ES2201527T3 - Preparacion de intermediarios de betametilcarbapenem. - Google Patents
Preparacion de intermediarios de betametilcarbapenem.Info
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Abstract
Un procedimiento para sintetizar un compuesto de **fórmula** en la que: Ra es: (1) hidrógeno (2) alquilo (C1-C4) ó (3) un grupo protector de hidroxi; y Rb y Rc son independientemente: triorganosililo, seleccionado de trialquil (C1-C6) sililo, fenildialquil (C1-C6) sililo y difenilmonoalquil (C1-C6) sililo.
Description
Preparación de intermediarios de
betametilcarbapenem.
La invención desvelada en la presente memoria
descriptiva se refiere a una
beta-metilhidroximetilcetona y procedimiento para la
síntesis de la misma que es una llave intermedia utilizada para
fabricar betametilcarbapenems. Los antibióticos
1-betametilcarbapenem se conocen particularmente
bien para tratar un amplio espectro de infecciones por bacterias
gram - negativas y gram - positivas. Véanse, por ejemplo, el
documento de Estados Unidos 4.962.103 publicado el 9 de octubre de
1990; los documentos de Estados Unidos números 4.933.333;
4.943.569; 5.122.604; 5.034.384 y 5.011.832.
Se han citado en la bibliografía numerosas vías
para los intermedios de betametilcarpanenems de fórmula 6:
Tetrahedron Letters, Vol. 26, Nº 39, pp.
4739 - 4742, 1985; J. Am.. Chem. Soc. 1986, 108, 4673 - 3675;
Tetrahedron Letters, Vol. 27, Nº 19, pp. 2149 - 2152, 1986;
Can. J. Chem. 65, 2140 (1987); Can. J. Chem. 66, 1400
(1988); Chemistry Letters, pp 445 - 448, 1989; Tetrahedron
Letters, Vol. 31, Nº 2, pp. 271 - 274, 1990; Tetrahedron
Letters, Vol. 31, Nº 4, pp. 549 -552, 1990; J. Org.
Chem. 1992, 57, 2411 - 2418; y los similares.
Los procedimientos anteriores de preparación
estereoselectiva de betametilcarbapenems incluyen:
(1) hidrogenar una 4-(2-propenil)
azetidinona sustituida.
(2) protonar estereoselectivmente un ión
enolato
(3) hacer reaccionar
4-acetoxiacetidinona con un enolato quiral
Estos procedimientos requieren una preparación
difícil de múltiples etapas, manipulación tediosa de intermedios
altamente reactivos a baja temperatura, o uso de reactivos
costosos.
La presente invención describe un procedimiento
eficaz para la síntesis de intermedios betametílicos con alta
estereoselectividad a partir de materiales de partida fácilmente
disponibles.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 5:
en la
que:
R^{a} es:
(1) hidrógeno
(2) alquilo (C_{1} - C_{4}) ó
(3) un grupo protector de hidroxi; y
R^{b} y R^{c} son independientemente:
triorganosililo, que incluye trialquil (C_{1} -
C_{6}) sililo, fenildialquil (C_{1} - C_{6}) sililo y
difenilmonoalquil (C_{1} - C_{6}) sililo incluyendo
terc-butildimetilsililo, hexildimetilsililo e
isopropildimetilsililo; alquilo inferior lineal o ramificado que
tiene entre 1 y 10 átomos de carbono; alquenilo o alquinilo, que
tiene entre 2 y 10 átomos de carbono; cicloalquilo que tiene entre 3
y 6 átomos de carbono; cicloalquilalquilo en el que el resto
cicloalquilo comprende 3 a 6 átomos de carbono y el resto alquilo
comprende 1 a 10 átomos de carbono; alquilcicloalquilo en el que el
resto alquilo comprende 1 a 6 átomos de carbono y el resto
cicloalquilo comprende 3 a 6 átomos de carbono; arilo, tal como
fenilo y naftilo; aralquilo tal como bencilo, fenetilo y los
similares; heterociclilo (saturado e insaturado) que comprende
estructuras mono- y bicíclicas que tienen anillos entre 5 y 10
átomos en los que uno o más de los heteroátomos se selecciona de
oxígeno, nitrógeno o azufre, tal como tiofeno, imidazolilo,
tetrazolilo, furilo y los similares; heterocicloalquilo que
comprende los restos heterociclilo inmediatamente previos y el resto
alquilo comprende entre 1 y 10 átomos de carbono; especies
sustituidas de los radicales nombrados anteriormente en los que los
sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por amino,
hidroxilo, ciano, carboxilo, nitro, cloro, bromo o fluoro; alcoxi
inferior que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; mercapto;
perhaloalquilo inferior tal como trifluorometilo; alquiltio
inferior; guanidino; amidino; sulfamoilo; sulfamoilo N sustituido,
amidino y guanidino en el que el sustituyente N es alquilo inferior
que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono o arilo que tiene entre 6 y
10 átomos de carbono; COR o CO_{2}R, siendo R alquilo inferior que
tiene entre 1 y 6 átomos de carbono o arilo que tiene entre 6 y 10
átomos de carbono; siendo alquilo inferior alquilo (C_{1} -
C_{6}) y pudiendo ser R^{b} y R^{c} el mismo o diferente,
pero R^{b} debe ser removible en presencia de
R^{c} ; y R^{1} es un grupo protector de alquilsililo correspondiente al agente sililante empleado;
R^{c} ; y R^{1} es un grupo protector de alquilsililo correspondiente al agente sililante empleado;
que
comprende:
la combinación del cetoéster de fórmula 4:
en la
que
R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{1} se han
descrito anteriormente;
con un ácido y un primer catalizador a una
temperatura de 0ºC a 50ºC con H_{2} a 0 - 3447,38 kPa (0 - 500
psi) para proporcionar un compuesto de fórmula 5.
\newpage
Esta invención también se refiere a un compuesto
de fórmula I:
en la
que
R^{a} y P se describen más adelante y un
procedimiento para la fabricación de un compuesto de fórmula I.
Otros aspectos de de la invención se realizarán
tras la revisión de la solicitud como un conjunto.
La presente invención se refiere a un
procedimiento eficaz para la preparación de intermedios
betametílicos con alta estereoselectividad a partir de materiales
de partida fácilmente disponibles. Estos intermedios se pueden usar
para fabricar antibióticos de carbapenem como se ilustra en Imuta y
col., Chem. Pharm. Bull., 39 (3) 672 - 678 (1991) e Imuta y
col., Chem. Pharm. Bull., 39 (3) 663 - 671 (1991).
En una realización de esta invención, se describe
un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula 6:
en la
que:
R^{a} es:
(1) hidrógeno
(2) alquilo (C_{1} - C_{4}) ó
(3) un grupo protector de hidroxi; y
R^{b} y R^{c} son independientemente:
triorganosililo, que incluye trialquil (C_{1} -
C_{6}) sililo, fenildialquil (C_{1} - C_{6}) sililo y
difenilmonoalquil (C_{1} - C_{6}) sililo incluyendo
terc-butildimetilsililo, hexildimetilsililo e
isopropildimetilsililo; alquilo inferior lineal o ramificado que
tiene entre 1 y 10 átomos de carbono; alquenilo o alquinilo, que
tiene entre 2 y 10 átomos de carbono; cicloalquilo que tiene entre 3
y 6 átomos de carbono; cicloalquilalquilo en el que el resto
cicloalquilo comprende 3 a 6 átomos de carbono y el resto alquilo
comprende 1 a 10 átomos de carbono; alquilcicloalquilo en el que el
resto alquilo comprende 1 a 6 átomos de carbono y el resto
cicloalquilo comprende 3 a 6 átomos de carbono; arilo, tal como
fenilo y naftilo; aralquilo tal como bencilo, fenetilo y los
similares; heterociclilo (saturado e insaturado) que comprende
estructuras mono- y bicíclicas que tienen anillos entre 5 y 10
átomos, en las que uno o más de los heteroátomos se selecciona de
oxígeno, nitrógeno o azufre, tales como tiofeno, imidazolilo,
tetrazolilo, furilo y los similares; heterocicloalquilo que
comprende los restos heterociclilo inmediatamente previos y el resto
alquilo comprende entre 1 y 10 átomos de carbono; especies
sustituidas de los radicales nombrados anteriormente en los que los
sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por amino,
hidroxilo, ciano, carboxilo, nitro, cloro, bromo o fluoro; alcoxi
inferior que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; mercapto;
perhaloalquilo inferior tal como trifluorometilo; alquiltio
inferior; guanidino; amidino; sulfamoilo; sulfamoilo N sustituido,
amidino y guanidino en el que el sustituyente N es alquilo inferior
que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono o arilo que tiene entre 6 y
10 átomos de carbono; COR o CO_{2}R, en los que R es alquilo
inferior que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono o arilo teniendo
entre 6 y 10 átomos de carbono; en los que alquilo inferior es
alquilo (C_{1} - C_{6}) y en los que R^{b} y R^{c} pueden
ser el mismo o diferente, pero R^{b} debe ser removible en
presencia de R^{c} ; y
que
comprende:
combinar el cetoéster de fórmula 4:
en la
que
R^{a}, R^{b} y R^{c} se han definido
anteriormente y R^{1} es un grupo protector dealquilsililo
correspondiente al agente sililante empleado;
con un ácido y un primer catalizador a una
temperatura de 0ºC a 50ºC con H_{2} a 0 - 3447,38 kPa (0 - 500
psi) para proporcionar un compuesto de fórmula 5.
y desililar selectivamente con un agente
desililante a una temperatura de -10ºC a 50ºC para producir el
compuesto de fórmula
6.
\newpage
Todavía en otra realización de la invención, se
describe un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula
I:
en la
que:
R^{a} y P son independientemente:
(1) hidrógeno
(2) alquilo (C_{1} - C_{4}) ó
(3) un grupo protector de hidroxi; y
que
comprende:
(a) hacer reaccionar un cetoéster de fórmula
1:
en la
que
R^{b} y R^{c} son independientemente:
H, triorganosililo, que incluye trialquil
(C_{1} - C_{6}) sililo, fenildialquil (C_{1} - C_{6})
sililo y difenilmonoalquil (C_{1} - C_{6}) sililo incluyendo
terc-butildimetilsililo, hexildimetilsililo e
isopropildimetilsililo; alquilo inferior lineal o ramificado que
tiene entre 1 y 10 átomos de carbono; alquenilo o alquinilo, que
tienen entre 2 y 10 átomos de carbono; cicloalquilo que tiene entre
3 y 6 átomos de carbono; cicloalquilalquilo en el que el resto
cicloalquilo comprende 3 a 6 átomos de carbono y el resto alquilo
comprende 1 a 10 átomos de carbono; alquilcicloalquilo en el que el
resto alquilo comprende 1 a 6 átomos de carbono y el resto
cicloalquilo comprende 3 a 6 átomos de carbono; arilo, tal como
fenilo y naftilo; aralquilo tal como bencilo, fenetilo y los
similares; heterociclilo (saturado e insaturado) que comprende
estructuras mono- y bicíclicas que tienen anillos entre 5 y 10
átomos, en los que uno o más de los heteroátomos se selecciona entre
oxígeno, nitrógeno o azufre, tales como tiofeno, imidazolilo,
tetrazolilo, furilo y los similares; heterocicloalquilo que
comprende los restos heterociclilo inmediatamente precedentes y el
resto alquilo comprende entre 1 y 10 átomos de carbono; especies
sustituidas de los radicales nombrados anteriormente en los que los
sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por amino,
hidroxilo, ciano, carboxilo, nitro, cloro, bromo o fluoro; alcoxi
inferior que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; mercapto;
perhaloalquilo inferior tal como trifluorometilo; alquiltio
inferior; guanidino; amidino; sulfamoilo; sulfamoilo N sustituido,
amidino y guanidino en el que el sustituyente N es alquilo inferior
que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono o arilo que tiene entre 6 y
10 átomos de carbono; COR o CO_{2}R, en los que R es alquilo
inferior que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono o arilo que tiene
entre 6 y 10 átomos de carbono; en los que alquilo inferior es
alquilo (C_{1} - C_{6}) y en los que R^{b} y R^{c} pueden
ser el mismo o diferente, pero R^{b} debe ser removible en
presencia de R^{c};
con un compuesto de fórmula 2:
en la
que
R^{a} se ha definido anteriormente, y R^{d}
es alquilo (C_{1} - C_{4}); en presencia de una primera base a
una temperatura de 25ºC a 60ºC, preferiblemente 35ºC a 50ºC para
producir un producto de adición de cetoéster de fórmula 3:
(b) combinar el compuesto de fórmula 3 con un
agente sililante y una segunda base para producir el cetoéster de
fórmula 4:
en la
que
R^{a}, R^{b} y R^{c} se han definido
anteriormente y R^{1} es un grupo protector de alquilsililo
correspondiente al agente sililante empleado;
\newpage
(c) combinar el cetoéster aislado de fórmula 4
con un ácido y un primer catalizador a una temperatura de 0ºC a
50ºC con H_{2} a 0 - 3447,38 kPa (0 - 500 psi) para proporcionar
un compuesto de fórmula 5:
(d) desililar selectivamente con un agente
desililante a una temperatura de -10ºC a 50ºC para producir el
compuesto de fórmula 6:
(e) disolver el compuesto de fórmula 6 en un
alcohol e hidrogenar en H_{2} a 206,84 - 379,21 kPa (30 - 55 psi)
en presencia de un segundo catalizador a una temperatura de 0ºC a
100ºC para producir el compuesto I y
(f) purificar y aislar el compuesto I.
Un aspecto preferido de esta realización se
realiza cuando R^{a} es un grupo protector de hidroxi,
preferiblemente t-butildimetilsililo y R^{b} y R^{c} se
seleccionan independientemente del grupo constituido por bencilo,
bencilo sustituido, etoxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo,
benciloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, fluorenilmetiloxicarbonilo,
t-butildimetilsililo e isopropildimetilsililo, más
preferiblemente de bencilo, bencilo sustituido, etoxicarbonilo o
t-butiloxicarbonilo, en la que el bencilo se sustituye con 1
a 3 grupos de alquilo (C_{1} - C_{6}), NO_{2}, halógeno y los
similares y todas las otras variables son como se ha descrito
anteriormente.
Alguno de los compuestos intermedios sintetizados
en la presente invención se presenta como diastereómeros. Los
procedimientos de síntesis de tales isómeros se incluyen en la
presente invención.
El cetoéster deseado de fórmula I se puede
preparar a partir de los ésteres correspondientes usando la técnica
estándar de condensación de Claisen, como se describe, por ejemplo,
en Organic Chemistry, L. G. Wade, Jr., Prentice Hall 1991,
pp. 1012 - 1019.
La hidrogenación se lleva a cabo con H_{2} a 0
- 3447,38 kPa (0 - 500 psi), preferiblemente 68,95 - 689,48 kPa (10
- 100 psi) y más preferiblemente H_{2} a 137,90 - 275,79 kPa (20 -
40 psi).
Cuando un grupo funcional se denomina
"protegido", esto significa que el grupo está en forma
modificada para evitar reacciones secundarias no deseadas en el
sitio protegido. Los grupos protectores adecuados para los
compuestos de la presente invención se reconocerán a partir de la
presente solicitud teniendo en cuenta el nivel de experiencia en la
técnica y con referencia a los libros de texto estándar, tales como
Greene, T. W. y col., Protective Groups in Organic Synthesis
Wiley, Nueva York (1991). Los ejemplos de grupos protectores
adecuados son: triorganosililo, que incluyen trialquil (C_{1} -
C_{6}) sililo, fenildialquil (C_{1} - C_{6}) sililo y
difenilmonoalquil (C_{1} - C_{6}) sililoxi incluyendo
terc-butildimetilsililo, bencilo sustituido y no sustituido,
alilo, trietilsililo, ésteres de carbonato que incluyen
t-butiloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
aliloxicarbonilo y fluorenilmetiloxicarbonilo, preferiblemente
t-butildimetilsililo.
Como se utiliza en esta memoria descriptiva
"alquilo" tiene la intención de incluir grupos hidrocarburos
ramificados, cíclicos y alifáticos saturados de cadena lineal que
tienen el número especificado de átomos de carbono. Los ejemplos de
grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y los similares.
Como se utiliza en esta memoria descriptiva
"arilo" tiene la intención de incluir arilos y heteroalrilos,
tanto sustituidos como no sustituidos, que se definen como
carbazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, isotiazolilo, imidazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridilo,
pirimidilo, purinilo o quinolinilo así como anillos aromáticos, por
ejemplo, fenilo, fenilo sustituido y grupos similares así como
anillos que están fusionados, por ejemplo, naftilo y los similares.
La sustitución puede ser 1 a 3 grupos de alquilo (C_{1} -
C_{6}), hidroxi, halógeno, carbonilo, CO_{2}, NO_{2},
O-alquilo (C_{1} - C_{6});
S-alquilo (C_{1} - C_{6}); N-(alquilo (C_{1} -
C_{6}))_{2} y los similares.
A objeto de la presente memoria descriptiva, se
definen disolventes adecuados que incluyen un amplio espectro de
agentes solubilizantes no reactivos que incluyen: los disolventes
aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; disolventes etéreos
tales como éter dietílico, éteres di-n-butilíco y
diisopentílico, anisol, éteres cíclicos tales como tetrahidropirano,
4-metil-1,3-dioxano,
dihidropirano, tetrahidrofurfurilo, éter metílico, éter etílico,
furano, 2-etoxitetrahidrofurano y tetrahidrofurano
(abreviadamente THF); los disolventes de éster que incluyen acetato
de etilo e isopropilo; disolventes de halocarbono que incluyen mono
o dihalo alquilo (C_{1} - C_{4}) tales como diclorometano;
alcoholes, que incluyen alcanol (C_{1} - C_{6}), disolventes de
hidrocarburos lineales, ramificados o cíclicos (C_{6} - C_{10})
que incluyen hexano; y disolventes que contienen nitrógeno que
incluyen N,N-dimetilacetamida,
N,N-dimetilformamida (abreviadamente DMF),
N-etilpirrolidinona,
N-metilpirrolidinona y acetonitrilo. Los disolventes
preferidos son alcohol, EtOAc, acetato de isopropilo, hexano,
tolueno, diclorometano, THF, DMF y CH_{3}CN.
Las primeras y segundas bases adecuadas tienen la
intención de incluir carbonatos, que incluyen carbonatos alcalinos
tales como los carbonatos de potasio y calcio, diazabicicloundecano
(abreviadamente DBU) y trialquil (C_{1} - C_{6}) aminas que
incluyen diisopropiletilamina, trietilamina, dimetiletilamina,
dimetilpentilamina y las similares. Preferiblemente, la primera base
es K_{2}CO_{3} o DBU. Una segunda base preferida es Et_{3}N o
DBU.
Los agentes sililantes adecuados tienen la
intención de incluir cloruros de trialquilsililo, yoduros de
trialquilsililo y triflatos. En un aspecto preferido de esta
invención, el agente sililante empleado se elige del grupo que
comprende triflato de trimetilsililo (abreviadamente TMSOTf),
triflato de t-butildimetilsililo (abreviadamente TBSOTf),
triflato de trietilsililo (abreviadamente TESOTf) o TBSCl/NaI. En un
aspecto más preferido de esta invención, el agente sililante es
TBSOTf o TBSCl/NaI.
Los ácidos adecuados tienen la intención de
incluir los ácidos mono-, di- y tricarboxílicos, preferiblemente
ácido acético o fórmico.
Los agentes desililantes tienen la intención de
incluir NaOH, KOH, agentes N-desililantes tales como
fluoruro de tetrabutilamonio (abreviadamente TBAF), N-óxido de
2-mercaptopiridina. Preferiblemente, la desililación
se lleva a cabo usando un agente N-desililante tal
como TBAF en presencia de diclorometano. Alternativamente, la
N-desililación se lleva a cabo con N-óxido de
2-mercaptopiridina como agente desililante en
DMF.
Los alcoholes adecuados tienen la intención de
incluir alcoholes (C_{1} - C_{6}) tales como metanol, etanol,
1-propanol, butanol, pentanol,
2-propanol y los similares. En un aspecto preferido
de esta invención, el alcohol empleado es metanol o etanol.
Los catalizadores primero y segundo adecuados
tienen la intención de incluir Pd/C, Pd(OH)_{2}/C o
(Ra)Ni (níquel Raney). En un aspecto preferido de esta
invención, Pd/C o Pd(OH)_{2}/C se emplea como el
primer y segundo catalizador.
Todavía en otro aspecto de esta invención se
describe un compuesto de fórmula I:
en la que R^{a} y P
son:
(1) hidrógeno
(2) alquilo (C_{1} - C_{4}) ó
(3) un grupo protector de hidroxi.
En una realización preferida de este aspecto,
R^{a} es t-butildimetilsililo y P es hidrógeno, bencilo,
etoxicarbonilo o t-butiloxicarbonilo.
La presente invención se ilustra mediante el
siguiente esquema de reacción no limitante y los ejemplos:
Esquema de
reacción
Los ejemplos proporcionados tienen la intención
de ayudar para una comprensión adicional de la invención. Los
materiales particulares empleados, especies y condiciones tienen la
intención de ser ilustración adicional de la invención y no
limitantes del alcance razonable de la misma.
Se mezcló alcohol bencílico (54 ml, 500 mmoles)
con trietilamina (86 ml, 600 mmoles) en diclorometano (800 ml). La
mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió gota a gota cloruro de
propionilo (46 ml, 500 mmoles). La temperatura interna se mantuvo
por debajo de 10ºC. Después la mezcla se envejeció durante 1 hora a
0ºC y se inactivó con agua (500 ml). Se separó la fase orgánica, se
lavó con agua (300 ml), HCl 2 N (300 ml) y se concentró hasta
sequedad para proporcionar 80 g de un aceite ligeramente amarillo.
Este propionato de bencilo bruto se utilizó en la etapa
siguiente.
Se lavó el NaH (5,6 g, suspensión en aceite al
60%) con hexanos (50 ml) y se decantó el lavado. Después se disolvió
la suspensión de NaH en una mezcla de THF/DMF (140 ml/35 ml) y se
enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota glicolato de metilo (10 ml,
127 mmoles) a 0ºC y se envejeció la mezcla durante 15 minutos.
Después se añadió gota a gota bromuro de bencilo a 0ºC y se dejó que
la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente (abreviadamente
"TA") durante 4 horas. Se inactivó la reacción con solución
acuosa de NH_{4}Cl y se extrajo con mezcla hexano:acetato de
etilo 9:1 (200 ml). Se lavó la fase orgánica con agua y se concentró
hasta sequedad. Este O-bencilglicolato de metilo bruto se
utilizó en la siguiente etapa.
Se disolvió diisopropilamina (14,4 ml, 100
mmoles) en THF (300 ml) y se enfrió la mezcla hasta -40ºC. Se añadió
gota a gota solución de n-BuLi (40 ml, 2,5 M en hexano)
entre -40 y -20ºC. Se envejeció la mezcla a -70ºC durante 1 hora. Se
añadió gota a gota el propionato de bencilo de la reacción anterior
(16 g, 100 mmoles) a la solución de LDA a < -70ºC y se envejeció
la mezcla a -70ºC durante 1 hora.
Se añadió el O-bencilglicolato de metilo
de la reacción anterior (8,8 g, 50 mmoles) a la solución de enolato
a < -70ºC y se envejeció la mezcla a -70ºC durante 1 hora. Se
inactivó la reacción con solución acuosa de NH_{4}Cl (300 ml) y
se extrajo con acetato de etilo (500 ml). Se separó la fase orgánica
con solución acuosa de NH_{4}Cl (300 ml), agua (300 ml) y se
concentró hasta sequedad. El aceite resultante contenía
aproximadamente una mezcla 1:1 de propionato de bencilo y el
cetoéster de fórmula 1. Se purificó este producto bruto mediante
cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexanos
10:90, o se utilizó directamente en la etapa 1 y el producto
acoplado se purificó posteriormente mediante cromatografía en gel de
sílice usando una mezcla 20:80 de acetato de etilo:hexanos. La
producción del acoplamiento de Claisen se estima que es 80% según
RMN.
Se disolvieron el cetoéster bruto (fórmula 1) de
la reacción anterior (aproximadamente 12 g, 40 mmoles) y la
acetoxiazetidinona (compuesto 2) (15 g, 50 mmoles) en DMF (100 ml).
Se añadió carbonato de potasio (13,9 g, 100 mmoles) y se envejeció
la mezcla durante 1 hora a 45 - 50ºC. Después la mezcla se enfrió
hasta TA y se inactivó con agua (300 ml). Se extrajo la mezcla con
acetato de etilo (200 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con
solución acuosa de HCl 0,2 N (200 ml x 2) y agua (100 ml), y se
concentró hasta un aceite. La purificación posterior del aceite
mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexanos
20:80) proporcionó 17,3 g de una mezcla 2:1 de diastereómeros del
producto de adición de cetoéster (fórmula 3) (32,5 mmoles).
La lactama (fórmula 3) (8,2 g, 15,4 mmoles) se
disolvió en DMF seco (30 ml) a la que se añadieron trietilamina (4,5
ml, 30,9 mmoles, 2 eq.) y TBSOTf (4,3 ml, 18,5 mmoles, 1,2 eq.). Se
envejeció la mezcla durante 1 hora a TA. Después se inactivó la
mezcla de reacción con agua (150 ml) y se extrajo con acetato de
etilo (300 ml). Se lavó la fase orgánica con solución acuosa de HCl
0,2 N (100 ml x 2) y agua (100 ml) y se concentró hasta sequedad
para proporcionar un aceite incoloro (10,2 g). En caso de emplearse
TBSCl, se añadieron a la lactama (8,2 g, 15,4 moles) trietilamina
(4,5 ml, 1 mmol, 2 eq.), TBSCl (4,52 g, 30 mmoles) y NaI (4,5 g, 30
moles) en DMF seco (30 ml). Se envejeció la mezcla a 60ºC durante 4
horas y se siguió el procedimiento anterior.
Se disolvió el cetoéster bruto (compuesto 4)
(10,2 g, 15 mmoles) en acetato de etilo (150 ml). Se añadieron
ácido fórmico (2,1 ml, 45 mmoles, 3 eq.) y el catalizador Pd/C (500
mg, 5% en peso) y se hidrogenó la mezcla a 206,84 kPa (30 psi) de
presión de hidrógeno durante 1 hora. Se filtró la mezcla a través de
una almohadilla de celite y la almohadilla se lavó con acetato de
etilo adicional (200 ml). Se lavó el filtrado reunido con solución
de bicarbonato sódico saturado (50 ml) y agua (100 ml) y se
concentró hasta un aceite. La purificación posterior del aceite
resultante mediante cromatografía en gel de sílice usando mezcla
10:90 de acetato acetato de etilo:hexanos proporcionó 6,2 g de un
aceite incoloro (12,1 mmoles).
Se disolvió la lactama de N-TBS
(compuesto 5) (3,0 g, 5,9 mmoles) en diclorometano (50 ml). Se
enfrió la solución hasta -5ºC y se añadió gota a gota la solución de
TBAF (TBAF en THF 1 M, 6 ml, 6 mmoles). Se envejeció la mezcla
durante 1 hora entre -5ºC y 0ºC. Se inactivó la reacción con
solución de bicarbonato sódico saturado. Se separó la fase orgánica,
se lavó con agua (30 ml x 2) y se concentró hasta sequedad. Se
purificó el aceite resultante mediante cromatografía en gel de
sílice con una mezcla 30:70 de acetato de etilo:hexanos para
proporcionar 1,6 g de un aceite.
El éter bencílico (fórmula 6) (0,4 g, 1 mmol) se
disolvió en etanol y se sometió a hidrogenólisis utilizando
catalizador Pd - C (40 mg, 10% en peso) a 310,27 kPa (45 psi) de
presión de hidrógeno a TA durante 2 horas. Después se filtró la
mezcla a través de una almohadilla de Celite y se lavó con acetato
de etilo (30 ml). Se concentraron los filtrados reunidos hasta
sequedad. Se trituró el sólido resultante en hexanos (20 ml) y se
filtró para proporcionar un sólido blanco del compuesto Ib (230
mg).
Claims (29)
1. Un procedimiento para sintetizar un compuesto
de fórmula 5:
en la
que:
R^{a} es:
(1) hidrógeno
(2) alquilo (C_{1} - C_{4}) ó
(3) un grupo protector de hidroxi; y
R^{b} y R^{c} son independientemente:
triorganosililo, seleccionado de trialquil
(C_{1} - C_{6}) sililo, fenildialquil (C_{1} - C_{6})
sililo y difenilmonoalquil (C_{1} - C_{6}) sililo;
alquilo inferior lineal o ramificado que tiene
entre 1 y 10 átomos de carbono; alquenilo o alquinilo, que tiene
entre 2 y 10 átomos de carbono; cicloalquilo que tiene entre 3 y 6
átomos de carbono; cicloalquilalquilo en el que el resto
cicloalquilo comprende 3 a 6 átomos de carbono y el resto alquilo
comprende 1 a 10 átomos de carbono; alquilcicloalquilo en el que el
resto alquilo comprende 1 a 6 átomos de carbono y el resto
cicloalquilo comprende 3 a 6 átomos de carbono; arilo, tal como
fenilo y naftilo; aralquilo tal como bencilo, fenetilo y los
similares; heterociclilo (saturado e insaturado) que comprende
estructuras mono- y bicíclicas que tienen anillos entre 5 y 10
átomos en los que uno o más de los heteroátomos se selecciona entre
oxígeno, nitrógeno o azufre, tal como tiofeno, imidazolilo,
tetrazolilo, furilo y los similares; heterocicloalquilo que
comprende los restos heterociclilo inmediatamente previos y el resto
alquilo comprende entre 1 y 10 átomos de carbono; especies
sustituidas de los radicales nombrados anteriormente en los que los
sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por amino,
hidroxilo, ciano, carboxilo, nitro, cloro, bromo o fluoro; alcoxi
inferior que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; mercapto;
perhaloalquilo inferior tal como trifluorometilo; alquiltio
inferior; guanidino; amidino; sulfamoilo; sulfamoilo N sustituido,
amidino y guanidino en el que el sustituyente N es alquilo inferior
que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono o arilo que tiene entre 6 y
10 átomos de carbono; COR o CO_{2}R, en los que R es alquilo
inferior que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono o arilo que tiene
entre 6 y 10 átomos de carbono; siendo alquilo inferior alquilo
(C_{1} - C_{6}) y en la que R^{b} y R^{c} pueden ser el
mismo o diferente, pero R^{b} debe ser removible en presencia de
R^{c} ; y
R^{1} es un grupo protector de alquilsililo
correspondiente al agente sililante empleado;
\newpage
que
comprende:
la combinación del cetoéster de fórmula 4:
en la
que
R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{1} se han
descrito anteriormente;
con un ácido y un primer catalizador a una
temperatura de 0ºC a 50ºC con H_{2} a 0 - 3447,38 kPa (0 - 500
psi), para proporcionar un compuesto de fórmula 5.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que R^{a} es un grupo protector de hidroxi y R^{b} y R^{c}
se seleccionan independientemente del grupo constituido por bencilo,
etoxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
aliloxicarbonilo, fluorenilmetiloxicarbonilo,
t-butildimetilsililo e isopropildimetilsililo.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2 en
el que R^{a} se selecciona del grupo constituido por
trialquil
(C_{1} - C_{6}) sililo, fenildialquil (C_{1} - C_{6}) sililo, difenilmonoalquil (C_{1} - C_{6}) sililoxi, terc-butildimetilsililo, bencilo sustituido y no sustituido, alilo, trietilsililo, t-butiloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, aliloxicarbonilo y fluorenilmetiloxicarbonilo y R^{b} y R^{c} son independientemente bencilo, bencilo sustituido, etoxicarbonilo o t-butiloxicarbonilo, en el que dicho bencilo, cuando está sustituido, se sustituye por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo (C_{1} - C_{6}), NO_{2} y halógeno.
(C_{1} - C_{6}) sililo, fenildialquil (C_{1} - C_{6}) sililo, difenilmonoalquil (C_{1} - C_{6}) sililoxi, terc-butildimetilsililo, bencilo sustituido y no sustituido, alilo, trietilsililo, t-butiloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, aliloxicarbonilo y fluorenilmetiloxicarbonilo y R^{b} y R^{c} son independientemente bencilo, bencilo sustituido, etoxicarbonilo o t-butiloxicarbonilo, en el que dicho bencilo, cuando está sustituido, se sustituye por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo (C_{1} - C_{6}), NO_{2} y halógeno.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente entre
terc-butildimetilsililo, hexildimetilsililo e
isopropildimetilsililo.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que R^{a} es terc-butildimetilsililo.
6. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que el ácido es ácido mono-, di- o tricarboxílico y el primer
catalizador es Pd/C, Pd(OH)_{2}/C o
(Ra)Ni.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6 en
el que el ácido es ácido acético o ácido fórmico y el primer
catalizador es Pd/C o Pd(OH)_{2}/C.
8. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que la reacción se lleva a cabo en H_{2} a 68,95 - 689,48 kPa
(10 - 100 psi).
9. Un procedimiento según la reivindicación 7 en
el que la reacción se lleva a cabo en H_{2} a 137,905 - 275,79 kPa
(20 - 40 psi).
\newpage
10. Un procedimiento para sintetizar un compuesto
de fórmula 6:
en la
que:
R^{a} es:
(1) hidrógeno
(2) alquilo (C_{1} - C_{4}) ó
(3) un grupo protector de hidroxi; y
R^{b} y R^{c} son independientemente:
triorganosililo, seleccionado entre trialquil
(C_{1} - C_{6}) sililo, fenildialquil (C_{1} - C_{6})
sililo y difenilmonoalquil (C_{1} - C_{6}) sililo;
alquilo inferior lineal o ramificado que tiene
entre 1 y 10 átomos de carbono; alquenilo o alquinilo, que tiene
entre 2 y 10 átomos de carbono; cicloalquilo que tiene entre 3 y 6
átomos de carbono; cicloalquilalquilo en el que el resto
cicloalquilo comprende 3 a 6 átomos de carbono y el resto alquilo
comprende 1 a 10 átomos de carbono; alquilcicloalquilo en el que el
resto alquilo comprende 1 a 6 átomos de carbono y el resto
cicloalquilo comprende 3 a 6 átomos de carbono; arilo, tal como
fenilo y naftilo; aralquilo tal como bencilo, fenetilo y los
similares; heterociclilo (saturado e insaturado) que comprende
estructuras mono- y bicíclicas teniendo anillos entre 5 y 10 átomos,
en los que uno o más de los heteroátomos se selecciona entre
oxígeno, nitrógeno o azufre, tal como tiofeno, imidazolilo,
tetrazolilo, furilo y los similares; heterocicloalquilo que
comprende los restos heterociclilo inmediatamente previos y el resto
alquilo comprende entre 1 y 10 átomos de carbono; especies
sustituidas de los radicales nombrados anteriormente en los que los
sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por amino,
hidroxilo, ciano, carboxilo, nitro, cloro, bromo o fluoro; alcoxi
inferior que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; mercapto;
perhaloalquilo inferior tal como trifluorometilo; alquiltio
inferior; guanidino; amidino; sulfamoilo; sulfamoilo N sustituido,
amidino y guanidino en el que el sustituyente N es alquilo inferior
que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono o arilo que tiene entre 6 y
10 átomos de carbono; COR o CO_{2}R, en los que R es alquilo
inferior que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono o arilo que tiene
entre 6 y 10 átomos de carbono; en los que alquilo inferior es
alquilo (C_{1} - C_{6}) y en la que R^{b} y R^{c} pueden ser
el mismo o diferente, pero R^{b} debe ser removible en presencia
de R^{c} ; y
que
comprende:
combinar el cetoéster de fórmula 4:
en la
que
R^{a}, R^{b} y R^{c} se han definido
anteriormente y R^{1} es un grupo protector de alquilsililo
correspondiente al agente sililante empleado;
con un ácido y un primer catalizador a una
temperatura de 0ºC a 50ºC con H_{2} a 0 - 3447,38 kPa (0 - 500
psi) para proporcionar un compuesto de fórmula 5:
y desililar selectivamente con un agente
desililante a una temperatura de -10ºC a 50ºC para producir el
compuesto de fórmula
6.
11. Un procedimiento según la reivindicación 10
en el que R^{a} es un grupo protector de hidroxi y R^{b} y
R^{c} se seleccionan independientemente del grupo constituido por
bencilo, bencilo sustituido, etoxicarbonilo,
t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, aliloxicarbonilo,
fluorenilmetiloxicarbonilo, t-butildimetilsililo e
isopropildimetilsililo, en el que dicho bencilo, cuando está
sustituido, se sustituye con 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo
(C_{1} - C_{6}), NO_{2} y halógeno.
12. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11 en el que R^{a} se selecciona del grupo
constituido por trialquil (C_{1} - C_{6}) sililo, fenildialquil
(C_{1} - C_{6}) sililo, difenilmonoalquil (C_{1} - C_{6})
sililoxi, terc-butildimetilsililo, bencilo sustituido y no
sustituido, alilo, trietilsililo, t-butiloxicarbonilo,
o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
aliloxicarbonilo y fluorenilmetiloxicarbonilo y R^{b} y R^{c}
son independientemente bencilo, bencilo sustituido, etoxicarbonilo o
t-butiloxicarbonilo, en el que dicho bencilo, cuando está
sustituido, se sustituye por 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo
(C_{1} - C_{6}), NO_{2} y halógeno.
13. Un procedimiento según la reivindicación 10
en el que R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente de
terc-butildimetilsililo, hexildimetilsililo e
isopropildimetilsililo.
14. Un procedimiento según la reivindicación 10
en el que R^{a} es terc-butildimetilsililo.
15. Un procedimiento según la reivindicación 10
en el que el agente desililante se selecciona del grupo constituido
por NaOH, KOH, el ácido es ácido mono-, di- o tricarboxílico y el
agente N-desililante y el primer catalizador es
Pd/C, Pd(OH)_{2}/C o (Ra)Ni.
16. Un procedimiento según la reivindicación 15
en el que el agente desililante es un agente
N-desililante seleccionado del grupo constituido por
fluoruro de tetrabutilamonio (abreviadamente TBAF) o N-óxido de
2-mercaptopiridina, el ácido es ácido acético o
ácido fórmico y el primer catalizador es Pd/C o
Pd(OH)_{2}/C.
17. Un procedimiento según la reivindicación 10
en el que la reacción se lleva a cabo en H_{2} a 68,95 - 689,48
kPa (10 - 100 psi).
18. Un procedimiento según la reivindicación 15
en el que la reacción se lleva a cabo en H_{2} a 137,90 - 275,79
kPa (20 - 40 psi).
19. Un procedimiento para sintetizar un compuesto
de fórmula I:
en la
que:
R^{a} y P son independientemente:
(1) hidrógeno
(2) alquilo (C_{1} - C_{4}) o
(3) un grupo protector de hidroxi; y
que
comprende:
(a) hacer reaccionar un cetoéster de fórmula
1:
en la
que
R^{b} y R^{c} son independientemente:
H, triorganosililo, seleccionado de trialquil
(C_{1} - C_{6}) sililo, fenildialquil (C_{1} - C_{6})
sililo y difenilmonoalquil (C_{1} - C_{6}) sililo;
alquilo inferior lineal o ramificado que tiene
entre 1 y 10 átomos de carbono; alquenilo o alquinilo, que tiene
entre 2 y 10 átomos de carbono; cicloalquilo que tiene entre 3 y 6
átomos de carbono; cicloalquilalquilo en el que el resto
cicloalquilo comprende 3 a 6 átomos de carbono y el resto alquilo
comprende 1 a 10 átomos de carbono; alquilcicloalquilo en el que el
resto alquilo comprende 1 a 6 átomos de carbono y el resto
cicloalquilo comprende 3 a 6 átomos de carbono; arilo, tal como
fenilo y naftilo; aralquilo tal como bencilo, fenetilo y los
similares; heterociclilo (saturado e insaturado) que comprende
estructuras mono- y bicíclicas teniendo anillos entre 5 y 10 átomos,
en los que uno o más de los heteroátomos se selecciona entre
oxígeno, nitrógeno o azufre, tal como tiofeno, imidazolilo,
tetrazolilo, furilo y los similares; heterocicloalquilo que
comprende los restos heterociclilo inmediatamente previos y el resto
alquilo comprende entre 1 y 10 átomos de carbono; especies
sustituidas de los radicales nombrados anteriormente en los que los
sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por amino,
hidroxilo, ciano, carboxilo, nitro, cloro, bromo o fluoro; alcoxi
inferior que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; mercapto;
perhaloalquilo inferior tal como trifluorometilo; alquiltio
inferior; guanidino; amidino; sulfamoilo; sulfamoilo N sustituido,
amidino y guanidino en el que el sustituyente N es alquilo inferior
que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono o arilo que tiene entre 6 y
10 átomos de carbono; COR o CO_{2}R, en los que R es alquilo
inferior que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono o arilo que tiene
entre 6 y 10 átomos de carbono; en los que alquilo inferior es
alquilo (C_{1} - C_{6}) y en la que ser R^{b} y R^{c} pueden
ser el mismo o diferente, pero R^{b} debe ser removible en
presencia de R^{c} ;
con un compuesto de fórmula 2:
en la
que
R^{a} se ha definido anteriormente, y R^{d}
es alquilo (C_{1} - C_{4});
en presencia de una primera base a una
temperatura de 25ºC a 60ºC para producir un producto de adición de
fórmula 3:
(b) combinar el compuesto de fórmula 3 con un
agente sililante y una segunda base para producir el cetoéster de
fórmula 4:
en la
que
R^{a}, R^{b} y R^{c} se han definido
anteriormente y R^{1} es un grupo protector de alquilsililo
correspondiente al agente sililante empleado;
(c) combinar el cetoéster aislado de fórmula 4
con un ácido y un primer catalizador a una temperatura de 0ºC a 50ºC
con H_{2} a 0 - 3447,38 kPa (0 - 500 psi) para proporcionar un
compuesto de fórmula 5:
(d) desililar selectivamente con un agente
desililante a una temperatura de -10ºC a 50ºC para producir el
compuesto de fórmula 6:
(e) disolver el compuesto de fórmula 6 en un
alcohol e hidrogenar en H_{2} entre 206,84 y 379,21 kPa (30 - 55
psi) en presencia de un segundo catalizador a una temperatura de 0ºC
a 100ºC para producir el compuesto I y
(f) purificar y aislar el compuesto I.
20. Un procedimiento según la reivindicación 19
en el que R^{a} es un grupo protector de hidroxi y R^{b} y
R^{c} se seleccionan independientemente del grupo constituido por
bencilo, bencilo sustituido, etoxicarbonilo,
t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, aliloxicarbonilo,
fluorenilmetiloxicarbonilo, t-butildimetilsililo e
isopropildimetilsililo en el que dicho bencilo, cuando está
sustituido, se sustituye con 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo
(C_{1} - C_{6}), NO_{2} y halógeno.
21. Un procedimiento según la reivindicación 20
en el que R^{a} se selecciona del grupo constituido por trialquil
(C_{1} - C_{6}) sililo, fenildialquil (C_{1} - C_{6})
sililo, difenilmonoalquil (C_{1} - C_{6}) sililoxi,
terc-butildimetilsililo, bencilo sustituido y no sustituido,
alilo, trietilsililo, t-butiloxicarbonilo,
o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
aliloxicarbonilo y fluorenilmetiloxicarbonilo y R^{b} y R^{c}
son independientemente H, bencilo, bencilo sustituido,
etoxicarbonilo o t-butiloxicarbonilo, en el que dicho
bencilo, cuando está sustituido, se sustituye por 1 a 3 grupos
seleccionados de alquilo (C_{1} - C_{6}), NO_{2} y
halógeno.
22. Un procedimiento según la reivindicación 19
en el que R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente de
terc-butildimetilsililo, hexildimetilsililo e
isopropildimetilsililo.
23. Un procedimiento según la reivindicación 19
en el que R_{a} es terc-butildimetilsililo.
24. Un procedimiento según la reivindicación 19
en el que la reacción en la etapa (c) se lleva a cabo en H_{2} a
68,95 - 689,48 kPa (10 - 100 psi).
25. Un procedimiento según la reivindicación 24
en el que la reacción en la etapa (c) se lleva a cabo en H_{2} a
137,90 - 275,79 kPa (20 - 40 psi).
26. Un procedimiento según la reivindicación 19
en el que la primera y segunda bases se seleccionan del grupo
constituido por carbonato potásico, carbonato cálcico, bicarbonato,
diisopropiletilamina, trietilamina, dimetiletilamina,
dimetilpentilamina y diazabicicloundecano; el agente sililante se
selecciona del grupo constituido por cloruros de trialquilsililo,
yoduros de trialquilsililo y triflatos y el agente desililante se
selecciona del grupo constituido por NaOH, KOH y un agente
N-desililante.
27. Un procedimiento según la reivindicación 26
en el que la primera base es carbonato de potasio o
diazabicicloundecano, la segunda base es trietilamina o
diazabicicloundecano; el agente sililante es triflato de
trimetilsililo (abreviadamente TMSOTf), triflato de
terc-butildimetilsililo (abreviadamente TBSOTf),
triflato de trietilsililo (abreviadamente TESOTf) o cloruro de
terc-butildimetilsililo/yoduro de sodio
(abreviadamente TBSCl/NaI); y el agente desililante es un agente
N-desililante seleccionado del grupo constituido
por fluoruro de tetrabutilamonio (abreviadamente TBAF) o N-óxido de
2-mercaptopiridina.
28. Un procedimiento según la reivindicación 19
en el que el ácido es ácido mono-, di- o tricarboxílico; el alcohol
es metanol, etanol, butanol, pentanol, 1-propanol o
2-propanol y el primer y segundo catalizador son
Pd/C, Pd(OH)2/C o (Ra)Ni.
29. Un procedimiento según la reivindicación 28
en el que el ácido es ácido acético o ácido fórmico; el alcohol es
metanol o etanol y primer y segundo catalizador son Pd/C o
Pd(OH)_{2}/C.
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