ES2203046T3 - Aparato para la preparacion de particulas polimericas esfericas. - Google Patents
Aparato para la preparacion de particulas polimericas esfericas.Info
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Abstract
Aparato para la preparación de perlas o microesferas que eventualmente contienen un fármaco, caracterizado porque comprende las siguientes tres partes superpuestas: a) la parte superior (10) montada en el exterior y que comprende una unidad (12) para el control de los parámetros operativos, una unidad (14) para accionar un tornillo sinfín (26) que tiene un eje vertical y una unidad (16) para soportar los tubos de goteo o una boquilla pulverizadora de una solución polimérica que eventualmente contiene un fármaco; b) la parte intermedia (20), solidaria con la parte (10), que comprende un embudo (22) colocado bajo el orificio de descarga de la unidad (16) y conectado a un serpentín (24) que se extiende hacia el fondo de la parte intermedia (20) alrededor de un tornillo sinfín de eje vertical (26), y que puede estar termostatizado por medio de la circulación de un líquido (agua) a través de una camisa exterior que tiene orificios de entrada y salida (28); y c) la parte inferior (30), consistente en un recipiente para recoger y evacuar los líquidos del interior del aparato, a través de un grifo de descarga (32).
Description
Aparato para la preparación de partículas
poliméricas esféricas.
La presente invención se refiere a un aparato
para la preparación de partículas esféricas (microesferas y perlas)
por precipitación de polímeros, cuyo funcionamiento puede ser
trasladado fácilmente a una escala industrial.
El fenómeno del goteo ha sido descrito en varios
trabajos como una forma de obtener microesferas que han de
utilizarse en formulaciones farmacéuticas. Los procedimientos
descritos en la bibliografía al respecto para la preparación de
perlas o microesferas, basados en el fenómeno de la gelificación
ionotrópica, emplean el goteo de una solución o suspensión
(Sugawara, S. y Otagiri, M. (1994) Pharm. Res., The controlled
release of prednisolone using alginate gel, 11,
272-277). El fenómeno del goteo ha sido utilizado
también para obtener matrices de ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa mediante precipitación en medios ácidos
(Zaniboni et al. (1995) Production and characterisation of enteric
beads Int. J.Pharm., 125, 151-155). Otros
procedimientos de goteo utilizan el goteo de materiales en estado
fundido y la posterior solidificación de las gotitas (Jedras, Z. y
Janicki, s. (1988) A method of preparing mannitol or polyethylene
glycol core pellets, Pharmazie, 43, 215-216).
Sin embargo, todos los procedimientos antes
mencionados para la preparación de formulaciones farmacéuticas
mediante el fenómeno del goteo emplean una instalación rudimentaria,
tal como jeringas desechables. Por otro lado, el uso de agitadores
en el interior de un recipiente de reacción que contiene la solución
de precipitación hace que el procedimiento sea muy complejo puesto
que es necesario montar varias piezas sobre diversos soportes. Por
tanto, aumenta la variabilidad de los lotes producidos.
De este modo, el uso de un aparato perfectamente
normalizado, en donde todos sus parámetros operativos pueden ser
controlados adecuadamente, resulta esencial para trasladar cualquier
procedimiento basado en el fenómeno del goteo a una escala
industrial.
El objeto de la presente invención consiste en un
aparato perfectamente normalizado para la preparación de perlas y
microesferas mediante el procedimiento de goteo de una solución
polimérica y posterior precipitación de las gotitas en un medio
insolubilizante.
La figura 1 adjunta es una vista esquemática en
sección transversal de la modalidad preferida del aparato según esta
invención.
El aparato comprende esencialmente tres partes
superpuestas.
La parte superior del aparato, referencia 10,
está montada en el exterior de la parte superior de la parte
intermedia 20 y comprende tres unidades, respectivamente: la unidad
12, para el control de los parámetros operativos tales como
temperatura y pH; la unidad 14, para impulsar y controlar la
velocidad de rotación de un tornillo sinfín de eje vertical 26; y la
unidad 16, cuyo fondo es la base de un soporte de nivel ajustable en
donde se encuentran, de forma suspendida, tubos de diámetro variable
para el goteo de la solución polimérica o una boquilla
pulverizadora.
Las gotitas de solución polimérica caen a través
del fondo de dicha unidad 16.
El dibujo únicamente muestra la posición de las
tres unidades de la parte 10 al objeto de conseguir una mayor
claridad.
La parte intermedia del aparato, referencia 20,
es solidaria con la parte 10 y comprende un embudo 22 que contiene
la solución precipitante, situado por debajo del orificio de la
unidad 16 y conectado a un serpentín 24 que se extiende hacia el
fondo de esta parte alrededor de un tornillo sinfín que tiene un eje
vertical 26.
La finalidad de dicho tornillo sinfín 26 es la de
mantener la solución precipitante en condiciones de rotación e
impulsarla hacia el interior; las microesferas se mueven lentamente
de forma descendente por el interior del serpentín.
La pared de la parte 20 tiene dos grifos 28 para
la recirculación de un líquido de termostatización, por ejemplo
agua.
La parte inferior, referencia 30, es un
recipiente provisto de un grifo de descarga 32 para retirar el
líquido del interior del aparato.
La asociación de las partes superior e intermedia
10 y 20 y la parte inferior 30 se unen entre sí de manera que se
eviten reboses de la solución durante el procedimiento de
producción.
El uso del aparato se ilustra por la siguiente
serie de etapas:
a) Se introduce la solución precipitante dentro
de la parte inferior 30 del aparato.
b) Se sella adecuadamente el aparato con el fin
de evitar reboses y fugas a través de la conexión de la parte 20 con
la parte inferior 30.
c) Se prepara la solución o suspensión que
contiene los polímeros.
d) Se ajusta la posición del soporte 16 de
acuerdo con la altura de goteo deseada.
e) Se gotea la solución o suspensión de polímero
a través de los tubos de goteo por medio de una bomba peristáltica
(no mostrada) o bien se añade por medio de una boquilla
pulverizadora.
f) Las gotas de solución polimérica caen al
interior del embudo 22 y son aspiradas de forma descendente a través
del serpentín 24 que está conectado al embudo 22 y que se extiende
alrededor del tornillo sinfín 26. El tornillo sinfín 26 está
conectado a un motor 14 y promueve el reciclo de la solución
precipitante bajo la acción de impulsión hacia el interior,
impulsando a las partículas formadas. La parte 20 tiene dos grifos
28 en la pared que promueven el flujo de un liquido de
termostatización. Las partículas así formadas caen en la parte
inferior 30 del aparato en donde se mantienen bajo agitación durante
el período de tiempo necesario para que consigan la resistencia
adecuada para su manipulación adicional.
g) Se abre el aparato por la unión entre la
parte 20 y la parte inferior 30 y se recogen las perlas o
microesferas formadas.
Como una alternativa al aparato de la figura, la
parte inferior 30 tiene dos grifos de manera que la producción pueda
realizarse de forma continua.
El funcionamiento del aparato así construido se
ilustra por las siguientes etapas:
a) Se carga el líquido precipitante dentro de la
parte inferior 30 del aparato según la invención.
b) Se sella adecuadamente el aparato con el fin
de evitar reboses de la solución de un lado a otro de la conexión de
la parte intermedia 20 con la parte inferior 30.
c) Se prepara una solución o suspensión que
contiene el polímero o polímeros.
d) Se ajusta la posición del soporte 16 de
acuerdo con la altura de goteo deseada.
e) Se gotea la solución o suspensión de polímero
a través de tubos de goteo de un diámetro conocido por medio de una
bomba peristáltica (no mostrada) o bien se añade a través de una
boquilla con ayuda de aire comprimido.
f) Bajo el soporte 16 se coloca un embudo 22, en
donde caen las gotas; estas gotas son aspiradas de forma descendente
a través del serpentín 24 que está conectado al embudo 22 y que se
extiende alrededor del tornillo sinfín 26. El tornillo sinfín 26
está conectado a un motor 14 y promueve el reciclo de la solución
precipitante bajo la acción de impulsión hacia el interior e impulsa
a las partículas así formadas.
Las dimensiones del serpentín 24 se ajustan de
tal modo que el tiempo necesario para que las perlas o microesferas
lleguen a la parte inferior del aparato será suficiente para que las
mismas tengan la resistencia adecuada para su tratamiento
adicional.
La parte 20 tiene dos grifos 28 que permiten el
flujo de un líquido de termostatización. Las partículas así formadas
caen en la parte inferior 30 del aparato. Uno de los grifos 32 de la
parte inferior 30 del aparato está conectado a una bomba
peristáltica que separa la solución de precipitación del interior
del aparato.
Un tamiz de tela metálica que tiene dimensiones
adecuadas evita el paso de las perlas o microesferas. Se añade
líquido de lavado a través del embudo 22 mientras que las perlas o
microesferas formadas son impulsadas desde el interior del aparato y
recogidas en un filtro. Cuando la solución de precipitación ha de
ser utilizada de nuevo, la misma puede ser reciclada al interior del
aparato a través de uno de los grifos 32 de la parte inferior 30 del
aparato y se repite el procedimiento.
En el caso de que el aparato según la presente
invención esté destinado a utilizarse en una planta piloto, el mismo
se fabrica preferentemente usando un material transparente, por
ejemplo vidrio; en el caso de que esté destinado a plantas
industriales, el aparato puede ser fabricado usando un material más
fuerte.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran
el funcionamiento y la aplicación del aparato.
| NaHCO_{3} | 2,0 g |
| HP_{50} | 14,0 g |
| Agua desionizada | 84,0 g |
Se solubiliza el bicarbonato sódico en el agua
desionizada. A la solución anterior se añade HP_{50}.
| Acido cítrico | 100,0 g |
| Agua desionizada | 900,0 g |
Se efectúa por medio de las siguientes
etapas:
a) Se introduce solución de ácido cítrico al 10%
en la parte inferior 30 del aparato.
b) La velocidad del tornillo sinfín 26 se ajusta
en 500 rpm.
c) Se gotea la solución de HP_{50} por medio
de una bomba peristáltica a través de los tubos suspendidos en el
soporte 16 y ajustados a 20 cm del nivel de líquido en el embudo 22
del aparato.
d) Las gotitas de HP_{50} se convierten
inmediatamente en esferas mediante precipitación después del
contacto con la solución de ácido cítrico. Las esferas son
impulsadas de forma descendente a través del serpentín mediante el
movimiento de la solución de ácido cítrico como consecuencia de la
rotación del tornillo sinfín, ajustándose una velocidad de rotación
de 500 rpm en el motor 14 que acciona al tornillo sinfín 26.
e) Después de gotear la solución de HP_{50},
se recoge la solución de ácido cítrico a través de un grifo 32
conectado a la parte inferior 30 del aparato y a una bomba
peristáltica.
f) Se añade agua destilada a través del embudo
22 y las perlas se recogen en un papel de filtro a través del grifo
32.
| Alginato sódico | 1,0 g |
| Agua desionizada | 99,0 g |
Se añade el alginato sódico al agua desionizada y
se obtiene una solución.
| Cloruro cálcico | 10,0 g |
| Agua desionizada | 990,0 g |
a) Se introduce solución de cloruro cálcico al
1% en la parte inferior 30 del aparato.
b) La velocidad de rotación del tornillo sinfín
26 se ajusta en 400 rpm.
c) Se gotea la solución de alginato sódico por
medio de una bomba peristáltica a través de los tubos suspendidos en
el soporte 16 ajustados a 10 cm del nivel de líquido en el embudo 22
del aparato.
d) Las gotas de alginato sódico son precipitadas
inmediatamente mediante gelificación ionotrópica tan pronto como
entran en contacto con la solución de cloruro cálcico. Las esferas
son impulsadas de forma descendente a través del serpentín mediante
el movimiento de la solución de cloruro cálcico debido a la rotación
del tornillo sinfín. Se ajusta una velocidad de rotación de 400 rpm
en el rotor 14 que acciona al tornillo sinfín 26.
e) Después del goteo de la solución de alginato
sódico, se recoge la solución de cloruro cálcico a través del grifo
32 que está conectado a la parte inferior del aparato 30.
f) Las perlas se recogen en un papel de filtro a
través del grifo 32 y posteriormente se lavan con agua
destilada.
Claims (3)
1. Aparato para la preparación de perlas o
microesferas que eventualmente contienen un fármaco,
caracterizado porque comprende las siguientes tres partes
superpuestas:
a) la parte superior (10) montada en el exterior
y que comprende una unidad (12) para el control de los parámetros
operativos, una unidad (14) para accionar un tornillo sinfín (26)
que tiene un eje vertical y una unidad (16) para soportar los tubos
de goteo o una boquilla pulverizadora de una solución polimérica que
eventualmente contiene un fármaco;
b) la parte intermedia (20), solidaria con la
parte (10), que comprende un embudo (22) colocado bajo el orificio
de descarga de la unidad (16) y conectado a un serpentín (24) que se
extiende hacia el fondo de la parte intermedia (20) alrededor de un
tornillo sinfín de eje vertical (26), y que puede estar
termostatizado por medio de la circulación de un líquido (agua) a
través de una camisa exterior que tiene orificios de entrada y
salida (28); y
c) la parte inferior (30), consistente en un
recipiente para recoger y evacuar los líquidos del interior del
aparato, a través de un grifo de descarga (32).
2. Aparato según la reivindicación 1,
caracterizado porque tiene dos grifos (32) en su parte
inferior (30) estando conectado uno de ellos a una bomba
peristáltica para recoger e introducir la solución de precipitación
desde y hacia el interior del aparato.
3. Aparato según la reivindicación 1,
caracterizado porque comprende un serpentín (24) cuya
longitud y diámetro se pueden alterar con el fin de controlar el
tiempo que necesitan las perlas y microesferas para llegar al fondo
(30) del aparato.
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