ES2203134T3

ES2203134T3 - Preparados efervescentes.

Info

Publication number: ES2203134T3
Application number: ES99922151T
Authority: ES
Inventors: Reinhard Walter; Petra Ohage-Spitzlei
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1998-05-15
Filing date: 1999-05-03
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2019-05-03
Also published as: PA8472001A1; KR20010043600A; SK17062000A3; IL139240A; PT1077684E; HN1999000067A; CA2331671C; PL194347B1; HU224034B1; KR100629817B1; ID27441A; HUP0101822A2; EE04701B1; EP1077684A1; DK1077684T3; WO1999059553A1; SI1077684T1; EE200000650A; BR9910454A; HRP20000781B1

Abstract

Procedimiento para la preparación de preparados efervescentes que contienen medicamentos que constan de A. Una composición efervescente que contiene (i) donador de CO2 (ii) componente ácido, B. Principio activo farmacéutico y C. Coadyuvante, caracterizado porque al menos uno de los dos componentes A(i), A(ii) y dado el caso otros componentes del preparado efervescente se dispersan en C) azúcar y/o azúcar- alcohol y/o sucedáneo de azúcar fundidos y la mezcla resultante, dado el caso, se prepara como comprimido.

Description

Preparados efervescentes.

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de preparados efervescentes que contienen medicamentos con fusión, al menos parcial, de un componente del preparado y a preparados efervescentes que pueden obtenerse conforme a este procedimiento.

Los preparados efervescentes, como p.ej. polvos efervescentes o comprimidos efervescentes, son una forma de formulación que, por ejemplo, con principios activos con tiempo de resorción largo o con una tendencia a irritar las mucosas gástricas, puede mitigar las propiedades inconvenientes indicadas del principio activo. Los preparados efervescentes que contienen medicamentos gozan por consiguiente de una estimación creciente. Habitualmente se preparan en 3 ó 4 pasos, concretamente por

a): Granulación de la composición efervescente formada por un donador de CO_{2} y un componente ácido liberador de CO_{2},

b): Mezcla del resto de componentes (principio activo y coadyuvantes suplementarios),

c): Combinación de los componentes obtenidos en los pasos a) y b) del procedimiento y dado el caso

d): Compresión para obtener comprimidos de la mezcla obtenida en el paso c).

Puesto que tanto el donador de CO_{2} como también el componente ácido se adecuan mal para una preparación de comprimidos directa, en el pasado se sometía a los componentes de la composición efervescente, dado el caso en combinación con el principio activo, antes de la preparación de comprimidos a un procedimiento de granulación; véase p.ej. el documento DE-OS 22 16 072. La estabilidad de los comprimidos efervescentes preparados de este modo es sin embargo hoy tanto como antes insatisfactoria. En especial, la coutilización de substancias tampón y aromas (que la mayoría de las veces están constituidos por diversos componentes individuales) proporciona una sensibilidad al agua que conduce, en el transcurso del almacenamiento, a coloraciones, hinchamientos y reacciones de degradación. Para evitar estas reacciones indeseadas los preparados efervescentes se introducen frecuentemente en láminas metálicas selladas. Aunque estas medidas también prolongan la estabilidad al almacenamiento no puede evitarse con seguridad un hinchamiento de la bolsa de láminas metálicas en almacenamientos largos.

Sorprendentemente se ha encontrado ahora que puede aumentarse la estabilidad de los preparados efervescentes que contienen medicamentos mediante un procedimiento en el que un componente de la preparación se funde.

Es pues objeto de la invención un procedimiento para la preparación de preparados efervescentes que contienen medicamentos que constan de

A.: Una composición efervescente que contiene

(i): donador de CO_{2}

(ii): componente ácido,

B.: Principio activo farmacéutico y

C.: Coadyuvante,

caracterizado porque

al menos uno de los dos componentes A(i), A(ii) y dado el caso otros componentes del preparado efervescente se dispersan en C) azúcar y/o azúcar-alcohol y/o sucedáneo de azúcar fundidos y la mezcla resultante, dado el caso, se prepara como comprimido.

La invención incluye que, dado el caso, se dispersen uno, varios o todos los restantes componentes del preparado efervescente en la masa fundida.

Un procedimiento preferido se caracteriza porque

-: se tritura durante o después del enfriamiento una masa de fusión de componente A(i) y/o A(ii) y C) azúcar y/o azúcar-alcohol y/o sucedáneo de azúcar fundible,

-: el producto triturado se mezcla con principio activo B, con los eventuales componentes (i) o (ii) que todavía falten de la composición efervescente A y dado el caso con otros coadyuvantes C) y dado el caso

-: la mezcla resultante se prepara en comprimidos.

Los donadores de CO_{2} A(i) comprenden preferiblemente carbonatos e hidrogenocarbonatos alcalinos y alcalinotérreos, en especial carbonato e hidrogenocarbonato sódico y potásico así como carbonato magnésico y cálcico.

Como componente ácido A(ii), que sirve para la liberación del dióxido de carbono del donador de CO_{2}, son adecuados todos los ácidos fisiológicamente inocuos (los llamados "ácidos alimentarios") que sean suficientemente fuertes para liberar el dióxido de carbono del componente A(i); tales ácidos poseen un primer exponente de equilibrio pK_{a} de 1 a 7, preferiblemente de 2 a 6 (a 25ºC). Preferiblemente los componentes ácidos A(i) comprenden el ácido ascórbico y ácidos carboxílicos polibásicos de 3 a 8, preferiblemente de 4 a 6, átomos de C y de 2 a 4 grupos carboxilo por molécula, como p.ej. vitamina C, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico y sus mezclas.

Los principios activos C farmacéuticamente adecuados comprenden

analgésicos como ibuprofeno, ketoprofeno, paracetamol, ácido acetilsalicílico,

inhibidores de COX_{2} como nimesulid, meloxicam, naproxeno, propifenazona, metamizol,

antiácidos como hidrotalcita, magaldrato, carbonato cálcico,

antiasmáticos/broncolíticos como salbutamol, tulobuterol, terbutalina, ácido cromoglicínico, ketotifeno, teofilina,

antibióticos como quinolonas, tetraciclinas, cefalosporinas, penicilinas, macrólidos, sulfonamidas, polipéptidos,

psicofármacos como benzodiazepinas, haloperidol, amitriptilina, carbamazepina,

antirreumáticos como fenilbutazona, indometacina, diclofenac, piroxicam,

antidiabéticos como metformina, glibenclamida, acarbosa, glisoxepid,

antialérgicos/antihistamínicos como astemizol, terfenadina, loratadina, clemastina, bamipina, cetirizina,

antihipotónicos como etilefrina, norfenefrina, mesilato de dihidroergotamina,

antitusivos como codeína, dextrometorfano, clobutinol, dropropizina,

antihipertónicos como bloqueadores beta como propanolol, atenolol, metoprolol, prazosina,

antihipertónicos como antagonistas del calcio como nifedipino, nitrendipino, diltiazem, verapamil, felodipino, nimodipino,

laxantes como picosulfato sódico, lactulosa, lactitol,

mucolíticos/expectorantes como ambroxol, bromhexina, guaifenesina, acetilcisteína, carbocisteína,

bloquedores H_{2} como ranitidina, famotidina, pirenzepina,

anestésicos locales como benzocaína, lidocaína, procaína,

antieméticos/procinéticos como metoclopramida, domperidona, meclozina, dimenhidrinato,

hipolipidemiantes como fenofibrato, bezafibrato, pravastatina, fluvastatina,

agentes antimigraña como cafeína, dihidroergotamina, ergotamina, sumatriptán, pizotifeno,

simpaticomiméticos como pseudoefedrina, foledrina,

vitaminas y minerales.

Los coadyuvantes C que en el procedimiento conforme a la invención deben fundirse, al menos parcialmente, poseen como substancia individual y/o en mezclas preferiblemente puntos de fusión de 30 a 200, preferiblemente de 40 a 160ºC. Preferiblemente tales coadyuvantes son hidrosolubles, es decir, poseen a 20ºC en general una solubilidad en agua de al menos 10, preferiblemente al menos 30 y en especial al menos 40 g/100 ml de agua.

Azúcares fundibles C comprenden, p.ej., monosacáridos como glucosa, manosa, galactosa, arabinosa, xilosa, ribosa y disacáridos como sacarosa, lactosa, maltosa. Azucares-alcoholes C preferidos para la invención comprenden xilita, manita, sorbita, isomaltitol, lactitol, eritrita, treíta, ribita, arabita y dulcita. Son preferidos aquellos azúcares-alcoholes descritos por ejemplo en el documento EP-PS 435 450. El concepto "sucedáneo de azúcar" en el sentido de la invención no incluye azúcares-alcoholes. Son sucedáneos de azúcar C preferidos el acesulfamo, aspartamo, sacarina y ciclamato sódico.

Otros coadyuvantes C comprenden aromas, edulcorantes, lubricantes, reguladores de fluencia, disgregantes y cargas como por ejemplo almidón y derivados de almidón, celulosa y derivados de celulosa, polietilenos.

Los preparados efervescentes que se pueden obtener conforme a la invención pueden contener los componentes en relaciones cuantitativas de lo más diversas; preferiblemente los preparados efervescentes contienen (respectivamente en partes en peso)

A:: 5 a 95, preferiblemente 10 a 80,

B:: 5 a 95, preferiblemente 40 a 60,

C:: 1 a 60, preferiblemente 15 a 30 (azúcar, azúcar-alcohol o sucedáneo de azúcar) y dado el caso 1 a 50, preferiblemente 5 a 15 (otros coadyuvantes).

La composición efervescente A contiene preferiblemente

30 a 70% en peso de donador de CO_{2} y

70 a 30% en peso de componente ácido,

referido respectivamente a A.

La masa de fusión de la composición efervescente (componente) A y azúcar y/o azúcar-alcohol y/o sucedáneo de azúcar C fundible puede prepararse por ejemplo añadiendo la composición efervescente (componentes) A en una masa fundida de azúcar y/o azúcar-alcohol y/o sucedáneo de azúcar C o por fusión de una mezcla de la composición efervescente (componentes) A y azúcar y/o azúcar- alcohol y/o sucedáneo de azúcar C.

El procedimiento conforme a la invención puede llevarse a cabo también poniendo en contacto la totalidad de los componentes del preparado efervescente con el azúcar y/o azúcar-alcohol y/o sucedáneo de azúcar fundidos a efectos de su dispersión, ya sea por mezcla previa de todos los componentes y calentamiento conjunto, ya sea por fusión del azúcar y/o azúcar-alcohol y/o sucedáneo de azúcar y dispersión del resto de los componentes (simultánea o sucesivamente) en la masa fundida. Naturalmente, pueden utilizarse también formas mixtas de las variantes de procedimiento descritas.

La masa de fusión puede prepararse de modo prácticamente discrecional:

Así, puede trabajarse sin más en recipientes con agitadores con calefacción. También puede trabajarse conforme a un procedimiento de granulación de masa fundida, como se describe p.ej. en el documento WO 92/6679. Un procedimiento preferido es la extrusión en estado fundido, como se describe p.ej. en el documento EP-A 686 392. Para la extrusión pueden utilizarse extrusoras de husillo sencillo o doble habituales. A este respecto, las substancias que se utilizan en la extrusión pueden adicionarse mediante un dosificador gravimétrico. La temperatura de la masa puede alcanzar de 30 a 200ºC. En función de la abertura de las boquillas (preferiblemente de 0,5 a 5 mm) y del número de revoluciones (preferiblemente de 5 a 400 revoluciones/minuto) la presión puede alcanzar preferiblemente de 2 a 200 bar. El rendimiento de paso puede oscilar entre amplios márgenes, pero alcanza preferiblemente de 1 a 100 kg/hora. Los cordones extruidos dado el caso se enfrían. Después de la trituración pueden mezclarse con el principio activo B y dado el caso otros coadyuvantes y dado el caso se preparan como comprimidos.

En el procedimiento conforme a la invención preferiblemente no se utiliza ni agua ni un disolvente orgánico volátil en las condiciones de procesamiento, es decir, preferiblemente se trabaja sin agua ni disolventes. En otras palabras: No se trabaja precisamente como está descrito en el documento DE-OS 22 16 072 o en

Acta Pharm. Suec., 24, (2), 84, 1987

Drug Dev. Ind. Pharm. 13 (9-11), 1891-1913, 1987

Drug Dev. Ind. Pharm. 14, (13), 1791-98, 1988.

El procedimiento conforme a la invención puede hacerse funcionar en continuo o discontinuamente.

Mediante el procedimiento conforme a la invención el componente A(i) y/o A(ii) y dado el caso otros componentes del preparado efervescente se dispersan en el azúcar, azúcar-alcohol o sucedáneo de azúcar fundible C, es decir, el componente fundible C constituye una matriz en la que están incluidos A(i) y/o A(ii) y dado el caso otros componentes del preparado efervescente.

Otro objeto de la invención son pues preparados efervescentes que constan de

: A. Una composición efervescente que contiene

(i): donador de CO_{2}

(ii): componente ácido,

: B. Principio activo farmacéutico y

: C. Coadyuvante,

caracterizados porque el coadyuvante C contiene azúcar y/o azúcar-alcohol y/o sucedáneo de azúcar fundible y el componente A(i) y/o A(ii) está dispersado en una matriz de azúcar y/o azúcar-alcohol y/o sucedáneo de azúcar fundidos.

Los datos porcentuales de los siguientes ejemplos están referidos en peso.

Ejemplos Ejemplo 1 Preparado efervescente que consta de componentes A(i) y A(ii) extruidos por separado

Extruido I

Se mezclaron manitol y bicarbonato sódico en las relaciones indicadas en la Tabla. La mezcla se procesó en una extrusora de doble husillo (Leistriz Micro 27/40D.) a un número de revoluciones de 30 rpm y con un diámetro de boquillas de 1 mm. Las boquillas estaban dispuestas alrededor del diámetro exterior de los husillos. La temperatura de las zonas de mezcla y de las boquillas alcanzó 80ºC. El extruido se enfrió en un baño refrigerante y a continuación se trituró con un tamiz oscilante.

Extruido II

Se mezclaron manitol, ácido cítrico y citrato sódico y se extruyó y se procesó después como anteriormente.

	Extruido I:	Extruido II:
Manitol	60%	60%
Bicarbonato sódico	40%
Ácido cítrico		6,7%
Citrato sódico		33%

Referido a una monodosis se mezclaron de extruido I 125 mg, de extruido II 150 mg, con 500 mg de ácido acetilsalicílico, 5 mg de aspartamo y 30 mg de aroma de naranja y se introdujeron en una bolsita.

Ejemplo 2

Análogamente a como en el Ejemplo 1 se extruyeron extruido I y extruido II a una temperatura de 70ºC, con un diámetro de boquillas de 0,8 mm y un número de revoluciones de 26 rpm.

	Extruido I	Extruido II
Xilitol	60%	60%
Bicarbonato sódico	40%
Ácido cítrico		40%

Referido a una monodosis se mezclaron de extruido I 125 mg, de extruido II 150 mg, con 500 mg de ácido acetilsalicílico, 4 mg de sacarina y 30 mg de aroma de mandarina y se introdujeron en una bolsita.

\newpage

Ejemplo 3

Análogamente a como en el Ejemplo 2 se extruyeron extruido I y extruido II a una temperatura de 60ºC, con un diámetro de boquillas de 1 mm y un número de revoluciones de 35 rpm.

	Extruido I	Extruido II
Xilitol	30%	30%
Bicarbonato sódico	70%
Ácido cítrico		70%

Referido a una monodosis se mezclaron respectivos 125 mg de extruido I y II con 150 mg de ácido ascórbico y 2,5 mg de hidrogenomaleato de clorfeniramina y se introdujeron en una bolsita.

Ejemplo 4

Análogamente a como en el Ejemplo 2 se extruyeron extruido I y extruido II a una temperatura de 60ºC, con un diámetro de boquillas de 2 mm y un número de revoluciones de 35 rpm.

	Extruido I:	Extruido II:
Isomaltitol	60%
Xilitol		60%
Bicarbonato potásico	40%
Ácido ascórbico		40%

Referido a una monodosis se mezclaron de extruido I 125 mg, de extruido II 250 mg, con 500 mg de ácido acetilsalicílico, 5 mg de sacarina, 2 mg de aspartamo y 30 mg de aroma de naranja y se introdujeron en una bolsita.

Ejemplo 5

Análogamente a como en el Ejemplo 1 se extruyeron extruido I y extruido II a una temperatura de 60ºC, con un diámetro de boquillas de 1 mm y un número de revoluciones de 35 rpm.

	Extruido I:	Extruido II:
Manitol	60%	60%
Bicarbonato sódico	20%
Carbonato cálcico	20%
Ácido ascórbico		40%

Referido a una monodosis se mezclaron 1500 mg de extruido I y 750 mg de extruido II, respectivamente, con 5 mg de aspartamo y 10 mg de aroma de grosella y se introdujeron en una bolsita.

Ejemplo 6

Formulación con solo un componente extruido, concretamente A(ii)

Extruido II del Ejemplo 2	1200 mg
Famotidina	10 mg
Bicarbonato sódico	400 mg
Carbonato sódico	100 mg
Estearato de magnesio	20 mg

Análogamente a como en el Ejemplo 1 se extruyó solamente el componente ácido y el componente efervescente alcalino y el principio activo se mezclaron con él. A continuación se mezcló el estearato de magnesio. Esta mezcla se comprimió obteniéndose un comprimido efervescente.

Ejemplo 7

Extrusión conjunta de A(i) y A(ii)

Xilitol	60%
Citrato de Na	14%
Hidrogenocarbonato sódico	23%
Ácido cítrico	3%

Procedimiento de preparación:

A) Extrusión análoga a la del Ejemplo 1, o

B) El xilitol se fundió a aprox. 120ºC y los componentes se dosificaron uno tras otro y se agitaron. Después de enfriar la torta de fusión se trituró.

Referido a una monodosis se mezclaron respectivos 600 mg del extruido obtenido, 200 mg de acetilcisteína y 10 mg de aroma de limón. La mezcla en polvo obtenida se introdujo en una bolsita.

Ejemplo 8

Se extruyó una mezcla de 54% de xilitol, 6% de pseudoefedrina, 14% de citrato sódico, 23% de hidrogenocarbonato sódico y 3% de ácido cítrico análogamente a como en el Ejemplo 1. El extruido se trituró y se envasó.

Comparación de la estabilidad de formulaciones efervescentes que contienen AAS

Determinación del producto de degradación del ácido acetilsalicílico (AAS) después de 3 meses a 25ºC de almacenamiento en envase estanco a la humedad

	Contenido	Contenido de AAS
	inicial de AAS	después de 3 meses
Granulado efervescente de AAS
aromatizado*	0,02%	1,61%
Granulado efervescente (extruido) de AAS	0,04%	0,18%
aromatizado^{XX}
Comprimido efervescente de AAS aromatizado*	0,3%	1,83%
Comprimido efervescente de AAS no	0,17%	0,8%
aromatizado*
* El granulado se preparó con tecnología convencional (ensayo de comparación)
^{XX} Conforme a la invención

Claims

1. Procedimiento para la preparación de preparados efervescentes que contienen medicamentos que constan de

A.: Una composición efervescente que contiene

(i): donador de CO_{2}

(ii): componente ácido,

B.: Principio activo farmacéutico y

C.: Coadyuvante,

caracterizado porque

al menos uno de los dos componentes A(i), A(ii) y dado el caso otros componentes del preparado efervescente se dispersan en C) azúcar y/o azúcar- alcohol y/o sucedáneo de azúcar fundidos y la mezcla resultante, dado el caso, se prepara como comprimido.

2. Procedimiento conforme a la reivindicación 1, en el que

-: se tritura durante o después del enfriamiento una masa de fusión de componente A(i) y/o A(ii) y C azúcar y/o azúcar-alcohol y/o sucedáneo de azúcar fundible,

-: la mezcla resultante se prepara en comprimidos.

3. Procedimiento conforme a la reivindicación 1, en el que para la fusión se utiliza una extrusora.

4. Procedimiento conforme a la reivindicación 1, en el que el principio activo farmacéutico B se escoge del grupo formado por analgésicos, antiácidos, antiasmáticos/broncolíticos, antibióticos, psicofármacos, antidiabéticos, antialérgigos/antihistamínicos, antihipotónicos, antitusivos, laxantes, mucolíticos/expectorantes, bloqueadores H_{2}, anestésicos locales, antieméticos/procinéticos, hipolipidemiantes, agentes antimigraña, simpaticomiméticos, vitaminas y minerales.

5. Procedimiento conforme a la reivindicación 1, en el que la temperatura de la masa fundida alcanza de 30 a 200ºC.

6. Procedimiento conforme a la reivindicación 1, en el que la temperatura de la masa fundida alcanza de 40 a 160ºC.

7. Preparado efervescente que consta de

A.: Una composición efervescente que contiene

(i): donador de CO_{2}

(ii): componente ácido,

B.: Principio activo farmacéutico y

C.: Coadyuvante,

caracterizado porque el coadyuvante C contiene azúcar y/o azúcar-alcohol y/o sucedáneo de azúcar fundible y el componente A(i) y/o A(ii) está dispersado en una matriz de azúcar y/o azúcar-alcohol y/o sucedáneo de azúcar fundidos.