ES2201368T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados de acido ascorbico. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de derivados de acido ascorbico.

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ES2201368T3 ES98107843T ES98107843T ES2201368T3 ES 2201368 T3 ES2201368 T3 ES 2201368T3 ES 98107843 T ES98107843 T ES 98107843T ES 98107843 T ES98107843 T ES 98107843T ES 2201368 T3 ES2201368 T3 ES 2201368T3
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Masahiro Suzuki
Toshi c/o Showa Denko K.K. Tsuzuki
Shinobu c/o Showa Denko K.K. Itoh
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Abstract

UN DERIVADO DE ACIDO ASCORBICO CON ESTABILIDAD Y LIPOSOLUBILIDAD MEJORADAS, Y ADEMAS INCORPORACION CELULAR FACILITADA. TAMBIEN SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO PARA OBTENER EL DERIVADO Y UNA COMPOSICION CAPAZ ASEGURAR EFECTIVAMENTE LA ACCION DE LA VITAMINA C, PARA UTILIZARSE EN PREPARACIONES MEDICINALES, PRODUCTOS QUIMICOS AGRICOLAS, MEDICAMENTOS PARA ANIMALES, ALIMENTOS, CEBOS O PREPARACIONES COSMETICAS. EL DERIVADO DE ACIDO ASCORBICO ES UN COMPUESTO REPRESENTADO POR LA SIGUIENTE FORMULA (1) O SU SAL: EN DONDE R REPRESENTA UN GRUPO ACILO QUE TIENE DIEZ O MAS ATOMOS DE CARBONO Y N ES 0, 1 O 2.

Description

Procedimiento para la preparación de derivados de ácido ascórbico.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de un derivado de ácido ascórbico.
Antecedentes de la invención
Los efectos del ácido ascórbico incluyen la inhibición de la peroxidación de lípidos, la aceleración de la formación de colágeno, el retardo de la formación de melanina, la mejora de las funciones inmunológicas y otros similares. Para dichos propósitos, el ácido ascórbico se ha utilizado hasta la fecha en los campos de preparaciones médicas, productos químicos agrícolas, fármacos para animales, alimentos, forrajes, preparaciones cosméticas y otros similares. Sin embargo, el ácido ascórbico presenta una mala estabilidad frente al envejecimiento y una mala liposolubilidad. De acuerdo con ello, la cantidad acumulativa del mismo en las células después de la penetración a través de la membrana celular es limitada, y las acciones fisiológicas de la vitamina C no pueden lograrse en un grado satisfactorio.
Para hacer frente a esto, se han propuesto diversos derivados, en los que el grupo hidroxilo presente en la parte de enediol en la posición 2 ó 3, que se oxida fácilmente, se transforma en un éster de ácido fosfórico (tal como se describe, por ejemplo, en el documento JP-B-52-1819 (el término "JP-B" tal como se utiliza en la presente memoria significa una "publicación de patente japonesa examinada") o en el documento US-A-5.110.951 y en el documento JP-A-02-279690 (el término "JP-A" tal como se utiliza en la presente memoria significa "solicitud de patente japonesa publicada sin examinar") con el fin de aumentar la estabilidad, o se acila con un ácido graso para con ello mejorar la liposolubilidad (tal como se describe, por ejemplo, en el documento JP-A-59-170085 o en el documento EP-A-0.121.758).
De los derivados de ácido ascórbico convencionales, los compuestos que presentan una estabilidad satisfactoriamente mejorada (por ejemplo, ácido L-ascórbico-2-fosfato de magnesio) todavía carecen de una liposolubilidad suficiente.
El documento JP-A-58-222078 propone un éster de ácido 2- ó 3-fosfórico de ácido 6-O-alcanoil-ascórbico como un nuevo compuesto que presenta una estabilidad aumentada y una solubilidad apropiada en un lipoide. El grupo alcanoílo del mismo presenta menos de once átomos de carbono y se da a conocer únicamente un grupo pivaloílo como ejemplo del mismo. El compuesto de la presente invención no se puede obtener mediante el procedimiento de preparación dado a conocer en el documento JP-A-58-222078. Además, el nuevo compuesto dado a conocer en dicho documento no presenta ni una estabilidad ni una liposolubilidad suficientemente mejoradas.
El documento JP-A-61-152613 describe un material cosmético que contiene un éster de ácido 2-fosfórico de ácido 6-O-(acilo superior)-ascórbico. En dicha publicación de patente: en primer lugar, se describe la transformación en un éster de ácido sulfúrico pero no en un éster de ácido fosfórico; en segundo lugar, el derivado de ácido ascórbico así obtenido no se identifica; y en tercer lugar, los resultados de los ejemplos prácticos del mismo son muy similares a los de los ejemplos prácticos del documento JP-A-61-151107 en el que se realiza el mismo experimento excepto por la utilización de un éster de 2-ácido sulfúrico de ácido 6-O-(acilo superior)-ascórbico.
El documento EP 0339486 y la publicación de patente alemana DE4000397A1 proponen compuestos tales como ácido 6-O-octadecanoil-2-(O*,O*-dietilfosforil)-ascórbico.
Sumario de la invención
Constituye un objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento industrial para preparar fácilmente un derivado de ácido ascórbico,
En estas circunstancias, los presentes inventores han llevado a cabo extensas investigaciones.
A saber, los objetivos anteriormente mencionados de la presente invención se han alcanzado al proporcionar:
1.
Un procedimiento para la preparación de un derivado de ácido ascórbico que es un compuesto representado por la siguiente fórmula (1) o una sal del mismo:
1
en la que R representa un grupo acilo que presenta once o más átomos de carbono y n es 0, 1 ó 2, que comprende hacer reaccionar un éster de ácido 2-fosfórico, o un éster de ácido 2-pirofosfórico, o un éster de ácido 2-trifosfórico de ácido ascórbico y/o una sal del mismo con por lo menos uno de entre un ácido graso, un éster de ácido graso del mismo y una sal del mismo para preparar un compuesto representado por la fórmula (1) o una sal del mismo, en la que R representa un grupo acilo que presenta once o más átomos de carbono y n es 0, 1 ó 2.
2.
Un procedimiento para la preparación de un derivado de ácido ascórbico que es un compuesto representado por la siguiente fórmula (2) o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un éster de ácido 2-fosfórico de ácido ascórbico y/o una sal del mismo con por lo menos uno de entre un ácido graso, un éster de ácido graso del mismo y una sal del mismo para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula (2) o una sal del mismo:
2
en la que R representa un grupo acilo que presenta once o más átomos de carbono.
3.
El procedimiento para la preparación de un derivado de ácido ascórbico tal como se ha descrito en los apartados 1 ó 2 anteriores, en el que dicha etapa de reacción comprende hacer reaccionar los componentes en presencia de un agente de condensación.
4.
El procedimiento para la preparación de un derivado de ácido ascórbico tal como se ha descrito en los apartados 1 ó 2 anteriores, en el que dicha etapa de reacción comprende hacer reaccionar los componentes en ácido sulfúrico concentrado.
Descripción de las realizaciones preferidas
La presente invención se describe con detalle a continuación.
El derivado de ácido ascórbico de la presente invención es un compuesto representado por la siguiente fórmula (1) o una sal del mismo:
1
en la que R representa un grupo acilo y n es 0, 1 ó 2. Este compuesto es estable y se oxida difícilmente debido a que la posición 2 está esterificada. Además, éste es un monoéster de un ácido graso superior que presenta 11 o más átomos de carbono, preferentemente de 12 a 28 átomos de carbono. Por tanto, el compuesto puede presentar una liposolubilidad apropiada y una absorción celular facilitada. Además, debido a que el grupo de ácido fosfórico en la posición 2 se hidroliza fácilmente mediante fosfatasa in vivo, y debido a que el éster de ácido graso superior es un éster con un alcohol primario (posición 6) susceptible a la acción de lipasa o esterasa, el compuesto de la presente invención se biotransforma fácilmente en ácido ascórbico.
El compuesto representado por la fórmula (1) o una sal del mismo de la presente invención se puede preparar según el siguiente esquema de reacción (en el caso de que n=0 en la fórmula (1)):
3
4
en el que R representa un grupo acilo que presenta once átomos de carbono o más y R' representa hidrógeno, un catión o un grupo alquilo.
Más específicamente, un 2-fosfato de ácido ascórbico (3) y/o una sal del mismo se hacen reaccionar con (4) que es por lo menos uno de entre un ácido graso, un éster del mismo y una sal del mismo para producir un éster de ácido 2-fosfato-6-graso de ácido ascórbico (2) o una sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de un agente de condensación. Por ejemplo, cuando se utiliza ácido sulfúrico como agente de condensación, se mezclan ácido sulfúrico concentrado, un 2-fosfato de ácido ascórbico y un ácido graso o un éster o una sal del mismo, y se hacen reaccionar. El éster de ácido graso (en el que en la fórmula (4), R' es un grupo alquilo) es preferentemente un éster de alquilo inferior tal como un éster metílico o un éster etílico.
Los materiales de partida se pueden utilizar en cantidades equimolares. Sin embargo, siempre que no se planteen problemas durante la purificación o el aislamiento, una parte puede estar presente en un ligero exceso.
El tiempo de reacción y la temperatura de reacción varían dependiendo de si el ácido graso es un ácido libre, un éster o una sal, o de la clase y la cantidad del agente de condensación. Sin embargo, el tiempo de reacción es generalmente de 1 a 120 horas, preferentemente de 10 a 60 horas, y la temperatura de reacción es generalmente de 5 a 70ºC, preferentemente de 15 a 30ºC. La cantidad de agua arrastrada por los materiales de partida o catalizador a la solución de reacción es adecuadamente del 10% o inferior, preferentemente del 2% o inferior.
Cuando se utiliza un solvente en esta reacción, se puede utilizar el ácido sulfúrico como agente de condensación al mismo tiempo que como solvente, o el solvente se puede seleccionar entre otros solventes que puedan disolver los materiales de partida.
La purificación o el aislamiento se puede realizar utilizando un procedimiento conocido tal como una extracción con solvente, un lavado, un desplazamiento salino o una cromatografía en columna. Por ejemplo, el éster o la sal así obtenido se puede aislar o purificar mediante una extracción con éter o un lavado con hexano. Si se desea, el éster o la sal así obtenido se puede aislar o purificar adicionalmente mediante un cromatografía de fase inversa u otro procedimiento similar.
La sal del compuesto representado por la fórmula (2) se puede obtener en forma de una sal con la correspondiente base neutralizando el éster de ácido 2-fosfato-6-graso superior de ácido ascórbico así obtenido con una base apropiada (p.ej., hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, amoniaco, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina o diciclohexilamina), por ejemplo, en un solvente capaz de disolución, tal como agua o metanol.
Entre los ejemplos preferidos de la sal se incluyen metales alcalinos, metales alcalinotérreos, aluminio, hierro, zinc y bismuto. De éstos, son más preferidos los metales alcalinos tales como sodio o potasio, y los metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio.
En el compuesto representado por la fórmula (2), el grupo hidroxilo en la posición 3 ó 4 puede estar protegido por un grupo convencionalmente conocido que se puede transformar fácilmente en un grupo hidroxilo, y la presente invención incluye compuestos que presentan dicho grupo protector.
Esta reacción se puede aplicar, no solamente a la preparación del éster de ácido 6-O-graso superior de un 2-fosfato de ácido ascórbico de la presente invención, sino también a la preparación de ésteres de ácidos 6-O-grasos inferiores del mismo.
De los derivados de ácido ascórbico de la presente invención, se prefiere la forma L en vista de su actividad de vitamina C. Particularmente, en vista de la liposolubilidad, el éster de ácido graso superior en la posición 6 es preferentemente un éster de ácido láurico, un éster de ácido mirístico, un éster de ácido palmítico o un éster de ácido esteárico.
Ejemplos
La presente invención se describe a continuación con referencia a los siguientes Ejemplos, sin embargo, no deberá considerarse que la presente invención está limitada a los mismos.
Ejemplo 1 2-fosfato-6-palmitato de ácido L-ascórbico
Se disolvieron 10 mmol (3,8 g) de ácido L-ascórbico-2-fosfato de magnesio en 60 ml de ácido sulfúrico concentrado y a la solución resultante se le añadieron 15 mmol (3,8 g) de ácido palmítico. La solución mixta así obtenida se agitó homogéneamente y después de dejarla en reposo a temperatura ambiente durante 24 horas, la mezcla de reacción se vertió en aproximadamente 300 ml de agua con hielo. El precipitado se extrajo dos veces con 200 ml de éter dietílico. Los extractos se combinaron y se lavaron con 300 ml de ácido clorhídrico 2 N que contenía el 30% de isopropanol, y el éter dietílico se eliminó por destilación a presión reducida. El depósito se lavó dos veces con aproximadamente 200 ml de n-hexano y seguidamente se secó a presión reducida para obtener 3,2 g de 2-fosfato-6-palmitato de ácido L-ascórbico (rendimiento: 65%). Se muestran a continuación diversos datos analíticos del compuesto así preparado.
MS m/z = 493 [M-H], 495 [M+H], 517 [M+Na]
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,90 (3H, t, J=6,9 Hz, 7-H), 1,29 (24H, s, 6-H), 1,63 (2H, hep, J=7,3 Hz, 5-H), 2,38 (2H, t, J=7,4 Hz, 4-H), 4,12-4,30 (3H, m, 2, 3-H), 4,87 (1H, t, J=1,7 Hz, 1-H)
Los números de asignación de los picos de ^{1}H-RMN son como sigue.
5
^{13}C-RMN (100 MHz, CD_{3}OD) \delta: 14,4 (1C, s, 13-C), 23,7 (1C, 12 C), 25,9 (1C, s, 11-C), 30,2-30,7 (10C, s, 10-C), 33,0 (1C, s, 9-C), 34,9 (1C, s, 8-C), 65,5 (1C, s, 7-c), 67,9 (1C, s, 6-C), 77,2 (1C, s, 5-C), 115,3 (1C, d, J=5,7 Hz, 4-C), 160,4 (1C, d, J=3,8 Hz, 3-C), 170,5 (1C, d, J=6,1 Hz, 2-C), 175,1 (1C, s, 1-C)
Los números de asignación de los picos de ^{13}C-RMN son como sigue.
6
Ejemplo 2 2-fosfato-6-palmitato de ácido L-ascórbico
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto por la utilización de ácido L-ascórbico-2-fosfato de sodio en lugar de ácido L-ascórbico-2-fosfato de magnesio. Como resultado de ello, se obtuvieron 3,7 g de 2-fosfato-6-palmitato de ácido L-ascórbico (rendimiento: 75%).
Ejemplo 3 2-fosfato-6-estearato de ácido L-ascórbico
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto por la utilización de estearato de metilo en lugar de ácido palmítico para obtener 4,2 g de 2-fosfato-6-estearato de ácido L-ascórbico (rendimiento: 81%). Se muestran a continuación diversos datos analíticos del compuesto así obtenido.
MS m/z = 521 [M-H], 523 [M+H], 545 [M+Na]
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,90 (3H, t, J=6,8 Hz, 7-H), 1,29 (28H, s, 6-H), 1,61 (2H, hep, J=7,2 Hz, 5-H), 2,37 (2H, t, J=7,3 Hz, 4-H), 4,11-4,31 (3H, m, 2, 3-H), 4,86 (1H, t, J=1,7 Hz, 1-H)
Los números de asignación de los picos de ^{1}H-RMN son como sigue.
7
^{13}C-RMN (100 MHz, CD_{3}OD) \delta: 14,4 (1C, s, 13-C), 23,7 (1C, s, 12-C), 26,0 (1C, s, 11-C), 30,2-30,7 (12C, s, 10-C), 33,0 (1C, s, 9-C), 34,8 (1C, s, 8-C), 65,6 (1C, s, 7-C), 68,0 (1C, s, 6-C), 77,3 (1C, s, 5-C), 115,3 (1C, d, J=6,1 Hz, 4-C), 160,3 (1C, d, J=3,8 Hz, 3-C), 170,5 (1C, d, J=6,1 Hz, 2-C), 175,1 (1C, s, 1-C)
Los números de asignación de los picos de ^{13}C-RMN son como sigue.
8
Ejemplo 4 2-fosfato-6-laurato de ácido L-ascórbico
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto por la utilización de laurato de sodio en lugar de ácido palmítico. Como resultado de ello, se obtuvieron 2,2 g de 2-fosfato-6-laurato de ácido L-ascórbico (rendimiento: 50%).
Se muestran a continuación diversos datos analíticos del compuesto así preparado.
MS m/z = 439 [M+H], 461 [M+Na], 483 [M+2 Na], 505 [M+3 Na]
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,90 (3H, t, J=6,9 Hz, 7-H), 1,29 (16H, s, 6-H), 1,63 (2H, hep, J=7,3 Hz, 5-H), 2,38 (2H, t, J=7,3 Hz, 4-H), 4,11-4,30 (3H, m, 2, 3-H), 4,86 (1H, t, J=1,7 Hz, 1-H)
Los números de asignación de los picos de ^{1}H-RMN son como sigue.
9
^{13}C-RMN (100 MHz, CD_{3}OD) \delta: 14,4 (1C, s, 13-C), 23,7 (1C, s, 12-C), 25,9 (1C, s, 11-C), 30,1-30,7 (6C, s, 10-C), 33,0 (1C, s, 9-C), 34,8 (1C, s, 8-C), 65,5 (1C, s, 7-C), 67,9 (1C, s, 6-C), 77,2 (1C, s, 5-C), 115,2 (1C, d, J=5,4 Hz, 4-C), 160,5 (1C, d, J=3,8 Hz, 3-C), 170,5 (1C, d, J=6,1 Hz, 2-C), 175,1 (1C, s, 1-C)
Los números de asignación de los picos de ^{13}C-RMN son como sigue.
10
Ejemplo 5 Sal de magnesio de 2-fosfato-6-palmitato de ácido L-ascórbico
El 2-fosfato-6-palmitato de ácido L-ascórbico de la presente invención se añadió a agua purificada a una concentración de 2 mM y se añadió gradualmente óxido de magnesio al mismo mientras que se agitaba para efectuar la neutralización (pH: aproximadamente 8). Como resultado de ello, se obtuvo sal de magnesio de 2-fosfato-6-palmitado de ácido L-ascórbico.
Ejemplo 6 Sal de sodio de 2-fosfato-6-palmitato de ácido L-ascórbico
El 2-fosfato-6-palmitato de ácido L-ascórbico de la presente invención se disolvió en metanol a una concentración de 20 mM, y se mezcló con la solución el mismo volumen de una solución en metanol de hidróxido de sodio 60 mM mientras que se agitaba. La solución mixta se filtró y el precipitado se recogió, se lavó con una pequeña cantidad de metanol y se secó a presión reducida para obtener sal de sodio de 2-fosfato-6-palmitato de ácido L-ascórbico en forma de un producto en polvo.

Claims (4)

1. Procedimiento para la preparación de un derivado de ácido ascórbico representado por la siguiente fórmula (1):
1
en la que R representa un grupo acilo que presenta once o más átomos de carbono y n es 0, 1 ó 2 o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un éster de ácido 2-fosfórico o un éster de ácido 2-pirofosfórico o un éster de ácido 2-trifosfórico de ácido ascórbico y/o una sal del mismo con por lo menos un compuesto seccionado de entre ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos y sales de los mismos.
2. Procedimiento para la preparación de un derivado de ácido ascórbico según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un éster de ácido 2-fosfórico de ácido ascórbico y/o una sal del mismo con por lo menos uno de entre un ácido graso, un éster del mismo y una sal del mismo para preparar un compuesto según la reivindicación 1, en el que n es 0.
3. Procedimiento para la preparación de un derivado de ácido ascórbico según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha reacción se realiza en presencia de un agente de condensación.
4. Procedimiento para la preparación de un derivado de ácido ascórbico según la reivindicación 1 ó 2, en el que la reacción se realiza en presencia de ácido sulfúrico concentrado.
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