ES2202890T3 - Compuestos de 3-hidroximetilcarbapenem opcionalmente protegidos y sintesis. - Google Patents
Compuestos de 3-hidroximetilcarbapenem opcionalmente protegidos y sintesis.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I: en la que: R1 representa CH3 o H; y P representa un grupo protector; que comprende la reacción de un compuesto de fórmula IV: en la que R1 y P están definidos anteriormente y R4 representa triflato o SO2F; en presencia de un catalizador y (R3)3SnCH2OP, en el que: cada R3 representa un alquilo inferior C1-4, y P representa H o un grupo protector, para dar un compuesto de fórmula I.
Description
Compuestos de
3-hidroximetilcarbapenem opcionalmente protegidos y
síntesis.
La presente invención se refiere a compuestos
intermedios útiles en la síntesis de antibióticos carbapenem. Los
carbapenem derivados de la presente invención son útiles contra
microorganismos gram-positivos, especialmente
Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (MRSA),
Staphylococcus epidermidis resistentes a meticilina (MRSE),
y Staphylococci coagulasa negativa resistentes a meticilina
(MRCNS). Hay una necesidad creciente de compuestos de carbapenem
eficaces contra dichos patógenos, así como productos intermedios
que faciliten su producción. Los productos intermedios de la
presente invención facilitan así una importante contribución a la
terapia para el tratamiento de infecciones causadas por estos
patógenos difíciles de controlar.
Las síntesis previas de compuestos intermedios
similares han dependido de consumo de tiempo, protocolos de
reacción multi-etapa, y han generado productos
intermedios como un aceite inestable. Véase, por ejemplo, Patente de
Estados Unidos No. 4.960.879, Shionogi & Co. Ltd. La presente
invención responde a la necesidad de una síntesis más fácil que
produzca nuevos compuestos intermedios de carbapenem más
estables.
La Publicación de Patente Europea No.
0.476.649-A (publicada el 25 de Marzo de 1.992)
describe un procedimiento para la preparación de compuestos de
carbapenem.
T. A. Rano y colaboradores, Tetrahedron
Lett., 1.990, 31, 2.853-2.856 describe un
procedimiento para la preparación de compuestos carbapenem
2-aril sustituidos vía una reacción de acoplamiento
cruzado catalizada por paladio.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:
en la
que:
R_{1} representa CH_{3} o H; y P representa
un grupo protector; que comprende la reacción de un compuesto de
fórmula
IV:
en la que R_{1} y P están definidos
anteriormente y R_{4} representa triflato o
SO_{2}F;
en presencia de un catalizador y
(R_{3})_{3}SnCH_{2}OP''; en el que: cada R_{3}
representa un alquilo inferior C_{1-4}, y P''
representa H o un grupo protector, para dar el compuesto de
fórmula
I.
Este procedimiento de reacción en un solo
recipiente es una vía más fácil y eficaz que la síntesis
tradicional multi-etapa para la preparación de
compuestos intermedios de carbapenem.
La presente invención también se refiere a un
compuesto de fórmula I':
en la que R_{1} representa CH_{3} o
H.
Este nuevo compuesto es un sólido cristalino
estable y almacenable.
La invención se describe en conexión con los
siguientes dibujos en los que:
Fig. 1: Patrón de cristalografía de rayos X del
compuesto Ia y
Fig. 2: Termograma de Célula Calorimétrica de
Escáner Diferencial (DSC) del compuesto Ia.
En una realización de la invención, un
procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I se
describe:
en la que R_{1} representa CH_{3} y P
representa TES, TMS o TBS; que
comprende:
la reacción de un compuesto de fórmula
IV:
en la que P y R_{1} se definieron
anteriormente;
en presencia de ZnCl_{2},
Pd(dba)_{2}, 4 , y
(R_{3})_{3}SnCH_{2}OP'', en el que:
R_{3} representa un alquilo inferior
C_{1-4} y P'' representa H, TES, TMS o TBS; para
dar un compuesto de fórmula I.
En otra realización de la invención, se describe
un procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula I:
en la que R_{1} representa CH_{3} o H y P
representa un grupo protector que
comprende:
Etapa (1) calentamiento de un compuesto de
fórmula
II:
en la que R_{1} y P están definidos
anteriormente;
en presencia de
Rh(O
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}R_{2})_{2},
en el que R_{2} es un alquilo C_{1-15}, para
dar un compuesto de fórmula
III:
en la que R_{1} y P están definidos
anteriormente;
El compuesto II está disponible comercialmente
donde P es H y R_{1} es metilo o H. El compuesto II también se
puede sintetizar de acuerdo con los procedimientos generales
descritos en, por ejemplo, Nagao y colaboradores, JOCEAH; J.
Org. Chem., EN; 57; 15; 1.992; 4.243-4.249;
véase también Schmitt y colaboradores, J. Antibiotics
41(6); 780-787 (1.988).
\newpage
En la primera etapa se puede añadir un ácido de
Lewis a la mezcla de reacción como reactivo opcional. Cuando se
emplea un ácido de Lewis se realiza un aspecto preferido de la
invención. Los ácidos de Lewis adecuados se describen
posteriormente.
Etapa (2) reacción de un compuesto de fórmula III
con una amina, o una combinación de aminas, y un reactivo de
trifluorometanosulfonilación o un reactivo de fluorosulfonilación,
para dar un compuesto de fórmula
IV:
en la que R_{1} y P están definidos
anteriormente y R_{4} es Tf o
SO_{2}F;
Etapa (3) reacción de un compuesto de fórmula IV
en presencia de un catalizador,
(R_{3})_{3}SnCH_{2}OP'', y opcionalmente un ligando
fosfina,
en la que: R_{3} representa un alquilo inferior
C_{1-4}, y P'' representa H o un grupo
protector, para dar un compuesto de fórmula I. Cuando se emplea un
ligando de fosfina se realiza un procedimiento
preferido.
En esta tercera etapa también se puede añadir un
ácido de Lewis a la mezcla de reacción como reactivo opcional.
Cuando se emplea un ácido de Lewis se realiza un procedimiento
preferido. Los ácidos de Lewis adecuados para la primera y tercera
etapa en el procedimiento incluyen, independientemente, ZnBr_{2},
ZnCl_{2}, MgCl_{2}, MgBr_{2}, CaCl_{2}, y CaBr_{2}.
Preferiblemente se usa ZnCl_{2} como ácido de Lewis en ambas
etapas.
Algunos de los productos intermedios de la
presente invención se encuentran como isómeros geométricos. En la
presente invención se abarca el procedimiento de síntesis de todos
esos isómeros.
En un aspecto preferido de esta invención,
R_{1} es un metilo y R_{2} es un alquilo
C_{1-12}.
En otro aspecto preferido de esta invención se
describe un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula I:
en la que P representa TMS, TES o
TBS;
que comprende llevar a reflujo un compuesto de
fórmula
II:
en la que P está definido
anteriormente;
en presencia de ZnCl_{2} y
Rh(O
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}C_{12}H_{25}),
para dar un compuesto de fórmula
III:
en la que P está definido
anteriormente;
reacción de un compuesto de fórmula III en
presencia de DIEPA o 2,2,6,6-tetrametilpiperidina,
o una combinación de estos, y Tf_{2}O, para dar un compuesto de
fórmula IV:
en la que P está definido
anteriormente;
reacción de un compuesto de fórmula IV en
presencia de ZnCl_{2}, Pd(dba)_{2},
4 , y
(R_{3})_{3}SnCH_{2}OP'', en el que:
(R_{3})_{3}SnCH_{2}OP'', en el que:
R_{3} representa un alquilo inferior
C_{1-4}, y P'' representa H, TMS, TES, o TBS;
para dar el compuesto de fórmula I.
\newpage
La invención instantánea se lleva generalmente a
cabo bajo atmósfera inerte usando nitrógeno o argón,
preferiblemente argón.
En la presente memoria se describe en detalle la
invención, usando los términos definidos posteriormente a menos que
se especifique otra cosa.
pNB se refiere al p-nitrobencilo,
representado por la siguiente fórmula:
Tf se refiere al triflato
(trifluorometanosulfonilo).
Cuando un grupo funcional se denomina
"protegido", significa que el grupo está modificado para
evitar reacciones laterales indeseadas en la posición protegida.
Los grupos protectores adecuados para los compuestos de la presente
invención se reconocerán en la presente solicitud teniendo en
cuenta el nivel de experiencia en la materia, y en referencia a
los libros de texto habituales, tales como Greene, T. W. y
colaboradores, Grupos Protectores en Síntesis Orgánica Wiley,
Nueva York (1.991). Ejemplos de grupos protectores adecuados son:
t-butilmetilfenilsililo,
t-butildifenilsililo, trimetilsililo (TMS),
trietilsililo (TES), t-butildimetilsililo (TBS),
o-nitrobenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo (pNZ),
p-nitrobencilo (pNB), benciloxicarbonilo,
t-butiloxicarbonilo, 2,2,2,-tricloroetiloxicarbonilo
y aliloxicarbonilo. Los grupos protectores preferidos son TMS, TES
y TBS.
Los disolventes adecuados incluyen:
N,N-dimetil formamida (DMF), tolueno,
tetrahidrofurano, y diclorometano, hexametilfosforamida (HMPA),
1-metil-2-pirrolidinona
(NMP),
1-etil-2-pirrolidinona
(NEP),
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(DMPU),
1,3-dimetil-2-imidazolindinona.
Los disolventes preferidos son diclorometano, HMPA, DMF, NMP, NEP,
DMPU o una combinación de ellos.
Los catalizadores adecuados incluyen
catalizadores de rodio y paladio como complejos de Pd(0) y
Pd(II), tales como PdCl_{2}, Pd(OAc)_{2},
Pd(dba)_{2},
Pd_{2}(dba)_{3}-CHCl_{3},
complejos de Rh(II), Rh(OAc)_{2},
Rh(CO_{2} alquilo C_{1-8}), en el que
"dba" representa dibencilidenacetona. Preferiblemente los
catalizadores son Pd(dba)_{2} o
Pd(OAc)_{2}.
Los ligandos de fosfina adecuados incluyen:
1,3-bis(difenilfosfino)propano
(DPPP);
1,2-bis(difenilfosfino)-etano
(DPPE);
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
(DPPF); o PR^{a}R^{b}R^{c}, en el que R^{a}, R^{b}, y
R^{c} representan, independientemente:
En un aspecto preferido de la invención, el
ligando de fosfina empleado es:
\newpage
Los reactivos de trifluorometanosulfonilación
adecuados incluyen:
anhídrido trifluorometanosulfónico (tríflico)
(Tf_{2}O), cloruro de trifluorometanosulfonilo (TfCl), y
N-feniltrifluorometanosulfonimida. Los reactivos
de fluorosulfonilación adecuados incluyen S_{2}O_{5}F_{2}.
Preferiblemente, el reactivo empleado es
Tf_{2}O.
Las aminas adecuadas incluyen trietilamina (TEA),
diisopropiletilamina (DIEPA),
2,2,6,6-tetrametilpiperidina, dietilamina,
diisopropilamina y t-butilamina. Preferiblemente,
la amina escogida es DIEPA o
2,2,6,6-tetrametilpiperidina o una combinación de
estas.
En otro aspecto preferido de esta invención se
describe un compuesto de fórmula I' que es útil en la síntesis de
una variedad de antibióticos carbapenem:
en la que R_{1} representa CH_{3} o
H.
En otro aspecto preferido de esta invención, el
compuesto cristalino es:
Los compuestos de la presente invención se pueden
aislar en diversas formas cristalinas, como las que se ilustran en
las Figs.1 y 2. Esto abarca compuestos de estructura cristalina
estable, y no se limita a la forma cristalina descrita en el
ejemplo.
La presente invención se ilustra mediante el
siguiente ejemplo no limitante.
\newpage
A un matraz de fondo redondo de 72 L equipado con
un agitador mecánico, una entrada de argón, un condensador de
reflujo y un termopar se añadió compuesto II (2,7 Kg) y cloruro de
metileno (13,5 L). Se añadió a la disolución Octanonato de Rodio
(21,4 g) y cloruro de cinc (10,7 g). La disolución se calentó
lentamente hasta llevarla a reflujo (el nitrógeno se desprendió
durante el transcurso de la reacción). La disolución se mantuvo a
reflujo durante dos horas y entonces se enfrió a temperatura
ambiente. El análisis HPLC indicó que el material de partida se
había consumido. La disolución se almacenó toda la noche en
atmósfera de argón.
La mezcla de reacción se enfrió con un baño de
acetona en hielo seco a -50ºC. Se añadieron tetrametilpiperidina
(910 ml) y diisopropiletilamina (326 ml) manteniendo la temperatura
por debajo de -40ºC durante 15 minutos. Se añadió el anhídrido
tríflico (990 ml) manteniendo la temperatura por debajo de -40ºC
durante 30 minutos. La disolución resultante se mantuvo a -50ºC
durante una hora. Se añadió HMPA (5,35 L). La disolución se calentó
entonces a 20ºC en condiciones de vacío durante una hora para
eliminar el cloruro de metileno. Se añadió Bu_{3}SnCH_{2}OH
(88% en peso puro; 6 L) a esta disolución oscura.
En un matraz separado de fondo redondo de 72 L
equipado con un agitador mecánico, entrada de argón, y un termopar
se añadió HMPA (16 L). Se añadieron
tri-2-furil-fosfina
(400 g), Pd(dba)_{2} (400 g) y cloruro de cinc (730
g) al HMPA y entonces se calentó a 70ºC. La anterior disolución de
enol triflato se transfirió a la disolución de catálisis durante
60 minutos a 70ºC. Tras completar la adición la reacción se mantuvo
a 70ºC durante una hora. Todas las operaciones se llevaron a cabo
en atmósfera de argón.
La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se bombeó a un extractor que
contenía MTBE frío (20 L) y el matraz de reacción se enjuagó con
MTBE adicional (15 L). Se bombeó agua fría (35 L) al extractor, se
agitaron las dos fases de la disolución durante 10 minutos. Se dejó
separar las fases y la fase orgánica se lavó con agua fría (35 L).
La fase orgánica se separó y se concentró en condiciones de vacío.
El concentrado se diluyó con heptano y se cargó en una columna de
gel de sílice y se eluyó con EtOAc/Heptano. Las fracciones, que
contenían el compuesto deseado, se recogieron y se concentraron, y
el producto cristalizó durante la concentración. Se recogieron los
sólidos y se secaron (1,53 Kg; 79,5% en peso; rendimiento aislado
46,5).
El material analíticamente puro se obtuvo por
cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano), y
seguido de cristalización en heptano. Se midió el punto de fusión
usando la termografía DSC. El instrumento DSC era un Instrumento TA
DSC 9210 y la curva DSC se ejecutó a una tasa de calentamiento de
10ºC/min en un flujo de nitrógeno de aproximadamente 30 ml/min
desde temperatura ambiente a 250ºC. Se detectó una única endotermia
(endotermia de fusión) con un pico de temperatura de 98ºC, una
temperatura extrapolada de inicio de 95ºC y un calor de fusión de
58 Julios/g (Véase Fig. 2).
La espectroscopia RMN produjo los siguientes
resultados:
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta
8,22(m,2H), 7,64(d,J=8,7 Hz,2H),
5,47(ABd,J=13,9 Hz,1H), 5,27(ABd,J=13,9 Hz,1H)
4,54(ABdd,J=14,9, 6,6 Hz,1H), 4,38(ABdd,J=14,9, 5,9
Hz,1H), 4,25(m,1H), 4,22(dd,J=7,0, 3,0 Hz,1H),
3,27(dd,J=5,7, 3,0 Hz,1H), 3,24(m,1H),
3,09(m,1H), 1,26(d,J=6,2 Hz,3H), 1,21(d,J=7,4
Hz,3H), 0,94(t,J=7,9 Hz,9H),
0,59(m,6H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 63 MHz) \delta 175,1,
161,8, 153,5, 147,6, 142,4, 128,0, 127,3, 123,7, 65,8, 65,6, 60,3,
57,6, 55,9, 41,6, 22,5, 15,3, 6,7,
4,9.
La cristalografía de rayos X se llevó a cabo
usando un Phillips APD3720 usando radiación CuKa. El patrón de
muestra en polvo se ejecutó a 0,075 2-\theta/s
desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 40
2-\theta. Los resultados del patrón de la
cristalografía de rayos X se dan resumidos en la Fig. 1 y la Tabla
1, a continuación.
| Ángulo Máximo (º) | Espaciado d (\ring{A}) | Intensidad Relativa (%) |
| 3,8 | 23,3 | 100 |
| 7,7 | 11,5 | 6 |
| 11,3 | 7,85 | 56 |
| 12,5 | 7,08 | 38 |
| 13,2 | 6,69 | 22 |
| 13,8 | 6,41 | 28 |
\newpage
| Ángulo Máximo (º) | Espaciado d (\ring{A}) | Intensidad Relativa (%) |
| 14,5 | 6,11 | 57 |
| 18,5 | 4,79 | 11 |
| 19,1 | 4,64 | 18 |
| 20,6 | 4,31 | 43 |
| 21,5 | 4,12 | 19 |
| 24,9 | 3,57 | 89 |
| 25,6 | 3,84 | 56 |
| 27,1 | 3,29 | 30 |
| 29,5 | 3,02 | 6 |
| 31,2 | 2,87 | 9 |
| 36,5 | 2,46 | 6 |
| 38,4 | 2,34 | 7 |
Claims (34)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I:
en la
que:
R_{1} representa CH_{3} o H; y P representa
un grupo
protector;
que comprende la reacción de un compuesto de
fórmula
IV:
en la que R_{1} y P están definidos
anteriormente y R_{4} representa triflato o
SO_{2}F;
en presencia de un catalizador y
(R_{3})_{3}SnCH_{2}OP'', en el que: cada R_{3}
representa un alquilo inferior C_{1-4}, y P''
representa H o un grupo protector, para dar un compuesto de
fórmula
I.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 que además comprende opcionalmente la adición de
un ácido de Lewis seleccionado del grupo compuesto por ZnBr_{2},
ZnCl_{2}, MgCl_{2}, MgBr_{2}, CaCl_{2}, y CaBr_{2}.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2 en el que el ácido de Lewis es ZnCl_{2}.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 que además comprenda la adición de un ligando de
fosfina seleccionado del grupo compuesto por:
1,3-bis(difenilfosfino)propano (DPPP);
1,2-bis(difenilfosfino)-etano
(DPPE);
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
(DPPF); y PR^{a}R^{b}R^{c}, en el que R^{a}, R^{b}, y
R^{c} representan, independientemente:
\newpage
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4 en el que el ligando de fosfina es:
6. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que el catalizador se selecciona de un grupo
compuesto por complejos de Pd(II), PdCl_{2},
Pd(OAc)_{2}, Pd(dba)_{2},
Pd_{2}(dba)_{3}-CHCl_{3},
complejos de Rh(II), Rh(OAc)_{2},
Rh(CO_{2} alquilo C_{1-8}) y
Rh(OCO alquilo C_{1-8}).
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5 en el que el catalizador de paladio es
Pd(dba)_{2} o
Pd(OAc)_{2} y el ligando de fosfina es:
Pd(OAc)_{2} y el ligando de fosfina es:
8. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que el grupo protector P se selecciona del
grupo compuesto por t-butilmetilfenilsililo,
t-butildifenilsililo, trimetilsililo (TMS),
trietilsililo (TES), t-butildimetilsililo (TBS),
o-nitrobenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo (pNZ),
p-nitrobencilo (pNB), benciloxicarbonilo,
t-butiloxicarbonilo, 2,2,2,-tricloroetiloxicarbonilo
y aliloxicarbonilo.
9. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8 en el que el grupo protector es TMS, TES o
TBS.
10. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que R_{1} es metilo.
11. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 que se lleva a cabo bajo condiciones inertes.
12. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11 en el que la condición inerte comprende el uso de
nitrógeno o argón.
13. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I:
en la que R_{1} representa CH_{3} y P
representa TES, TMS O TBS; que
comprende:
la reacción de un compuesto de fórmula
IV:
en la que P y R_{1} están definidos
anteriormente; en presencia de ZnCl_{2},
Pd(dba)_{2}, 4 , y
(R_{3})_{3}SnCH_{2}OP'', en el que:
(R_{3})_{3}SnCH_{2}OP'', en el que:
R_{3} representa un alquilo inferior
C_{1-4}, y P'' representa H, TMS, TES, o TBS;
para dar el compuesto de fórmula I, dicho procedimiento se lleva a
cabo bajo condiciones inertes usando nitrógeno o
argón.
14. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I:
en la que R_{1} representa CH_{3} o H; y P
representa un grupo protector; que
comprende:
Etapa (1) calentamiento de un compuesto de
fórmula
II:
en la que R_{1} y P están definidos
anteriormente;
en presencia de
Rh(O
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}R_{2})_{2},
en el que R_{2} es un alquilo C_{1-15}, para
dar un compuesto de fórmula
III:en la que R_{1} y P están definidos
anteriormente;
Etapa (2) reacción de un compuesto de fórmula III
en presencia de una amina, o una combinación de aminas, y un
reactivo de trifluorometanosulfonilación o un reactivo de
fluorosulfonilación, para dar un compuesto de fórmula
IV:
en el que R_{1} y P están definidos
anteriormente y R_{4} representa triflato o
SO_{2}F;
Etapa (3) reacción de un compuesto IV en
presencia de un catalizador, y
(R_{3})_{3}SnCH_{2}OP'', en el que R_{3} representa
un alquilo inferior C_{1-4}, y P'' representa H o
un grupo protector, para dar un compuesto de fórmula
I.
15. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14 que además comprende opcionalmente la adición de
un ácido de Lewis en la primera y/o tercera etapa, seleccionado de
un grupo compuesto por ZnBr_{2}, ZnCl_{2}, MgCl_{2},
MgBr_{2}, CaCl_{2}, y CaBr_{2}.
16. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 15 en el que el ácido de Lewis adicionado en ambas
etapas es ZnCl_{2}.
17. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14 que comprende además la adición de un ligando de
fosfina, seleccionado de un grupo compuesto por
1,3-bis(difenilfosfino)propano (DPPP);
1,2-etil(difenilfosfino)-etano
(DPPE);
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
(DPPF); y PR^{a}R^{b}R^{c}, en el que R^{a}, R^{b}, y
R^{c} representan, independientemente:
18. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 17 en el que el ligando de fosfina es:
\newpage
19. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14 en el que el catalizador se selecciona de un
grupo compuesto por complejos de Pd(II), PdCl_{2},
Pd(OAc)_{2}, Pd(dba)_{2},
Pd_{2}(dba)_{3}-CHCl_{3},
complejos de Rh(II), Rh(OAc)_{2} y
Rh(CO_{2} alquilo C_{1-8}).
20. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 19 en el que el catalizador de paladio es
Pd(dba)_{2}.
21. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14 en el que el grupo protector P se selecciona del
grupo compuesto por t-butilmetilfenilsililo,
t-butildifenilsililo, trimetilsililo (TMS),
trietilsililo (TES), t-butildimetilsililo (TBS),
o-nitrobenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo (PNZ),
p-nitrobencilo (PNB), benciloxicarbonilo,
t-butiloxicarbonilo, 2,2,2,-tricloroetiloxicarbonilo
y aliloxicarbonilo.
22. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 21 en el que el grupo protector es TMS, TES o
TBS.
23. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14 en el que R_{1} es metilo y R_{2} es alquilo
C_{1-12}
24. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14 en el que el reactivo de
trifluorometanosulfonilación se selecciona de un grupo compuesto por
Tf_{2}O, TfCl, y
N-feniltrifluorometanosulfonimida y el agente de
fluorosulfonilación es S_{2}O_{5}F_{2}.
25. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 24 en el que el reactivo de
trifluorometanosulfonilación usado es Tf_{2}O.
26. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14 en el que reactivo amina se selecciona del grupo
compuesto por trietilamina, diisopropiletilamina,
2,2,6,6-tetrametilpiperidina, diisopropilamina,
t-butilamina y dietilamina.
27. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 26 en el que la amina empleada es DIEPA o
2,2,6,6-tetrametilpiperidina, o una combinación de
estos.
28. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14 que se lleva a cabo bajo condiciones inertes.
29. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 28 en el que la condición inerte comprende el uso de
nitrógeno o argón.
30. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I:
en la que P representa TMS, TES o
TBS;
que comprende llevar a reflujo un compuesto de
fórmula
II:
en la que P está definido
anteriormente;
en presencia de ZnCl_{2} y
Rh(O
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}C_{12}H_{25})_{2},
para dar un compuesto de fórmula
III:en la que P está definido
anteriormente;
reacción de un compuesto de fórmula III en
presencia de DIEPA o 2,2,6,6-tetrametilpiperidina,
o una combinación de estos, y Tf_{2}O, para dar un compuesto de
fórmula
IV:
en la que P está definido
anteriormente;
reacción de un compuesto de fórmula IV en
presencia de ZnCl_{2}, Pd(dba)_{2},
4 , y
(R_{3})_{3}SnCH_{2}OP'', en el que:
(R_{3})_{3}SnCH_{2}OP'', en el que:
R_{3} representa un alquilo inferior
C_{1-4}, y P'' representa H, TMS, TES, o TBS;
para dar el compuesto de fórmula I, dicho procedimiento llevado a
cabo bajo condiciones inertes usando nitrógeno o
argón.
31. Un compuesto de fórmula I':
en el que R_{1} representa CH_{3} o
H.
\newpage
32. Un compuesto cristalino de fórmula Ia:
33. Un compuesto cristalino de fórmula Ia de
acuerdo con la reivindicación 32 que tiene un patrón de
cristalografía de rayos X como el mostrado en la Figura 1.
34. Un compuesto cristalino de fórmula Ia de
acuerdo con la reivindicación 32 que tiene un termograma DSC como
el mostrado en la Figura 2.
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