ES2203103T3 - Composiciones oftalmicas gelificantes que contienen goma xantana. - Google Patents
Composiciones oftalmicas gelificantes que contienen goma xantana.Info
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Abstract
Una composición oftálmica destinada a ser administrada como líquido que gelifica al ser instilada en el ojo, en la que la composición tiene una fuerza iónica total de aproximadamente 120 mM o menos, y comprende goma xantano que tiene un contenido inicial en acetato ligado de al menos aproximadamente 4%, y un contenido inicial en piruvato ligado de al menos aproximadamente 2, 5%, siempre y cuando la composición no contenga harina de semilla de algarrobo.
Description
Composiciones oftálmicas gelificantes que
contienen goma xantana.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas. En concreto, esta invención se refiere a
composiciones oftálmicas y a vehículos de administración de fármacos
que pueden administrarse en forma de líquidos y que se gelifican al
contacto con el ojo.
Aunque los geles son deseables porque prolongan
el tiempo de contacto o permanencia de los fármacos en el ojo, no
son tan fáciles de administrar tópicamente como gotas líquidas. Se
ha desarrollado una diversidad de sistemas de administración de
fármacos gelificantes en un intento de permitir la administración
tópica de una composición farmacéutica oftálmica en forma de gota
líquida que posteriormente se gelifica al contacto con el ojo. Se
han propuesto vehículos de administración de fármacos que contienen
polímeros polisacáridos que gelifican en respuesta a un cambio de
pH, tales como los descritos en las patentes estadounidenses nos
4.136.173, 4.136.177, y 4.136.178, por ejemplo.
También se han propuesto sistemas de
administración de fármacos que gelifican en respuesta a cambios de
temperatura. Por ejemplo, se han descrito sistema de administración
de fármacos que utilizan Tetronic®, Pluronic®, u otros polioles, en
las patentes estadounidenses nos 4.474.751, 4.474.752, y 4.188.373.
Las patentes estadounidenses nos 5.124.151, 5.306.501 y 5.618.800
también describen sistemas que gelifican térmicamente.
Alternativamente, se han identificado polímeros
gelificantes sensibles a los iones. La patente europea nº 0 227 494
B1 describe composiciones oftálmicas que contienen polisacáridos
del tipo que experimenta una transición de fase
líquido-gel bajo el efecto de un aumento de la
fuerza iónica. El único polisacárido representativo descrito
específicamente en esa patente europea, sin embargo, es la goma
gellan. La patente estadounidense nº 5.403.841 describe
composiciones oftálmicas gelificantes que contienen carragenanos,
tal como Eucheuma carrageenani. Las composiciones que contienen
carragenano se caracterizan por ser capaces de gelificar en una
solución acuosa de NaCl aproximadamente al 0,5 hasta 1%.
La publicación internacional nº WO 92/09307
describe composiciones de soportes gelificables que contienen un
polisacárido de éter de celulosa no iónico, tal como
etilhidroxietilcelulosa, y un tensioactivo cargado. Las
composiciones de referencia se gelifican debido a fuertes
reacciones hidrófobas entre el polímero y el tensioactivo
cargado.
También se han descrito diversos sistemas de
administración de fármacos que emplean combinaciones de dos tipos
de polímeros gelificantes. La patente estadounidense nº 5.077.033
describe un sistema de gel irreversible térmicamente que comprende
una combinación de polioxialquileno y polisacáridos iónicos. La
patente estadounidense nº 5.296.228 describe soluciones poliméricas
acuosas que gelifican reversiblemente que contienen partículas de
resina de intercambio de iones. El componente polimérico de la
solución puede ser un polímero sensible al pH, un polímero sensible
a la temperatura, o combinaciones de polímeros sensibles al pH y
polímeros sensibles a la temperatura. La patente estadounidense nº
5.252.318 también describe composiciones acuosas gelificantes que
contienen combinaciones de polímeros, en este caso al menos un
polímero gelificante reversiblemente sensible al pH y al menos un
polímero gelificante reversiblemente sensible a la temperatura.
La patente estadounidense nº 5.212.162 (en
adelante, 162) describe composiciones oftálmicas que contienen
polisacáridos gelificantes y sustratos de soportes de fármaco.
Según se usa en la patente 162, "polisacárido gelificante"
significa un polisacárido capaz de una transición de líquido a gel
reversible basada en un cambio de fuerza iónica o de pH. Según la
patente 162, polisacáridos gelificantes adecuados incluyen goma
xantano, harina de semilla de algarrobo, goma gellan, carragenanos,
y combinaciones de los mismos. La patente 162 remite a las patentes
estadounidenses nos 4.136.173, 4.136.177 y 4.136.178 en relación con
la goma xantano y la harina de semilla de algarrobo.
El documento EP 0 424 043 A1 describe
composiciones oftálmicas líquidas que experimentan una transición
de fase líquido-gel al ser administradas al ojo. Las
composiciones comprenden una solución acuosa de al menos un agente
activo y se caracterizan porque contienen 0,1 a 5% en peso de un
derivado de polisacárido sulfatado, preferiblemente seleccionado
entre kappa-carragenano,
iota-carragenano y mezclas de los mismos, de modo
que la transición de fase líquido-gel es mediada
por interacción del derivado de polisacárido sulfatado con las
proteínas del fluido lacrimal.
La goma xantano es un polisacárido del que se
sabe que es útil en composiciones oftálmicas como agente
potenciador de la viscosidad. La patente estadounidense nº
4.136.177 (en adelante, 177) describe composiciones oftálmicas que
contienen un fármaco oftálmico y de aproximadamente 0,01 a 2,5%
(peso/volumen) de goma xantano. La patente 177 enseña que si la
concentración de goma xantano es de aproximadamente el 0,02 a
aproximadamente el 1,0% (peso/volumen), la composición es adecuada
para las aplicaciones oftálmicas "en gotas". Por el contrario,
a concentraciones de goma xantano por encima de aproximadamente el
1,0% y hasta aproximadamente el 2,5% (peso/volumen), "se alcanza
una consistencia similar a la del gel". Así pues, la patente 177
describe composiciones que están formuladas para ser o bien líquidos
no gelificados o bien geles, antes de la instilación en el ojo. La
patente 177 no describe ninguna composición que contenga goma
xantano como composición susceptible de ser administrada como
líquido y que se gelifique al contacto con el ojo.
La patente estadounidense nº 4.136.173 (en
adelante, 173) describe composiciones oftálmicas que contienen una
combinación de goma xantano y harina de semilla de algarrobo. Estas
composiciones gelifican debido a un cambio de pH. La patente 173
describe que, en soluciones que contengan sólo alguna de estas dos
gomas, "no se produjo una gelificación suficiente, y, al mismo
tiempo, esas soluciones no presentaron reversibilidad
líquido-gel sensible al pH". (Patente 173, col.
4, líneas 1-4).
Se ha aceptado en la técnica que la goma xantano
no es un polímero del tipo que es capaz de experimentar una
transición de fase líquido-gel al contacto con el
ojo. Véase, por ejemplo, Meseguer, et al., Journal of Ocular
Pharmacology and Therapeutics, 12(4):481-487
(1996), que describe la goma gellan como un "sistema de transición
de fase", pero la goma xantano como un "potenciador de la
viscosidad".
La presente invención está dirigida a
composiciones oftálmicas que son administrables como líquido y que
se gelifican al contacto con el ojo. Las composiciones de la
presente invención contienen goma xantano, pero no contienen harina
de semilla de algarrobo.
Entre otros factores, la presente invención está
basada en el hallazgo de que las composiciones que contienen goma
xantano como único polímero gelificante son capaces de gelificar al
contacto con el ojo.
Entre otros factores, la presente invención está
basada en el hallazgo de que la goma xantano gelifica al contacto
con el ojo debido, al menos en parte, a una interacción con el
componente lisozima del fluido lacrimal.
Entre otros factores, la presente invención
también está basada en el hallazgo de que la resistencia del gel
formado por la goma xantano al contacto con la lisozima depende del
contenido tanto de acetato como de piruvato de la goma xantano.
La Fig. 1 muestra la relación entre el módulo
elástico (G', Pa) y el contenido en acetato para la goma
xantano.
La Fig. 2 muestra la relación entre el módulo
elástico (G', Pa) y el contenido en piruvato para la goma
xantano.
La Fig. 3 muestra la relación entre el módulo
elástico (G', Pa) y el contenido en acetato ligado para la goma
xantano.
La Fig. 4 muestra la relación entre el módulo
elástico (G', Pa) y la concentración de NaCl.
Las composiciones oftálmicas de la presente
invención están formuladas como líquidos no gelificados que
gelifican al ser instilados en el ojo. Las composiciones contienen
goma xantano como agente gelificante, y no contienen harina de
semilla de algarrobo. La goma xantano es un polisacárido bien
conocido que es comercializado por diversas fuentes. La cantidad de
goma xantano contenida en las composiciones de la presente invención
dependerá de la identidad y concentración de otros ingredientes de
la composición, pero en general variará entre aproximadamente 0,1 y
aproximadamente 1% (peso/peso).
Es importante que la goma xantano contenida en
las composiciones de la presente invención tenga un contenido
inicial en acetato ligado de al menos aproximadamente el 4%.
"Contenido en acetato ligado" significa la cantidad de acetato
esterificado a la molécula de goma xantano (peso/peso). El contenido
en acetato ligado puede medirse por métodos HPLC y es posible que
la faciliten los proveedores comerciales de goma xantano.
También es importante que la goma xantano tenga
una concentración inicial de piruvato ligado de al menos
aproximadamente 2,5%. "Contenido en piruvato ligado" significa
la cantidad de piruvato que está ligada a la molécula de goma
xantano en una forma de cetal (peso/peso). El contenido en piruvato
ligado puede medirse con métodos colorimétricos o HPLC y comúnmente
lo facilitan los proveedores comerciales de goma xantano.
Según se usa en esta memoria, contenido
"inicial" en acetato o piruvato ligado de la goma xantano
significa el contenido presente en la materia prima tal y como se
ha recibido del proveedor, medido antes de la fecha de caducidad
asignada a la materia prima por el proveedor y antes de cualquier
tratamiento o formulación.
La capacidad del xantano de formar un gel al
contacto con el ojo puede resultar afectada tanto por la identidad
como por la cantidad de otros ingredientes en las composiciones de
la presente invención, así como por posteriores etapas de
tratamiento, tales como la etapa de esterilización al vapor de agua.
Una vez formuladas y tratadas hasta su forma acabada, la capacidad
de las composiciones que contienen goma xantano de la presente
invención de gelificarse al contacto con el ojo puede cambiar
también con el tiempo, debido en parte a cambios en el contenido en
acetato ligado que tienen lugar con el tiempo. Restringiendo el
contenido inicial en acetato y piruvato ligados del modo descrito
anteriormente, se selecciona la materia prima de goma xantano que ha
de incluirse en las composiciones de la presente invención según su
capacidad de formar geles relativamente fuertes -del orden de
aproximadamente 130 Pa (módulo elástico, G')- medido con la Prueba
de la Resistencia del Gel con Lisozima descrita más adelante en el
Ejemplo 1.
Fármacos oftálmicos adecuados para su uso en las
composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan
a: agentes contra el glaucoma, tales como los bloqueadores beta,
incluidos timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol, mióticos,
incluida pilocarpina, inhibidores de la anhidrasa carbónica,
prostaglandinas, serotonérgicos, muscarínicos, agonistas
dopaminérgicos, agonistas adrenérgicos, incluida apraclonidina y
brimonidina; agentes anti-infecciosos, incluidas
quinolonas tales como ciprofloxacina, y aminoglucósidos tales como
tobramicina y gentamicina; agentes antiinflamatorios no esteroides
y esteroidos, tales como suprofeno, diclofenaco, ketorolaco,
rimexolona y tetrahidrocortisol; factores de crecimiento, tales como
EGF; agentes inmunosupresores; y agentes antialérgicos, incluida
olopatadina. El fármaco oftálmico puede estar presente en forma de
una sal farmacéuticamente aceptable, tal como maleato de timolol,
tartarato de brimonidina o diclofenaco sódico. Las composiciones de
la presente invención también pueden incluir combinaciones de
fármacos oftálmicos, tales como combinaciones de (i) un bloqueador
beta seleccionado del grupo formado por betaxolol y timolol, y (ii)
una prostaglandina seleccionada del grupo formado por latanoprost;
15-ceto- latanoprost;
fluprostenol-éster-isopropílico- (especialmente
éster 1-metiletílico del ácido
1R-[1\alpha(Z),2\beta(1E,3R*),3\alpha,5\alpha]-7-[3,5-dihidroxi-2-[3-hidroxi-4-[3-(trifluorometil)-fenoxi]-1-butenil]ciclopentil]-5-heptenoico);
y
[2R(1E,3R),3S(4Z),4R]-7-[tetrahidro-2-[4-(3-clorofenoxi)-3-hidroxi-1-butenil]-4-hidroxi-3-furanil]-4-heptenoato
de isoprilo.
Si bien la cantidad de fármaco incluida en las
composiciones de la presente invención será cualquier cantidad que
sea eficaz terapéuticamente y dependerá de un cierto número de
factores, incluida la identidad y potencia del fármaco elegido, la
concentración total de fármaco será generalmente de aproximadamente
el 5% (peso/peso) o menos. Como opción alternativa, las
composiciones de la presente invención pueden formularse sin
fármacos oftálmicos, en cuyo caso las composiciones pueden servir
para la prevención o el tratamiento del ojo seco.
Además de la goma xantano y cualquier fármaco
oftálmico, las composiciones de la presente invención pueden
incluir otros componentes. Por ejemplo, las composiciones pueden
incluir uno o varios agentes tamponadores farmacéuticamente
aceptables, conservantes (incluidos adjuvantes de conservantes),
agentes ajustadores de la tonicidad, tensioactivos, agentes
solubilizadores, agentes estabilizantes, agentes potenciadores del
bienestar, emolientes, agentes ajustadores del pH y/o lubricantes.
Las composiciones de la presente invención también pueden contener
sustratos de soporte de fármaco, tales como resinas de intercambio
de cationes, resinas de intercambio de aniones, microesferas
encapsulantes, partículas de fármaco insolubles, partículas de gel,
y complejos de fármacos poliméricos.
Según se ha indicado antes, la identidad y la
cantidad de los ingredientes adicionales en las composiciones de
goma xantano de la presente invención puede afectar a la capacidad
de las composiciones de gelificarse al contacto con el ojo. A este
respecto, las composiciones de la presente invención deberían
formularse de modo que su fuerza iónica total sea de
aproximadamente 120 mM o menos, y preferiblemente de
aproximadamente 94 mM o menos. Las composiciones de goma xantano que
tienen una fuerza iónica total mayor que aproximadamente 120 mM no
es probable que gelifiquen al contacto con el ojo. La fuerza iónica
total se calcula según la fórmula bien aceptada: Fuerza iónica =
0,5 \Sigma miZi2, en donde mi es la concentración molar de la
especie ionizada i con una valencia de Zi. Según se usa en esta
memoria, "fuerza iónica total" excluye cualquier aportación
por parte de la propia goma xantano.
La goma xantano está disponible generalmente en
al menos dos calidades por parte de algunos proveedores comerciales,
una calidad alimentaria o industrial y una calidad farmacéutica. Es
preferible filtrar con filtro abrillantador incluso los materiales
de calidad farmacéutica, de modo que el producto farmacéutico
acabado tenga una mayor claridad. Como sabe el conocedor de la
técnica, el tamaño de filtro apropiado para la filtración con
filtro abrillantador depende del tamaño de las impurezas no
deseadas contenidas en la materia prima. Por ejemplo, en el caso de
una composición que sea una solución, se ha hallado que la calidad
Rhodigel Clear de goma xantano de Rhone-Poulenc
Inc. debería filtrarse a través de un filtro de 0,45 \mum para
separar desechos celulares e impurezas. Pueden usarse múltiples
etapas de filtración para aumentar la eficiencia global del proceso
de filtración con filtro abrillantador.
Si la goma xantano se ha de esterilizar usando
vapor de agua o calor, es preferible minimizar la duración del
tiempo que el xantano esté expuesto a temperaturas elevadas. Usando
temperaturas diana relativamente mayores y tiempos de permanencia
más cortos para lograr una esterilización deseada, incluidos tiempos
de incremento y disminución relativamente rápidos, puede reducirse
el efecto de las temperaturas elevadas en la capacidad de la goma
xantano de gelificarse.
Los siguientes ejemplos se presentan para
ilustrar otros diversos aspectos de la presente invención, pero no
pretenden limitar el alcance de la invención en ningún aspecto.
Se usa un ensayo in vitro para medir la
resistencia del gel (módulo elástico, G') de la materia prima de
goma xantano después mezclarla con lisozima, una proteína que se
encuentra en las lágrimas. Sin pretender limitarse por ninguna
teoría, se cree que la goma xantano experimenta una interacción
iónica con la lisozima para forma un gel. La resistencia del gel se
mide del siguiente modo:
Prepárese una solución acuosa de goma xantano al
6% (peso/peso) que contenga un 0,5% (peso/peso) de NaCl, usando
agua depurada. Añádanse 2,0 g de la solución acuosa de goma xantano
a 4,0 g de una solución de lisozima de pollo al 2% (peso/peso)
(lisozima de pollo en agua depurada) recién preparada contenida en
un vial de centelleo de 20 mL. Mézclese inmediatamente la muestra
resultante durante 30 segundos con un agitador
Wrist-Action usando los parámetros de agitación
relacionados a continuación (la agitación es una etapa crítica).
Después de la agitación, déjese reposar la muestra durante
3-4 minutos. Ejecútense las etapas siguientes tan
rápido como sea posible. Aíslese suavemente la masa gelatinosa
resultante vertiendo el contenido del vial de centelleo en un
filtro de malla de nilón de 180 mm y déjese drenar durante
aproximadamente 10 segundos. Hágase resbalar suavemente la muestra
filtrada hasta el centro de la plataforma de un reómetro de
esfuerzo constante Bohlin. Bájese suavemente el plato superior del
reómetro para extender la muestra sobre toda la superficie inferior
del plato superior. Déjese equilibrar la muestra durante 4 minutos.
Mídase la elasticidad en el modo de oscilación usando los parámetros
instrumentales que se indican a continuación. Promédiense los
resultados de 3-8 muestras iguales para obtener un
resultado final.
| Parámetros para el agitador Wrist-Action (Lab-Line 3589-1 o equivalente) | |
| Duración del ciclo (subida y bajada) | 700 - 750 rpm |
| Desplazamiento vertical | 10 - 12 mm |
| Longitud del brazo | 14 - 15 cm |
| Geometría | Píncese a un ángulo de 45º de la vertical en un plano |
| perpendicular al movimiento del brazo | |
| Parámetros para el reómetro de esfuerzo constante Bohlin (Bohlin CS-10 o equivalente) | |
| Plato | 40 mm, de geometría paralela, acero inoxidable |
| Holgura | 1,3 mm |
| Modo | Oscilación |
| Frecuencia | 1 Hz |
| Esfuerzo de cizalladura | 0,25 Pa |
| Temperatura | 34º C |
| Tiempo de retardo | 5 segundos |
| Tiempo de espera | 10 segundos |
| Resolución | Alta |
Se ensayó la resistencia del gel de 23 lotes
diferentes de goma xantano obtenida de diversos proveedores usando
la Prueba de la Resistencia del Gel con Lisozima, y los resultados
de resistencia del gel (módulo elástico, G') de cada lote se
relacionan en la Tabla 1. Esos resultados se muestran también en la
Figura 1 (módulo elástico frente a contenido en acetato) y la
Figura 2 (módulo elástico frente a contenido en piruvato). El
contenido inicial en acetato y piruvato ligados se midió usando HPLC
de exclusión de iones con detección ultravioleta (205 mm). La
materia prima de goma xantano se disolvió en agua depurada y se
analizó para determinar el contenido en acetato y piruvato
hidrolizados ("libres"). Otra solución del mismo lote de goma
xantano se sometió a una etapa de hidrólisis ácida antes del
análisis por HPLC para determinar el contenido total en acetato y
piruvato. El acetato y piruvato ligados se calculan por las
diferencias entre los valores totales y libres.
| Lote núm. | Piruvato ligado inicial (%) | Acetato ligado inicial (%) | Módulo elástico G' (Pa) |
| 1 | 3,4 | 5,1 | 180 |
| 2 | 2,3 | 5,5 | 104 |
| 3 | 2,8 | 5,2 | 164 |
| 4 | 2 | 4,7 | 85 |
| 5 | 3 | 5 | 162 |
| 6 | 3,6 | 5,7 | 199 |
| 7 | 3,2 | 6,3 | 139 |
| 8 | 2,9 | 4,8 | 154 |
| 9 | 4,2 | 3,7 | 22 |
| 10 | 4,1 | 3,5 | 10 |
| 11 | 4 | 5,4 | 150 |
| 12 | 4,4 | 5,2 | 179 |
| 13 | 3,8 | 4,6 | 165 |
| 14 | 3,9 | 4,9 | 155 |
| 15* | 2,9 | 5,6 | 90 |
| 16 | 4,3 | 5,6 | 224 |
| 17 | 4,6 | 5,4 | 217 |
| 18 | 4,4 | 5,9 | 204 |
| 19 | 4,4 | 5 | 233 |
| 20 | 4,6 | 5,4 | 240 |
| 21 | 4,8 | 5,5 | 228 |
| 22 | 4,8 | 5,4 | 225 |
| 23 | 4,4 | 5,2 | 268 |
| *Esta muestra había caducado; tenía > 11 años de edad. |
Las composiciones oftálmicas que se muestran a
continuación en la Tabla 2 pueden elaborarse de acuerdo con la
presente invención. Todos los valores están expresados como
porcentaje de peso/volumen, salvo que se indique otra cosa.
| Ingrediente | A | B | C (vehículo) |
| Maleato de timolol | 0,34 | 0,68 | - - |
| Bromuro de benzododecinio | 0,012 | 0,012 | 0,012 |
| Trometamina | 0,72 | 0,8 | 0,6 |
| Ácido bórico | 0,3 | 0,3 | 0,3 |
| Manitol | 4,35 | 3,75 | 4,4 |
| Polisorbato 80 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Agua depurada | c.s.p. 100 | c.s.p. 100 | c.s.p. 100 |
| Ingrediente | D | E | F |
| Goma xantano | 0,3 | 0,3 | 0,3 |
| HPMC* | - - | - - | 0,25 |
| Manitol | c.s.p. pH 6-8 | c.s.p. pH 6-8 | c.s.p. pH 6-8 |
| Trometamina | c.s.p. 250-300 mOsm | c.s.p. 250-350 mOsm | c.s.p. 250-350 mOsm |
| Glicerina | - - | 0,2 | - - |
| Agua depurada | c.s.p. 100 | c.s.p. 100 | c.s.p. 100 |
| * HPMC = hidroxipropil-metilcelulosa |
| Ingrediente | G | H | I |
| Goma xantano | 0,6g | 0,6 g | 0,6 g |
| Cartelol | - - | 1,05 g | 2,1 g |
| Manitol | - - | 3,4 g | 3 g |
| Sorbitol | 4,5 g | - - | - - |
| Ácido bórico | 0,3 g | 0,3 g | 0,3 g |
| Trometamina | 0,7 g | 0,561 | 0,54 g |
| Polisorbato 80 | 0,05 g | 0,05 g | 0,05 g |
| Bromuro de benzododecinio | 0,012 g | 0,012 g | 0,012 g |
| Agua depurada | c.s.p. 100 g | c.s.p. 100 g | c.s.p. 100 g |
| PH | 7,5 | 6,7 | 6,7 |
| Ingrediente | J (% p/p) |
| Polisorbato 80 | 0,05 |
| Goma xantano | 0,04 - 0,8 |
| Manitol | 4,4 |
| Ácido bórico | 0,3 |
| Trometamina | 0,6 |
| Cloruro de benzalconio | 0,01 + exceso 10% |
| Agua depurada |
| Ingrediente | K |
| Olopatadina HCl | 0,111 |
| Goma xantano | 0,6 |
| Ácido bórico | 0,3 |
| Manitol | 4,4 |
| Trometamina | 0,64 |
| Polisorbato 80 | 0,05 |
| Cloruro de benzalconio | 0,01 |
| Trometamina | c.s.p. pH 7 |
| Ácido hidroclórico | c.s.p. pH 7 |
| Agua depurada | c.s.p. 100 |
Para demostrar el efecto del contenido en acetato
ligado en la capacidad de la goma xantano de gelificar en contacto
con la lisozima, se desaciló progresivamente goma xantano que tenía
un contenido inicial en acetato ligado del 5,2%, del siguiente
modo. Se elaboró una solución madre que contenía 0,75% en peso de
goma xantano y 0,4625% en peso de NaCl. A los 40,0 g de la solución
madre se añadió la cantidad indicada de NaOH 1N. La solución se
agitó durante diez minutos a temperatura ambiente. Luego, se añadió
la cantidad indicada de HCl 1N. El pH de la solución se ajustó a 7
con NaOH 0,1N. Luego, se añadió la cantidad indicada de cloruro
sódico, seguida de agua depurada hasta ajustar el tamaño de la
muestra a 50,0 g, y se agitó durante una hora. Cada una de las
cinco soluciones tenía una concentración final de 0,6% de goma
xantano y 0,5% de NaCl. Los resultados se muestran a continuación
en la Tabla 3 y la Figura 3.
También se muestran a continuación las
aportaciones a la concentración de NaCl de la solución madre y el
NaOH/HCl. El peso aproximado del NaCl aportado a la composición por
el NaOH/HCl se calculó como (MWNaCl x peso de NaOH 1N
añadido)/1000.
| Muestra | |||||
| A | B | C | D | E | |
| 0,75% de goma xantano, | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 0,46% NaCl madre, g | |||||
| NaOh 1N, g | 0 | 0,11 | 0,2 | 0,5 | 1,1 |
| HCl 1N, g | 0 | 0,11 | 0,2 | 0,5 | 1,1 |
| NaCl, g | 0,064 | 0,0576 | 0,0524 | 0,0349 | 0 |
| Agua depurada, g | c.s.p. 50 | c.s.p. 50 | c.s.p. 50 | c.s.p. 50 | c.s.p. 50 |
| % de NaCl de madre | 0,37 | 0,37 | 0,37 | 0,37 | 0,37 |
| % de NaCl de NaOH y Hcl* | 0 | 0.01287 | 0,0234 | 0,0585 | 0,1287 |
| % de NaCl añadido a la | 0,128 | 0,1152 | 0,1048 | 0,0698 | 0 |
| muestra después del HCl | |||||
| % Total NaCl | 0,498 | 0,49807 | 0,4982 | 0,4983 | 0,4987 |
| Osmolalidad, mOsm | 181 | 182 | 182 | 183 | 188 |
| Piruvato libre | Nada@ | Nada@ | Nada@ | Nada@ | Nada@ |
| Acetato libre, % de xantano en peso | 0 | 1,2 | 2,2 | 3,9 | 5,2 |
| Resistencia del gel (G',Pa) | 207 | 223 | 181 | 97 | 38 |
| (individual) | 195 | 232 | 81* | 59* | 41 |
| 189 | 224 | 194 | 128 | 28 | |
| 235 | 168 | 214 | 134 | 28 | |
| Resistencia del gel (G'P) | 207 | 212 | 196 | 120 | 34 |
| (media) | |||||
| * No se considera en el cálculo del promedio porque se aparta 3 desviaciones estándar del promedio | |||||
| de las tres lecturas restantes. | |||||
| @ Por debajo del límite de detección. |
Para demostrar el efecto de los ingredientes de
la composición y la goma xantano en la resistencia del gel, las
formulaciones que se indican a continuación se elaboraron y
ensayaron usando la Prueba de la Resistencia del Gel con Lisozima.
Los resultados se muestran en la Tabla 4 (todas las cantidades
están expresadas en % de peso/peso).
| Muestra | |||||||||
| Ingrediente | A | B | C | D | E | F | G | H | I |
| Betaxolol HCl | - - | 0.28 | - - | - - | - - | - - | - - | - - | - - |
| (S)-Betaxolol HCl | 0,168 | 0,28 | 0,4 | 0,56 | 0,84 | 0,75 | 0,84 | 0,84 | |
| Goma xantano | 0.6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 1 |
| Amberlite IRP-69 | - - | 0,25 | 0,25 | 0,45 | 0,65 | 1,5 | 2,5 | 1,125 | 1,5 |
| Manitol | 4 | 4 | - - | - - | - - | - - | 3,9 | 3,7 | 3,7 |
| Glicerina | - - | - - | 1,85 | 1,8 | 1,75 | 1,65 | - - | - - | - - |
| Ácido bórico | 0,3 | - - | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,1 | 0,3 | 0,3 |
| Edetato disódico | 0,01 | 0,01 | - - | - - | - - | - - | - - | 0,01 | 0,01 |
| Ácido edético | - - | - - | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | - - | - - | - - |
| Polisorbato 80 | 0,05 | - - | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | - - | 0,05 | 0,05 |
| N-laurilsarcosina | - - | - - | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | - - | 0,03 | 0,03 |
| Cloruro de benzalconio | - - | 0,011 | 0,011 | 0,011 | 0,011 | 0,011 | - - | 0,01 | 0,01 |
| Bromuro de benzododecinio | 0,012 | - - | - - | - - | - - | - - | - - | - - | - - |
| Trometamina | 0,56 | 0,14 | 0,39 | 0,62 | 0,56 | 0,94 | 1,76 | 1,14 | 1,44 |
| Agua depurada | c.s.p. | c.s.p. | c.s.p. | c.s.p. | c.s.p. | c.s.p. | c.s.p. | c.s.p. | c.s.p. |
| 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| Resistencia del gel (G',Pa) | 140 | 128 | 34 | 4 | 2 | 1 | 1 | 2 | 72 |
Para demostrar la correlación entre la
resistencia del gel formado por la materia prima de goma xantano
usando la Prueba de la Resistencia del Gel con Lisozima y el
formado por el producto acabado, se evaluó la resistencia del gel de
las composiciones A y B del Ejemplo 2 (después de la esterilización
al vapor). Los resultados se muestran a continuación en la Tabla
5.
| Muestra | Materia prima G' (Pa) | Composición A G'(Pa) | Composición B G' (Pa) |
| 1 | 180 | 114 | 100 |
| (n = 23, RSD = 12%) | (n = 26; RSD = 10%) | ||
| 2 | 104 | 92 | 67 |
| (n = 9; RSD = 12%) | (n = 9; RSD = 13%) | ||
| 3 | 164 | 115 | 73 |
| (n = 1) | (n = 1) | ||
| 4 | 85 | 46 | 32 |
| (n = 2) | (n = 1) | ||
| 5 | 199 | 100 | 104 |
| (n = 2) | (n = 2) |
Las aportaciones a la fuerza iónica de los
distintos iones de las Composiciones A - C de la Tabla 2 se
calcularon usando un pH = 6,9 y se muestran en la Tabla 6. A ese
pH, las siguientes especies cargadas (excluida la propia goma
xantano) están presentes en la composición:
1. Tamponador de manitol-ácido
bórico-trometamina: complejo de borato de manitol
aniónico monovalente ajustado a pH 6,9 con trometamina catiónica
monovalente. Éste aporta una fuerza iónica de aproximadamente 46 mM
a las tres composiciones.
2. Bromuro de benzododecinio: dado que la
concentración de este ingrediente es tan pequeña, y dado que la
valencia es 1 tanto para los iones de benzododecinio como para los
de bromuro, la aportación de fuerza iónica a cada una de las tres
composiciones por parte de este ingrediente es insignificante.
3. Maleato de timolol: a pH 6,9, el maleato de
timolol estaría presente en forma de cationes de timolol
monovalentes, aniones de maleato divalentes, y aniones de maleato
monovalentes. La aportación de fuerza iónica del maleato de timolol
y la cantidad de trometamina necesaria para ajustar el pH del
maleato de timolol a pH 6,9 es aproximadamente de 22 mM para la
Composición A y 42 mM para la Composición B.
| Iones | pKa | % monovalentes | % divalentes | A | B | C |
| a pH 6,9 | a pH 6,9 | |||||
| Timolol | 9,21 | 99,5 | 78,8 | 3,9 | 7,9 | 0,0 |
| Maleato* | 6,33 | 21,2 | 13,0 | 26,1 | 0,0 | |
| Trometamina | 8,08 | 93,8 | 27,8 | 30,9 | 23,2 | |
| Ácido bórico** | 5,7-5,85 | 94,1 | 22,8 | 22,8 | 22,8 | |
| Total | 67,6 | 87,7 | 46,0 | |||
| * Segundo pKa | ||||||
| ** pKa del ácido bórico en presencia de entre un 3,75 y un 4,4 % en peso de manitol. |
El efecto de la fuerza iónica total en la
capacidad de la goma xantano de gelificar se evaluó variando la
concentración de NaCl en la solución de goma xantano al 0,6%
(peso/peso) en la Prueba de la Resistencia del Gel con Lisozima. En
concreto, la Prueba de la Resistencia del Gel con Lisozima descrita
en el Ejemplo 1 se ejecutó cinco veces para el mismo lote de goma
xantano, pero cada vez la concentración de NaCl era diferente. Como
muestra de control, se ensayó una solución de goma xantano al 0,6%
(peso/peso) (del mismo lote que la goma xantano de las cinco
muestras anteriores) usando la Prueba de la Resistencia del Gel con
Lisozima (0,5% (peso/peso) de NaCl), salvo que no se mezcló con
lisozima de pollo. Los resultados se muestran a continuación en la
Tabla 7 y la Figura 4. Una solución de NaCl al 0,7% (peso/peso)
tiene una fuerza iónica de aproximadamente 120 mM [0,5((7/58,5 x
1.000) + (7/58,5 x 1.000)) = 119,6].
| Concentración de NaCl (peso/peso) | Módulo elástico (G', Pa) |
| 0,5 | 178 |
| 0,6 | 106 |
| 0,7 | 35 |
| 0,8 | 6,3 |
| 0,9 | 2,6 |
| Control | 13 |
La invención se ha descrito con referencia a
determinadas realizaciones preferidas; no obstante, debe entenderse
que puede realizarse en otras formas específicas o variaciones de
las mismas sin desviarse de su espíritu o características
esenciales. Las realizaciones descritas en lo que antecede, por
tanto, han de considerarse ilustrativas en todos los aspectos, y no
restrictivas, quedando indicado el alcance de la invención por las
reivindicaciones anejas, y no por la descripción precedente.
Claims (13)
1. Una composición oftálmica destinada a ser
administrada como líquido que gelifica al ser instilada en el ojo,
en la que la composición tiene una fuerza iónica total de
aproximadamente 120 mM o menos, y comprende goma xantano que tiene
un contenido inicial en acetato ligado de al menos aproximadamente
4%, y un contenido inicial en piruvato ligado de al menos
aproximadamente 2,5%, siempre y cuando la composición no contenga
harina de semilla de algarrobo.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que la cantidad de la goma xantano es de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 1% (peso/peso).
3. La composición de la reivindicación 1, que
comprende asimismo un fármaco oftálmico.
4. La composición de la reivindicación 3, en la
que el fármaco se selecciona del grupo formado por agentes contra
el glaucoma; agentes antiinfecciosos; agentes antiinflamatorios
esteroides y no esteroides; factores de crecimiento; agentes
inmunosupresores; y agentes antialérgicos.
5. La composición de la reivindicación 4, en la
que el fármaco se selecciona del grupo formado por timolol;
brimonidina; tobramicina; ciprofloxacina; rimexolona; olopatadina;
latanoprost; 15-ceto-latanoprost;
éster isopropílico de fluprostenol;
[2R(1E,3R)3S(4Z),4R]-7-[tetrahidro-2-[4-(3-clorofenoxi)-3-hidroxi-1-butenil]-4-hidroxi-3-furanil]-4-heptenoato
de isopropilo; y sales de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
6. La composición de la reivindicación 1, que
comprende además uno o varios agentes seleccionados del grupo
formado por agentes tamponadores; conservantes; agentes ajustadores
de la tonicidad; tensioactivos; agentes solubilizadores; agentes
estabilizadores; agentes potenciadores del bienestar; emolientes;
agentes ajustadores del pH; lubricantes; y sustratos de soporte de
fármaco.
7. La composición de la reivindicación 1, en la
que la goma xantano forma un gel que tiene un módulo elástico (G')
de aproximadamente 130 Pa medido con la Prueba de la Resistencia
del Gel con Lisozima.
8. La composición de la reivindicación 1, en la
que la composición tiene una fuerza iónica total de aproximadamente
94 mM o menos.
9. La composición de la reivindicación 1, en la
que la composición comprende tobramicina o una sal de tobramicina
farmacéuticamente aceptable, un conservante, un agente ajustador
del pH, un agente ajustador de la tonicidad, y goma xantano.
10. Una composición oftálmica destinada a ser
administrada como líquido que gelifica al ser instilada en el ojo,
en la que la composición tiene una fuerza iónica total de
aproximadamente 120 mM o menos y comprende timolol o una sal de
timolol farmacéuticamente aceptable, un conservante, un agente
ajustador del pH, un agente ajustador de la tonicidad, y goma
xantano, en la que la goma xantano tiene un contenido inicial en
acetato ligado de al menos aproximadamente 4%, y un contenido
inicial en piruvato ligado de al menos aproximadamente 2,5%,
siempre y cuando la composición no contenga harina de semilla de
algarrobo.
11. La composición de la reivindicación 10, en la
que la composición comprende maleato de timolol, bromuro de
benzododecinio, trometamina, ácido bórico, manitol, y polisorbato
80.
12. Una composición oftálmica para el tratamiento
del ojo seco que está destinada a ser administrada como líquido que
gelifica al ser instilado en el ojo, en la que la composición
comprende un agente ajustador del pH, un agente ajustador de la
tonicidad, y goma xantano, en la que la goma xantano tiene un
contenido inicial en acetato ligado de al menos aproximadamente 4%,
y un contenido inicial en piruvato ligado de al menos
aproximadamente 2,5%, siempre y cuando la composición no contenga
harina de semilla de algarrobo.
13. La composición de la reivindicación 12, en la
que la cantidad de goma xantano es de 0,4 - 0,8% (peso/peso).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8100498P | 1998-04-07 | 1998-04-07 | |
| US81004P | 1998-04-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2203103T3 true ES2203103T3 (es) | 2004-04-01 |
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ID=22161189
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99913997T Expired - Lifetime ES2203103T3 (es) | 1998-04-07 | 1999-03-26 | Composiciones oftalmicas gelificantes que contienen goma xantana. |
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|---|---|
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