ES2201460T3 - Preparacion solida estable que contiene vitamina d3 y fosfato tricalcico. - Google Patents

Preparacion solida estable que contiene vitamina d3 y fosfato tricalcico.

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ES2201460T3 ES98910722T ES98910722T ES2201460T3 ES 2201460 T3 ES2201460 T3 ES 2201460T3 ES 98910722 T ES98910722 T ES 98910722T ES 98910722 T ES98910722 T ES 98910722T ES 2201460 T3 ES2201460 T3 ES 2201460T3
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Abstract

La invención se refiere a una preparación sólida estable que contiene vitamina D3 y fosfato tricálcico en el tratamiento de osteoporosis y de facturas del cuello femoral, deficiencias de vitamina D3 y/o calcio, así como enfermedad de Paget.

Description

Preparación sólida estable que contiene vitamina D_{3} y fosfato tricálcico.
El objeto de la invención es una preparación farmacéutica que contiene una combinación de una forma activa de vitamina D_{3} y fosfato tricálcico.
Esta nueva preparación tiene una estabilidad mejorada y se puede utilizar, por ejemplo para la prevención de la osteoporosis, para el tratamiento de estados carenciales de vitamina D_{3} y/o de calcio así como para la prevención de la enfermedad de Paget.
Además, un objeto de la invención es una preparación farmacéuticas, caracterizada porque se emplean de 100 a 1400 IU de una forma activa de vitamina D_{3} y de 1000 a 4500 mg de fosfato tricálcico. De 1000 a 4500 mg de fosfato tricálcico corresponden a 360 a 1640 mg de calcio. Con preferencia, se emplean de 200 a 1200 IU, especialmente de 400 a 1000 IU de una forma activa de vitamina D_{3}. Además, con preferencia se emplean de 1300 a 4000 mg de fosfato tricálcico, especialmente de 1600 a 3500 mg.
Además, un objeto de la invención es una preparación farmacéutica, caracterizada porque se trata de una preparación sólida en forma de polvo o de granulados.
Otro objeto de la invención es una preparación farmacéutica, caracterizada porque se trata de una preparación sólida para la administración oral una vez al día, rellena en sobres o comprimidos.
Un objeto de la invención es también una preparación farmacéuticas, caracterizada porque se trata de una suspensión, que se fabrica a partir de polvos antes de la ingestión.
La invención tenía el cometido de poner a disposición nuevos medicamentos en forma de preparaciones farmacéuticas, que poseen mejores propiedades que los medicamentos conocidos, utilizados para los mismos fines.
Este cometido se ha solucionado a través del hallazgo de la nueva preparación. De una manera sorprendente se ha encontrado que se pueden procesar una forma activa de vitamina D_{3} junto con fosfato tricálcico para obtener un preparado combinado.
El fosfato tricálcico tiene la fórmula Ca_{3}(PO_{4})_{2}.
Como formas activas de vitamina D_{3} se prefieren aquellas formas activas de vitamina D_{3} en las que la forma activa lleva un grupo hidroxilo en la posición 1\alpha, por ejemplo 1\alpha-hidroxicolecalciferol, \alpha, 25-dihidroxicolecalciferol, 1\alpha, 24-dihidroxicolecalciferol, 1\alpha, 24,25-trihidroxicolecalciferol, 1\alpha-hidroxi-24-oxocolecalciferol, 1\alpha-25-dihidroxi-24-oxo-colecalciferol, 1\alpha, 25-dihidroxi-colecalciferol-26,23-lactona, 1\alpha, 25-dihidroxi-colecalciferol-26,23-peroxilactona o 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-1\alpha, 25-dihidroxicolecalciferol. Además, se prefieren, por ejemplo 25-hidroxicolecalciferol, 24-hidroxicolecalciferol, 24-oxo-colecalciferol, 24,25-dihidroxicolecalciferol, 25-hidroxi-24-oxo-colecalciferol, 25-hidroxi colecalciferol-26,23-lactona o 25-hidroxicolecalciferol-26,23-peroxilactona.
Se prefiere de una manera muy especial 1\alpha-hidroxicolecalciferol. Éste se llama también simplemente vitamina D_{3} o colecalciferol.
En los documentos EP 0 413 828 y EP 0 702 954 se mencionan ya preparados farmacéuticos, que contienen combinaciones de vitamina D_{3} y sales de calcio.
En el documento EP 0 413 828 se reivindica una preparación sólida farmacéutica de una forma activa de vitamina D_{3}, que comprende una forma activa de vitamina D_{3}, que está dispersada en un disolvente orgánico de excipientes fácilmente solubles, y contiene una substancia básica. Entre las substancias básicas no se menciona fosfato tricálcico.
La substancia básica sirve para la estabilización de la vitamina D_{3}.
En el documento EP 0 702 954 se describe una preparación farmacéutica que contiene una sal de calcio, vitamina D y al menos un compuesto de boro, cobre o magnesio. En la composición adecuada para el tratamiento de la osteoporosis pueden estar contenidos de 1000 a 2500 mg de sal de calcio, que corresponden a 400 a 1000 mg de calcio. No se menciona fosfato tricálcico como sal de calcio. Los compuestos de boro o cobre mencionados podrían conducir a efectos secundarios no deseados en el caso de administración prolongada.
En la patente japonesa JP 05255095 se describe una composición, que contiene un polvo microcristalino de fosfato de calcio (hidroxilapatita o trifosfato de calcio) y, por ejemplo, vitamina D_{3}. No obstante, el objeto está destinado a la aplicación i.v. y a la aplicación en vasos sanguíneos.
\newpage
El documento WO 96/09036 A1 publica composiciones que contienen vitamina D_{3} y carbonato de calcio, debiendo ser substituible este último por trifosfato de calcio. El trifosfato de calcio presenta la formula química Ca_{5}(P_{3}O_{10})_{2} y no es idéntico al fosfato tricálcico, que presenta la fórmula química Ca_{3}(PO_{4})_{2}.
Chapuy M. C. y col. 1992 enseña la administración de vitamina D_{3} y de fosfato tricálcico en diferentes formas de administración presentes separadas entre sí, y en particular la administración de vitamina D_{3} como pastillas y la administración de fosfato tricálcico como suspensión.
Como fuente de calcio se conocen por el técnico a partir del estado de la técnica gluconato de calcio, lactato de calcio, citrato de calcio, fosfato de calcio dibásico y con preferencia carbonato de calcio.
En comparación con el estado de la técnica, la preparación según la invención presenta una estabilidad sorprendente.
Los datos de la investigación de la estabilidad están indicados en la Tabla I en el ejemplo de una carga.
En el documento EP 0 413 828 se publican los resultados de ensayos de estabilidad en la página 5 en la Tabla I.
De manera sorprendente, en oposición al documento EP 0 413 828, la composición según la invención se puede preparar sin la utilización de disolventes orgánicos, que tienen el objetivo de desprenden substancias auxiliares adhesivas.
En comparación con el contenido de vitamina D_{3} y del 91%, medido después de 40 días a 40ºC y 75% de humedad relativa, descrito en el documento EP 0 413 828, página 5, la composición según la invención presenta, sin embargo, en las mismas condiciones de medición, después de 13 semanas, todavía un contenido de vitamina D_{3} del 97%.
TABLA I Estabilidad de la carga 41/95; producida de manera similar al ejemplo 2
Cargas Nº Aspecto, olor, Contenido de Productos de Contenido de Contenido de Valor-pH
41/95 sabor colecalciferol degradación agua [%] Ca [g]
[I.U.] colecalciferol
Inicio Cumple 918 0,5% Tc. 1,60 1,18 6,2
25ºC/60%
H. R.
13 semanas Cumple 897 1% Ts. 1,64 1,19 6,2
26 semanas Cumple 879 1,3% Ts. 1,77 1,19 6,3
0,9%
52 semanas Cumple 849 1,2% Tc. 1,45 1,19 6,2
0,6% Ts.
30ºC/60%
H. R.
26 semanas Cumple 861 1,5% Tc. 1,77 1,18 6,2
0,6% Ts.
52 semanas Cumple 826 1,3% Tc. 1,41 1,19 6,2
0,6% Ts.
40ºC/75%
H. R.
13 semanas Cumple 890 u.N. 1,72 1,19 6,1
26 semanas Cumple 757 0,6% Tc. 1,82 1,19 6,2
H.R. = Humedad relativa
u. N.: Por debajo del límite de detección I. U.: Unidad Internacional
Tc.: Transcolecalciferol Ts.: Taquisterol
Un objeto de la invención es también un procedimiento para la producción de una preparación farmacéutica, caracterizado porque se lleva una forma activa de vitamina D_{3} y fosfato tricálcico junto con al menos una substancia portadora o substancia adicional sólidas a través de mezcla a una forma de dosificación adecuada.
Con preferencia, la forma activa de vitamina D_{3} se emplea en forma de un concentrado sólido. Como concentrados de colecalciferol se prefieren, por ejemplo, Duphasol D_{3}-1000® dry stable o Vitamina D_{3} Typ 100 CWS®.
Como substancias portadoras y substancias auxiliares (aglutinantes y/o elevadores de la viscosidad) se contemplan, por ejemplo manitol, hidroxipropilcelulosa, lactosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, gelatinas, almidón, celulosa cristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa, dextrina, lactosa, sorbitol, sacarosa, talco (silicato de magnesio hidrato), caolín, carbonato de calcio precipitado, cloruro sódico, óxido de titanio, goma arábiga y/o goma de xantano.
Como agente regulador del flujo es adecuado, por ejemplo, Aerosil.
Se pueden añadir otras substancias portadoras o substancias auxiliares, como por ejemplo aglutinantes, antioxidantes, colorantes, lubricantes, edulcorantes y/o aromatizantes. Los antioxidantes preferidos son, por ejemplo, butilhidroxitolueno (BHT), propilgalato, butilhidroxianisol (BHA), lecitina, \alpha-tocoferol, hidroquinona, galato de octilo, galato de dodecilo, galato de isoamilo, ácido nordhidroguayalánico, resina de guayana, \alpha-naftilamina, etilprotocetacuato, éster de ácido esteárico-ácido ascórbico, palmitato de ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, sal sódica del estearato del ácido ascórbico, tioglicerol y tiosorbitol.
Como lubricantes se prefieren, por ejemplo, talco, almidón, estearato de magnesio y de calcio, ácido bórico, parafina, manteca de cacao, macrogol, leucina o benzoato sódico.
Como edulcorantes se prefieren, por ejemplo, aspartamo o sodio de sacarina, como aromatizantes se prefieren, por ejemplo, aromas de limón o de naranja.
Como se indica en el Ejemplo 1, la etapa de fabricación se caracteriza porque a pesar de los altos requerimientos de uniformidad de la distribución de la substancia activa (ver el Ejemplo 2; 20 \mug de colecalciferol en 4,1 g de polvo por sobre) se realiza a través de simple mezcla y sin granulación de pulverización, que es costosa y repercute en perjuicio de la estabilidad.
La nueva preparación farmacéutica se puede producir llevando una nueva forma de vitamina D_{3} y fosfato tricálcico, junto con al menos una substancia portadora o substancia auxiliar sólida, a una forma de dosificación adecuada. Las preparaciones obtenidas de esta manera se pueden emplear como medicamentos en la medicina humana o veterinaria, especialmente en la prevención de la osteoporosis y de las fracturas de cuello del fémur así como en el tratamiento de estados carenciales de vitamina D_{3} y/o de calcio así como para la prevención de la enfermedad de Paget. Como substancias portadoras se contemplan substancias orgánicas o inorgánicas, que son adecuadas para la administración oral y no reaccionan con los compuestos, por ejemplo gelatinas, lecitina de soja, hidratos de carbono como lactosa, manitol o almidón, estearato de magnesio, talco, celulosa. Para la administración oral sirven especialmente comprimidos, grageas, cápsulas, suspensiones o granulados o bien polvo, rellenos en sobres para la utilización en suspensiones.
La dosificación una vez al día de vitamina D_{3} y fosfato tricálcico está con preferencia entre aproximadamente 200 y 1200 IU de vitamina D_{3} y entre 1200 y 4000 mg de fosfato tricálcico, especialmente entre aproximadamente 400 y 1000 IU de vitamina D_{3} y entre 1600 y 3500 mg de fosfato tricálcico, muy especialmente entre aproximadamente 700 y 900 IU de vitamina D_{3} y entre 3200 y 3500 mg de fosfato tricálcico. Se prefiere la administración oral.
Las dosificaciones muy preferidas contienen 400 IU de vitamina D_{3} y 1650 mg de fosfato tricálcico, o bien la cantidad duplicada, respectivamente, es decir, 800 IU de vitamina D_{3} y 3300 mg de fosfato tricálcico.
Los ejemplos siguientes se refieren a la producción y la composición de la preparación farmacéuticas según la invención.
Ejemplo 1
Se tamizaron concentrado de colecalciferol y sorbita y se mezclaron entre sí en una mezcladora de tambor en el transcurso de 30 minutos (mezcla a).
Se tamizaron fosfato tricálcico, sílice anhidra coloidal, hidroxi propilmetilcelulosa, goma arábiga, gelatinas, aspartamo y aroma de limón. A continuación se mezclaron entre sí los componentes junto con la mezcla a en una mezcladora de tambor en el transcurso de 30 minutos.
La mezcla se tamizó una vez más y a continuación se mezcló de nuevo.
Como alternativa, la mezcla de todos los componentes se puede realizar también en una mezcladora rápida.
Ejemplo 2
Se tamizaron concentrado de colecalciferol y lactosa y se mezclaron entre sí en una mezcladora de tambor en el transcurso de 30 minutos (mezcla a).
Se tamizaron fosfato tricálcico, sílice anhidra coloidal, hidroxi propilmetilcelulosa, goma arábiga, gelatinas, aspartamo y aroma de naranja. A continuación se mezclaron entre sí los componentes junto con la mezcla a en una mezcladora de tambor en el transcurso de 30 minutos.
La mezcla se tamizó una vez más y a continuación se mezcló de nuevo.
Como alternativa, la mezcla de todos los componentes se puede realizar también en una mezcladora rápida.
Ejemplo 3
Composición de un polvo, relleno en un sobre, para una suspensión oral, que contenía 1,2 g de calcio y 20 \mug de vitamina D_{3}.
Concentrado de colecalciferol* 8,0 mg
Sorbita 227 \ \ mg
Fosfato tricálcico** 3300,0 mg
Sílice anhidra coloidal 130,0 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 150,0 mg
Goma arábiga 175,0 mg
Sal sódica de sacarina 10,0 mg
Aroma de limón natural 100,0 mg
4100,0 mg
* corresponde a 800 IU de colecalciferol
** corresponde a 1,2 g de calcio
Ejemplo 4
Composición de un polvo, relleno en un sobre, para una suspensión oral, que contenía 0,6 g de calcio y 10 \mug de vitamina D_{3}.
Concentrado de colecalciferol* 4,0 mg
Sorbita 114,0 mg
Fosfato tricálcico** 1650,0 mg
Sílice anhidra coloidal 65,0 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 75,0 mg
Goma de xantano 87,0 mg
Sal sódica de sacarina 5,0 mg
Aroma de limón natural 50,0 mg
2050,0 mg
* corresponde a 400 IU de colecalciferol
** corresponde a 0,6 g de calcio
Ejemplo 5
Composición de una suspensión, que contenía 1,2 g de calcio y 20 \mug de vitamina D_{3}.
Concentrado de colecalciferol* 8,0 mg
Sorbita 227 \ \ mg
Fosfato tricálcico** 3300,0 mg
Sílice anhidra coloidal 130,0 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 150,0 mg
Goma arábiga 175,0 mg
Sal sódica de sacarina 10,0 mg
Aroma de limón natural 100,0 mg
Agua purificada 10 \ \ ml
* corresponde a 800 IU de colecalciferol
** corresponde a 1,2 g de calcio

Claims (7)

1. Preparación farmacéutica que contiene una combinación de una forma activa de vitamina D_{3} y fosfato tricálcico como substancias activas.
2. Preparación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque se emplean de 100 a 1400 IU de una forma activa de vitamina D_{3} y de 1000 a 4500 mg de fosfato tricálcico.
3. Preparación farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque se trata de una preparación sólida en forma de polvo, comprimidos o granulados.
4. Preparación farmacéutica según la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizada porque se trata de una preparación sólida para la administración oral una vez al día, rellena en sobres o comprimidos.
5. Preparación farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque se trata de una suspensión, que se prepara a partir de polvos antes de la ingestión.
6. Procedimiento para la producción de una preparación farmacéutica, caracterizado porque se lleva una forma activa de vitamina D_{3} y fosfato tricálcico junto con al menos una substancia portadora o substancia adicional sólidas a través de mezcla a una forma de dosificación adecuada.
7. Utilización de una forma activa de vitamina D_{3} así como de fosfato tricálcico para la producción de un medicamento para la prevención de la osteoporosis, para el tratamiento de estados carenciales de vitamina D_{3} y/o de calcio así como para la prevención de la enfermedad de Paget.
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