ES2202640T3 - Derivados de acido iminoclorina aspartico. - Google Patents
Derivados de acido iminoclorina aspartico.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA UN DERIVADO DEL ACIDO IMINOCLORINASPARTICO, REPRESENTADO POR LA FORMULA SIGUIENTE (I): EN LA QUE ASP REPRESENTA UN RESIDUO DE ACIDO ASPARTICO O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO. EL COMPUESTO DE LA PRESENTE INVENCION ES UTIL COMO FOTOSENSIBILIZADOR PARA EL DIAGNOSTICO FOTOFISICO - QUIMICO Y LA TERAPIA DEL CANCER, PORQUE TIENE UNA ELEVADA ACUMULABILIDAD PARA LAS CELULAS CANCEROSAS, REACTIVIDAD A LA ENERGIA EXTERIOR Y EFECTO DE DESTRUCCION DE LAS CELULAS CANCEROSAS, QUE ES EFECTIVO INCLUSO CONTRA LOS CANCERES QUE SE DESARROLLAN EN LUGARES PROFUNDOS, AL TIEMPO QUE SE EXCRETA RAPIDAMENTE DE LAS CELULAS NORMALES, POR LO QUE NO PROVOCA DAÑO ALGUNO A LAS MISMAS.
Description
Derivados de ácido iminoclorina aspártico.
La presente invención se refiere a un derivado de
ácido iminoclorina aspártico o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente. La presente invención se refiere también a un
fotosensibilizador que comprende el derivado de ácido iminoclorina
aspártico o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, que es
útil para el diagnóstico o tratamiento de seres humanos o
animales.
Como un nuevo método para el tratamiento del
cáncer, se han utilizado el diagnóstico fotofisicoquímico y la
terapia (PDT: Terapia Fotodinámica). Es un método en el que se
administra un cierto tipo de derivado de porfirina a un sujeto y,
por ejemplo, inyección intravenosa para retener el derivado de
porfirina en los tejidos cancerosos objetivos en el sujeto, seguido
por la irradiación láser para provocar la destrucción selectiva de
los tejidos cancerosos. La terapia utiliza las dos propiedades de
un derivado de porfirina, es decir, selectividad para tejidos
cancerosos y fotosensibilidad.
El único derivado de porfirina utilizado
actualmente en PDT es sodio porfímero. Sodio porfímero es una
mezcla de productos que puede prepararse mediante el tratamiento de
la hematoporfirina con ácido sulfúrico en ácido acético y después,
la hidrolización con hidróxido de sodio 0,1 N, y es un 2- a 6-
polímero que comprende un éter y/o éster de un derivado de
hematoporfirina.
No obstante, el sodio porfímero es conocido por
provocar fostosensibilidad temporal como un efecto secundario no
deseado cuando se administra a un hombre, y adicionalmente, la
distribución selectiva a los tejidos cancerosos no es suficiente
para uso práctico, y por lo tanto, está presente el problema de
acumulación en tejidos normales.
Bajo las circunstancias, un paciente tratado con
sodio porfímero es necesario que permanezca en la oscuridad durante
un periodo de tiempo largo hasta que es excretado completamente del
cuerpo, de forma que las células normales no sean dañadas por la
acción de la foto sensibilización de sodio porfímero acumulado en
los tejidos normales. No obstante, puesto que sodio porfímero
muestra una velocidad de excreción baja de los tejidos normales,
provoca con frecuencia que la fotosensibilidad dure más de seis
semanas.
Adicionalmente, la PDT que utiliza sodio
porfímero tiene un problema con la transmisión de la luz irradiada
por el láser a través de los tejidos. El sodio porfímero tiene un
extremo de absorción de longitud de onda más larga a 630 nm y un
coeficiente absorción molar que es más pequeño de 3.000. Puesto que
están presentes mucho componentes en un cuerpo vivo que previene la
transmisión de luz, tal como oxihemoglobina y agua, la luz de
longitud de onda de 630 nm muestra una transmisión escasa a través
de los tejidos, lo que no puede alcanzar de forma suficiente los
tejidos profundos, y, por lo tanto, la PDT que utiliza el sodio
porfímero es indicada solamente para cánceres que se desarrollan en
las capas superficiales de 5 a 10 mm de profundidad. La longitud de
onda que es menos afectada por la absorción de la luz por los
componentes en un cuerpo vivo está en un intervalo de 650 a 750 nm,
por lo tanto, son más deseados los fotosensibilizadores para la PDT
que tienen el extremo de absorción de longitud de onda más largo
dentro de un intervalo de este tipo.
Los dispositivos de láser propiamente dichos
tienen también un problema. Por ejemplo, los láseres de tinte que
son utilizados más comúnmente en la actualidad tienen una
estabilidad pobre en la actuación y por lo tanto, son difíciles de
manejar en uso práctico. Por otro lado, los láseres de
titanio-zafiro permiten facilitar la práctica de la
PDT de forma considerable. No obstante, este tipo de láser está
limitado en la longitud de onda excitable a no menos de 670 nm y no
más de 600 nm, y por lo tanto, no son aplicables a sodio porfímero
que tiene una longitud de onda de absorción de casi 630 nm.
Recientemente, se han desarrollado los láseres
semiconductores (670 nm) que se pueden aplicar a compuestos que
muestran una absorción próxima a 670 nm, y se ha creado de forma
bastante reciente el láser OPO-YAG que hacen posible
cubrir casi todas las longitudes de onda.
Como se ha mencionado anteriormente, los
fotosensibilizadores utilizados actualmente para la PDT tienen
varios defectos y, por lo tanto, la creación de nuevos agentes sin
estos defectos es enormemente deseada. En un intento por solucionar
estos problemas, se ha propuesto un agente que es un solo compuesto
y muestra su adsorción en una región de longitud de onda
(650-800 nm) como un segundo agente de generación
para PDT.
Ejemplos del segundo agente de generación de este
tipo incluyen ácido aminolevulínico (ALA), que es un precursor de la
fotoporfirina; aspartilclorina e6 (Np e6) que es un derivado de
clorina; derivado de benzoporfirina (BPD) y
metatetrahidroxifenilclorina (m-THPC), ambos de los
cuales son el nuevo tipo derivados de clorina obtenidos por la
conversión estructural de las porfirinas derivadas de
hemoglobina.
\newpage
Adicionalmente, los presentes técnicos
propusieron derivados de clorina y sus análogos, por ejemplo, un
derivado de ácido hidroxiimidnoclonil aspártico
(NOH-P-Asp) (Solicitud de Patente
Japonesa Pendiente Nº 5-97857 y
9-124652), que confirma que estos compuestos son
útiles como fotosensibilizadores para PDT.
No obstante, se desea todavía el desarrollo de
los fotosensibilizadores para la PDT que tenga más seguridad y
mayor eficacia terapéutica.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención
es proporcionar un fotosensibilizador adecuado para PDT,
descubriendo un derivado de porfirina que es un solo componente, es
estable, tiene una mayor velocidad de excreción de los tejidos
normales y, de este modo, tiene una fototoxicidad reducida, al mismo
tiempo que retiene una capacidad de acumulación buena con respecto
a los tejidos cancerosos, y, adicionalmente, permite el uso de un
láser de titanio. Zafiro (longitud de onda no menor que 670 nm y no
más de 600 nm) y un láser semiconductor (longitud de onda de 670
nm).
Los presentes inventores describieron previamente
que cuando un grupo hidroxiimino y un residuo de ácido aspártico se
unen a las cadenas laterales de una clorina, uno de los derivados
de porfirina, que fue sintetizado de forma derivada a partir del
dimetiléster de fotoporfirina derivado de hemoglobina, se obtuvo una
mezcla de dos tipos de isómeros de posición representados por las
siguientes fórmulas (I) y (II) (Solicitud de Patente Japonesa
Pendiente Nº 5-97857):
donde Asp representa un residuo de ácido
aspártico.
Los presentes inventores separaron estos dos
tipos de isómeros de posición entre sí por medio de cromatografías
o recristalización, y, como resultado, encontraron que el compuesto
de la fórmula (I), que tiene un grupo imino en su anillo A, tiene
una capacidad de acumulación notablemente superior a los tejidos
cancerosos en comparación con el compuesto de la fórmula (II) que
tiene un grupo imino sobre su anillo B. Adicionalmente, se encontró
también que el compuesto de la fórmula (I) tiene también un fuerte
efecto de destrucción de células inducido por una reacción de
fotosensibilización y una propiedad de rápida excreción de los
tejidos normales, así como un extremo de absorción de longitud de
onda más larga a 670 nm o más.
Cuando se examinó el compuesto (I) por el ensayo
de albúmina [es decir, un método de ensayo conveniente para evaluar
la afinidad a los tejidos cancerosos, en el que se examina un
derivado de clorina sobre el cambio en el espectro de absorción
(UV) ultravioleta en una forma de mezcla con albúmina y en la que
uno de los técnicos presentes ha encontrado una cierta regla], y el
ensayo dancilo metionina [es decir, un método de ensayo conveniente
para evaluar la resistencia de la foto-reactividad
por cromatografía de capa fina (TLC) o cromatografía líquida de alto
rendimiento (HPLC)] (ver la Solicitud de Patente Japonesa Pendiente
Nº 5-97857), se confirmó que el compuesto de fórmula
(I) muestra una excelente capacidad de transferencia para los
tejidos cancerosos y una fuerte fotosensibilización.
La presente invención se ha completado sobre la
base de los descubrimientos anteriores, y un aspecto de la presente
invención proporciona un derivado de ácido iminoclorina aspártico
representado por la siguiente fórmula (I):
donde Asp representa un residuo de ácido
aspártico, o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente.
Otro aspecto de la presente invención proporciona
un fotosensibilizador para el diagnóstico o tratamiento que
contiene el derivado de ácido iminoclorina aspártico representado
por la fórmula (I) o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente.
Un modo preferido de la presente invención es un
fotosensibilizador que contiene el derivado de ácido iminoclorina
aspártico representado por la fórmula (I) o una sal del mismo
aceptable farmacéuticamente, que se utiliza para el diagnóstico o
tratamiento de cánceres.
Otro modo preferido de la presente invención es
un fotosensibilizador que contiene el derivado de ácido iminoclorina
aspártico representado por la fórmula (I) o una sal del mismo
aceptable farmacéuticamente que se utiliza para el diagnóstico o
tratamiento de la neovascularización en el campo oftálmico.
Estos fotosensibilizadores deben ser utilizados
para diagnóstico o tratamiento de hombres o animales.
La figura 1 muestra un espectro de absorción
infrarrojo de sal de sodio del derivado de ácido iminoclorina
aspártico de la fórmula (I)
(NOH-P-Asp).
El derivado de ácido iminoclorina aspártico
representado por la fórmula (I) de la presente invención puede
prepararse por el método como se menciona a continuación.
Es decir, el compuesto puede prepararse por un
método que comprende la Etapa (a) en la que un dimetiléster de
protoporfirina es convertido en un derivado de clorina que tiene un
grupo aldehído dentro; Etapa (b) en la que el grupo aldehído del
derivado de clorina así obtenido es unido con una hidroxil amina; y
Etapa (c) en la que el compuesto así obtenido es unido
adicionalmente con ácido aspártico a través de un enlace amida. No
es esencial llevar a secuencialmente las reacciones en el orden de
(a), (b) y (c). El orden puede variarse tal como el orden (a), (c)
y (b).
La etapa (a) mencionada anteriormente ofrece una
mezcla de dos tipos de isómeros de posición, es decir, uno que tiene
un grupo aldehído en el anillo-A y el otro en el
anillo-B. Mediante el aislamiento y purificación de
estos isómeros, se obtiene el derivado de cloración objetivo que
tiene un grupo aldehído en el anillo A, después, llevando a cabo la
Etapa (b) y la Etapa (c), el derivado de ácido iminoclorina
aspártico de la fórmula (I) de la presente invención puede obtenerse
como un solo compuesto. Alternativamente, el aislamiento y la
purificación de la mezcla de los dos tipos de isómeros de posición
obtenidos en la Etapa (a) pueden llevarse a cabo después de la
Etapa (b) o Etapa (c) para obtener el compuesto de fórmula (I) como
un solo compuesto.
Se explica cada una de las etapas más
detalladamente a continuación.
La etapa (a) para conversión del compuesto de
partida en un derivado de clorina puede llevarse a cabo de cuerdo
con cualquiera de los métodos convencionales, tales como los
métodos descritos en J. E. Falk: "Porphyrins and
Metalloporphyrins" publicado por Elsevier en 1975; D. Dolphin:
"The Porphyrins", publicado por Academic Press en 1978,
etc.
Es decir, en la etapa (a), el dimetiléster
protoporfirina (de aquí en adelante referido como
"PP-Me") como un compuesto de partida está
sometido a un tratamiento de reacción fotoquímica para dar
2-formiletilideno-1-hidroxi-4-vinil-deuteroporfirin
dimetiléster (de aquí en adelante referido como
"P-Me (I)"), que es un precursor del compuesto
de la fórmula (I) de la presente invención y
4-formiletilideno-3-hidroxi-2-vinil-
deuteroporfirin dimetiléster (referido de aquí en adelante como
"P-Me (II)") que es un isómero de posición de
P-Me (I), en una forma de mezcla. A partir de la
mezcla así obtenida, cada P-Me (I) y
P-Me (II) fue aislado y purificado por medio de
cromatografía de columna de gel de sílice o recristalización
utilizando un disolvente adecuado.
La estructura de P-Me (I)
obtenida anteriormente puede determinarse sobre la base de los
resultados de un ensayo NOE como sigue:
- (1) Cuando se irradió hidrógeno en posición-9\alpha (\delta 9,79), en el espectro resultante, NOE fue observado en un hidrógeno en posición-7 (\delta 8,63) y un hidrógeno de metilo en posición-3 (\delta 3,51).
- (2) Cuando se irradió hidrógeno en posición-9\beta (\delta 10,18), en el espectro resultante, se observó NOE en una hidrógeno metileno posición-6 (\delta 6,43) y un hidrogeno en posición-8 (\delta 8,39).
- (3) Cuando se irradió hidrógeno en posición-9\delta (\delta 9,70), en el espectro resultante, se observó NOE en un hidrógeno de metilo en posición-1 (\delta 2,56) y un hidrógeno de metileno en posición-2.
- (4) Cuando se irradió hidrógeno en posición 9\gamma (\delta 10,20), en el espectro resultante, se observó NOE en un hidrógeno de metileno en posición-2 (\delta 3,33-3,38), y un hidrógeno de metileno en posición-5 (\delta 4,34-4,43).
- (5) Cuando se irradió hidrógeno de metileno en posición-6 (\delta 6,43 y 6,17), en el espectro resultante, se observó NOE en el otro hidrógeno de metileno en posición-6 (\delta 6,17 y 6,43).
- (6) Cuando se irradió hidrógeno de metilo en posición-1 (\delta 2,56), en el espectro resultante, se observó NOE en un hidrógeno en posición-9\delta y un hidrógeno en posición-10 (\delta 10,25).
A continuación, el compuesto de clorina obtenido
en la Etapa (a), P-Me (I), es sometido a la Etapa
(b). P-Me (I) reacciona con hidroxilamina para
obtener
2-hidroximino-etilideno-1-hidroxi-4-vinil-deuteroporfirin
dimetiléster (de aquí en adelante referido como
"NOH-P-Me (I)").
Esta reacción puede llevarse a cabo de acuerdo
con un procedimiento convencional como se describe en
"Condensation reaction between hydroxylamine and an aldehyde
compound" en Ippan Yuki Kagaku Jikken Sho (Text for General
Organic Chemical Experiments).
El NOH-P-Me (I)
así obtenido es sometido a la Etapa (c). Es decir,
NOH-P-Me (I) es hidrolizado con un
álcali de una manera convencional y después aminado con metiléster
de ácido aspártico para obtener metiléster de ácido
2-hidroxiiminoetilideno-1-hidroxi-4-vinil-deuteroporfinil
diaspártico (referido de aquí en adelante como
"NOH-P-Asp (OMe) (I)").
Esta reacción puede llevarse a cabo por un
procedimiento convencional como se describe en Izumiya y col.,:
"Peptide gosei no kiso to jikken (Basis and Experiments of
Peptide Synthesis)", publicado por Maruzen en 1985, y
especialmente es preferido un procedimiento como se describe en la
Solicitud de Patente Japonesa Pendiente Nº
64-61481, 2-138280,
4-59779, 5-97857 o
9-124652, o Publicación de Patente Japonesa Nº
7-25763.
El metiléster así obtenido del compuesto de
fórmula (I) de la presente invención puede disolverse en etanol y
después hidrolizarse con hidróxido de sodio, ofreciendo así una sal
de sodio del compuesto de fórmula (I). La sal de sodio puede
tratarse con un ácido débil adecuado para obtener un ácido
carboxílico libre.
El proceso para el aislamiento y la purificación
de P-Me (I), un precursor del compuesto de fórmula
(I) de la presente invención, se describirá más concretamente a
continuación mostrando los ejemplos representativos.
Cuando el aislamiento y la purificación de
P-Me (I) de la mezcla de P-Me (I) y
P-Me (II) se lleve a cabo por medio de una
cromatografía de columna de gel de sílice, puede utilizarse un
disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente mixto de
hexano/cloroformo. En este proceso, PP-Me,
P-Me(II), y P-Me (I) sin
reaccionar son eluídos en este orden, y por lo tanto, el
P-Me (I) objetivo puede obtenerse por la
concentración de su fracción que es la última fracción de
elucción.
Por otro lado, cuando se lleva a cabo el
aislamiento y la purificación por medio de la recristalización,
debe repetirse varias veces utilizando un disolvente adecuado, tal
como un disolvente mixto de tetrahidrofuran/hexano. En este proceso,
el PP-Me, P-Me (II) y
P-Me (I) sin reaccionar son eluídos en este orden,
y por lo tanto, la fracción de P-Me (I), que es la
última fracción de elucción, debe ser recogida.
No es esencial llevar a cabo la cromatografía o
recristalización mencionadas anteriormente después de la Etapa (a),
y puede realizarse después de la Etapa (b) o (c).
El P-Me (I) así obtenido fue
sometido a reacciones de las Etapas (b) y (c) como se ha mencionado
anteriormente, y el compuesto resultante fue hidrolizado para
ofrecer el derivado de ácido iminoclorina aspártico representado por
la fórmula (I) (NOH-P-Asp (I)), de
la presente invención.
Por otro lado, P-Me (II), que es
un subproducto formado cuando se aísla y purifica
P-Me (I), se sometió también a las Etapas (b) y (c)
de la misma manera que anteriormente y el compuesto resultante fue
hidrolizado para dar un isómero de posición del compuesto de
fórmula (I) de la presente invención, es decir,
NOH-P-Asp (II) representado por la
fórmula (II). Este compuesto fue utilizado como un control en los
experimentos mencionados después en los Ejemplos.
Una preparación farmacéutica que comprende el
derivado de ácido iminoclorina aspártico de fórmula (I) de la
presente invención puede prepararse por procedimientos
convencionales per se. Por ejemplo, el compuesto puede disolverse
simplemente en un tampón adecuado cuando está en forma de un ácido
libre, mientras que puede disolverse de forma simple en una
solución salina fisiológica cuando está en forma de una sal de
sodio. En cualquier caso, pueden utilizarse los aditivos adecuados
farmacéuticamente aceptables, tales como un agente de solubilización
(por ejemplo, un disolvente orgánico), un agente de ajuste del pH
(por ejemplo, un ácido, una base, un tampón), un estabilizador (por
ejemplo, ácido ascórbico), un vehículo (por ejemplo, maltosa), y
una isotonicidad (por ejemplo, cloruro de sodio).
El compuesto de fórmula (I) de la presente
invención tiene propiedades satisfactorias como un
fotosensibilizador para PDT, tal como un tiempo de vida de
fosforescencia larga, una buena afinidad a la albúmina, una
capacidad de acumulación específica a un órgano particular,
especialmente a un locus de cáncer y un efecto que mata las
células buenas cuando se exponen a luz como se determina por un
ensayo de dancilo metionina, así como una longitud de onda de
absorción satisfactoria, solubilidad al agua y pureza. La buena
solubilidad al agua de este compuesto permite la preparación de una
solución de alta concentración (por ejemplo, 50 mg/ml).
Adicionalmente, el compuesto muestra una buena estabilidad in
vivo, así como in vitro. En general, para uso como un
fotosensibilizador para PDT, es deseable administrar el compuesto a
un sujeto en una dosis de 1-5 mg/kg de peso
corporal.
Como se describe anteriormente, el compuesto de
fórmula (I) de la presente invención es caracterizado
estructuralmente porque tiene un grupo hidroxiimino en el anillo A
y un residuo de ácido aspártico en la cadena lateral de ácido
propiónico de su esqueleto de clorina y, como resultado, muestra
varias propiedades fisiológicas y farmacológicas.
Como una de las propiedades, el compuesto se
acumula selectivamente en las células tumorales y es excretado de
allí a una velocidad lenta. Por otro lado, la excreción de los
órganos normales y las células es rápida y, por lo tanto, no daña
tales órganos y células y no provoca fototoxicidad.
Adicionalmente, de acuerdo con la presente
invención, la conversión de una porfirina en un derivado de clorina
permite que la longitud de onda de absorción se desvíe hasta la
región infrarroja y, como resultado, es posible alcanzar eficacia
terapéutica para cánceres en sitio profundo. Por consiguiente, el
derivado de porfirina de la presente invención es muy útil como un
fotosensibilizador para la PDT de cánceres, tumores malignos,
degeneración macular por envejecimiento asociada con
neovascularización coroidal y retinopatía diabética asociada con
neovascularización retinal en el campo oftálmico.
La presente invención se describirá más
detalladamente haciendo referencia a los siguientes ejemplos.
El compuesto del título fue sintetizado por el
método de P.K Dinello y col., (Ver "The Porphyrins", Academic
Press, Vol. 1, 303 (1978)) como sigue. Se disolvió dimetiléster
protoporfirina (PP-Me; 100 g) en cloroformo (10 L).
La mezcla de reacción resultante se dejó reaccionar entre sí
durante una semana bajo irradiación con luz, obteniendo así un
derivado de clorina de la porfirina. Después de terminar la
reacción, la solución de reacción fue concentrada bajo presión
reducida para obtener el compuesto del título
(P-Me; 100 g) como un residuo.
Se sometió P-Me (100 g) obtenido
en el Ejemplo 1 (es decir, una mezcla de P-Me (I) y
P-Me (II)) a cromatografía de gel de sílice y se
eluyó por un método escalonado al 10% (eluyente:
n-hexano/cloroformo) como sigue. En primer lugar, se
eluyó el PP-Me sin reaccionar con 50% de solución
de cloroformo, después, P-Me (II), (isómero de
posición de anillo-B; un precursor del compuesto
(II)) se eluyó con 80% de solución de cloroformo, y por último,
P-Me (I) (un isómero de posición de
anillo-A; un precursor del compuesto (I) de la
presente invención) se eluyó con 90% de solución de cloroformo.
Cada una de las soluciones resultantes fue concentrada de forma
separada bajo presión reducida, obteniendo así
PP-Me sin reaccionar (23,3 g; 23,3%),
P-Me (II) (20,0 g; 18,2 %) y P-Me
(I) (10,0 g; 9,1%) respectivamente.
Se disolvió Pe-Me (100 g)
obtenido en el Ejemplo 1 en piridina (1 L), se cristalizó a 10ºC y
se filtró para recoger el PP-Me sin reaccionar (20,6
g (20, 6%)). El filtrado resultante fue concentrado bajo presión
reducida a 2/3 de su volumen original, se cristalizó de nuevo a
-10ºC, y se sometió a filtración, por lo que se recogió el
PP-Me sin reaccionar adicional (10,5 g (10,5%)). El
filtrado resultante fue concentrado bajo presión reducida y se
disolvió en tetrahidrofurano. A la solución se añadió
n-hexano, y la solución resultante fue
recristalizada a temperatura ambiente. El resultado fue sometido a
filtración para obtener así P-Me (II) (8,9 g
(8,1%)). Después de esto, el filtrado fue concentrado bajo presión
reducida y después sometido a recristalización con tetrahidrofurano,
repetidamente, por lo que se obtuvo P-Me (I), que es
un precursor de compuesto (I) de la presente invención (4,5 g
(4,1%)).
^{1}H RMN: \delta1,7 (3H, s,
CH_{3}-C-OH), 7,0 (1H, d, = CH-CHO),
11,0 (1H, d, =CH-CHO)
MS: M^{+} 622
Se pesaron por separado P-Me (I)
y P-Me (II) obtenidos en el Ejemplo 3, (10 g cada
uno), y se disolvieron en piridina (190 ml), respectivamente. A la
solución resultante se añadió una solución de clorhidrato de
hidroxilamina en piridina (2 g/20 ml) y se dejó reaccionar a
temperatura ambiente durante 1,5 horas bajo agitación. Después de
que se completó la reacción, la solución de reacción fue vertida en
agua helada para precipitar una substancia cristalina. La
substancia cristalina fue recogida por filtración. De esta manera,
un precursor del compuesto (I) de la presente invención,
hidroxiimino-P-Me
(NOH-P-Me (I); 10 g (98%)) se obtuvo
a partir de P-Me (I), y su isómero de posición,
NOH-P- Me (II) (10 g (98%)) se obtuvo a partir de
P-Me (II).
^{1}H RMN: \delta2,5 (3H, s,
CH_{3}-C-OH), 8,6 (1H, d,
=CH-CH=NOH), 10,2 (1H, d, =CH-CH=NOH)
MS: M^{+} 637.
El total de cada
NOH-P-Me (I) y
NOH-P-Me (II) obtenidos en el
procedimiento anterior fue disuelto en tetrahidrofurano (200 ml) de
forma separada. La solución resultante fue hidrolizada con
solución de hidróxido de sodio 1N de una manera convencional y
después se añadieron 20% de solución de ácido cítrico para
neutralización, ofreciendo así un precipitado. El precipitado así
obtenido fue recogido por filtración y secado. De esta manera, se
obtuvo un precursor del compuesto (I) de la presente invención,
hidroxiimino-P (NOH-P (I); 9,1 g
(95%)) a partir de NOH-P-Me (I), y
su isómero de posición, NOH-P (II) (9,1 g (95%)) se
obtuvo a partir de
NOH-P-Me(II).
MS: M^{+} 609.
Se pesaron por separado NOH-P (I)
y NOH-P (II) obtenidos en el Ejemplo 4 (2 g, cada
uno), se disolvió en dimetilformamida, y se convirtió en una sal de
diciclohexilamina (DCHA) (2,0 g cada uno) con DCHA de una manera
convencional, respectivamente. Cada una de las sales resultantes
DCHA fue disuelta en dimetilformamida (100 ml). A la solución
resultante se añadió dimetiléster de ácido aspártico (AspOMe)
clorhidrato (2g) y se añadió adicionalmente carbodiimida soluble en
agua (WSC; 2g) lentamente bajo agitación. Cada una de las
soluciones resultantes se dejó reaccionar durante 10 horas. Después
de que se completó la reacción (Se confirmó el punto final de la
reacción por TLC.), se añadió agua a cada solución de reacción para
provocar así precipitación. Cada precipitado resultante fue lavado
con agua, secado, y recristalizado con acetona/acetato de etilo,
repetidamente. De esta manera, se obtuvo un metiléster de compuesto
(I) de la presente invención, es decir, metiléster de ácido
hidroxiiminoetilidenoclorinil diaspártico
(NOH-P-Asp (OMe) (I); 0,4 g (13,8%))
a partir de NOH-P (I), y se obtuvo su isómero de
posición, NOH-P-Asp (OMe) (II) (0,5
g (17,2%)) a partir de NOH-P (II) como cristales
marrón-verdoso oscuro.
^{1}H RMN: \delta 2,5 (3H, s,
CH_{3}-C-OH), 5,2 (1H, m,
-CONH-CH-CH_{2}COOCH_{3}), 8,6 (1H, d,
=CH-CH=NOH), 10,2 (1H, d, = CH-CH=NOH).
MS: M^{+} 895.
Se pesó por separado cada
NOH-P-Asp (OMe) (I) y
NOH-P-Asp (OMe) (II) obtenidos en el
Ejemplo 5, y (1 g cada uno) y se hidrolizaron de una manera
convencional añadiendo lentamente alcohol etílico (20 ml) e
hidróxido de sodio 1N (30 ml). Después de que se completó la
reacción (el punto final de la reacción se confirmó por la TLC), se
añadió alcohol etílico a cada solución de reacción para provocar así
la precipitación. Cada precipitado resultante fue recogido por
filtración y se disolvió en agua. A la solución resultante se
añadió alcohol etílico adicionalmente para provocar así la
precipitación. Cada precipitado resultante fue recogida por
filtración. Este procedimiento fue repetido varias veces para
purificación. De esta manera, se obtuvo una sal de sodio de
NOH-P-Asp (I) (compuesto (I) de la
presente invención; 0,9 g (87,4%)) a partir de
NOH-P-Asp (OMe) (I), y su isómero de
posición, NOH-P-Asp (II) (una sal de
sodio de NOH-P-Asp (II); 0,98 g
(95,1%)) se obtuvo a partir de
NOH-P-Asp (OMe) (II).
MS: M^{+} 927.
El espectro de absorción infrarrojo de la sal de
sodio de NOH-P-Asp (I) se muestra
en la Figura 1.
Se pesó por separado cada
NOH-P-Asp (OMe) (I) y
NOH-P-Asp (II) obtenidos en el
Ejemplo 5, y (1 g cada uno) y se trató de la misma manera que en el
Ejemplo 6 por hidrólisis, respectivamente. A cada una de las
soluciones resultantes se añadieron dos veces en volumen de agua.
La solución mixta fue neutralizada con 5% de solución de ácido
cítrico para provocar la precipitación. Cada precipitado resultante
fue recogido por filtración, se lavó con agua y se secó. De esta
manera, se obtuvo NOH-P-Asp (I)
(compuesto (I) de la presente invención; 0,8 g (85,0%)) a partir de
NOH-P-Asp (OMe) (I), y su isómero
de posición, NOH-P-Asp (II) (0,9 g
(95,4%)) se obtuvo a partir de
NOH-P-Asp (OMe) (II).
MS: M^{+} 839
Se implantaron a ratones CDF_{1} (5 por grupo)
tejidos tumorales de cáncer de colon Colon 26. Dos semanas después
del implante, los ratones fueron inyectados con inyección
intravenosa de sal de sodio de cada uno de los compuestos (I) y (II)
(10 mg/kg para cada ratón) que se había diluido con un agua
destilada para inyección. A 3 horas, 6 horas y 12 horas después de
la inyección, se recogieron muestras de sangre y los órganos que
llevan el tejido del tumor fueron extirpados, irradiados con láser
con impulso de N_{2} (N_{2}, longitud de onda: 337 nm, 2 ns), y
se midió el espectro fluorescente excitado. Las longitudes de onda
en el intervalo de 600 a 900 nm fueron examinadas sobre la longitud
de onda máxima de NADH a 470 nm (determinación de la distribución
del compuesto del ensayo en el órgano por el método de fluorescencia
superficial utilizando espectrofotometría láser con impulso
N_{2}). Es decir, se determinó la relación cáncer/órgano (o
plasma) por el cálculo de la longitud de onda máxima en el
intervalo de 600 a 900 nm cuando la longitud de onda máxima a 470 nm
fue considerada como el valor básico, 1. Los resultados se muestran
en las Tablas 1 y 2 siguientes.
La Tabla 1 muestra los valores obtenidos después
de la administración de la sal de sodio del compuesto (I), y la
Tabla 2 muestra los valores obtenidos después de la administración
de la sal de sodio del compuesto (II).
| Cáncer/órgano | ||||||
| Tiempo | Cáncer/ | Cáncer/ | Cáncer/ | Cáncer/ | Cáncer/ | Cáncer/ |
| (horas) | Pulmón | Músculo | Cerebro | Hígado | Riñón | Plasma |
| 3 | 5,02 | 4,19 | 11,24 | 1,35 | 1,54 | 1,48 |
| 6 | 7,85 | 3,72 | 15,14 | 2,02 | 1,36 | 1,18 |
| 12 | 6,45 | 4,73 | 15,0 | 0,92 | 1,27 | 2,37 |
| Cáncer/órgano | ||||||
| Tiempo | Cáncer/ | Cáncer/ | Cáncer/ | Cáncer/ | Cáncer/ | Cáncer/ |
| (horas) | Pulmón | Músculo | Cerebro | Hígado | Riñón | Plasma |
| 3 | 2,35 | 1,23 | 10,10 | 0,62 | 0,67 | 0,30 |
| 6 | 4,59 | 1,26 | 16,0 | 1,01 | 0,59 | 1,12 |
| 12 | 2,68 | 2,95 | 15,0 | 1,11 | 0,95 | 0,66 |
Como se muestra en las tablas anteriores, el
compuesto (I) de la presente invención se encontró que tenía una
capacidad de acumulación mucho más grande para tejidos cancerosos
en comparación con su isómero de posición.
Se sembraron las células HeLa en cavidades de una
placa de cavidad 96 que contiene cada una 100 \mul de un medio de
cultivo a 5 x 10^{3}/cavidad, y se incubaron a 37ºC durante la
noche. En cada cavidad, el medio de cultivo fue retirado, y se
añadieron 100 \mul de una solución que contiene sal de sodio de o
bien el compuesto (I) o el compuesto (II) en concentraciones de 0,
6,25, 12,5, 25, 50 y 100 \muM/ml (3 cavidades para cada grupo de
concentraciones) y se incubaron a 37ºC durante 6 horas. Cada cavidad
fue lavada con PBS(-) una vez, y después se añadieron 100 \mul de
un medio nuevo. Las cavidades fueron irradiadas utilizando un láser
de diodo (670 nm) bajo las condiciones de 0,44W de intensidad del
láser, 0,785 cm^{2} de área de irradiación (diámetro: 1 cm) y 25
J/cm^{2} de energía de láser. Después de la irradiación, cada
cavidad fue incubada a 37ºC durante la noche y se lavó con PBS(-)
una vez, después, se añadieron 100 \mul de medio nuevo. A cada
cavidad se añadieron 20 \mul de reactivo MTS-PMS,
y la cavidad fue incubada adicionalmente a 37ºC durante
2-4 horas. La capacidad de absorción de cada cavidad
a 492 nm se midió utilizando un lector de microplaca. La velocidad
de supervivencia celular en cada una de las concentraciones
mencionadas anteriormente del compuesto de ensayo fue calculada
considerando el valor para la cavidad de 0 \muM/ml del compuesto
de ensayo como 100%.
Los resultados se muestran en la Tabla 3.
| Concentración (\muM) | |||||
| 6,25 | 12,5 | 25 | 50 | 100 | |
| Compuesto (I) | 43 | 19 | 13 | 10 | 10 |
| Compuesto (II) | 81 | 54 | 48 | 35 | 19 |
| (Isómero de posición) |
Como se muestra en la Tabla 3, se confirmó que
el compuesto de fórmula (I) de la presente invención mostró un
efecto de muerte de células notablemente superior con respecto a
las células tumorales en comparación con su isómero deposición.
Se realizaron los siguientes experimentos para
investigar los parámetros de tratamiento óptimos (sincronización de
irradiación por láser después de dosificación del compuesto; dosis
de irradiación láser) para oclusión selectiva de vasos neoplásticos
coroidales por PDT utilizando el compuesto de la presente invención
y un láser diodo (producido por Hamamatsu Photonics; longitud de
onda: 672 nm).
\newpage
Se indujo la fotocoagulación en ratas (Long
Evance Rats que pesan de 200-300 g) por irradiación
con láser verde Argón (diámetro de irradiación: 100 \mum, 140mW,
0,1 s) cerca de la papila retinal o funduc oculi. Diez días
después de la foto coagulación, se tomaron fotografías del
fundus y angiográficos de fluoresceína y los animales que
muestran desarrollo de neovascularización coroidal fueron utilizados
para experimentos en el día 11.
El compuesto de la presente invención fue
administrado a través de la vena de cola en una dosis de 16 mg/kg.
Después de la administración, se observó la distribución del curso
del tiempo del compuesto en los tejidos del globo ocular por la
microscopía de fluoresceína.
La irradiación con láser se realizó utilizando el
láser de diodo mencionado anteriormente. El haz del láser fue
confirmado para extenderse en el intervalo de 500 \mum de
diámetro sobre la superficie retinal. La duración de la irradiación
fue de 4 minutos y la intensidad de la irradiación varió a 30,6,
91,7, 152,9 y 244,9 mW/cm^{2} sobre la superficie retinal. Estos
valores corresponden a 7,4, 22,0, 36,7 y 58,8 J/cm^{2},
respectivamente.
La valoración de la PDT utilizando el compuesto
de la presente invención se realizó basada en las fotografías del
fundus realizadas con una cámara fundus (producida
por Jenesis Kowa) a 1 hora y 24 horas después de la irradiación con
láser. Se investigaron la oclusión de los vasos neoplásticos y el
daño a los tejidos de alrededor por la angiografía de fluoresceína
y los exámenes histológicos para valorar la selectividad del efecto
terapéutico.
1) En los experimentos preliminares en ratas y
conejos, la vida media del compuesto de la presente invención en
sangre fue de 30 minutos después de la administración intravenosa, y
el compuesto no fue detectado en la sangre después de las 24
horas.
2) Cinco minutos después de la administración del
compuesto de la presente invención, se observó fluorescencia débil
resultante del compuesto en todos los tejidos neovasculares
coroidales. No obstante, la intensidad de la fluorescencia no se
diferenció claramente entre los vasos neoplásticos y los tejidos de
alrededor. En el coroide, se observó fluorescencia en los lúmenes
de los coriocapilares, arterias y venas coroidales. La
fluorescencia que resulta del compuesto de la presente invención fue
observada también en la pared arterial coroidal. En la retina, se
observó fluorescencia prominente en la pared de la arteria, y
fluorescencia débil en los lúmenes de los capilares sanguíneos.
3) De 30 minutos a 1 hora después de la
administración, se incrementó la fluorescencia desde todos los vasos
neoplásticos.
4) Dos horas después de la administración, se
observó la fluorescencia prominente en la pared arterial coroidal,
mientras que se disminuyó la fluorescencia en los lúmenes de vasos
coroidales grandes y pared arterial retinal. Desapareció la
fluorescencia en las venas de los coriocapilares.
5) Cuatro horas después de la administración, la
fluorescencia en la pared arterial coroidal y los vasos retinales
diminuyó gradualmente, mientras que la fluorescencia en los vasos
neoplásticos coroidales persistió.
6) Veinticuatro horas después de la
administración, la fluorescencia en los vasos neoplásticos
coroidales y otros vasos desapareció por completo.
Se muestran en la Tabla 4 a continuación los
descubrimientos histológicos 24 horas después de la irradiación con
láser.
| Dosis | Intervalo entre administración del compuesto e irradiación | ||||
| irradiación láser | láser | ||||
| J/cm^{2} | Sitio | Inmediatamente | 60 min. | 120 min. | 240 min. |
| 7,4 | Capilares retinal | Parcialmente cerrado | Cerrado | Abierto | Abierto |
| Vasos neoplásticos | Cerrado | Cerrado | Parcialmente | Parcialmente | |
| coroidales | cerrado | cerrado | |||
| Coriocapilares | Cerrado | Cerrado | Abierto | Abierto | |
| Arterias y venas | Parcialmente | Cerrado | Abierto | Abierto | |
| coroidales | cerrado | ||||
| 22,0 | Capilares retinales | Cerrado | Cerrado | Abierto | Abierto |
| Vasos neoplásticos | Cerrado | Cerrado | Cerrado | Cerrado | |
| coroidales | |||||
| Coriocapilares | Cerrado | Cerrado | Cerrado | Cerrado | |
| Arterias y venas | Parcialmente | Cerrado | Abierto | Abierto | |
| coroidales | cerrado | ||||
| 36,7 | Capilares retinales | Cerrado | Cerrado | Cerrado | Cerrado |
| Vasos neoplásticos | Cerrado | Cerrado | Cerrado | Cerrado | |
| coroidales | |||||
| Coriocapilares | Cerrado | Cerrado | Cerrado | Cerrado | |
| Arterias y venas | Cerrado | Cerrado | Abierto | Abierto | |
| coroidales | |||||
| 58,8 | Capilares retinales | Cerrado | Cerrado | Cerrado | Cerrado |
| Vasos neoplásticos | Cerrado | Cerrado | Cerrado | Cerrado | |
| coroidales | |||||
| Coriocapilares | Cerrado | Cerrado | Cerrado | Cerrado | |
| Arterias y venas | Cerrado | Cerrado | Abierto | Abierto | |
| coroidales |
Como se muestra claramente en la tabla anterior,
la extensión de la oclusión de los vasos neoplásticos coroidales,
coriocapilares, capilares retinales, arterias y venas coroidales
fue dependiente de la dosis de irradiación con láser y el intervalo
entre la administración del compuesto y la irradiación con láser.
Como resultado, la oclusión selectiva de los vasos neoplásticos
coroidales y los coriocapilares se consiguió sin provocar daño
grave a los capilares retinales y arterias y venas coroidales
cuando se realizó irradiación por láser a 7,4 J/cm^{2}
inmediatamente después de la administración del compuesto o a 22,0
J/cm^{2} a 2-4 horas después de la
administración.
El derivado de ácido iminoclorina aspártico de
acuerdo con la presente invención tiene una alta capacidad de
acumulación en células cancerosas, reactividad a la energía externa
y un efecto de destrucción de células cancerosas. Adicionalmente, no
muestra toxicidad contra células normales debido a su metabolismo
rápido en un cuerpo vivo. Por consiguiente, es extremadamente útil
como un agente de diagnóstico y terapéutico para cánceres y
neovascularización oftálmica.
Claims (5)
1. Un derivado de ácido iminoclorina aspártico
representado por la siguiente fórmula (I):
donde Asp representa un residuo de ácido
aspártico, o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente.
2. Un fotosensibilizador para diagnóstico o
tratamiento, que comprende el derivado de ácido iminoclorina
aspártico de la fórmula (I), o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente de acuerdo con la reivindicación 1.
3. Un fotosensibilizador de acuerdo con la
reivindicación 2, que es útil para diagnóstico o tratamiento del
cáncer.
4. El fotosensibilizador de acuerdo con la
reivindicación 2, que es útil para diagnóstico o tratamiento de
neovascularización oftálmica.
5. El fotosensibilizador de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, que es útil para el
diagnóstico o tratamiento del hombre o animales.
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