g, 31,7 mmoles) en 175 mL de acetona y
se enfrió a 0ºC. Se añadió reactivo de Jone (420 mL, 317 mmoles) y
fue agitado a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de
reacción fue diluida con agua y extraída 3 veces con EtOAc. Las
capas orgánicas fueron lavadas 3 veces con agua y 1 vez con cloruro
sódico, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron. Se llevó
a cabo cromatografía sobre gel de sílice utilizando EtOAc : hexano
(1:1) consiguiendo un compuesto puro. Se recuperó, asimismo, el
material inicial. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 314,0
(M^{+} + H, 100).
Se enfrió una solución de potasio bis
(trimetilsilil)amida (0,5 M, 10,2 mmoles) en 20,5 mL de
toluleno a 0ºC en atmósfera de argón y se cargó con 10 mL de
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidona.
La mezcla es enfriada a -78ºC. Una solución de la sustancia 25a
(800 mg, 2,56 mmoles) en 20 mL de THF es añadida a continuación,
gota a gota, y la mezcla resultante es agitada durante 1 hora. Se
añade, a continuación, iodometano (1,59 mL, 25,6 mmoles) y la
reacción es agitada a -78ºC y, a continuación, es dividida entre
EtOAc y KHSO4 diluido. La capa orgánica es lavada a continuación con
salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada. El aceite
crudo es cromatografiado a continuación sobre sílice flash con hex :
EtOAc (3:1 a 1:1) consiguiendo el compuesto del título. Cl^{+} MS:
m/z (intensidad relativa) 359 (M + NH_{4}^{+}, 17), 342 (M^{+}
+ H, 20), 172 (100).
La cetona inicial 25b (241 mg, 0,70 mmoles) es
tomada en 5 mL de metanol y tratada con NaBH_{4} (42 mg, 1,05
mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla es agitada durante 1 hora,
enfriada de modo brusco con IN HCl, y dividida entre IN HCl y EtOAc.
La mezcla es dividida a continuación entre IN HCl y EtOAc. La capa
orgánica es lavada con salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y
concentrada. El aceite crudo es cromatografiado sobre sílice flash
proporcionando el compuesto del título en forma de un jarabe
transparente. El 1H NMR indica una mezcla diastereomérica (10:1).
ESI MS: m/z (intensidad relativa): 346 (M^{+} + H, 100), 363
(M^{+} + NH_{3}).
El éster inicial 25c (90 mg, 0,26 mmoles) es
convertido en un compuesto del título tal como se describe para 22d.
ESI MS: m/z (intensidad relativa): 345,2 (M^{+} + H, 100), 362,2
(M^{+} + NH_{3}), 65), 383,1 (M^{+} + K, 55).
Ejemplos 26 -
41
En los ejemplos siguientes W y Z son hidrógeno, e
Y es OH, n es 1, Ar es fenilo sustituido o no sustituido, y X y Q se
refieren a sustituyentes del anillo de fenilo:
| Ejemplo | X | Q | Y |
| 26 | Me | H | a-OH |
| 27 | OMe | 3-OMe | a-OH |
| 28 | OMe | 2-NO_{2} | a-OH |
| 29 | O(n-Bu) | H | a-OH |
| 30 | O(n-Bu) | H | b-OH |
| 31 | Br | H | a-OH |
(Continuación)
| Ejemplo | X | Q | Y |
| 32 | Br | 3-Me | a-OH |
| 33 | Cl | 2-Cl | a-OH |
| 34 | OCH_{2}CH_{2}OCH_{3} | H | a-OH |
| 35 | OPh | H | a-OH |
| 36 | OCH(CH_{3})_{2} | H | a-OH |
| 37 | Br | 2-Me | b-S(3-C_{6}H_{4}OMe) |
| 38 | O(n-Bu) | H | b-2-mercaptobenzo-tiazol |
| 39 | OMe | 2-NO_{2} | b-2-mercaptobenzo-tiazol |
| 40 | O(n-Bu) | H | b-S(4-C_{6}H_{4}OMe) |
| 41 | O(n-Bu) | H | O-(3-piridilo) |
| Me=metil | |||
| Et=etil | |||
| Bu=butil |
Se disolvió
Cis-Hidroxi-D-prolina
metiléster (303 mg, 2,09 mmoles) en DMF (3 mL) y
N-metil morfolina (1 mL) y se agitó en aire durante
14 horas a temperatura ambiente en presencia de
p-toluensulfonil cloruro (418 g, 2,19 mmoles). La
mezcla es dividida a continuación entre EtOAc y 1N HCl. Las capas
son separadas y la capa orgánica es lavada 1 vez con IN HCl, 1 vez
con salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y condensada
consiguiendo 341 mg de un material crudo que es cromatografiado
sobre sílice de flash con hexano: MeOH (19:1) consiguiendo el
material deseado en forma de un sólido de color blanco. Cl^{+} MS:
m/z (intensidad relativa) 300 (M^{+} + H, 60), 240 (28), 146 (88),
126 (100).
El metiléster 26a (144 mg, 0,482 mmoles) es
tomado en 1 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (0,61 mL, 0,86 M
en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y
Fieser, Vol 1, p 478) y agitada durante la noche. A la mañana
siguiente, el material es concentrado y dividido entre EtOAc y 1N
HCl. La capa orgánica es lavada con salmuera, secada sobre
MgSO_{4}, filtrada y evaporada proporcionando 134 mg de material
crudo que es cromatografiado sobre sílice flash con EtOAc : MeOH
(10:1), proporcionando el producto deseado que es recristalizado a
continuación para conseguir el sólido de color blanco deseado. ESI
MS: m/z (intesidad relativa) 301,0 (M + H^{+}, 100), 318,0 (M +
NH_{4}^{+}, 35), 322,8 (M + Na^{+}, 70).
Se disuelve
Cis-Hidroxi-D-prolina
metiléster (2,71 g, 18,7 mmoles) en DMF (10 mL) y
N-metilmorfolina (5 mL) y se agita en aire durante
14 horas a temperatura ambiente en presencia de
3,4-dimetoxifenil-sulfonil cloruro
(4,65 g, 19,6 mmoles). La mezcla es dividida a continuación entre
EtOAc y IN HCl. Las capas son separadas y la capa orgánica es lavada
1 vez con 1N HCl, 1 vez con salmuera, secada sobre MgSO_{4},
filtrada y condensada proporcionando 3,98 g de material crudo que es
cromatografiado sobre sílice flash con hexano: EtOAc (2:1 a 1:4)
proporcionando el material deseado en forma de sólido de color
blanco. Cl^{+} MS m/z (intensidad relativa) 346 (M^{+} + H,
100), 286 (20), 146 (15).
El metiléster 27a (250 mg, 0,724 mmoles) es
tomado en 5 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (1,25 mL, 0,86 M
en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y
Fieser, Vol 1, p 478) y con agitación durante la noche. A la mañana
siguiente, se añade sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el disolvente
es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido sobre la parte
superior de una columna de gel de sílice flash que a continuación es
eluida con hexano: EtOAc (1:1 a 0:1) para conseguir un sólido
esponjoso de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 347,0
(M^{+} + H, 100), 369,1 (M^{+} + Na, 45).
Se disuelve
cis-Hidroxi-D-prolina (3,02
g, 23,1 mmoles) en agua: dioxano (1:1, 300 mL) con trietilamina (7,9
mL, 57,5 mmoles). Se añade
2-Nitro-4-metoxifenilsulfonil
cloruro (6,38 g, 25,4 moles) con
2,6-dimetilaminopiridina (281 mg, 2,31 mmoles) y la
mezcla es agitada durante 14 horas a temperatura ambiente. Esta
mezcla es concentrada a continuación y diluída con EtOAc. Las capas
son separadas y la capa orgánica es lavada 2 veces con 1N HCl, 1 vez
con salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada
facilitando 7,06 g de de un material sólido que es disuelto en MeOH
(100 mL). Se añade gota a gota cloruro de tionilo (10 mL) y la
mezcla resultante es agitada durante 14 horas. La mezcla es
evaporada a continuación a estado seco y triturada con CHCl_{3}
para proporcionar un sólido de color marronáceo suficientemente puro
para su utilización sin purificación. Cl^{+} MS: m/z (intensidad
relativa) 378 (M + NH_{4}^{+}, 40), 361 (M^{+} + H, 100), 331
(12), 301 (43), 144 (95).
El metiléster 28a (300 mg, 0,833 mmoles) es
tomado en 4 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (1,44 mL, 0,86 M
en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y
Fieser, Vol 1, p478) y agitada durante la noche. A la mañana
siguiente, se añade sílice seco (2 mL) a la mezcla y el disolvente
es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido sobre la parte
superior de una columna de gel de sílice flash que a continuación es
eluída con hexano: EtOAc (4:1) y, a continuación con
EtOAc:MeOH:NH_{4}OH (8:2:0,1) para conseguir un sólido de color
blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 362,0 (M^{+} + H, 100),
379,2 (M^{+} + NH_{4}^{+}, 7), 384,1 (M^{+} + Na^{+},
55).
Se disuelve
Cis-D-Hidroxiprolina metiléster (583 mg, 4,02
mmoles) en DMF (7 mL) y N-metilmorfolina (3 mL) y se
agita en el aire durante 14 horas a temperatura ambiente en
presencia de para-n- butoxifenilsulfonil cloruro (1,00 g,
4,02 mmoles). La mezcla es dividida a continuación entre EtOAc y 1N
HCl. Las capas son separadas y la capa orgánica es lavada 1 vez con
1N HCl, 1 vez con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se
condensa para conseguir 1,2 g de un material crudo que es
cromatografiado sobre sílice de flash con hexano: EtOAc (4:1 a 1:3)
para conseguir el material en forma de sólido de color blanco.
Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 358 (M^{+} + H, 100), 298
(23), 146 (53), 114 (24).
El metiléster 29a (347 mg, 0,971 mmoles) es
tomado en 2 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (1,68 mL, 0,86 M
en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y
Fieser, Vol 1, p 478) y agitada durante la noche. A la mañana
siguiente, se añade sílice seco (2 mL) a la mezcla y el disolvente
es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte
superior de una columna de gel de sílice flash que, a continuación,
es eluída con hexano: EtOAc (4:1) y a continuación con
EtOAc:MeOH:NH_{4}OH (4:1:0,1) consiguiendo un sólido de color
blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 359,1 (M^{+} + H, 100),
381,1 (M^{+} + Na, 45).
El alcohol 29a (200 mg, 0,56 mmoles) es disuelto
en 1,5 ml de cloruro de metileno. Se añaden a continuación ácido
benzoico (82 mg, 0,672 mmoles) y trifenil fosfino (220 mg,
0,84mmoles), seguido de dietilazodicarboxilato (106 mL, 0,672
mmoles). Después de tres horas, la mezcla de reacción es filtrada y
se añade gel de sílice al filtrado para adsorber los solutos, y la
mezcla es concentrada a estado seco. La mezcla sólida resultante es
vertida en la parte superior de una columna de sílice flash que es
eluída con hex: EtOAc (3:1 a 2:1) proporcionando el producto deseado
en forma de sólido de color blanco. Cl MS m/z (intensidad relativa)
479,1 (M^{+} + NH_{4}^{+}, 55), 462,0 (M^{+} + H, 30), 250,0
(100), 126 (38).
El metiléster 30a (154 mg, 0,334 mmoles) es
tomado en 2 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (1,0 mL, 0,86 M en
metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser,
Vol 1, p 478) y agitado durante la noche. A la mañana siguiente, se
añade sílice seco (1,5 mL) a la mezcla, y el disolvente es eliminado
en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de la
columna de gel de sílice flash, que a continuación es eluída con
hexano: EtOAc (1:1 a 0:1) y finalmente con EtOAc: MeOH: NH_{4}OH
(9:1:0,1) consiguiendo un producto vítreo transparente. ESI MS: m/z
(intensidad relativa) 359 (M^{+} + H, 40), 376 (M +
NH_{4}^{+}, 30), 381 (M + Na^{+}, 20).
El éster del título fue preparado tal como se ha
descrito para el compuesto 28a a partir de
cis-hidroxi-D-prolina (4,43
g, 35,1 mmoles) y 4-bromobencenosulfonil cloruro.
ESI MS: m/z (intensidad relativa) 364,0 (M^{+} + H, 95), 366,0
(M^{+} + H, 95), 381,0 (M^{+} + NH_{3}, 98), 383,0 (M^{+} +
NH_{3}, 100).
El ácido hidroxámico del título fue preparado a
partir del éster 31a (7,59 g, 20,9 mmoles) tal como se describe para
el compuesto 25. El material resultante fue recristalizado a partir
de EtOAc. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 365,1 (M^{+} + H, 98),
367,1 (M^{+} + H, 100), 382,2 (M + NH_{4}^{+}, 45), 384,2 (M
+ NH_{4}^{+}, 45).
El éster del título fue preparado tal como se ha
descrito para el compuesto 28a a partir de
cis-hidroxi-D-prolina (361
mg, 2,76 mmoles) y
2-metil-4-bromobencenosulfonil
cloruro. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 397 (M^{+} +
NH_{3}, 100), 395 (M^{+} + NH_{3}, 95), 380 (M^{+} + H,
50), 378 (M^{+} + H, 45), 317 (35), 300 (20), 146 (40).
El ácido hidroxámico del título fue preparado a
partir del éster 32a (271 mg, 0,72 mmoles) tal como se ha descrito
para el compuesto 28. El material resultante fue recristalizado a
partir de agua. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 398 (M^{+} +
NH_{3}, 85), 396 (M^{+} + NH_{3}, 80), 379 (M^{+} + H, 90),
381 (M^{+} + H, 100).
El compuesto del título es preparado tal como se
describe en el el compuesto 28a a partir de
cis-hidroxi-D-prolina (500
mg, 3,8 mmoles) y 2,4-diclorobencenosulfonil cloruro
(1,03 g, 4,2 mmoles). ESI MS: m/z (intensidad relativa) 354,0
(M^{+} + H, 100), 356,0 (M^{+} + H, 73), 371,0 (M^{+} +
NH_{4}, 78), 373,0 (M^{+} + NH_{4}, 54).
El compuesto del título es preparado a partir del
éster 33a (550 mg, 1,55 mmoles) tal como se describe para el
compuesto 28b. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 355,1 (M^{+} + H,
100), 372,2 (M + NH_{4}^{+}, 67).
Se enfría metilsulfóxido (400 mL) en un baño de
hielo/agua con agitación mecánica y cargado con pastillas de
hidróxido potásico (118,2 g, 2,11 moles) seguido de fenol (94,1 g,
0,70 moles) y, a continuación, 2- bromoetilmetiléter (86 mL, 0,9
moles) se añade a velocidad rápida de goteo. La mezcla es agitada
durante 15 minutos, calentada a temperatura ambiente y, a
continuación es agitada durante 2 horas. A continuación es diluida
con 1 litro de hielo/agua y se extrae 2 veces con CH_{2}Cl_{2}.
Las capas orgánicas combinadas fueron secadas a continuación sobre
MgSO_{4}, filtradas y evaporadas. El rendimiento supera 100%,
siendo tomado en CHCl_{3} y lavado 2 veces con agua y 1 vez con
salmuera. La capa orgánica fue procesada de modo similar y el
concentrado fue tomado en 1,1 L de CH_{2}Cl_{2} en un frasco de
5 litros con agitación mecánica. Se añade ácido clorosulfónico (140
mL, 2,1 moles) gota a gota, provocando un ligero calentamiento. Se
observa un fuerte precipitado después de la adición de la mitad del
reactivo, de manera que la mezcla es diluida con 1,1 L de
CH_{2}Cl_{2} adicional. La mezcla resultante se somete a
agitación en reposo durante 16 horas. A continuación, se vierte en
\sim 2 L de agua/hielo. Las capas son separadas y la capa acuosa
es extraída 2 veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas
combinadas son combinadas a continuación, secadas sobre MgSO_{4},
filtradas y evaporadas para conseguir el material deseado que es
suficientemente puro para su utilización sin purificación. ESI MS:
m/z (intensidad relativa) 247,1 (M^{+} + H, 35), 264,1 (M^{+} +
NH_{3}, 100), 269,0 (M^{+} + Na, 45).
El compuesto del título es preparado tal como se
describe para el compuesto 28a. ESI MS: m/z (intensidad relativa)
360,1 (M^{+} + H, 85), 377,1 (M^{+} + NH_{4}, 100).
El metiléster inicial 34b (347 mg, 0,971 mmoles)
es agitado durante la noche en 3 mL de metanol en presencia de
NH_{2}OK (3,6 mL, 1,25 M en metanol, solución preparada tal como
se describe en Fieser y Fieser, Vol 1, p 478). La solución es
dividida a continuación entre 0,1 N HCl y EtOAc. La capa orgánica es
secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada, facilitando 710 mg de
un sólido de color amarillo que es cromatografiado sobre sílice
flash con EtOAc : MeOH(1:0 a 5:1) para proporcionar el
compuesto del título que es transformado en vacío en un producto
esponjoso sólido de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa)
361,1 (M^{+} + H, 100), 378,1 (M^{+} + NH^{4}, 25).
El compuesto del título es preparado a partir de
cis-D-hidroxiprolina (5,00 g, 38,1 mmoles) y
fenoxifenilsulfonil cloruro (11,2 g, 42 mmoles, preparado tal como
se describre en R.J.Cremlyn y otros en Aust.J.Chem., 1979,
32, 445,52) tal como se ha descrito para el compuesto 28a. El
compuesto es purificado sobre sílice flash con EtOAc: hexano (1:1 a
1:0) para conseguir el compuesto del título en forma de un material
de goma transparente. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 378,11
(M^{+} + H, 100), 395,11 (M^{+} + NH_{3}, 40).
El metiléster inicial 35a (864 mg, 2,30 mmoles)
es tomado en 6 mL de metanol: tetrahidrofurano (1:1), y tratado con
NH_{2}OK (3 mL, 1,25M en metanol) y agitado durante la noche. A la
mañana siguiente, se añade sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el
disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la
parte superior de una columna de sílice flash que es eluída a
continuación con acetato etilo seguido de acetato etilo: metanol
(8:2) para conseguir un material vítrio transparente que es
transformado en un sólido esponjoso por calentamiento ligero en
vacío. El producto fue recristalizado a partir de metanol frío para
conseguir el compuesto del título en forma de un polvo de color
blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 379,10 (M^{+} + H, 100),
396,10 (M^{+} + NH_{3}, 10).
El compuesto del título fue preparado tal como se
ha descrito en el ejemplo 34a. ESI MS:m/z (intensidad relativa)
245,1 (M^{+} + H, 50), 262,1 (M^{+} + NH_{3}, 100).
El éster del título fue preparado a partir de
cis-hidroxi-D-prolina
(10,0 g, 76,3 mmoles) y cloruro de sulfonilo 36a (19,0 g, 76,3
mmoles) tal como se ha descrito para el compuesto 25a. ESI MS: m/z
(intensidad relativa) 358,1 (M^{+} + H, 100), 375,1 (M^{+}, Na,
45).
El metiléster inicial 36b (1,5 g, 4,2 mmoles) es
formado en 7 mL de metanol y tratado con NH_{2}OK (7 mL, 1,25M en
metanol) y agitado durante la noche. El precipitado formado es
filtrado y purificado por partición entre agua y EtOAc. La capa
orgánica es concentrada en vacío y recristalizada a partir de
hexano: EtOAc consiguiendo un material puro. El filtrado original
secado y elaborado igual que el filtrado, y filtrado a través de gel
de sílice seco con EtOAc : MeOH (9:1) y los productos fueron
recristalizados a partir de EtOAc: hexano para conseguir el producto
adicional ESI MS: m/z (intensidad relativa) 359,1 (M^{+} + H,
100), 376,1 (M^{+} + NH_{4}, 55), 381,1 (M^{+} + Na, 15).
El alcohol inicial 32a (310 mg, 0,82 mmoles) es
tomado en 5 mL de CH_{2}Cl_{2} y 1 mL de trietilamina y es
tratado con cloruro de metansulfonilo (76 \muL, 0,984 mmoles). La
solución es agitada durante 1 hora en reposo y, a continuación, es
dividida entre EtOAc y 1N HCl. La capa orgánica fue secada sobre
MgSO_{4}, filtrada y evaporada. El residuo crudo fue tomado en 2,5
mL de THF en reposo en atmósfera de argón y tratado, en primer
lugar, con butóxido (50 mg, 0,45 mmoles) y, a continuación, con
3-metoxitiofenol (110 \muL, 0,90 mmoles). La
mezcla es agitada durante 16 horas y a continuación es dividida
entre EtOAc y 1N HCl. La capa orgánica es lavada con salmuera,
secada sobre Na_{2}SO_{4}, filtrada y evaporada para conseguir
un residuo que es cromatografiado a continuación sobre sílice flash
con hexano: EtOAc (4:1) para conseguir el compuesto del título en
forma de producto vítreo transparente. Cl^{+} MS: m/z (intensidad
relativa) 517, 519 (M^{+} + NH_{3}, 92), 500, 502 (M^{+} +
H,48) 439 (30), 422 (20), 141 (50), 128 (100).
El metiléster 37a (101 mg, 0,202 mmoles) es
tomado en 2 mL de metanol: THF (1:1), tratado con NH_{2}OK (2,0
mL, 1,25 M en metanol, solución preparada tal como se describe en
Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y agitada durante la noche. A la
mañana siguiente se añadió sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el
disolvente se retiró en vacío. El sílice seco es vertido sobre la
parte superior de una columna de gel de sílice flash que es eluída a
continuación con EtOAc y a continuación con EtOAc : MeOH (4:1)
consiguiendo 79 mg (79%) de un producto vítreo transparente. ESI MS:
m/z (intensidad relativa) 501, 503 (M^{+} + H, 65), 518, 520
(M^{+} + NH_{3}, 100), 523, 525 (M^{+} + Na, 35).
El alcohol 29a (200 mg, 0,56 mmoles) es disuelto
en 2,5 mL de cloruro de metileno. Se añaden a continuación
2-mercaptobenzotiazol (113 mg, 0,672 mmoles) y
trifenil fosfino (220 mg, 0,84 mmoles), seguido de dietil
azodicarboxilato (106 mL, 0,672 mmoles). Después de 3 horas, la
mezcla de reacción es filtrada y se añade gel de sílice al filtrado
para adsorber los solutos y la mezcla es concentrada hasta estado
seco. La mezcla sólida resultante es vertida en la parte superior de
una columna de sílice flash que es eluída con hex: EtOAc (2:1 a 1:1)
para conseguir el producto deseado. MS Cl^{+}: m/z (intensidad
relativa) 507,0 (M + H^{+}, 30), 359,1 (42), 342,0 (39), 167,9
(100), 135,9 (90).
El metiléster 38a (214 mg, 0,422 mmoles) es
tomado en 1,5 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (0,73 mL, 0,86 M
en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y
Fieser, Vol 1, p478) y agitada durante la noche. A la mañana
siguiente, se añade sílice seco (2 mL) a la mezcla y el disolvente
es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte
superior de una columna de gel de sílice flash y, a continuación es
eluída con hexano: EtOAc (1:1 a 0:1) y finalmente con EtOAc : MeOH :
NH_{4}OH (4:1:0,1) consiguiendo un material en forma de polvo
blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 508 (M^{+} + H, 100),
532 (M^{+} + Na, 32).
El alcohol 28a (200 mg, 0,55 mmoles) es disuelto
en 1,5 mL de cloruro de metileno. Se añaden a continuación
2-mercaptobenzotiazol (112 mg, 0,66 mmoles) y
trifenil fosfino (219 mg, 0,833 mmoles), seguido de dietil
azodicarboxilato (105 mL, 0,666 mmoles). Después de 3 horas, la
mezcla de reacción es filtrada y se añade gel de sílice al filtrado
para adsorber los solutos y la mezcla es concentrada hasta estado
seco. La mezcla sólida resultante es vertida sobre la parte alta de
una columna de sílice flash que es eluída con hex: EtOAc (4:1 a 1:1)
consiguiendo el producto deseado en forma de sólido de color blanco.
Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 509,9 (M^{+} + H, 30),
315,0 (18), 294,9 (18), 167,9 (100), 135,9 (95).
El metiléster 39a (277 mg, 0,544 mmoles) es
tomado en 1 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (1,0 mL, 0,86 M en
metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser,
Vol 1, p 478) y agitada durante la noche.A la mañana, siguiente se
añade sílice seco (2 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en
vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una columna
de gel de sílice flash que a continuación es eluída con hexano:
EtOAc (1:1 a 0:1) seguido de EtOAc : MeOH : NH_{4}OH (9:1:0,1)
para conseguir el sólido de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad
relativa) 511,1 (M^{+} + H, 100), 533,0 (M^{+} + Na, 30).
El alcohol 29a (178 mg, 0,499 mmoles) es tomado
en 2 mL de CH_{2}Cl_{2} y a esta mezcla se añade trifenilfosfeno
(157 mg, 0,599 mmoles), 4-metoxitiofenol (67 mL,
0,548 mmoles), y dietil-diazadicarboxilato (95 mM,
0,0,548 mmoles) y la mezcla es agitada durante 3 horas, después de
lo cual se añaden 3 mL de gel de sílice a la mezcla que es
concentrada a estado seco. El residuo seco es vertido sobre la parte
alta de una columna de sílice flash y eluído con hexano: EtOAc (4:1
a 1:4) para conseguir un aceite transparente. Cl^{+} MS: m/z
(intensidad relativa) 468 (M^{+} + H, 48), 301 (43), 272 (46), 187
(65), 109 (100).
El metiléster 40a (125 g, 0,268 mmoles) es tomado
en 1 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (0,465 mL, 0,86 M en
metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser,
Vol 1, p 478) y agitada durante la noche. A la mañana siguiente, se
añade sílice seco (2 mL) a la mezcla y el disolvente es eliminado en
vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de la columna
de gel de sílice flash que, a continuación es eluído con hexano :
EtOAc (2:1 a 0:1) para conseguir un sólido de color blanco. ESI MS:
m/z (intensidad relativa) 481 (M^{+} + H, 10), 498,1 (M +
NH_{4}^{+}, 100), 503,1 (M^{+} + Na, 20).
El compuesto del título es preparado tal como se
describe para 13a. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 468
(M^{+} + H, 48), 301 (43), 272 (46), 187 (65), 109 (100).
El compuesto del título es preparado tal como se
describe para 13b. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 436,1 (M^{+}
+ H, 100), 458,1 (M + NH_{4}^{+}, 60), 517,8 (M^{+} + Na,
15).
Ejemplos
42-61
En los siguientes ejemplos, W y Z son hidrógeno,
Y es OH, n es 1, Ar es fenilo sustituido o no sustituido, y X y Q se
refieren a sustituyentes del anillo fenílico:
| Ejemplo | x | P | R |
| 42 | OMe | H | H |
| 43 | OnBu | H | H |
| 44 | OMe | H | n-Pr |
| 45 | OMe | H | n-Hex |
| 46 | OMe | H | CH_{2}CH_{2}Ph |
| 47 | OMe | n-Bu | n-Hex |
| 48 | OMe | H | SO_{2}Me |
| 49 | On-Bu | H | SO_{2}Me |
| 50 | On-Bu | H | SO_{2}3-(N-metilimldazol) |
| 51 | OMe | CH_{2}(3-piridil) | S0_{2}Me |
| 52 | OMe | SO_{2}Me | SO_{2}Me |
| 53 | OMe | n-Pr | SO_{2}Me |
| 54 | OMe | H | SO_{2P}C_{6}H_{4}OMe |
| 55 | OMe | H | COn-Pent |
| 56 | OMe | H | COp-Ph-Ph |
| 57 | OMe | H | CONHMe |
(Continuación)
| Ejemplo | x | P | R |
| 58 | OMe | H | COCH(R-OBn)CH_{3} |
| 59 | OMe | H | COCH(R-OBn)CH_{2}Ph |
| 60 | OMe | i-Pr | COCH(R-OH)CH_{3} |
| 61 | OMe | i-Pr | COCH(R-OH)CH_{2}Ph |
El mesilato inicial 15a (4,2 g, 10,7 mmoles) es
tomado en 15 mL de DMF seco en presencia de NaN_{3} (695 mg, 10,7
mmoles). La mezcla resultante es calentada a 55ºC durante 26 horas y
a continuación es dividida entre agua y EtOAc. La capa orgánica es
lavada a continuación con salmuera, secada sobre MgSO_{4},
filtrada y evaporada. El aceite crudo resultante es cromatografiado
sobre sílice flash con hexano : EtOAc (5:1 a 3:1) proporcionando un
aceite de color amarillo pálido que se solidifica en reposo.
Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 358 (M + NH_{4}^{+}, 50),
341 (M^{+} + H, 67), 315 (95), 145 (100).
La azida inicial 42a (1,18 g, 3,48 mmoles) es
tomada en 100 mL de EtOH:THF:HCO_{2}H(5:1:0,1), e
hidrogenada en reposo a una presión de 54 psi de hidrógeno en
presencia de 100 mg de Pd-C al 10% durante 16 horas.
La mezcla es filtrada a continuación a través de un lecho de celite,
concentrada en forma de aceite y recristalizada a partir de hexano :
EtOAc para conseguir el producto deseado como la sal de formato.
Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 315 (M^{+} + H, 12), 177
(13), 143 (42), 123 (60), 109 (100).
El éster inicial 42b (500 mg, 1,59 mmoles) es
tomado en 5 mL de MeOH, tratado con NH_{2}OK (1,92 mL, 0,86 M en
metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y Fieser,
Vol 1, p 478) y agitada durante la noche. A la mañana siguiente, se
añadió sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el disolvente se eliminó
en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior de una
columna de gel de sílice flash que a continuación es eluída con
EtOAc : MeOH (4:1 a 3:2) para conseguir un sólido de color blanco.
ESI MS: m/z (intensidad relativa) 316,3 (M^{+} + H, 100), 333,3
(M^{+} + NH_{4}, 15).
El alcohol inicial 1a(6,78 g, 19,0 mmoles)
es convertido al mesilato del título, según se ha descrito para el
compuesto 15a. Cl MS: m/z (intensidad relativa) 453 (M +
NH_{4}^{+}, 38), 336 (M^{+} + H, 27), 224 (100), 128 (67).
El mesilato inicial 43a(5,85 g, 13,5
mmoles) es convertido en la azida del título tal como se ha descrito
para el compuesto 41a. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 383,1
(M^{+} + H,50), 400,1 (M^{+} + NH_{3}, 100).
La azida inicial 43b(4,65 g, 12,2 mmoles)
es tomada en 200 mL de MeOH con 20 mL de HOAc e hidrogenada en
reposo a una presión de 54 psi de hidrógeno en presencia de 200 mg
de Pd-C al 10% durante 16 horas. La mezcla es
filtrada a continuación a través de una esterilla de celite,
concentrada hasta conseguir un aceite, tomada en MeOH y agitada con
\sim50 g de una resina básica Amberlite IRA-68
(precondicionada con 0,1 N NaOH, agua y MeOH), filtrada a través de
una frita de vídrio y adsorbida sobre un tapón de sílice. A
continuación, se eluye sobre una columna de sílice flash con
EtOAc:MeOH (1:0 a 3:1) para conseguir un aceite de color amarillo
pálido que solidifica en reposo. Cl MS: m/z (intensidad relativa)
357 (M^{+} + H, 65), 145 (100).
El éster inicial 43c(234 mg, 356 mmoles)
es convertido en el compuesto del título tal como se ha descrito
para el compuesto 42c y, a continuación, es purificado
adicionalmente por recristalización a partir de agua para conseguir
unos cristales de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa)
358 (M^{+} + H).
La amina inicial 42b (810 mg, 2,6 mmoles) es
disuelta en 8 mL de metanol y agitada durante 48 horas en presencia
de propianaldehído (206 mL, 2,86 mmoles), cianoborohidruro sódico
(180 mg, 2,86 mmoles), acetato sódico (810, 9,9 mmoles) y 25 gotas
de ácido acético. La mezcla es evaporada hasta estado seco y, a
continuación, dividida entre NaHCO_{3} diluido y EtOAc, y la capa
orgánica es lavada 2 veces con NaHCO_{3}, una vez con salmuera,
secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada, consiguiendo un
aceite gomoso que es suficientemente limpio para su utilización sin
otra purificación. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 357,3 (M^{+}
+ H, 100).
El metiléster inicial 44a(11,3 g, 31,7
mmoles) es tomado en 30 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (38
mL, 1,25 M en metanol, solución preparada tal como se describe en
Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y agitada durante 16 horas. A la
mañana siguiente, se añade sílice seco (30 mL) a la mezcla y el
disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la
parte superior de una columna de gel de sílice flash que a
continuación es eluída con cloroformo : metanol (8:2) para conseguir
un sólido de color amarillo pálido que fue tomado en metanol y
agitado durante 1 hora en presencia de carbón activado y, a
continuación, filtrado a través de celite y evaporado para conseguir
un sólido de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 358,2
(M^{+} + H, 100), 380,1 (M^{+} + Na, 5).
El alcohol inicial 1a(300 mg, 0,951
mmoles) es disuelto en 2 mL de CH_{2}Cl_{2} bajo atmósfera de
argón y enfriado a 0ºC. Se añade 2,6-lutidina (135
\muL, 1,14 mmoles) mediante una jeringa, seguido de adición
similar de trifluoro-metansulfonilo anhidro (179 mL,
1,05 \mumoles). La mezcla es agitada durante 1 hora, seguido de
adición mediante jeringa de hexilamina seca (500 \muL, 3,80
mmoles) y a continuación la mezcla se deja pasar a temperatura
ambiente, agitación durante 14 horas, y calentamiento en reflujo
durante 4 horas. Se añade gel de sílice (3mL) y la mezcla es
evaporada hasta estado seco. El material en polvo seco es vertido
sobre la parte superior de una columna de gel de sílice flash que a
continuación es eluida con hexano: EtOAc (2:1 \diameter 1:1) para
conseguir un sólido vítrio incoloro. CI+MS: m/z (intensidad
relativa) 399 (M^{+} + H, 38), 229 (100), 227 (62).
El metiléster inicial 45a (88 mg, 0,221 mmoles)
es tomado en 1 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (0,381 mL, 0,86
M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y
Fieser, Vol 1, p 478) y agitado durante una noche. A la mañana
siguiente, se añade sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el disolvente
es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte
superior de la columna de gel de sílice flash que a continuación es
eluida con hexano: EtOAc (1:1 \diameter 0:1) para proporcionar un
producto sólido esponjoso de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad
relativa) 400,3 (M^{+} + H, 100), 422,2 (M^{+} + Na, 12).
La amina primaria 42b (300 mg, 1 mmoles) es
N-alquilada con fenilacetaldehído (0,13 mL, 1,1
mmoles) tal como se describe para el compuesto 44a para conseguir la
amina deseada en forma de un producto gomoso transparente que es
utilizado sin purificación adicional. Cl^{+} MS: m/z (intensidad
relativa) 419 (M^{+} + H, 38), 249 (20), 249 (19).
El éster inicial 46a (490 mg, 1 mmol) es
convertido en el compuesto del título tal como se describe para
compuesto 45b y purificado sobre sílice flash con EtOAc:MeOH (4:1)
proporcionando un sólido de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad
relativa) 420,4 (M^{+} + H, 100).
\newpage
La amina inicial 45a (100 mg, 0,251 mmoles) ha
sido convertida en 93 mg (82%) del compuesto del título tal como se
describe para el compuesto 44a. Cl^{+} MS: m/z (intensidad
relativa) 470 (M^{+} + H, 10), 299 (20), 242 (100).
El éster inicial 47a (80,5 mg, 0,172 mmoles) fue
convertido en 56 mg (69%) del compuesto del título tal como se
describe para el compuesto 44b. Cl^{+} MS: m/z (intensidad
relativa) 469 (M^{+} + H, 42), 299 (100), 242 (28), 172 (46).
La amina primaria 42b (502 mg, 1,60 mmoles) es
tomada en 5 mL de cloruro de metileno y 0,5 mL de trietilamina y es
tratada con cloruro de metansulfonilo (200 \muL, 2,58 mmoles)
mediante jeringa. La mezcla es agitada durante 2 horas y a
continuación dividida entre 1N HCl y EtOAc. La capa orgánica fue
lavada con samuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada
para facilitar 684 mg de material crudo cromatografiado sobre sílice
flash con hexano: EtOAc (2:1 a 1:1) proporcionando un material
disulfonilado 51a y el material monosulfonilado 47a. Cl^{+} MS:
m/z (intensidad relativa) 410 (M^{+} + NH_{4}, 15), 393 (M^{+}
+ H, 10), 203 (100).
El éster inicial 48a (354 mg, 0,903 mmoles) es
convertido en el compuesto del título y es cromatografiado tal como
se describe para el compuesto 45b. A continuación es recristalizado
a partir de acetonitrilo/agua proporcionando cristales de color
amarillo pálido. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 394 (M^{+} + H,
60), 411 (M^{+} + NH_{4}, 100).
La amina primaria 43c (21,3 g, 60 mmoles) es
tomada en 120 mL de cloruro de metileno y 36 mL de trietil amina y
tratada gota a gota con cloruro de metansulfonilo (5,1 mL, 66
mmoles) a 0ºC. La mezcla se deja pasar a temperatura ambiente
durante 1 hora y a continuación se adsorbe sobre sílice, se evapora
hasta estado seco, y se eluye a través de una columna de sílice
flash con hexano: EtOAc (4:1 a 1:1) consiguiendo el compuesto del
título. ESI MS:m/z (intensidad relativa) 452 (M^{+} +
NH_{3},12), 435 (M^{+} + H, 9), 223 (100).
El éster inicial 49a (21,4 g, 49,2 mmoles) es
tomado en 60 mL de metanol: THF (1:1), tratado con NH_{2}OK (59
mL, 1,25 M en Metanol, solución preparada tal como se describe en
Fieser y Fieser, Vol 1, p 478) y agitado durane la noche. A la
mañana siguiente, se añade sílice seco (45 mL) a la mezcla y el
disolvente se elimina en vacío. El sílice seco es vertido sobre la
parte superior de una columna de gel de sílice flash que a
continuación es eluida con hexano: EtOAc (1:1 \diameter 0:1), y a
continuación EtOAc: metanol (9:1) consiguiendo un sólido esponjoso
de color blanco. Este material fue calentado a 60ºC durante 48 horas
y una impureza sólida de color blanco sublimó dejando un material en
polvo de color amarillo pálido. ESI MS: m/z (intensidad relativa)
453,08 (M^{+} + NH_{3}, 50), 436,05 (M^{+} + H, 100).
La amina primaria 43c (232 mg, 0,906 mmoles) es
tomada en 3 mL de cloruro de metileno y 0,5 mL de trietil amina y es
tratada con
1N-metil-3-imidazoilsulfonil
cloruro (280 mg, 1,55 mmoles) en reposo. La mezcla es agitada
durante 16 horas y a continuación adsorbida sobre sílice, evaporada
hasta estado seco, y eluida a través de una columna de sílice flash
con hexano: EtOAc (1:1 a 0:1) consiguiendo el compuesto del título
en forma de un aceite transparente que contenía \sim20 moles por
cien del cloruro de sulfonilo inicial. Este material fue utilizado
sin otra purificación. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 501
(M^{+} + H, 70), 357 (45), 289 (82), 162 (100).
El éster inicial 50a (236 mg, 0,471 mmoles) es
convertido en el compuesto del título y cromatografiado tal como se
describe para el compuesto 45b consiguiendo 262 mg de un aceite de
color amarillo que fue purificado adicionalmente mediante HPLC de
fase inversa consiguiendo un sólido puro. ESI MS: m/z (intensidad
relativa) 502,2 (M^{+} + H).
La amina primaria 42b (810 mg, 2,6 mmoles) es
N-alquilada con
3-piridincarboxaldehído (270 \muL, 2,86 mmoles)
tal como se ha descrito para el compuesto 44a consiguiendo la amina
deseada en forma de un producto gomoso transparente que es
purificado sobre gel de sílice flash con EtOAc: MeOH (1:0 a 9:1)
proporcionando un sólido de color blanco. Cl MS: m/z (intensidad
relativa) 406 (M^{+} + H, 100), 236 (45), 234 (48).
La amina secundaria 51a (7,80 mg, 19,3 mmoles) es
tomada en 85 mL de cloruro de metileno y 11 mL de trietil amina con
una cantidad catalítica de
2,5-dimetilamino-piridina, siendo
tratada con cloruro de metansulfonilo (4,5 mL, 57,8 mmoles) en
reposo (rt). La mezcla es sometida a agitación durante 16 horas y a
continuación adsorbida sobre sílice, evaporada hasta estado seco, y
eluida a través de una columna de sílice flash con EtOAc: MeOH (0:1
a 9:1), consiguiendo el compuesto del título en forma de sólido
esponjoso de color amarillo. Cl MS: m/z (intensidad relativa) 484
(M^{+} + H, 30), 406 (10), 314 (40), 234 (90), 187 (42), 102
(100).
El éster inicial 51b (6,33 g, 13,1 mmoles) es
convertido en el correspondiente ácido hidroxámico tal como se
describe para el compuesto 45b y es eluido a través de sílice flash
con EtOAc: MeOH (1:0 a 4:1) proporcionando el compuesto del título
en forma de polvo blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 484,9
(M^{+} + H, 100), 506,9 (M^{+} + NH_{3}, 10).
El compuesto del título es aislado a partir de
una mezcla cruda de 48a. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 488,3
(M^{+} + NH_{4}^{+}, 15), 471,3 (M^{+} + H, 10).
El éster inicial 52a (94 mg, 0,20 mmoles) es
convertido en el ácido hidroxámico correspondiente tal como se
describe para el compuesto 48b, siendo eluido a través de sílice
flash con EtOAc: MeOH (1:0 a 5:1) para proporcionar el compuesto del
título en forma de sólido de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad
relativa) 489,3 (M^{+} + NH_{4}^{+}, 55), 472,3 (M^{+} + H,
100).
La amina inicial 44a (783 mg, 2,20 mmoles) fue
convertida en el compuesto del título tal como se describe para 48a.
ESI MS: m/z (intensidad relativa) 452 (M + NH_{4}^{+}), 435
(M^{+} +, 75), 265 (100), 155 (75), 126 (40).
El éster inicial 53a (614 mg, 1,41 mmoles) fue
convertido en el título tal como se ha descrito en 48b. ESI MS: m/z
(intensidad relativa) 452,9 (M + NH_{4}^{+}, 100), 435,8
(M^{+} + H, 55).
La amina primaria 42b (400 mg, 1,27 mmoles) es
convertida en el compuesto del título con cloruro de
p-metoxibencensulfonilo (316 mg, 1,53 mmoles) tal
como se ha descrito para el compuesto 48a. Cl^{+} MS: m/z
(intensidad relativa) 502 (M^{+} + NH_{4}^{+}, 12), 485
(M^{+} + H, 10), 315 (100).
El éster inicial 54a (480 mg, 0,99 mmoles) es
convertido en el ácido hidroxámico correspondiente tal como se
describe para el compuesto 48b, y se eluye a través de sílice flash
con EtOAc: MeOH : HCO_{2}H (1:0:0 a 4:1:0,1) para conseguir el
compuesto del título en forma de sólido de color blanco que fue
recristalizado a partir de acetonitrilo: agua consiguiendo cristales
de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 486 (M^{+} + H,
100), 503 (M^{+} + NH_{4}, 30).
La amina primaria 42b (500 mg, 1,59 mmoles) es
convertida en el compuesto del título con cloruro de hexanoilo (268
\muL, 1,91 mmoles) tal como se describe para el compuesto 48a. ESI
MS: m/z (intensidad relativa) 413,2 (M^{+} + H, 70), 430,2
(M^{+} + NH_{4}, 100).
El éster inicial 55a (560 mg, 1,35 mmoles) es
convertido en el ácido hidroxámico correspondiente tal como se ha
descrito para el compuesto 48b siendo eluido a través de sílice
flash con EtOAc: MeOH : HCO_{2}H (1:0:0 a 4:1:0,1) para conseguir
el compuesto del título en forma de un líquido viscoso de color
naranja pálido, que no se solidifica. ESI MS: m/z (intensidad
relativa) 431,4 (M^{+} + NH_{4}^{+}, 25), 414,4 (M^{+} + H,
35), 102 (100).
La amina primaria 42b (1,00 g, 3,19 mmoles) es
convertida en el compuesto del título con cloruro de
4-bifenilo (761 mg, 3,51 mmoles) tal como se
describe para el compuesto 48a. Cl^{+} MS: m/z (intensidad
relativa) 4,95 (M^{+} + H, 30), 325 (100), 198 (55), 155 (27).
El éster inicial 56a (200 mg, 0,404 mmoles) es
convertido en el ácido hidroxámico correspondiente tal como se
describe para el compuesto 48b, y es eluido a través de sílice flash
con EtOAc: MeOH : (1:0:0 a 9:1) proporcionando 129 mg (65%) del
compuesto del título. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 496,0
(M^{+} + H, 100), 513,0 (M + NH_{4}^{+}, 60), 517,8 (M^{+} +
Na, 15).
La amina primaria 42b (470 mg, 1,49 mmoles) es
tomada en 4 mL de dioxano con 1 mL de trietil amina y una cantidad
catalítica de DMAP, y a continuación es tratada con metil isocianato
(106 \muL, 1,80 mmoles) y agitada durante 16 horas en reposo. La
mezcla es dividida a continuación entre EtOAc y 1N HCl, y la capa
orgánica es lavada con salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y
evaporada. El residuo es cromatografiado a continuación sobre sílice
flash con hexano: EtOAc (1:2 a 0:1) proporcionando un sólido de
color blanco. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 389 (M^{+} +
NH_{4}^{+}, 5), 372 (M^{+} + H, 25), 202 (100).
El éster incial 57a (351 mg, 0,95 mmoles) es
convertido en el ácido hidroxámico correspondiente tal como se ha
descrito para el compuesto 48b, y es eluido a través de sílice flash
con EtOAc: MeOH (8:1) para proporcionar el compuesto del título en
forma de sólido blanco que fue recristalizado a partir de
acetonitrilo: agua proporcionando cristales de color blanco. ESI MS:
m/z (intensidad relativa) 411,0 (M^{+} + K, 30), 373,1 (M^{+} +
H, 100), 316 (32).
La amina inicial 42b (465 mg, 1,48 mmoles), y el
ácido L-o-benciláctico (319 mg, 1,78
mmoles) es tomado en 4 mL de DMF en presencia de 1,5 mL de
N-metilmorfolina, EDAC (568 mg, 2,96 mmoles) y HOBT
(599 mg, 4,44 mmoles). La mezcla resultante es agitada en reposo
durante 16 horas, y a continuación es dividida entre 1N HCl y EtOAc.
La capa orgánica es lavada a continuación una vez con NaHCO_{3},
una vez con salmuera, es secada sobre MgSO_{4}, filtrada y
evaporada. El residuo crudo es cromatografiado a continuación con
hexano: EtOAc (2:1 a 1:3) proporcionando el compuesto del título.
ESI MS: m/z (intensidad relativa) 477,2 (M^{+} + H, 100), 494,2
(M^{+} + NH_{3}, 10).
El metiléster inicial 58b (480 mg, 1,01 mmoles)
es tomado en 2 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (2,5 mL, 1,25 M
en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y
Fieser, Vol 1, p 478) y agitada durante la noche. A la mañana
siguiente, se añade sílice seco (3 mL) a la mezcla, y el disolvente
es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido sobre la parte
superior de una columna de gel de sílice flash que, a continuación,
es diluida con EtOAc: MeOH (1:0 \diameter 4:1) proporcionando 338
mg (70%) de un sólido esponjoso de color blanco. ESI MS: m/z
(intensidad relativa) 478,3 (M^{+} + H, 100), 500,2 (M^{+} + Na,
12).
Hidruro sódico (2,9 g, 120 mmoles) es lavado 2
veces con hexano y cubierto con 50 mL de DMF. El ácido
L-3-feniláctico inicial (5 g, 30,1
mmoles) es añadido a continuación en porciones y, después de cesar
el burbujeo, la mezcla es calentada a 55ºC durante 1 hora. La mezcla
es enfriada a continuación a 0ºC y se añade gota a gota burmuro de
bencilo (4,3 mL, 36,1 mmoles). La mezcla es calentada a 60ºC durante
3 horas y a continuación es dividida entre hexano: EtOAc (1:1) y 1N
HCl. La capa orgánica es lavada con salmuera, secada sobre
MgSO_{4}, filtrada y evaporada. El residuo es cromatografiado
sobre sílice flash con hexano: EtOAc (9:1 a 0:1) consiguiendo un
aceite incoloro. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 274,3 (M^{+} +
NH_{3}, 100).
La amina inicial 44a (800 mg, 2,55 mmoles), y el
ácido bencil láctico inicial 59a (784 mg, 3,06 mmoles) es tomado en
5 mL de DMF en presencia de 1 mL de
N-metilmorfolina, EDAC (979 mg, 5,10 mmoles) y HOBT
(1,03 mg, 7,65 mmoles). La mezcla resultante es agitada en reposo
durante 16 horas y a continuación dividida entre 1N HCl y EtOAc. La
capa orgánica es lavada a continuación una vez con NaHCO_{3}
diluído, una vez con salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y
evaporada. El residuo crudo es cromatografiado a continuación con
hexano: EtOAc (8:1 a 1:1) para conseguir el compuesto del
título.
ESI MS: m/z (intensidad relativa) 553,2 (M^{+}
+ H, 100), 570,3 (M^{+} + NH_{3}, 18).
El metiléster inicial 59b (700 mg, 1,27 mmoles)
es tomado en 2 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (2,5 mL, 1,25 M
en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y
Fieser, Vol 1, p 478) y agitado durante la noche. A la mañana
siguiente, se añade sílice seco (3 mL) a la mezcla, y el disolvente
es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido sobre la parte
superior de una columna de gel de sílice flash y a continuación es
eluído con hexano: EtOAc (1:1 \diameter 0:1) consiguiendo un
sólido esponjoso de color blanco.
- ESI MS: m/z (intensidad relativa) 553,3 (M^{+} + H, 100), 576,3 (M^{+} + Na, 23).
La amina inicial 44a (636 mg, 1,79 mmoles), y el
ácido L-o-beciláctico inicial (390
mg, 2,15 mmoles) son tomados en 5 mL de DMF en presencia de 1 mL de
N- metilmorfolina, EDAC (687 mg, 3,58 mmoles) y HOBT (762 mg, 5,37
mmoles). La mezcla resultante es agitada en reposo durante 16 horas
y a continuación es dividida entre un 1N HCl y EtOAc. La capa
orgánica es lavada a continuación una vez con NaHCO_{3} diluído,
una vez con salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada.
El residuo crudo es cromatografiado a continuación con hexano: EtOAc
(8:1 a 1:1) consiguiendo el compuesto del título.
ESI MS: m/z (intensidad relativa) 595,2 (M^{+}
+ H, 100).
El éter inicial 60a (700 mg, 1,35 mmoles) es
tomado en 25 mL de metanol con Pd-C a 10% catalítico
y H_{2}SO_{4}, y es hidrogenado durante 3 horas a 54 psi en un
aparato Parr. El material es filtrado a continuación a través de una
esterilla de celite, evaporado hasta estado seco y cromatografiado
sobre sílice flash consiguiendo un producto gomoso transparente. ESI
MS: m/z (intensidad relativa) 429,3 (M^{+} + H, 100), 446,3
(M^{+} + NH_{3}, 12).
El metiléster inicial 60b (331 mg, 0,771 mmoles)
es tomado en 1 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (1,23 mL, 1,25
M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y
Fieser, Vol 1, p 478) y agitado durante la noche. A la mañana
siguiente, se añade sílice seco (3 mL) a la mezcla, y el disolvente
es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte
superior de una columna de gel de sílice flash que a continuación es
diluída con hexano: EtOAc (1:1 \diameter 0:1) consiguiendo un
sólido esponjoso de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa)
519,3 (M^{+} + H, 100), 536,3 (M^{+} + NH_{3}, 60).
\newpage
El ácido 59a (530 mg, 1,68 mmoles) fue tomado en
15 mL de CH_{2}Cl_{2} y tratado con cloruro de oxalilo (293
\muL, 3,37 mmoles). Una gota a efectos catalíticos de DMF fue
añadida, y la mezcla fue agitada durante un tiempo total de 3,5
horas y evaporada a estado seco. El residuo fue tomado en 15 mL de
CH_{2}Cl_{2} y añadido a una solución de la amina inicial 44a
(449 mL, 1,26 mmoles) en 10 mL de CH_{2}Cl_{2} y 2 mL de trietil
amina. La solución resultante fue agitada durante 16 horas y a
continuación dividida entre EtOAc y 1N HCl. La capa orgánica fue
lavada una vez con 1N HCl, dos veces con NaHCO_{3}, una vez con
salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada consiguiendo
740 mg de un producto gomoso en crudo. Éste es cromatografiado a
continuación sobre sílice flash con hexano: EtOAc (4:1 a 1:2)
consiguiendo un producto gomoso de color amarillo pálido. ESI MS:
m/z (intensidad relativa) 595,2 (M^{+} + H, 100)
El éter inicial 61a (480 mg, 0,807 mmoles) es
tomado en 20 mL de metanol con Pd-C al 10% con
efecto catalítico y H_{2}SO_{4}, y es hidrogenado durante 16
horas a 50 psi en un aparato Parr. El material es filtrado a
continuación a través de una esterilla de celite, es evaporado hasta
estado seco y cromatografiado sobre sílice flash con EtOAc
consiguiendo un producto gomoso transparente. ESI MS: m/z
(intensidad relativa) 505,3 (M^{+} + H, 100), 522,3 (M^{+} +
NH_{3}, 15).
El metiléster inicial 61b (307 mg, 0,608 mmoles)
es tomado en 1 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (1,23 mL, 1,25
M en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser y
Fieser, Vol 1, p 478) y agitado durante la noche. A la mañana
siguiente, se añade sílice seco (3 mL) a la mezcla y el disolvente
es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido sobre la parte
superior de una columna de gel de sílice flash que a continuación es
eluída con hexano:EtOAc (1:1 \diameter 0:1) consiguiendo un sólido
esponjoso de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 506,3
(M^{+} + H, 100), 526,3 (M^{+} + Na, 12).
Ejemplos
62-63
En los siguientes ejemplos W y Z son hidrógeno, Y
es OH, n es 1, Ar es fenilo substituido o no substituido, y X y Q se
refieren a substituyentes en el anillo fenílico:
| Ejemplo | X | Y |
| 62 | OMe | CH_{2} |
| 63 | OnBu | CH_{2} |
| 64 | OMe | O |
| 65 | OnBu | O |
| 66 | OMe | SO_{2} |
| 67 | OnBu | SO_{2} |
La amina inicial 42b (1,00 g, 3,19 mmoles) es
disuelta en 10 mL de metanol y agitada durante 16 horas en presencia
de dialdehído glutónico (961 mg, 50% en peso en agua, 4,8 mmoles),
cianoborohidruro sódico (503 mg, 8 mmoles), acetato sódico (lg) y 1
mL de ácido acético. La mezcla es evaporada hasta estado seco y a
continuación dividida entre NaHCO_{3} eluído y EtOAc, y la capa
orgánica es lavada 2 veces con NaHCO_{3}, 1 vez con salmuera,
secada sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada, consiguiendo un
producto vítreo incoloro, transparente que es cromatografiado sobre
sílice flash con hexano: EtOAc (4:1 a 1:1) consiguiendo el producto
deseado en forma de producto vítreo transparente. ESI MS: m/z
(intensidad relativa) 383 (M^{+} + H, 100), 211 (38).
El metiléster inicial 62a (1,00 g, 2,62 mmoles)
es tomado en 3 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (4 mL, 1,25 M
en metanol, solución preparada tal como se describe en Fieser and
Fieser, Vol 1, pág. 478) y agitada durante la noche. A la mañana
siguiente, se añade sílice seco (4 mL) a la mezcla, y el disolvente
es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la parte
superior de una columna de gel de sílice en flash que a continuación
es eluída con EtOAc:MeOH (1:0 \diameter 4:1) consiguiendo un
sólido de color naranja pálido. ESI MS: m/z (intensidad relativa)
384 (M^{+} + H, 100), 406 (M^{+} + Na, 82), 422 (M^{+} + K,
65).
La amina inicial 43c (1,06 g, 1,88 mmoles) es
tomada en 10 mL de DMF y 1,5 mL de NEt_{3} y tratada con 2 mL de
2-bromoetil éter. La mezcla resultante es calentada
a continuación a 60ºC durante 16 horas y dividida entre
Na_{2}CO_{3} eluído y EtOAc. La capa orgánica es secada a
continuación sobre MgSO_{4}, filtrada y evaporada. El residuo
crudo fue cromatografiado sobre sílice flash con Hexano:EtoAc (1:1 a
0:1) consiguiendo el compuesto del título en forma de un aceite
transparente. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 425 (M^{+}
+H).
El metiléster inicial 63a (851 mg, 2,01 mmoles)
es tomado en 1 mL de metanol, tratado con NH_{2}OK (0,381 mL, 0,86
M, en metanol solución preparada tal como se describe en Fieserand
Fieser, Vol 1, pág. 478) y agitado durante una noche. A la mañana
siguiente, se añadió sílice seco (2 mL) a la mezcla y el disolvente
se eliminó en vacío. El sílice seco es vertido en la parte superior
de una columna de gel de sílice flash que a continuación es eluida
con EtOAc:MeOH (1:0 \diameter 9:1) proporcionando 543 mg (64%) de
un sólido de color naranja pálido. Éste fue recristalizado a partir
de hexano:EtOAc proporcionando un sólido de color naranja pálido.
ESI MS: m/z (intensidad relativa) 426,1 (M^{+} + H).
La amina inicial 42b (590 mg, 1,88 mmoles) es
tomada en 4 mL de DMF y 1 mL de NEt_{3} y tratada con 1 mL de
2-bromoetil éter. La mezcla resultante es calentada
a continuación a 60ºC durante 3 horas y dividida entre NaCO_{3}
eluído y EtOAc. La capa orgánica es secada a continuación sobre
MgSO_{4}, filtrada y evaporada. El residuo crudo fue
cromatografiado sobre sílice flash con EtOAc:MeOH (9:1) consiguiendo
el compuesto del título en forma de sólido de color blanco. ESI MS:
m/z (intensidad relativa) 385,1 (M^{+} + H).
El metiléster inicial 64a (310 mg, 0,86 mmoles)
es tratado con NH_{2}OK (2 mL, 1,25 M en metanol) en 4 mL de
metanol tal como se describe para 63b consiguiendo un material que
es transformado en vacío en un sólido de color blanco y no
recristalizado. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 386,1 (M^{+} +
H, 100), 565,1 (12), 424,0 (15), 408,1 (M + NH_{4}^{+}, 7),
218,1 (20), 202,1 (13).
La amina inicial 43c (7,2 g, 20,2 mmoles) fue
tomada en 50 mL de DMF y 15 mL de Et_{3}N con
2-bromoetil éter y convertida en el compuesto del
título tal como se describe para el compuesto 63a. ESI MS: m/z
(intensidad relativa) 427,18 (M^{+} + H).
El metiléster inicial 65a (6,5 g, 15,2 mmoles) es
tratado con NH_{2}OK (24 mL, 1,25 M en metanol) en 20 mL de
metanol tal como se describe para el compuesto 63b proporcionando un
material que es transformado en vacío en un sólido de color blanco y
no es recristalizado. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 428,08
(M^{+} + H, 100), 450,07 (M^{+} + Na, 8), 465,99 (M^{+} + K,
15).
La amina inicial 42b (560 mg, 1,79 mmoles) fue
tomada en 10 mL de DMF y 1 mL de N-metilmorfolina
con di-2- bromoetilsulfona (500 mg, 1,79 mmoles) y
convertida en el compuesto del título tal como se ha descrito para
el compuesto 63a. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 433,1 (M^{+} +
H).
El metil éster inicial 66a (420 mg, 976 mmoles)
fue convertido en el compuesto del título tal como se ha descrito
para el compuesto 63b. Este material fue recristalizado a
continuación a partir de EtOAC:metanol para proporcionar los
cristales de la primera recogida y los de la segunda recogida. ESI
MS: m/z (intensidad relativa) 434,0 (M^{+} + H, 100), 456,0
(M^{+} + Na, 32).
La amina inicial 43c (1,00 g, 2,81 mmoles) fue
tomada en 5 mL de DMF y 2 mL de N-metilmorfolina con
di-2- bromoetilsulfona (750 mg, 2,68 mmoles) y
convertida al compuesto del título tal como se ha descrito para el
compuesto 63a. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 475,0 (M^{+} +
H)
El metiléster inicial 67a (1,01 g, 2,83 mmoles)
es tratado con NH_{2}OK (4 mL, 1,25 M en metanol) en 4 mL de
metanol tal como se describe para el compuesto 63b para conseguir un
material que es transformado en un sólido de color blanco en vacío y
sin recristalizar. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 476,1 (M^{+}
+ H, 100), 498,1 (M^{+} + Na, 22).
| Ejemplo | X | Q | R | P |
| 68 | OMe | Me | H | H |
| 69 | OnBu | Me | H | H |
| 70 | OMe | CH_{2}CH=CH_{3} | H | H |
| 71 | OnBu | H | CH_{3} | CH_{3} |
| 72 | OnBu | H | H | CH_{3} |
| 73 | O(CH_{2})_{2}OMe | CH_{3} | H | H |
| 74 | OPh | CH_{3} | H | H |
| 75 | OCH(CH_{3})_{2} | CH_{3} | H | H |
Se añade dietilazodicarboxilato (1,8 mL, 11,42
mmoles) a una solución agitada del alcohol inicial 1a (3,0 g, 9,51
mmoles), trifenilfosfeno (3,74 g, 9,51 mmoles) y
1-metilhidantoína (1,3 g, 11,42 mmoles) en 30 mL de
CH_{2}Cl_{2} y se agita durante 16 horas en reposo. La mezcla es
cromatografiada a continuación sobre sílice flash con hexano y a
continuación con hexano:EtOAc (1:1) proporcionando un material
vítreo incoloro que es recristalizado a partir de metanol
consiguiendo un material en polvo de color blanco. ESI MS: m/z
(intensidad relativa) 412,1 (M^{+} + H, 100), 429,1 (M^{+} +
NH_{3}, 45).
El metil éster inicial 68a (500 mg, 1,22 mmoles)
es tomado en 7 mL de metanol/tetrahidrofurano (1:1) y tratado con
NH_{2}OK (2,5 ml, 1,25M en metanol) y agitado durante una noche. A
la mañana siguiente se añade sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el
disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la
parte superior de una columna de sílice flash que a continuación es
eluida con acetato de etilo seguido de acetato de etilo (9:1)
proporcionando un producto vítreo claro que es transformado en un
sólido esponjoso por calentamiento suave en vacío. El producto es
recristalizado a partir de metanol frío consiguiendo un polvo
blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 413,0 (M^{+} + H, 100),
430,0 (M^{+} + NH_{3}, 55).
Se añade dietilazodicarboxilato (1,6 mL, 10,24
mmoles) a una solución agitada del alcohol inicial 29a (3,05 g, 8,53
mmoles) trifenilfosfino (3,36 g, 12,80 mmoles), y
1-metil-hidantoína (1,17 mg, 10,24
mmoles) en 60 mL de CH_{2}Cl_{2} y se agita durante 16 horas en
reposo. La mezcla es cromatografiada a continuación sobre sílice con
hexano seguido de hexano:EtOAc (1:1) y finalmente con EtOAc
consiguiendo un producto gomoso incoloro. El producto fue
recristalizado a partir de EtOAc-hexano dando lugar
a un material en polvo de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad
relativa) 454,05 (M^{+} + H, 100), 471,05 (M^{+} + NH_{3},
30).
El metil éster inicial 69a (500 mg, 1,22 mmoles)
es tomado en 7 mL de metanol/tetrahidrofurano (1:1) y tratado con
NH_{2}OK (2,5 ml, 1,25M en metanol) y agitado durante una noche. A
la mañana siguiente se añade sílice seco (1,5 ml) a la mezcla y el
disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la
parte superior de una columna de sílice flash que a continuación es
eluida con acetato de etilo seguido de acetato de etilo: metanol
(9:1) consiguiendo un producto vítreo transparente que es
transformado en un sólido esponjoso mediante calentamiento suave en
vacío. El producto es recristalizado a partir de metanol en frío
consiguiendo un material en polvo de color blanco. ESI MS: m/z
(intensidad relativa) 455,0 (M^{+} + H, 100), 472,0 (M^{+} +
NH_{3}, 50).
Se añade dietilazodicarboxilato (1,1 mL, 6,98
mmoles) a una solución agitada del alcohol inicial 1a (2,08 g, 5,82
mmoles), trifenilfosfino (2,29 g, 8,73 mmoles) y
1-alilhidantoína (979 mg, 6,98 mmoles) en 40 mL de
CH_{2}Cl_{2} y se agita durante 16 horas en reposo. La mezcla es
cromatografiada a continuación sobre sílice con hexano:EtOAc (8:2)
seguido de hexano:EtOAc (1:1) consiguiendo un producto gomoso
incoloro. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 480,0 (M^{+} + H,
100), 497,0 (M^{+} + NH_{3}, 20).
El metil éster inicial 70a (549 mg, 1,15 mmoles)
es tomado en 2 mL de metanol / tetrahidrofurano (1:1) y tratado con
NH_{2}OK (1,5 mL, 1,25M en metanol) y agitado durante una noche. A
la mañana siguiente se añade sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el
disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la
parte superior de una columna de sílice flash que a continuación es
eluida con acetato de etilo seguido de acetato de etilo: metanol
(8:2) para conseguir un producto vítreo transparente que es
purificado consiguiendo un sólido esponjoso por calentamiento ligero
en vacío. El producto fue recristalizado a partir de metanol en frío
consiguiendo un material en polvo de color blanco. ESI MS: m/z
(intensidad relativa) 481,2 (M^{+} + H, 100), 498,2 (M^{+} +
NH_{3}, 60).
Se añadió dietilazodicarboxilato (0,530 mL, 3,36
mmoles) a una solución agitada del alcohol inicial 29a (1,00 g, 2,80
mmoles), trifenilfosfino (1,10 g, 4,20 mmoles) y 5,5-
dimetilhidantoína (430 mg, 3,36 mmoles) en 20 mL de CH_{2}Cl_{2}
y se agitó durante 16 horas en reposo. La mezcla es cromatografiada
a continuación sobre sílice con hexano:EtOAc (8:2) seguido de
hexano: EtOAc (1:1) consiguiendo un producto gomoso incoloro. ESI
MS: m/z (intensidad relativa) 468,1 (M^{+} + H, 100), 485,1
(M^{+} + NH_{3}, 30).
El metil éster inicial 71a (754 mg, 1,61 mmoles)
es tomado en 2 mL de metanol / tetrahidrofurano (1:1) y tratado con
NH_{2}OK (2,0 mL, 1,25M en metanol) y agitado durante una noche. A
la mañana siguiente se añade sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el
disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la
parte superior de una columna de sílice flash que a continuación es
eluida con hexano:acetato de etilo (1:1) seguido de hexano: acetato
de etilo (2:8) y finalmente con acetato de etilo:metanol (8:2)
consiguiendo un producto vítreo transparente que es transformado en
un sólido esponjoso por calentamiento ligero en vacío. El producto
es recristalizado a partir de metanol frío consiguiendo el compuesto
del título en forma de polvo de color blanco. ESI MS: m/z
(intensidad relativa) 469,0 (M^{+} + H, 100), 486,0 (M^{+} +
NH_{3}, 10).
Se añade dietilazodicarboxilato (0,530 mL, 3,36
mmoles) a una solución agitada de alcohol inicial 29a (1,00 g, 2,80
mmoles), trifenilfosfina (1,10 g, 4,20 mmoles) y
(L)-5- metilhidantoína (383 mg, 3,36 mmoles) en 20
mL de CH_{2}Cl_{2} con agitación durante 16 horas en reposo. La
mezcla es cromatografiada a continuación sobre sílice con
hexano:EtOAc (8:2) seguido de hexano:EtOAc (1:1) consiguiendo un
producto gomoso incoloro. Éste se purifica nuevamente a continuación
sobre una segunda columna eluyendo en primer lugar con hexano:EtAcO
(1:1) seguido por EtOAc:hexano (8:2). Un análisis 1H NMR muestra una
impureza mitsunobu (20%) restante después de las dos purificaciones
de la columna y el material es llevado a la etapa siguiente sin
purificación adicional. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 454,0
(M^{+} + H, 100), 471,0 (M^{+} + NH_{3}, 20).
El metil éster inicial 72a (497 mg, 1,10 mmoles)
es tomado en 2 mL de metanol / tetrahidrofurano (1:1) y tratado con
NH_{2}OK (1,5 mL, 1,25M en metanol) y agitado durante una noche. A
la mañana siguiente se añade sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el
disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la
parte superior de una columna de sílice flash que a continuación es
eluida con acetato de etilo seguido de acetato de etilo:metanol
(9:1) para conseguir un producto vítreo transparente que es
transformado en un sólido esponjoso mediante calentamiento ligero en
vacío. El producto es recristalizado a partir de metanol frío
consiguiendo el compuesto del título en forma de un polvo de color
blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 455,0 (M^{+} + H, 100),
472,0 (M^{+} + NH_{3}, 30).
Se añade dietilazodicarboxilato (0,546 mL, 3,47
mmoles) a una solución con agitación del alcohol inicial 34b (1,04
g, 2,89 mmoles), trifenilfosfina (1,14 g, 4,34 mmoles) y
1-metilhidantoína (396 mg, 3,47 mmoles) en 20 mL de
CH_{2}Cl_{2} agitando durante 16 horas en reposo. La mezcla es
cromatografiada a continuación sobre sílice con hexano:EtOAc (1:1)
seguido de hexano:EtOAc (2:8) para conseguir un producto gomoso
incoloro.
ESI MS: m/z (intensidad relativa) 456,14 (M^{+}
+ H, 100), 473,15 (M^{+} + NH_{3}, 10).
El metil éster inicial 73a (725 mg, 1,59 mmoles)
es tomado en 2 mL de metanol / tetrahidrofurano (1:1) y tratado con
NH_{2}OK (2 mL, 1,25M en metanol) y agitado durante una noche. A
la mañana siguiente, se añade sílice seco (1,5 mL) a la mezcla y el
disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la
parte superior de una columna de sílice flash que es eluida a
continuación con acetato de etilo seguido de acetato de
etilo:metanol (8:2) consiguiendo un producto vítreo y transparente
que es transformado en un sólido esponjoso por calentamiento ligero
en vacío. El producto fue recristalizado a partir de metanol frío
consiguiendo el compuesto del título en forma de un material en
polvo de color blanco. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 457,08
(M^{+} + H, 100), 474,09 (M^{+} + NH_{3}, 60).
Se añadió dietilazodicarboxilato (0,570 mL, 3,62
mmoles) a una solución agitada del alcohol inicial 35b (1,14 g, 3,02
mmoles), trifenilfosfina (1,19 g, 4,53 mmoles) y
1-metil-hidantoína (413 mg, 3,62
mmoles) en 20 mL de CH_{2}Cl_{2} y se agitó durante 16 horas en
reposo. La mezcla es cromatografiada a continuación sobre sílice con
hexano: EtOAc (8:2) seguido de hexano:EtOAc (1:1) con elución del
producto con hexano:EtOAc (2:8) consiguiendo un producto gomoso
incoloro. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 474,03 (M^{+} + H,
100), 491,03 (M^{+} + NH_{3}, 20).
El metil éster inicial (1,50 g, 1,59 mmoles) es
tomado en 10 mL de metanol / tetrahidrofurano (1:1) y tratado con
NH_{2}OK (5 mL, 1,25M en metanol) y agitado durante una noche. A
la mañana siguiente se añade sílice seco (5 mL) a la mezcla y el
disolvente es eliminado en vacío. El sílice seco es vertido en la
parte superior de una columna de sílice flash que a continuación es
eluida con acetato de etilo:hexano (1:1), y a continuación acetato
de etilo seguido de acetato de etilo:metanol (8:2) consiguiendo un
producto vítreo y transparente que es transformado en un sólido
esponjoso mediante calentamiento ligero en vacío. El producto es
recristalizado a partir de metanol frío consiguiendo el compuesto
del título en forma de material en polvo de color blanco. ESI MS:
m/z (intensidad relativa) 475,09 (M^{+} + H, 100), 497,07 (M^{+}
+ NH_{3}, 60).
El material inicial de
2-carboxi-\beta-lactama
(10 g, 77,5 mmoles) se disuelve en 200 ml de metanol a 0ºC seguido
de la adición de 0,76M de diazometano hasta que el color de la
mezcla de reacción permanece amarillo. La reacción es agitada a
continuación durante otros 30 minutos. Se evapora para eliminar el
exceso de metanol y de diazometano. El rendimiento es cuantitativo y
el producto es utilizado sin purificación adicional.
El metil éster anteriormente producido (11,08 g,
77,5 mmoles) es disuelto en 500 mL de THF seco a 0ºC seguido de
adición de una parte de t-butóxido (9,15 g, 77,5
mmoles) y es agitado durante 1 hora. A continuación, se añade
cloruro de 4-metoxibenceno sulfonilo (19,2 g, 93,0
mmoles) agitando durante una noche. La reacción es interrumpida
mediante bicarbonato sódico hasta carácter básico y es sometida a
extracción con éter 3 veces. La capa de éter es lavada con 1N HCl,
bicarbonato sódico y cloruro amónico, secada sobre sulfato magnésico
y evaporada. Se lleva a cabo cromatografía sobre gel de sílice
utilizando un sistema disolvente de acetato de etilo:hexano (1:1)
para conseguir el compuesto del título. Cl^{+} MS: m/z (intensidad
relativa) 314,0 (M^{+} + H, 100).
El metil éster sulfonado 75a (8,5 g, 27,12
mmoles) es disuelto en 60 mL de THF y metanol (3:1). Se añade a
continuación hidróxido de litio (2,27 g, 94,9 mmoles) en THF y
metanol (3:1). Se añade a la mezcla de reacción para mejorar la
solubilidad una cantidad adicional de 10 ml de metanol. La reacción
es agitada durante 3 horas. La reacción es interrumpida mediante
agua y a continuación es evaporada para eliminar los disolventes
orgánicos. La capa de agua es extraída una vez con éter. A
continuación la capa de agua es acidificada a pH=2 y es extraída con
acetato de etilo 3 veces y lavada con cloruro sódico y secada sobre
sulfato magnésico. La solución es evaporada para conseguir el
compuesto del título. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 300,0
(M^{+} + H, 100).
El ácido carboxílico 75b (1,0 g, 3,3 mmoles) es
disuelto en 15 mL de DMF a 0ºC seguido de la adición de trietil
amina (1,37 mL, 9,9 mmoles), 4-metilmorfolina
N-óxido (1,08 g, 9,9 mmoles), 1-hidroxi-
benzotriazol (1,33 g, 9,9 mmoles) y
1-etil-3(3-dimetilaminopropil)
carbodiimida (0,76 g, 4,01 mmoles). Se agita durante 30 minutos
seguido de la adición de bencilamina (0,64 g, 4,01 mmoles). La
mezcla de reacción es agitada durante una noche. La reacción es
interrumpida mediante bicarbonato sódico saturado y a continuación
es extraída con acetato de etilo 3 veces, es lavada con 1N HCl y
cloruro sódico, secada sobre sulfato magnésico y evaporada. Se
realiza cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de
etilo y cloruro de metileno (5:1) consiguiendo el compuesto del
título. Cl^{+} MS: m/z (intensidad relativa) 404,0 (M^{+} + H,
100).
La lactama protegida por bencilo 75c (0,42 g,
1,04 mmoles) es disuelta en 20 mL de acetato de etilo seguido de
adición de paladio sobre carbón activado (estado húmedo) (0,042 g,
[10% en peso]). El recipiente de reacción es desgasificado del
oxígeno y a continuación se pone a presión de un depósito de
hidrógeno durante una noche. Después de desgasificar de hidrógeno el
recipiente, el paladio es separado por filtrado a través de celite y
el acetato de etilo es eliminado por rotovapor. El compuesto es
recristalizado con acetato de etilo y hexano consiguiendo el
compuesto del título. ESI MS: m/z (intensidad relativa) 314,0
(M^{+} + H, 100).
La cetona 25a (1,5 g, 4,79 mmol) es disuelta en
30 mL de diclorometano anhidro y a continuación se añade etanotiol
(0,53 mL, 7,18 mmol) y eterato de trifluoruro de borano (0,24 mL,
1,91 mmol). La mezcla resultante es agitada a temperatura ambiente
durante 14 horas. La mezcla de reacción es interrumpida por la
adición de hidróxido sódico 1N y a continuación es extraída 3 veces
con acetato de etilo. Las capas orgánicas son lavadas con agua y con
una solución saturada de cloruro amónico, secadas (MgSO_{4}),
filtradas y concentradas a presión reducida para conseguir el
compuesto del título. Cl^{+} MS: m/z 420 (M^{+} + H).
El tiocetal 76a (0,32 g, 0,89 mmol) es añadido a
una solución 1,5M de hidróxido amina potásica (4,0 mL, preparada tal
como se describe en Fieser and Fieser, Vol. 1, pág. 478). La mezcla
de reacción es agitada durante una noche y a continuación
acidificada con 1N HCl. La mezcla resultante es extraída a
continuación 3 veces con acetato de etilo, secada (MgSO_{4}),
filtrada y concentrada a presión reducida. Se llevó a cabo
cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc:hexano:ácido fórmico
(1:1:0,1) como eluyente consiguiendo el compuesto del título. ESI
MS: m/z 421 (M^{+} + H), 443 (M^{+} + Na).
Ejemplos
77-180
Los compuestos siguientes son realizados
utilizando los métodos descritos y ejemplificados anteriormente. En
estos Ejemplos R_{1} es HONH, Z y W son hidrógeno, Y y A
substitución, con el tamaño del anillo que se describe en la tabla
siguiente. Por lo tanto, un diagrama simplificado de la molécula
es:
| Y | A | n | |
| Ejemplo 78 | -OH | 4-NO_{2}-CoH_{4}- | 1 |
| Ejemplo 79 | -OH | 4-i-BuO-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 80 | -OH | 4-(C_{6}H_{5})O-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 81 | -OH | 4-(4-F-C_{6}H_{4})O-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 82 | -OH | 4-(4-Cl-C_{6}H_{4})O-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 83 | -OH | 4-(4-Br-C_{6}H_{4})O-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 84 | -OH | 4-(4-Me-C_{6}H_{4})O-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 85 | -OH | 4-(4-MeO-C_{6}H_{4})O-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 86 | -OH | 4-(4-CN-C_{6}H_{4})O-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 87 | -OH | 4-(4-Me_{2}N-C_{6}H_{4})0-C_{6}H_{4}- | 1 |
(Continuación)
| Y | A | n | |
| Ejemplo 88 | -01-1 | 4-EtO-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 89 | -OH | 4-i-PrO-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 90 | -OH | 4-n-PrO-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 91 | -OH | 4-Br-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 92 | -OH | 4-C_{6}H_{5}-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 93 | -OH | 4-(4-F-C_{6}H_{5})-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 94 | -OH | 4-(4-Cl-C_{6}H_{5})-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 95 | -OH | 4-(4-Br-C_{6}H_{5})-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 96 | -OH | 4-(4-Me_{2}N-C_{6}H_{4})-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 97 | -OH | 4-(4-CN-C_{6}H_{4})-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 98 | -OH | 4-(4-MeO-C_{6}H_{4})- C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 99 | -OH | 4-(4-C_{5}H_{4}N)O-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 100 | -OH | 4-(3-C_{5}H_{4}N)O-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 101 | -OH | 4-(2-C_{5}H_{4}N)O-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 102 | -OH | C_{6}H_{5}CH_{2}CH_{2}- | 1 |
| Ejemplo 103 | -OH | C_{6}H_{5}CH_{2} | 1 |
| Ejemplo 104 | -OH | (4-C_{5}H_{4}N)CH_{2}CH_{2}- | 1 |
| Ejemplo 105 | -OH | (2-C_{5}H_{4}N)CH_{2}CH_{2}- | 1 |
| Ejemplo 106 | -OH | 4-(C_{6}H_{11})O-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 107 | -OH | 4-(C_{5}H_{11})O-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 108 | -OH | 4-(C_{6}H_{13})O-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 109 | -OH | 4-(CH_{3}OCH_{2}CH_{2})O-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 110 | -OH | 5-(2-plrldinil)-2-tienil- | 1 |
| Ejemplo 111 | -OH | 5-(3-isoxazolil)-2 tienil- | 1 |
| Ejemplo 112 | -OH | 5-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-2-tienil- | 1 |
| Ejemplo 113 | -OH | 5-(3-(1-metil-5-(trifluorometil)pirazolil)- | 1 |
| 2-tienil- | |||
| Ejemplo 114 | -NHP(O)(CH_{3})C_{6}H_{5} | CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 115 | -NHCOCH_{2}C_{6}H_{5} | CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 116 | -NHCO(2-piridil) | CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- | 1 |
(Continuación)
| Y | A | n | |
| Ejemplo 117 | -NHCOCH_{2}NMe_{2} | CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 118 | -NHCO-2-(1-metil)-imidacil | CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 119 | -NHSO_{2}CH_{3} | 4-(4-C_{5}H_{4}N)O-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 120 | -NHCOC_{6}H_{5} | CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 121 | -NMe_{2} | CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 122 | -N(CH_{2}CH_{3})_{2} | CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 123 | -NMe_{2} | 4-(4-C_{5}H_{4}N)O-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 124 | -N(CH_{2}CH_{3})_{2} | 4-(4-C_{5}H_{4}N)O- C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 125 | -N(CH_{2}CH_{3})SO_{2}CH_{3} | CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 126 | -N(CH_{2}CH_{3})COCH_{3} | CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 127 | -N(CH_{2}CH_{3})SO_{2}CH_{3} | 4-(4-C_{5}H_{4}N)O- C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 128 | -N(CH_{2}CH_{3})COCH_{3} | 4-(4-C_{5}H_{4}N)O- C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 129 | -N(CH_{3})CO(2-piridil) | CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 130 | -N(CH_{3})CO(4-piridil) | CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 131 | -N(CH_{3})COC_{6}H_{5} | CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 132 | -N(CH_{3})CO-1N-metilpiperacina | CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 133 | -N(CH_{3})COH | CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 134 | -N(CH_{3})COCH_{2}OCH_{3} | CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 135 | -N(CH_{3})COCH(CH_{3})_{2} | CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 136 | -N(CH_{3})CO(furanil), | CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4} | 1 |
| Ejemplo 137 | -N(CH_{3})CO(oxazolinil) | CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 138 | -N(CH_{3})COCH_{2}CN | CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 139 | -N(CH_{3})CO(CH_{2})N(CH_{3})_{2} | CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 140 | -N(CH_{3})S0_{2}-3-(IN-metilimdacil) | CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 141 | -N(CH_{3})SO_{2}CH(CH_{3})_{2} | CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 142 | -CH_{2}NHSO_{2}CH_{3} | CH_{3}OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 143 | -CH_{2}NHSO_{2}C_{6}H_{5} | CH_{3}OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 144 | -CH_{2}NHCOC_{6}H_{5} | CH_{3}OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 145 | -CH_{2}NHCOCH_{2}CH_{2}CH_{3} | CH_{3}OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 146 | -CH_{2}N(CH_{3})COCH_{3} | CH_{3}OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 147 | -CH_{2}N(CH_{3})SO_{2}C_{6}H_{5}OMe | CH_{3}OC_{6}H_{4}- | 1 |
(Continuación)
| Y | A | n | |
| Ejemplo 148 | -CH_{2}N(CH_{2}C_{6}H_{5})SO_{2}CH_{3} | - CH_{3}OC_{6}H_{4} | 1 |
| Ejemplo 149 | -OH | CH_{3}OC_{6}H_{4}- | 2 |
| Ejemplo 150 | -S-C_{6}H_{5} | CH_{3}OC_{6}H_{4}- | 2 |
| Ejemplo 151 | -(OMe)_{2} | CH_{3}OC_{6}H_{4}- | 2 |
| Ejemplo 152 | -OH | BrC_{6}H_{4}- | 2 |
| Ejemplo 153 | -3-metil-1-hidantoil- | 4-EtO-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 154 | -3-metil-1-hidantoil- | 4-i-PrO-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 155 | -3-metil-1-hidantoil- | 5-(2-piridinil)-2-tienil- | 1 |
| Ejemplo 156 | -3-metil-1-hidantoil- | 4-Br-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 157 | -3-metil-1-hidantoil- | 2-Me-4-Br-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 158 | -3-metil-1-hidantoil- | 4-(C_{6}H_{5})O-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 159 | -3-metil-1-hidantoil- | 4-(4-F-C_{6}H_{4})O-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 160 | -3-metil-1-hidantoil- | (4-C_{5}H_{4}N)CH_{2}CH_{2}- | 1 |
| Ejemplo 161 | -3-metil-1-hidantoil- | 4-(4-C_{5}H_{4}N)O-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 162 | -1N-morfolino | 4-EtO-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 163 | -1N-morfolino | 4-i-PrO-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 164 | -1N-morfolino | 5-(2-piridinil-2-tienil- | 1 |
| Ejemplo 165 | -1N-morfolino | 4-Br-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 166 | -1N-morfolino | 2-Me-4-Br-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 167 | -1N-morfolino | 4-(C_{6}H_{5})O-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 168 | -1N-morfólino | 4-(4-F-C_{6}H_{4})O-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 169 | -1N-morfolino | (4-C_{5}H_{4}N)CH_{2}CH_{2}- | 1 |
| Ejemplo 170 | -1N-morfólinó | 4 (4-C_{5}H_{4}N)O-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 171 | -1N-valerolactamil- | (4-C_{5}H_{4}N)OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 172 | -1N valerolactamil- | 4-n-BuOC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 173 | -(OMe)_{2} | CH_{3}CH_{2}OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 174 | -(OMe)_{2} | CH_{3}CN_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 175 | -(OMe)_{2} | 4-(4-C_{5}H_{4}N)O-C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 176 | -(OCH_{2}CH_{3})_{2} | CH_{3}CH_{2}OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 177 | -(OCH_{2}CH_{3})_{2} | CH_{3}CN_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- | 1 |
(Continuación)
| Y | A | n | |
| Ejemplo 178 | -(OCH_{2}CH_{3})_{2} | 4-(4-C_{5}H_{4}N)O- C_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 179 | -(OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}) | CH_{3}CH_{2}OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 180 | -(OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}) | CH_{3}CN_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}- | 1 |
| Ejemplo 181 | -(OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}) | 4-(4-C_{5}H_{4}N)O- C_{6}H_{4}- | 1 |
Los Ejemplos 78-113 se preparan
de manera análoga al Ejemplo 1 utilizando el cloruro de sulfonilo
apropiadamente funcionalizado. Los cloruros de sulfonilo que se
utilizan para preparar los ejemplos anteriores son adquiridos de
fuentes comercialeso preparados mediante métodos conocidos. Por
ejemplo, el cloruro de 4-fenoxifenilsulfonilo
utilizado para la preparación del Ejemplo 17, fue preparado tal como
se describe por R. J. Cremlyn y otros en Aust. J. Chem.,
1979, 32, 445.52.
Los Ejemplos 114-120 son
preparados utilizando métodos descritos en los Ejemplos
42-61 utilizando los derivados apropiados de
alquilo, acilo, sulfonilo, fosfinilo o isocianato.
Los Ejemplos 129-141 son
preparados procediendo en primer lugar a la
mono-metilación del derivado de la amina primaria
apropiada tal como se ha descrito por S. Krishnamurthy y otros en
Tetrahedron Lett. 1983, 23 (33), 3315, y añadiendo a
continuación los derivados apropiados de alquilo, acilo, sulfonilo,
fosfinilo o isocianato tal como se describe en los Ejemplos
42-61.
Los Ejemplos 142-148 son
preparados a partir de adición de cianuro en el mesilato 15a seguido
de reducción a la correspondiente amina libre y tratamiento con el
derivado apropiado de alquilo, acilo, sulfonilo, o fosfinilo.
Los Ejemplos 149-152 son
preparados por quetalización o reducción y/o substitución
nucleofílica del ácido 4-cetopipecólico
funcionalizado apropiadamente tal como se describe en J.-P. Obrecht
y otros en Organic Synthesis 1992, 200.
Los Ejemplos 153-161 son
preparados tal como se describe en el Ejemplo 68.
Los Ejemplos 162-170 son
preparados tal como se describe en el Ejemplo 65.
Los Ejemplos 171-172 son
preparados por acilación de una amina primaria de tipo 43c con
cloruro de 5-bromovalerilo seguido de cierre del
anillo producido por una base y formación de ácido hidroxámico.
Los Ejemplos 163-181 son
preparados por métodos normales de quetalización de cetonas del tipo
25a.
Estos ejemplos proporcionan suficiente
orientación al práctico en la materia para llevar a cabo la presente
invención y no la limitan en modo alguno.
Los compuestos de la invención son útiles para
preparar compuestos para el tratamiento de alimentos y similares.
Los siguientes ejemplos de composición y método no limitan la
invención, pero proporcionan orientación al práctico en la materia
para preparar y utilizar los compuestos, composiciones y métodos de
la invención. En cada caso la fórmula I de los compuestos puede ser
substituida por el compuesto del ejemplo indicado a continuación con
resultados similares.
Los métodos de utilización de los ejemplos no
limitan la invención, pero proporcionan una orientación al técnico
en la materia para utilizar los compuestos, composiciones y métodos
de la invención. El práctico experto en la materia apreciará que los
ejemplos proporcionan orientación y que se pueden variar según el
estado y el paciente.
Composición de tabletas para administración oral,
de acuerdo con la presente invención, con el siguiente
contenido:
| Componente | Cantidad |
| Compuesto del Ejemplo 9 | 15,0 mg |
| Lactosa | 120,0 mg |
| Almidón de maíz | 70,0 mg |
| Talco | 4,0 mg |
| Estearato magnésico | 1,0 mg |
(Otros compuestos con una estructura según la
Fórmula (I) se utilizaron resultados substancialmente
similares).
Un sujeto humano hembra con un peso de 60 kg (132
lbs),afectado de artritis reumatoide, es tratada por un método
según la invención. De manera específica, durante 2 años, se
administra por vía oral a dicho sujeto un régimen de tres tabletas
por día.
El final del período de tratamiento el paciente
es examinado y se observa que la inflamación se ha reducido y se ha
mejorado la movilidad sin dolores asociados.
Se prepara una cápsula para administración oral,
según la presente invención, con el siguiente contenido:
| Componente | Cantidad (% peso/peso) |
| Compuesto del Ejemplo 3 | 15% |
| Polietilén glicol | 85% |
(Otros compuestos con una estructura según la
Fórmula (I) se utilizan con resultados substancialmente
similares).
Un sujeto humano varón con peso de 90 kg (198
lbs), afectado de osteoartritis, es tratado por un método según la
presente invención. De manera específica, durante 5 años, se
administró diariamente a dicho sujeto una cápsula conteniendo 70 mg
del compuesto del Ejemplo 3.
Al final del período de tratamiento, el paciente
es examinado mediante ortoscopia, y observándose que no ha habido
avance adicional de la erosión/fibrilación del cartílago
articular.
Un compuesto basado en solución salina para
administración local, según la presente invención, se prepara con la
composición siguiente:
| Componente | Cantidad (% peso/peso) |
| Compuesto del Ejemplo 13 | 5% |
| Alcohol polivinílico | 15% |
| Solución salina | 80% |
(Otros compuestos con una estructura según la
Fórmula (I) se utilizan con resultados substancialmente similares).
Se aplica a un paciente con abrasión corneana profunda una gota en
cada ojo dos veces al día. La curación se acelera, sin secuelas
visuales.
\newpage
Se prepara una composición tópica para
administración local, de acuerdo con la presente invención,
comprendiendo:
| Componente | Composición (% peso/volumen) |
| Compuesto del Ejemplo 3 | 0,20 |
| Cloruro de benzalconio | 0,02 |
| Timerosal | 0,002 |
| d-Sorbitol | 5,00 |
| Glicina | 0,35 |
| Aromáticos | 0,075 |
| Agua purificada | q.s. |
| Total = | 100,00 |
(Otros compuestos con una estructura según la
Fórmula (I) se utilizan con resultados substancialmente
similares).
Se aplica a un paciente afectado de quemaduras de
naturaleza química la composición a cada cambio de vendajes
(b.i.d.). Las cicatrices disminuyen substancialmente.
Se prepara un compuesto aerosol para inhalación,
según la presente invención, comprendiendo:
| Componente | Composición (% peso/volumen) |
| Compuesto del Ejemplo 2 | 5,0 |
| Alcohol | 33,0 |
| Ácido ascórbico | 0,1 |
| Mentol | 0,1 |
| Sacarina sódica | 0,2 |
| Propulsor (F12, F114) | q.s. |
| Total = | 100,0 |
(Otros compuestos con una estructura según la
Fórmula (I) se utilizan con resultados substancialmente
similares).
Un paciente de asma proyecta 0,01 mL mediante un
dispositivo de bomba en la boca durante la inhalación. Los síntomas
del asma disminuyen.
Se prepara una composición oftálmica tópica,
según la presente invención, comprendiendo:
| Componente | Composición (% peso/volumen) |
| Compuesto del Ejemplo 5 | 0,10 |
| Cloruro de benzalconio | 0,01 |
| EDTA | 0,05 |
| Hidroxietilcelulosa (NATROSOL M) | 0,50 |
| Metabisulfito sódico | 0,10 |
| Cloruro sódico (0,9%) | q.s. |
| Total = | 100,0 |
(Otros compuestos con una estructura según la
Fórmula (I) se utilizan con resultados substancialmente
similares).
\newpage
Un sujeto humano varón con un peso de 90 kg (198
lbs), afectado de ulceraciones en la córnea, es tratado con un
método según la presente invención. De manera específica, se
administra al ojo afectado de dicho sujeto 2 veces al día, una
solución salina conteniendo 10 mg del compuesto del Ejemplo 5.
Se prepara un compuesto para administración
parenteral que comprende:
| Componente | Cantidad |
| Compuesto del Ejemplo 4 | 100 mg/ml portador |
| Portador: | |
| tampón de citrato sódico con (porcentaje en | |
| peso del portador): lecitina | 0,48% |
| carboximetilcelulosa | 0,53 |
| povidona | 0,50 |
| metil parabén | 0,11 |
| propil parabén | 0,011 |
Los ingredientes anteriores son mezclados,
formando una suspensión. Aproximadamente 2,0 ml de la suspensión es
administrada,mediante inyección, a un sujeto humano con tumor
prematastático. El lugar de la inyección está yuxtapuesto al tumor.
Esta dosificación se repite dos veces al día, aproximadamente
durante 30 días. Después de 30 días, los síntomas de la enfermedad
disminuyen, y la dosificación se reduce gradualmente para
mantenimiento del paciente.
(Otros compuestos con una estructura según la
Fórmula I se utilizan con resultados substancialmente
similares).
Se prepara un compuesto de enjuague bucal;
| Componente | %peso/volumen |
| Compuesto del Ejemplo 1 | 3,00 |
| Alcohol SDA 40 | 8,00 |
| Agente de sabor | 0,08 |
| Emulsionante | 0,08 |
| Fluoruro sódico | 0,05 |
| Glicerina | 10,00 |
| Edulcorante | 0,02 |
| Ácido benzoico | 0,05 |
| Hidróxido sódico | 0,20 |
| Colorante | 0,04 |
| Agua | resto hasta 100% |
Un paciente con enfermedad de las encías utiliza
1 ml del enjuague bucal tres veces al día para impedir degeneración
oral adicional.
(Otros compuestos con una estructura según la
Fórmula I se utilizan con resultados substancialmente
similares).
Se prepara un compuesto para pastillas;
| Componente | %peso/volumen |
| Compuesto del Ejemplo 3 | 0,01 |
| Sorbitol | 17,50 |
| Manitol | 17,50 |
| Almidón | 13,60 |
| Edulcorante | 1,20 |
| Agente de sabor | 11,70 |
| Colorante | 0,10 |
| Jarabe de maíz | resto hasta 100% |
Un paciente utiliza la pastilla para impedir el
aflojamiento de un implante en el maxilar. (Otros compuestos con una
estructura según la Fórmula I se utilizan con resultados
substancialmente similares).
| Componente | %peso/volumen |
| Compuesto del Ejemplo 1 | 0,03 |
| Cristales de sorbitol | 38,44 |
| Base de goma Paloja-T* | 20,00 |
| Sorbitol (solución acuosa 70%) | 22,00 |
| Manitol | 10,00 |
| Glicerina | 7,56 |
| Agente de sabor | 1,00 |
Un paciente masca esta goma para impedir
aflojamiento de dentadura.
(Otros compuestos con una estructura según la
Fórmula I se utilizan con resultados substancialmente
similares).
| Componentes | %peso/volumen |
| Compuesto del Ejemplo 25 | 4,0 |
| Agua USP | 50,656 |
| Metilparabeno | 0,05 |
| propilparabeno | 0,01 |
| Goma Xantano | 0,12 |
| Goma agar | 0,09 |
| Carbonato cálcico | 12,38 |
| Agente antiesponjante | 1,27 |
| Sacarosa | 15,0 |
| Sorbitol | 11,0 |
| Glicerina | 5,0 |
| Alcohol bencílico | 0,2 |
| Ácido cítrico | 0,15 |
| Refrigerante | 0,00888 |
| Agente de sabor | 0,0645 |
| Colorante | 0,0014 |
El compuesto es preparado mezclando en primer
lugar 80 kg de glicerina y la totalidad del alcohol bencílico y
calentando 65ºC, y luego añadiendo lentamente y mezclando
conjuntamente metilparabeno, propilparabeno, agua, goma xantano, y
goma agar. Se mezclan estos ingredientes durante unos 12 minutos con
un mezclador en línea Silverson. A continuación se añade los
siguientes ingredientes en el orden siguiente: glicerina restante,
sorbitol, agente antiespumante C, carbonato cálcico, ácido cítrico,
y sacarosa. Separadamente se combinan agentes de sabor y
refrigerantes y a continuación se añade lentamente a los otros
ingredientes. Se mezcla durante unos 40 minutos.
El paciente toma la formulación para impedir
accesos de colitis.
Todas las referencias descritas se incorporan a
la presente descripción a título de referencia.
Si bien se han descrito realizaciones específicas
de la presente invención, será evidente para los técnicos en la
materia que se pueden realizar diferentes cambios y modificaciones
de la presente invención sin salir del espíritu y campo de la misma.
Se desea cubrir en las reivindicaciones adjuntas todas las
modificaciones que se encuentren dentro del ámbito de la
invención.
Claims (10)
1. Compuesto que tiene la estructura según
Fórmula (I):
en el
que
A es fenilo o tienilo, substituido o no
substituido;
Y es independientemente uno o varios de: hidroxi,
SR_{1}, alcoxi, amino, en el que amino es de la fórmula
NR_{3}R_{4}, en el que R_{3} y R_{4} son escogidos
independientemente entre hidrógeno, alquilo, heteroalquilo,
heteroarilo, arilo, SO_{2}R_{2}, COR_{5}, PO
(R_{6})_{2}; y
R_{1} es hidrógeno, alquilo, arilo, con estas
fracciones substituidas o no;
R_{2} es alquilo, arilo, etilarilo, con estas
fracciones substituidas o no;
R_{5} es hidrógeno, alcoxi, ariloxi,
heteroariloxi, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino,
alquilamino, dialquilamino, arilamino y alquilarilamino siendo estas
fracciones substituidas o no;
R_{6} es alquilo, arilo, heteroalquilo cuyas
fracciones son substituidas o no;
un isómero óptico, diastereómero o enantiómero
para la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos;
en el
que:
los substituyentes se escogen entre
C_{1}-C_{15} alquilo,
C_{2}-C_{15} alquenilo, alcoxi, hidroxi, oxo,
nitro, amino, aminoalquilo, ciano, halo, carboxi, alcoxiaceílo,
tiol, arilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, heteroarilo,
morfolinilo, piperadinilo y piperacinilo, imino, tioxo,
hidroxialquilo, ariloxi, arilalquilo y combinaciones de los
mismos;
en el
que:
las fracciones alquilo se escogen entre
C_{1}-C_{15} alquilo;
las fracciones heteroalquilo se escogen entre las
que tienen de 2 a 8 átomos de carbono y uno o dos heteroátomos;
las fracciones arilo se escogen entre fenilo,
tolilo, xililo, cumenilo y naftilo;
las fracciones heteroarilo se escogen entre
tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, piracinilo, tiazolilo,
pirimidinilo, quinolinilo, tetrazolilo, benzo tiazolilo,
benzofurilo, indolilo.
2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el
que A es fenilo o fenilo substituido y la substitución tiene lugar
con hidroxi, alcoxi, nitro o halo.
3. Compuesto, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que Y es independientemente uno o
varios de hidroxi, alcoxi, amino, de manera que el amino es de
fórmula NR_{3}R_{4}, en el que R_{3} y R_{4} son escogidos
independientemente entre hidrógeno, alquilo, heteroalquilo,
heteroarilo, arilo, SO_{2}R_{2}, COR_{5}.
4. Compuesto, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que Y es independientemente uno o
varios de hidroxi, amino, siendo amino de fórmula NR_{3}R_{4},
en la que R_{3} y R_{4} se escogen independientemente entre
hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo,
SO_{2}R_{2}, COR_{5}.
5. Compuesto escogido entre:
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-hidroxipirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-hidroxipirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2S)-N-hidroxicarboxamido-(4R)-hidroxipirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2S)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-hidroxipirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-metoxipirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(2-mercapto-
benzotiazolil)pirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4R)-(2-mercaptobenzo-
tiazolil)pirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-[(1N)-metil-2-
mercaptoimidacil]-pirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4R)-[(1N)-metil-2-
mercaptoimidacil]-pirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-fenoxipirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(4-benciloxi)-
fenoxipirrolidina;
(1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(3-N-
fenilamino)fenoxilpirrolidina;
(1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-fenoxipirrolidina;
(1N)-4-Metoxifenilsulfonamido-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-
mercaptofenilpirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(4-metoxifenil-
tioloxi)pirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(3-metoxi-
mercaptofenil)pirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(n-hexilamino)-
pirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2R)-hidroxicarboxamido-(4S)-tiopirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-hidroxipirrolidina;
(1N)-(3,4-Dimetoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4R)-
hidroxipirrolidina;
(1N)-(2-Nitro-4-metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4R)-
hidroxipirrolidina;
(1N)-4-n-Butoxifenilsulfonamido-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4R)-
hidroxipirrolidina;
(1N)-(4-n-Butoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-
hidroxipirrolidina;
(1N)-(4-n-Butoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(2-mercapto-
benzotiazolil)pirrolidina;
(1N)-(2-Nitro-4-metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(2-mercapto-
benzotiazolil)-pirrolidina;
(1N)-(4-Metoxifenilsulfonil)-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(4-metoxifenil-
tioloxi)pirrolidina;
(\pm)-(1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-5-pirrolidinona;
(1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxi-carboxamido-(4,4R)-hidroxi-
etilpirrolidina;
(1N)-4-metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(3-
piridiloxi)pirrolidina;
(\pm)-(1N)-4-Metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(3S)-
fenilpirrolidina;
(1N)-4-metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4,4)-(R)-gem-
hidroxifenilpirrolidina;
(1N)-4-metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-3,3-dimetil-(4R)-
hidroxipirrolidina;
(1N)-4-n-butoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(3-piridiloxi)-
pirrolidina;
(1N)-4-metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-N,N-(3-
piridilmetil)-(metansulfonil)-aminopirro-
lidina;
lidina;
(1N)-4-metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-1-piperidil-
pirrolidina;
(1N)-4-n-butoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-1-piperidil-
pirrolidina;
(1N)-4-n-butoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-morfolino-
pirrolidina;
(1N)-4-n-butoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-morfolino-
pirrolidina;
(1N)-4-metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(4,4-
dioxitiomorfolino-pirrolidina;
(1N)-4-n-butoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-(4,4-
dioxitiomorfolino-pirrolidina;
(1N)-4-metoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-1N-(3N-
metilhidantoíl)-pirrolidina;
(1N)-4-n-butoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-1N-(3N-
metilhidantoíl)-pirrolidina;
(1N)-4-n-butoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-1N-(3N-alil-
hidantoíl)-pirrolidina;
(1N)-4-n-butoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-1N-(4-
dimetilhidantoíl)-pirrolidina;
(1N)-4-n-butoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-1N-(4S-
metilhidantoíl)-pirrolidina;
(1N)-4-(2-metoxietoxi)-fenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-1N-(3N-
metilhidantoíl)-pirrolidina;
(1N)-4-fenoxifenilsulfonil-(2R)-N-hidroxicarboxamido-(4S)-1N-(3N-
metilhidantoíl)-pirrolidina;
6. Compuesto que tiene la siguiente fórmula
(II):
en la
que:
- A es CH_{3}OC_{6}H_{4}-; e Y es
seleccionado entre el grupo que comprende
-CH_{2}NHSO_{2}CH_{3}, -CH_{2}NHSO_{2}C_{6}H_{5},
-CH_{2}NHCOC_{6}H_{5}, -CH_{2}NHCOCH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}N(CH_{3})COCH_{3},
-CH_{2}N(CH_{3})SO_{2}C_{6}H_{5}OMe, y
-CH_{2}N (CH_{2}C_{6}H_{5})SO_{2}CH_{3}; o
bien
- Y es
-3-metil-1-hidantoílo-;
y A se selecciona del grupo que comprende
4-EtO-C_{6}H_{4}-,
4-i-PrO-C_{6}H_{4}-,
5-(2-piridinil)-2-tienilo-,
4-Br-C_{6}H_{4}-,
2-Me-4-Br-C_{6}H_{4}-,
4-(C_{6}H_{5})O-C_{6}H_{4}-
4-(4-F-C_{6}H_{4})O-C_{6}H_{4}-,
(4- C_{5}H_{4}N) CH_{2}CH_{2}-,
4-(4-C_{5}H_{4}N)O-C_{6}H_{4}-;
o bien
- Y es -1N-morfolino; y A se
selecciona entre el grupo que consiste en
4-EtO-C_{6}H_{4}-,
4-i-PrO-C_{6}H_{4}-,
5-(2-piridinil)-2-tienilo-,
4-Br-C_{6}H_{4}-,
2-Me-4-Br-C_{6}H_{4}-,
4-(C_{6}H_{5})O-C_{6}H_{4}-,
4-(4-F-C_{6}H_{4})O-C_{6}H_{4}-,
(4-C_{5}H_{4}N)CH_{2}CH_{2}-,
4-(4-C_{5}H_{4}N)O-C_{6}H_{4}-;
o bien
- Y es 1N-valerolactamilo; y A se
selecciona entre el grupo que consiste en
(4-C_{5}H_{4}N)OC_{6}H_{4}-,
4-n-BuOC_{6}H_{4}-.
7. Compuesto que tiene la siguiente fórmula
(III):
en la
que:
- Y es -OH y A se selecciona entre el grupo que
comprende CH_{3}OC_{6}H_{4}-; y BrC_{6}H_{4}-
8. Utilización de un compuesto, según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores para preparar un compuesto
farmacéutico.
9. Compuesto, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 o del compuesto farmacéutico de la
reivindicación 8, para prevenir o tratar una enfermedad asociada con
actividad metaloproteasa no deseada en un mamífero.
10. Compuesto, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 o del compuesto farmacéutico de la
reivindicación 8, para el tratamiento de enfermedades
musculoesqueléticas o caquexia.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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