ES2203203T3 - Utilizacion terapeutica de polimeros. - Google Patents
Utilizacion terapeutica de polimeros.Info
- Publication number
- ES2203203T3 ES2203203T3 ES99954255T ES99954255T ES2203203T3 ES 2203203 T3 ES2203203 T3 ES 2203203T3 ES 99954255 T ES99954255 T ES 99954255T ES 99954255 T ES99954255 T ES 99954255T ES 2203203 T3 ES2203203 T3 ES 2203203T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- groups
- group
- use according
- hydrogen
- polymer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 93
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 51
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 31
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000003010 ionic group Chemical group 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical group [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium Chemical compound [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005275 alkylenearyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 2
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 abstract description 22
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 3
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- -1 acrylic compound Chemical class 0.000 description 9
- 208000036758 Postinfectious cerebellitis Diseases 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 101150086837 pic gene Proteins 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 3
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 3
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- PSBDWGZCVUAZQS-UHFFFAOYSA-N (dimethylsulfonio)acetate Chemical compound C[S+](C)CC([O-])=O PSBDWGZCVUAZQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 125000005496 phosphonium group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002851 polycationic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940117986 sulfobetaine Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- KFNGWPXYNSJXOP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylprop-2-enoyloxy)propane-1-sulfonic acid Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCS(O)(=O)=O KFNGWPXYNSJXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001659321 ANME-2 cluster Species 0.000 description 1
- HOWXQNFPTNSFQE-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)O.C(=C)[Na] Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)O.C(=C)[Na] HOWXQNFPTNSFQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXJGJKIURHREKH-UHFFFAOYSA-O CC(=C)C(=O)OCCP(=O)=C(O)C[N+](C)(C)C Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCP(=O)=C(O)C[N+](C)(C)C OXJGJKIURHREKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 1
- MBZPQEKWVRFOAZ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylmethanamine propyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)C.CCCOC(=O)C(C)=C MBZPQEKWVRFOAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101100495436 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CSE4 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- YIOJGTBNHQAVBO-UHFFFAOYSA-N dimethyl-bis(prop-2-enyl)azanium Chemical compound C=CC[N+](C)(C)CC=C YIOJGTBNHQAVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000013013 elastic material Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFFXMPIDQJWET-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(C)=C UUFFXMPIDQJWET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010528 free radical solution polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000011796 hollow space material Substances 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000013627 low molecular weight specie Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- BPUBBGLMJRNUCC-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);tantalum(5+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Ta+5].[Ta+5] BPUBBGLMJRNUCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 description 1
- GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N tantalum atom Chemical compound [Ta] GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001936 tantalum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Utilización de un polímero cargado en un procedimiento de fabricación de una composición para su utilización en el procedimiento del tratamiento de un ser humano o un animal mediante terapia o diagnóstico, en los que la composición que contiene el polímero cargado se introduce en una cavidad corporal y se pone en contacto con una composición independiente que comprende un contraanión cargado de forma polivalente, por lo cual el polímero se hace insoluble en la cavidad corporal, caracterizada porque el polímero cargado tiene grupo iónicos dipolares pendientes.
Description
Utilización terapéutica de polímeros.
La presente invención se refiere a la utilización
de un polímero en un procedimiento de preparación de una
composición para su utilización en un tratamiento en el que se
introduce en una cavidad corporal en condiciones según las cuales el
polímero insoluble se deposita en la cavidad corporal. En la
invención se utiliza un polímero que tiene grupos iónicos dipolares
pendientes, por lo cual se optimiza la biocompatibilidad.
El actual procedimiento elegido para el
tratamiento de aneurismas implica el encamisado del aneurisma con
serpentines de platino. Se han realizado algunos trabajos en el
recubrimiento de estos serpentines para proporcionar una superficie
que aumente la trombogenidad y la haga biológicamente activa
facilitando la liberación de factores de crecimiento celular y
similares (Patente alemana
DE-A-19647280). Otros se han
concentrado en la utilización de sistemas de polímero para recubrir
aneurismas, con frecuencia simplemente precipitando el polímero de
una solución en un disolvente bicompatible (documento
WO-A-9745131). Particularmente, un
grupo japonés ha logrado algún éxito utilizando una composición
líquida que contiene un polímero endurecedor (acetato de celulosa),
con un agente de contraste para rayos X en un disolvente tal como
DMSO. El polímero se origina al precipitar in situ dentro del
aneurisma cuando se pone en contacto con la sangre
(JP-A-06-107549,
J. Neurosurg., 83(3), 531, 1995). Otro enfoque ha
sido polimerizar directamente monómeros in situ, cuyo ejemplo
es un compuesto acrílico con hierro que se polimeriza rápidamente y
no es tóxico (J. Neurosurg., 47(2), 137, 1977).
Todavía otro enfoque descrito en el documento
US-A-5.749.894 consiste en
introducir un serpentín y una composición polimérica que se funde
por radiación incidente y se vuelve a solidificar in situ en
el aneurisma. Ejemplos de polímeros son los polialquenos,
poli(met)acrilatos, poliésteres, poliamidas y
polisacáridos.
La utilización de complejos poliiónicos en
aplicaciones médicas se ha sugerido hace muchos años. De hecho,
Michaels hace referencia a la utilización de dichas soluciones de
complejos para recubrir o encapsular aneurismas, al comentar que los
materiales fueron tolerados por el tejido razonablemente bien.
Ioplex 101 (complejo de poli(bromuro de trietil-(3 y
4)-vinilfenilamonio) y poli(vinil
bencenosulfonato de sodio)) ha sido examinado intensamente para su
utilización biomédica (Vogel et al. J. Macromol. Sci., Chem.,
4, 675, 1970; Marshall et al., J. Biomed. Mater.
Res., 4, 357, 1970; Bruck et al., Ann. N.Y. Acad.
Sci., 283, 332, 1977). Se han estudiado análogos de este
sistema para determinar el efecto de la carga y de la estructura en
el complejo y su comportamiento para con las plaquetas de la sangre
(Kataoka et al., Makromol. Chem., 179, 1121, 1978 y
181, 1363, 1980) y se han utilizado como agentes de
encapsulación en el desarrollo de sistemas artificiales de
mantenimiento hepático (Kataoka et al., Jinko Zoki (Artificial
Organs), 8, 296, 1979).
Nakabayashi et al. han descrito
anteriormente la utilización de complejos poliiónicos de polímeros
con grupos iónicos dipolares pendientes para la adhesión selectiva
de plaquetas (J. Biomed. Mater Res., 28(11), 1347,
1994 por Ishihara, K. et al. Adv. Biomat. Biomed. Eng. Drug
Delivery Syst.(1995) 227-228 por Ishihara, K.
et al. y la patente japonesa
JP-A-7-238124). Su
invención reivindica específicamente la utilización de un sistema
de polímero ternario constituido por
2-metacroioiloxietil fosforilcolina (MPC),
metacrilato de butilo (BMA) y metacrilato de sulfopropilo (SPM) o
propilmetacrilato de trimetilamonio (TPM). Además de esto, definen
las composiciones en las que la relación molar MPC:BMA está
comprendida entre 2:98 y 50:50 y la relación de estos dos
componentes en el monómero iónico (SPM o TPM) está comprendida
entre 98:2 y 80:20. Estos sistemas parece que se han diseñado para
producir recubrimientos con interacciones iónicas débiles que
presentan propiedades favorables desde el punto de vista de la
unión y activación de las plaquetas. Los complejos poliiónicos
descritos en estas referencias se prueban como recubrimientos en
bolas de vidrio y uno de los productos se dice que está a prueba
para su utilización para encapsular carbón activo utilizado para un
sistema artificial de mantenimiento del hígado.
En la presente invención se proporciona una nueva
utilización de un polímero cargado en un procedimiento de
fabricación de una composición para su utilización en el
procedimiento del tratamiento de un ser humano o un animal mediante
terapia o diagnóstico en los que la composición que contiene el
polímero cargado se introduce en una cavidad corporal y se pone en
contacto con una composición independiente que comprende un
contraanión cargado de forma polivalente, por lo cual el polímero se
hace insoluble en la cavidad corporal y se caracteriza porque el
polímero cargado tiene grupo iónicos dipolares pendientes.
En la presente invención, se deposita el polímero
insoluble como gel en la cavidad corporal. El polímero debería ser
insoluble in situ, con el fin de que permanezca in
situ durante un periodo de tiempo, por ejemplo por lo menos
varias horas, días o semanas. Un gel comprende una matriz de
polímero o disolvente distribuido en toda la matriz. Preferentemente
el disolvente en el gel es acuoso y prácticamente exento de
disolvente orgánico.
El depósito de gel se puede utilizar como
vehículo para administrar a la cavidad corporal agentes
terapéuticamente activos o agentes de diagnóstico tales como los
agentes de contraste. Los agentes de contraste, por ejemplo, se
introducen para permitir a los especialistas médicos visualizar la
posición del polímero insoluble, que por sí mismo puede estar
proporcionando un beneficio terapéutico o una utilidad para el
diagnóstico en un paciente. Según un aspecto preferido de la
invención el polímero insoluble está combinado, por consiguiente,
en la cavidad corporal, con un agente terapéuticamente activo o de
diagnóstico por imagen.
El polímero gelificado puede ser un
recubrimiento, un agente de encapsulación, en el material sólido
particulado o no particulado que es opaco a la radiación
electromagnética (posiblemente frecuencia de radio). El material
opaco puede ser, por ejemplo, un agente para diagnóstico por
imagen tal como el descrito en el documento
US-A-5.667.767 tal como tántalo,
óxido de tántalo y sulfato de bario, o como se describe en el
documento US-A-5.695.480 que incluye
oro, tungsteno y platino. El agente opaco puede estar en forma de
partículas o puede ser un material sólido con una forma física
discreta, por ejemplo, siendo de 1 mm o mayor de tamaño tal como un
serpentín metálico, filamento, alambre, malla o tubo. Por ejemplo,
se pueden incluir serpentines como los descritos en los documentos
US-A-4.994.069,
US-A-5.122.136,
US-A-5.226.911 o
US-A-5.702.361.
La presente invención es particularmente útil
para recubrir vasos sanguíneos o para encamisar aneurismas. Se
utiliza, por lo tanto, el polímero en procedimientos análogos a los
descritos en la exposición precedente de la técnica anterior. La
invención se puede también utilizar como terapéutico o carga
estética, por ejemplo para utilización después de la escisión
tumoral, para aumentar los labios o los pechos, para mejorar el
control muscular, por ejemplo, los músculos del esfínter para
controlar la incontinencia, para el revestimiento con gel
endoluminal, para tratamiento del conducto arterial persistente o
para la sustitución o complemento del fluido sinovial.
El polímero cargado antes de la insolubilización
es soluble, en la composición en la que se introduce dentro de la
cavidad corporal. Esta composición es preferentemente acuosa. El
polímero, preferentemente, es soluble en agua. El contraainón
también, preferentemente, es soluble en la composición
independiente en la que se introduce en la cavidad corporal. Lo más
conveniente es que la composición independiente sea acuosa, de modo
que es preferible que el contraión se introduzca en forma soluble
en agua, en solución en una composición acuosa.
Las dos composiciones se pueden mezclar en la
cavidad corporal o inmediatamente antes de ser introducidas en la
cavidad corporal. Preferentemente, se introducen utilizando un
catéter diseñado para este fin, que presenta celdas independientes
para cada composición y medios para permitir el contacto y la
mezcla de las composiciones inmediatamente antes de administrar el
polímero insoluble, generalmente en forma de gel, con el catéter en
la posición deseada en una cavidad corporal.
El contraión puede ser inorgánico u orgánico.
Puede ser un ión soluble cargado con dos o tres valencias, por
ejemplo un catión metálico, o un oxianión multivalente. Los iones
de calcio son cationes multivalentes adecuados.
Preferentemente en la invención, el contraión es
un polielectrolito. Las cargas contraiónicas de los dos polímeros se
atraen entre sí cuando los polímeros se mezclan íntimamente,
insolubilizando (gelificando) de este modo la mezcla. Esta mezcla
es, por consiguiente, un complejo de poliión (o polielectrolito).
Por lo menos uno de los polímeros que forman el complejo poliionico
debería tener grupos iónicos dipolares pendientes. Preferentemente,
ambos polímeros tienen grupos iónicos dipolares pendientes. El
polímero cargado que tienen grupos iónicos dipolares pendientes con
propiedades esenciales, puede ser aniónico o catiónico pero
preferentemente es aniónico. El contraión es, por lo tanto,
preferentemente catiónico.
En algunas formas de realización de la presente
invención, un polímero policatiónico tendrá permanentemente grupos
catiónicos pendientes. Éstos pueden ser grupos de amonio o fosfonio
cuaternario o de sulfonio terciario. En otras formas de realización,
el grupo catiónico puede no ser un catión estable. Puede ser una
base débil o fuerte. Por ejemplo, se puede seleccionar con el fin
de proporcionar sensibilidad al pH, por lo que el grado de
atracción entre los dos primeros polímeros se puede controlar por el
pH.
Igualmente, el anión puede ser en anión de un
ácido débil o fuerte, seleccionado con el fin de que sea sensible o
insensible al pH dentro de un intervalo deseado de pH
predeterminado.
Un grupo catiónico adecuado es un grupo
N^{+}R^{1}_{3}, P^{+}R^{1}_{3} o
S^{+}R^{1}_{2},
en el que los grupos R^{1} son iguales o
diferentes y son cada uno hidrógeno, alquilo
C_{1-4} (preferentemente fenilo) o dos de los
grupos R^{1} junto con el heteroátomo al que están unidos
procedente de un anillo heterocíclico saturado o insaturado que
contiene de 5 a 7 átomos. Preferentemente el grupo catiónico es
permanentemente catiónico, esto es cada R^{1} es distinto de
hidrógeno. Preferentemente, el grupo catiónico es
N^{+}R^{1}_{3} en el que cada R^{1} es alquilo
C_{1-4}, preferentemente metilo.
Los grupos aniónicos adecuados son carboxilato,
carbonato, sulfonato, sulfato, fosfonato o fosfato. Preferentemente
el grupo aniónico es monovalente. Un grupo sulfonato es
particularmente útil.
En un complejo poliiónico utilizado en la
invención, el polímero policatiónico y el polímero polianiónico se
utilizan preferentemente en proporciones a fin de proporcionar una
proporción de equivalentes de grupos catiónicos y grupos aniónicos
comprendida en el intervalo de 2:1 a 1:2. Preferentemente los
aniones están presentes en aproximadamente la cantidad equivalente
al catión con el fin de que la proporción esté comprendida
preferentemente en el intervalo de 1,5:1 a 1:1,5, o preferentemente
1,2:1 a 1:1,2, por ejemplo aproximadamente 1:1.
En condiciones gelificadas la concentración de
grupos iónicos dipolares está comprendida preferentemente en el
intervalo de 1 a 75% molar, preferentemente de 20 a 50%, basado en
los moles totales de monómero a partir de los cuales se
forma(n) el/los polímero(s) que forma(n) el
polímero insoluble (en la forma de realización preferida en la que
se forma el/los polímero(s) cargado(s) a partir de
monómeros etilenicamente insaturados incluyendo el monómero iónico
dipolar).
La cantidad de monómero iónico en un polímero
iónico comprendido en el polímero cargado es preferentemente por lo
menos 1% molar, preferentemente por lo menos 5% molar, por ejemplo
por lo menos 10% molar. Cuando la cantidad es mayor que
aproximadamente 30 ó 40% molar (y las cargas contraiónicas en un PIC
están equilibradas aproximadamente) el polímero o cada uno de ellos
debería incluir preferentemente también por lo menos el 20%,
preferentemente por lo menos el 30% de monómero iónico dipolar.
Para la forma de realización preferida en la que
el polímero cargado comprende por lo menos un polímero cargado
iónicamente, incluyendo grupos iónicos dipolares pendientes, la
proporción de grupos iónicos dipolares está comprendida
preferentemente en el intervalo 5:1 a 1:5, preferentemente 2:1 a
1:3.
El contenido total de monómero iónico e iónico
dipolar en el polímero cargado y en el contraión preferido es
preferentemente por lo menos el 25% molar, más preferentemente por
lo menos el 30%, más preferentemente por lo menos el 40%, hasta el
100%, más preferentemente hasta el 80% y aún más preferentemente en
el intervalo del 50 al 70%. Los componentes restantes de el/los
polímero(s) son monómeros no iónicos, que pueden actuar
principalmente como diluyentes o pueden conferir propiedades físicas
deseables en el/los polímero(s). Un monómero no iónico puede
comprender un grupo hidrófobo pendiente.
La proporción de polímero aniónico a catiónico y
las cantidades relativas de grupos iónicos dipolares y diluyentes
hidrófobos en un complejo poliiónico se pueden estimar determinando
las proporciones de gel de un gel, generalmente un gel acuoso
formado mezclando polímeros contraiónicos a partir de cada una de
las soluciones que contienen uno de los polímeros. En el Ejemplo 3,
más adelante, se describe una técnica adecuada para investigar las
propiedades del gel.
El grupo iónico dipolar pendiente del polímero
utilizado en la invención puede tener una carga global, por ejemplo
con un centro divalente de carga aniónica y un centro monovalente
de carga catiónica o viceversa o con dos centros de carga catiónica
y un centro de carga aniónica o viceversa. Preferentemente, sin
embargo, el ión dipolar no tiene carga global y más preferentemente
presenta un centro de carga catiónica monovalente y un centro de
carga aniónica monovalente.
Preferentemente el centro de carga catiónica en
el grupo iónico dipolar es estable, o sea es preferentemente un
grupo amonio o fosfonio cuaternario o un sulfonio terciario.
Preferentemente el anión es estable, o sea está prácticamente
ionizado en su totalidad a los pH in vivo, por ejemplo a
los pH comprendidos en el intervalo de 5 a 8. Es preferentemente un
anión fosfato, fosfonato, sulfato o sulfonato.
El grupo iónico dipolar puede ser un grupo de
betaína (es decir, en el que el catión está más próximo al eje
central que el anión), por ejemplo una sulfo-, carboxi- o
sulfobetaína. Si es una fosfobetaína el grupo fosfato terminal debe
ser un diéster, es decir, estar esterificado con un alcohol. Dichos
grupos pueden estar representados por la fórmula I
I-X^{2}-R^{2}-N^{\oplus}(R^{3})_{2}-R^{4}-V^{\ominus}
en la que X^{2} es un enlace covalente, -O-,
-S- o -NH-, preferentemente
-O-;
V es un anión carboxilato, sulfonato o fosfato
diéster (cargado monovalentemente).,
R^{2} es un enlace covalente (junto con
X^{2}) o alcanodiilo, -C(O)alcanodiilo o
C(O)NH alcanodiilo preferentemente alcanodiilo y
preferentemente conteniendo de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena
de alcanodiilo;
los grupos R^{3} son iguales o diferentes y
cada uno es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o los
grupos R^{3} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un
anillo heterocíclico de 5 a 7 átomos; y
R^{4} es alcanodiilo de 1 a 20, preferentemente
de 1 a 10, más preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono.
Un monómero de sulfobetaína preferida tiene la
fórmula II
en la que los grupos R^{5} son iguales o
diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo
C_{1-4} y n es de 2 a
4.
Preferentemente los grupos R^{5} son iguales.
Asimismo es preferible que por lo menos uno de los grupos R^{5}
sea metilo y más preferentemente que los grupos R^{5} sean ambos
metilo.
Preferentemente n es 2 ó 3, más preferentemente
3.
Como alternativa, el grupo iónico dipolar puede
ser un grupo aminoácido en el que el átomo de carbono alfa (al cual
se une un grupo amino y el grupo de ácido carboxílico) se une
mediante un grupo de enlace al eje central del polímero A. Dichos
grupos pueden estar representados por la fórmula general III
en la que X^{3} es un enlace covalente, -O-,
-S- o -NH-, preferentemente
-O-,
R^{6} es un enlace covalente (opcionalmente
junto con X^{3}) o alcanodiilo, -C(O)alcanodiilo- o
-C(O)NHalcanodiilo, preferentemente alcanodiilo y que
contiene preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono; y
los grupos R^{7} son iguales o diferentes y
cada uno es hidrógeno o alquil de 1 a 4 átomos de carbono,
preferentemente metilo o dos de los grupos R^{7}, junto con el
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a
7 átomos, o los tres grupos R^{7} junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos forman una estructura en anillo fusionada que
contiene de 5 a 7 átomos en cada anillo.
Preferentemente el ión dipolar tiene la fórmula
IV
en la que los grupos X^{4} y X^{5}, que son
iguales o diferentes, son -O-, -S- -NH- o un enlace covalente,
preferentemente -O-,
y
W^{+} es un grupo que comprende un grupo
catiónico de amonio, fosfonio o sulfonio y un grupo que se une a los
grupos aniónicos y catiónicos que es preferentemente un grupo
alcanodiilo C_{1-12}.
Preferentemente W contiene como grupo catiónico
un grupo amonio, más preferentemente un grupo amonio
cuaternario.
El grupo W^{+} puede ser, por ejemplo, un grupo
de fórmula
-W^{1}-N^{+}R^{8}_{3},
-W^{1}-P^{+}R_{3}^{9},
-W^{1}-S^{+}R^{9}_{2} o
-W^{1}-Het^{+} en los
que:
W^{1} es alcanodiilo de 1 o más preferentemente
2 a 6 átomos de carbono que contiene opcionalmente uno o más dobles
o triples enlaces etilénicamente insaturados, arilo disustituido,
alquileno aril, aril alquileno o alquileno aril alquileno,
cicloalquilo disustituido, alquileno cicloalquilo, cicloalquil
alquileno o alquileno cicloalquil alquileno, cuyo grupo W^{1}
contiene opcionalmente uno o más sustituyentes de flúor y/o uno o
más grupos funcionales; y
los grupos R^{8} son iguales o diferentes y
cada uno es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
preferentemente metilo o arilo, tal como fenil o dos de los grupos
R^{8} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un anillo heterocíclico que contiene de 5 a 7 átomos o los tres
grupos R^{8} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos
forman una estructura en anillo fusionada que contiene de 5 a 7
átomos de carbono en cada anillo, y opcionalmente uno o más de los
grupos R^{8} están sustituidos por un grupo funcional hidrófilo,
y
los grupos R^{9} son iguales o diferentes y
cada uno es R^{8} o un grupo OR^{8}, en los que R^{8} es tal
como se definieron anteriormente; y
Het es un nitrógeno, fósforo o azufre aromático,
preferentemente un anillo que contiene nitrógeno, por ejemplo
piridina.
Preferentemente W^{1} es un grupo alcanodiilo
de cadena lineal, más preferentemente
1,2-etanodiilo.
Los grupos preferidos de fórmula IV son los
grupos de fórmula V:
en la que los grupos R^{10} son iguales o
diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo
C_{1-4} y m es de 1 a
4.
Preferentemente los grupos R^{10} son iguales.
Es también preferible que por lo menos uno de los grupos R^{10}
sea metilo, y más preferentemente que todos los grupos R^{10}
sean metilo.
Preferentemente m es 2 ó 3, más preferentemente
2.
Como alternativa, el grupo V del éster de fosfato
de amonio puede estar sustituido por un glicerol derivado de
fórmula VB, VC o VD definidos en nuestra publicación anterior nº
WO-A-93/01221.
Preferentemente el polímero o polímeros con un
grupo iónico dipolar pendiente son totalmente sintéticos, aunque en
determinadas circunstancias pueda ser deseable utilizar derivados
de polímeros naturales. Preferentemente el/los polímero(s)
está(n) formado(s) por monómeros de radicales polimerizables
etilénicamente insaturados, incluyendo un monómero de fórmula
VI
VIYBX
en la
que
B es una cadena de alcanodiilo lineal o
ramificada, de alconodiiloxaalcanodiilo o
alconodiiloligo(oxaalcanodiilo) que contiene opcionalmente
uno o más átomos de flúor y que incluye cadenas perfluoradas o un
enlace covalente, si X o Y contienen un átomo de carbono terminal
unido a B;
X es un grupo iónico dipolar; e
Y es un grupo polimerizable etilénicamente
insaturado seleccionado de entre
CH_{2}=C(R)-CH_{2}-O-,
CH_{2}=C(R)-CH_{2} OC(O)-,
CH_{2}=C(R)OC(O)-,
CH_{2}=C(R)O-,
CH_{2}=C(R)CH_{2}OC(O)N(R^{11})-,
R^{12}OOCCR=CRC(O)-O-,
RCH=CHC(O)O-,
RCH=C(COOR^{12})CH_{2}-C(O)-O-,
en las
que:
R es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{11} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o R^{11} es -B-X,
en el que B y X son tal como se definieron anteriormente; y
R^{12} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4} o BX, en el que B y X son tal como se
definieron anteriormente;
A es -O- o -NR^{11}-;
K es un grupo
-(CH_{2})_{p}OC(O)-,
-(CH_{2})_{p}C(O)O-,
-(CH_{2})_{p}OC(O)O-,
-(CH_{2})_{p}NR^{13}-,
-(CH_{2})_{p}NR^{13}C(O)-,
-(CH_{2})_{p}C(O)NR^{13}-,
-(CH_{2})_{p}NR^{13}C(O)O-,
-(CH_{2})_{p}OC(O)NR^{13}-,
-(CH_{2})_{p} NR^{13}C(O)NR^{13} -
(en los que los grupos R^{13} son iguales o diferentes),
-(CH_{2})_{p}O-, -(CH_{2})_{p}SO_{3}-, u,
opcionalmente en combinación con B, un enlace covalente y p es de 1
a 12 y R^{13} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}.
Preferentemente Y es un grupo
CH_{2}=C(R)COA-, en el que R es H o metilo,
preferentemente metilo y en el que A es preferentemente O.
B es preferentemente un grupo alcanodiilo de 1 a
12, preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono, más preferentemente
el grupo (CH_{2})_{q} en el que q es 2 a 6.
Cuando el polímero que tiene un grupo iónico
dipolar es parte de un complejo poliiónico, el polímero se forma
incluyendo en los monómeros etilénicamente insaturados un monómero
iónico de fórmula VII
VIIY^{1}B^{1}Q
en la que Y^{1} se selecciona de entre los
mismos grupos que
Y;
B^{1} se selecciona de entre los mismos grupos
que B;
y Q es un grupo iónico o ionizable.
Q puede ser un grupo catiónico Q^{1} o un grupo
aniónico Q^{2}. Un grupo catiónico Q^{1} es preferentemente tal
como se describió anteriormente. Un grupo aniónico Q^{2} se
selecciona preferentemente de entre los grupos relacionados
anteriormente.
Otro tipo adecuado de monómero catiónico
copolimerizable con monómeros etilénicamente insaturados es el
haluro de dialildialquil amonio, por ejemplo cloruro de
dialildimetil amonio.
Los monómeros etilénicamente insaturados
comprenden además preferentemente un monómero no iónico. El monómero
no iónico se puede seleccionar con el fin de conferir las
propiedades de solubilidad, hidrofilia o hidrofobia deseadas en el
polímero que lleva los grupos iónicos dipolares pendientes. El
monómero no iónico puede conferir también propiedades físicas del
polímero que afectan las propiedades mecánicas del polímero
insoluble in situ. Por ejemplo los grupos hidrófobos pueden
proporcionar interacciones inter o intramoleculares con otros
grupos hidrófobos, o con sustancias o compuestos biológicos in
situ que hacen al polímero insoluble particularmente adecuado
para la aplicación deseada.
Preferentemente un monómero no iónico tiene la
fórmula general VIII
VIIIY^{2}R^{14}
en la que Y^{2} se selecciona de entre los
mismos grupos que Y;
y
R^{14} es un grupo orgánico no iónico que es un
grupo alquilo o alquenilo C_{1-24} opcionalmente
sustituido. Los sustituyentes opcionales en el grupo alquilo o
alquenilo son los grupos hidroxilo; átomos de halógeno, grupos
alcoxi y oligoalcoxi, en los que los grupos alcoxi tienen de 1 a 6,
preferentemente de 2 ó 3 átomos de carbono; grupos arilo, con
preferencia grupos fenilo opcionalmente sustituidos; sustituyentes
opcionales en un grupo fenilo que son hidroxilos, átomos de
halógeno o grupos alquilo; grupos acilo, especialmente grupos
alcanoilo C_{1-6}; grupos aciloxi, grupos
alconoiloxi C_{1-6}; grupos acilamino,
especialmente alcanoil amino C_{1-6}, en
cualquiera de los cuales los grupos alcanoilo pueden ser
sustituyentes seleccionados de entre átomos de halógeno y grupos
hidroxilo y grupos alcoxi. Los grupos R^{14} preferidos son los
alquilo C_{1-24} insustituidos, más
preferentemente alquilo C_{4-18}.
Un monómero no iónico está presente
preferentemente en los monómeros etilénicamente insaturados a partir
de los cuales se forma el polímero cargado y/o el polielectrolito
contraiónico en una cantidad molar comprendida en el intervalo 1 a
75%, preferentemente 20 a 70%, más preferentemente 30 a 50%.
Una utilización particularmente preferida de la
invención consiste en el tratamiento de aneurismas. El polímero
cargado y el contraanión se podrían mezclar mediante un catéter, en
forma de soluciones o dispersiones, para formar un gel in
situ dentro de la cavidad del aneurisma. Una vez relleno el
aneurisma no habría ningún espacio hueco para que la sangre lo
ocupe y se eliminaría el peligro de rotura del vaso sanguíneo.
Los grupos iónicos dipolares del polímero
gelificado (insoluble) se cree que confieren biocompatibilidad,
minimizando la respuesta del revestimiento interno del aneurisma o
de otro tejido o de fluidos biológicos en contacto con el segundo
polímero en la cavidad corporal.
\newpage
En los dibujos,
la Figura 1 es un diagrama de fases para la
formación de complejos poliiónicos a partir de sistemas basados en
Mpc_{x}Bma_{y}Tem_{z} y Mpc_{x}Bma_{y}Spm_{z} (para las
abreviaturas, véase más adelante);
la Figura 2 es un diagrama generalizado para la
formación de complejos poliiónicos; y
la Figura 3 es un diagrama de fases para la
formación de complejos poliiónicos a partir de sistemas basados en
Mpc_{x}Gma_{y}Tem_{z} y Mpc_{x}Bma_{y}Spm_{z}.
La invención se ilustra además en los ejemplos
adjuntos. En estos ejemplos se utilizan los procedimientos estándar
siguientes:
Se prepararon soluciones al 20% p/v de cada
polímero utilizando agua desionizada. Se sometió la solución a un
aprueba de flujo (índice de cizallamiento de 1 a 1999 s^{-1})
utilizando un reómetro CSL^{2}-100 de TA
Instruments equipado con un cono de 2º de 6 cm a una temperatura de
37ºC. Se determinó la viscosidad (Pa.s) de la solución a partir de
la viscosidad resultante frente a los vestigios del índice de
cizallamiento, tomando el valor a 200 s^{-1}.
Esta prueba se realizó prácticamente
tal como se describe en el documento
WO-A-93/01221.
Se realizó la evaluación de la adsorción de
proteínas utilizando el análisis micro de proteínas cob ácido
bicinconínico (m-BCA) (equipo de Pierce &
Warriner), que se basa en la detección colorimétrica de un complejo
de Cu(I) con BCA producido en la reducción de la proteína de
Cu(II) a Cu(I). Se prepararon tiras de PET recubiertas
y sin recubrir tal como se describió para el inmunoanálisis,
excepto que en este caso se cortaron por la mitad y se analizaron
en dos tiras de 9 x 15 mm. Se incubaron las muestras en 4 ml de
solución de fibrinógeno de 0,5 mgml^{-1} durante 10 minutos a
temperatura ambiente. Se incubaron de la misma forma blancos de
muestras de tiras de PET sin recubrir en 4 ml de PBS. Tanto las
muestras como los blancos se lavaron en una lavadora de células
DiaCent 2000 y a continuación se transfirieron a tubos limpios y se
incubaron con 100 \mul de PBS y 1 ml de reactivo de trabajo
m-BCA a 60ºC. Se construyó una curva patrón de
albúmina de suero bovino (BSA) con el fin de proporcionar la
cantidad requerida de proteína en 100 \mul de solución. Se
incubaron los patrones con 1 ml de reactivo de trabajo como
anteriormente. Se midió la absorbancia de una alícuota de 300 \mul
de la muestra en un lector de microplacas a 562 nm.
| Código del monómero | Denomicación química |
| Mpc | metacriloxietil fosforicolina (sal interna del fosfato de |
| 2-metacriloiloxietil-2'-trimetilamoniometil) | |
| Bma | metacrilato de butilo (diluyente hidrófobo) |
| Tem | sal de cloruro de etilmetacrilato 2-trimetilamonio |
| Spm | sal potásica del 3-metacriloiloxipropilsulfonato |
| EtOH | etanol |
| TFE | 2,2,2,-trifluoroetanol |
| THF | tetrahidrofurano |
| MeOH | metanol |
| Agua DI | agua desionizada |
| DCM | diclorometano |
| PBS | solución salina tamponada de fosfato |
| PET | tereftalato de polietileno |
Se desarrollaron polímeros utilizando técnicas de
polimerización en solución de radicales libres siguiendo el
procedimiento estándar bosquejado a continuación. Se preparó la sal
interna, fosfato de
2-(metacriloiloxietil)-2'-(trimetil-amoniometil)
(Mpc), según el procedimiento
WO-A-95/14702 descrito
anteriormente. Bma, Spm y Bma están todos disponibles en el
comercio.
Un matraz de fondo redondo de tres bocas (500 ml)
se equipó con un condensador de Davis, una entrada de nitrógeno y un
termómetro. El condensador se remató con un tubo protector de
cloruro de calcio y se añadió una barra magnética al matraz. Se
purgó a continuación el sistema de reacción utilizando gas
nitrógeno.
Se pesó la cantidad necesaria de Mpc y a
continuación se agitó en un disolvente de reacción adecuado hasta
que se disolvió. Se añadió a esto cantidades apropiadas de los
demás comonómeros (monómero iónico y diluyente hidrófobo si se
necesita). Se seleccionaron el tipo de iniciador y la concentración
dependiendo del disolvente de reacción empleado.
Las soluciones se filtraron a continuación al
vacío utilizando un embudo Buchner, en el recipiente de reacción.
Se desgasificó la solución utilizando un caudal constante de
nitrógeno durante un periodo de veinte minutos, después de cuyo
periodo se redujo el caudal de nitrógeno y se aumentó la
temperatura a un nivel adecuado dispuesto por el disolvente de
reacción utilizado. La polimerización se realizó en una atmósfera de
nitrógeno y se mantuvo a la temperatura durante un periodo de 16 a
40 horas.
Cuando acabó la polimerización se eliminó el foco
de calor y se dejó la solución enfriar a temperatura ambiente. En
caso de utilizar un disolvente volátil o una mezcla de reacción, el
disolvente se elimina utilizando técnicas de evaporación rotativa
hasta el punto en que el polímero comience a formar espuma. Esta
espuma después se redisolvió posteriormente en una combinación de
disolvente/no disolvente adecuada (típicamente DCM:MeOH 9:1) y se
precipitó mediante adición gota a gota en un no disolvente,
típicamente acetona (1000 ml) en agitación constante. A
continuación se recogió el precipitado utilizando filtración a
vacío bajo una capa de nitrógeno y se secó a 50ºC al vacío durante
16 horas.
En el caso que se utilice agua como disolvente de
reacción, se deja enfriar la solución y se purifica el polímero por
ultrafiltración para eliminar las especies de bajo peso molecular.
El polímero se podría aislar mediante secado por congelación para el
análisis posterior.
Una vez aislados, los polímeros individuales se
sometieron a RMN y análisis elemental para confirmar la
estructura.
La Tabla 1 resume los detalles preparativos para
un intervalo seleccionado de compuestos poliiónicos y la Tabla 2 los
detalles del aislamiento de estos polímeros. La Tabla 3 proporciona
alguna caracterización de los polímeros desde el punto de vista de
la ^{1}H RMN. El análisis elemental fue aceptable comparado con
los valores teóricos en la mayoría de los casos (dentro de un error
del 10% como era de esperar para los polímeros); la Tabla 4, sin
embargo, resume los datos claves elementales, concentrándose en las
relaciones fósforo:nitrógeno y fósforo:azufre para determinar el
alcance de la incorporación de Tem y Spm en los respectivos
policationes y aniones. Esto se puede utilizar posteriormente para
definir mejor la composición final del polímero frente a las
relaciones de monómero alimentado (tal como se muestra en las
Tablas 1 a 3). La viscosidad inherente de las soluciones acuosas al
20% p/v de los poliones se obtuvo por reometría, como indicador
aproximado y se describe en la Tabla 5.
La Tabla 6 resume alguna de las observaciones
realizadas en la mezcla de soluciones acuosas al 20% p/v de varios
poliiones producidos en el Ejemplo 1 (las relaciones son para el
monómero en la mezcla de polimerización en lugar de en el polímero
por análisis).
Se disolvió completamente 0,5 g de cada polímero
en 2,5 ml de agua desionizada para dar una solución transparente. Se
vertió una solución de cada uno de las parejas descritas en la otra
y a continuación se mezcló fuertemente con una espátula. En algunos
casos, tal como para la pareja poli(Tem)/(Spm), la
gelatinización fue casi instantánea, formando una masa espesa,
esponjosa que incorpora todo el agua del sistema. Si ésta se dejaba
reposar un momento, se podía observar que el gel se contraía
ligeramente, desprendiendo algo de agua de la matriz. Debe indicarse
en esta etapa, que los geles se mezclan en base de peso equivalente
en lugar de utilizar proporciones molares (de monómero alimentado o
grupos en el polímero analizados).
Hablando de las observaciones hechas en la Tabla
6 y representándolas desde el punto de vista de un diagrama ternario
de fases, se puede observar que existen tendencias visibles (Figura
1). En los sistemas poliméricos en los que el componente hidrófobo
es elevado, los polímeros resultantes son insolubles en agua y de
este modo no pueden formar un PIC a partir de la solución acuosa
(aunque esto puede ser todavía posible a partir de otros sistemas
de disolventes). En los sistemas en los que el componente PC es
elevado, tanto los polímeros individuales como el PIC resultante
permanecen solubles en agua. Cuando se obtiene el equilibrio
correcto de iónico/hidrófilo/hidrófobo, se forma un gel como
complejo de poliiones. Este gel tiende a ser "rígido" cuando se
reduce la hidrofilia y cuando el contenido iónico es elevado.
Por lo tanto, se puede hacer una generalización
para la formación de los PIC en este tipo de sistema (Figura 2).
Para la formación de un gel para rellenar un aneurisma, las
propiedades requeridas para este gel serán tales que permanezcan en
su sitio una vez formadas.
Al considerar la capacidad de una mezcla de dos
soluciones de poliiones para formar un gel tal como se describe en
la Figura 2, es útil ser capaz de cuantificar las observaciones
realizadas. En este caso, se prepararon las soluciones al 20% (p/v)
de los polímeros individuales, se mezclaron y se dejaron sedimentar
toda la noche. Los PIC resultantes se sometieron a una
prueba de oscilación del par de torsión variable (10 a 100 mN.m)
utilizando un reómetro de Instruments CSL^{2}-100
provisto de un cono de 2º de 6 cm a 37ºC. A partir de esto, se
podrían medir dos parámetros, a saber G' el módulo de elasticidad y
G'' el módulo de viscosidad. La Tabla 7 resume las mediciones de
este parámetro para una variedad de mezclas de PIC, tomadas a 80
mN.m. Los poliones se definen con relación a las proporciones de
monómeros utilizadas en lugar de por análisis de los grupos iónicos
en el polímero.
Desde luego, existe una gran dispersión en las
propiedades viscoelásticas entre los diferentes PIC formados. Los
valores están de acuerdo con las observaciones expresadas en la
Tabla 6 y se refuerzan en las Figuras 1 y 2. Cuando los valores de
G' y G'' son bajos, ha tenido lugar una pequeña gelificación al
mezclar las soluciones. Cuando estos valores son mayores (aprox.
>10 Pa), se ha formado un gel firme. Cuando el valor de G'' es
mayor que el de G', el material no tiene más propiedades viscosas
que las elásticas y tenderá a fluir bajo la fuerza aplicada, en
lugar de actuar de forma elástica. Cuando G' es mayor que G'' es
cierto lo contrario indicando un material más elástico con una
tendencia a contrarrestar la fuerza aplicada. Esto es una medición
útil de un comprotamiento potencial del material en una aplicación
determinada. Para un material de relleno del aneurisma se considera
que sería deseable obtener un gel que no se lave fuera del hueco
bajo la influencia de la circulación sanguínea.
Para evaluar el rendimiento biológico de los PIC
fue necesario desarrollar un sistema de disolvente que disolviese
el complejo una vez formado. Los PIC son conocidos por ser solubles
en sistemas ternarios de disolventes que comprenden agua, un
disolvente orgánico miscible en agua y un simple electrolito
fuertemente ionizado. Se realizó un estudio de solubilidad en los
PIC de la invención descrita y se observó que eran solubles en
mezclas ternarias de disolventes de agua, etanol y NaCl. Podría
utilizarse una solución de PIC a continuación para producir
recubrimientos reproducibles en PET que se podrían utilizar para la
evaluación biológica. Las tiras se sometieron a un doble análisis de
fibrinógeno (Fg) del anticuerpo y un microanálisis de proteínas del
ácido bicinconínico (\mu-BCA) para obtener una
apreciación del alcance de la interacción de las proteínas con los
materiales. La Tabla 8 resume los resultados. De nuevo los
poliiones se definen en relación con las proporciones de monómeros
utilizadas.
A partir de los datos se puede observar que los
recubrimientos de los complejos poliiónicos presentan un grado
inferior de adsorción de proteínas que los de la tira de referencia
con PET. El PIC para comparación preparado a partir de la mezcla de
homopolímeros de Tem y Spm (4:3) es menos eficaz al permitir la
adsorción proteica que el de los PIC que contienen Mpc. Esto es
coherente con el punto de vista de que Mpc mejora la
"biocompatibilidad" de las superficies.
Claims (26)
1. Utilización de un polímero cargado en un
procedimiento de fabricación de una composición para su utilización
en el procedimiento del tratamiento de un ser humano o un animal
mediante terapia o diagnóstico, en los que la composición que
contiene el polímero cargado se introduce en una cavidad corporal y
se pone en contacto con una composición independiente que comprende
un contraanión cargado de forma polivalente, por lo cual el
polímero se hace insoluble en la cavidad corporal,
caracterizada porque el polímero cargado tiene grupo iónicos
dipolares pendientes.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que en el procedimiento el polímero insoluble está en combinación
con un agente que es terapéuticamente activo o un agente de
diagnóstico.
3. Utilización según la reivindicación 2, en la
que el agente es un agente de diagnóstico por imagen.
4. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la cavidad corporal es un
vaso sanguíneo.
5. Utilización según la reivindicación 4, en la
que el procedimiento es para recubrir una vena o encamisar un
aneurisma.
6. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el polímero cargado es
soluble en agua.
7. Utilización según la reivindicación 6, en la
que el polímero cargado está en solución en la composición.
8. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el contraanión es un
polielectrolito.
9. Utilización según la reivindicación 8, en la
que el polielectrolito contraanión tiene grupos iónicos dipolares
pendientes.
10. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el grupo iónico dipolar
pendiente o cada uno de ellos presenta la fórmula general IV
en la que los grupos X^{4} y X^{5}, que son
iguales o diferentes, son -O-, -S- -NH- o un enlace covalente,
preferentemente -O-,
y
W^{+} es un grupo que comprende un grupo
catiónico de amonio, fosfonio o sulfonio y un grupo que se une a
los grupos aniónicos y catiónicos que preferentemente es un grupo
alcanodiilo C_{1-12}.
11. Utilización según la reivindicación 10, en la
que W es un grupo de fórmula
-W^{1}-N^{+}R^{8}_{3},
-W^{1}-P^{+}R^{9}_{3}, -W^{1}
-S^{+}R^{9}_{2} o
-W^{1}-Het^{+} en los
que:
W^{1} es alcanodiilo de 1 o más,
preferentemente 2 a 6 átomos de carbono, que contiene opcionalmente
uno o más dobles o triples enlaces etilénicamente insaturados,
arilo disustituido, alquileno aril, aril alquileno o alquileno aril
alquileno, cicloalquilo disustituido, alquileno cicloalquilo,
cicloalquil alquileno o alquileno cicloalquil alquileno, cuyo grupo
W^{1} contiene opcionalmente uno o más sustituyentes de flúor y/o
uno o más grupos funcionales; y
los grupos R^{8} son iguales o diferentes y
cada uno es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
preferentemente metilo o arilo, tal como fenil o dos de los grupos
R^{8} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un anillo heterocíclico que contiene de 5 a 7 átomos o los tres
grupos R^{8} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos
forman una estructura en anillo fusionada que contiene de 5 a 7
átomos de carbono en cada anillo, y opcionalmente uno o más de los
grupos R^{8} están sustituidos por un grupo funcional hidrófilo,
y
los grupos R^{9} son iguales o diferentes y
cada uno es R^{8} o un grupo OR^{8}, en los que R^{8} es tal
como se definieron anteriormente; y
Het es un nitrógeno, fósforo o azufre aromático,
preferentemente un anillo que contiene nitrógeno, por ejemplo
piridina.
12. Utilización según la reivindicación 11, en la
que W^{1} es un grupo alcanodiilo de cadena lineal, más
preferentemente 1,2-etanodiilo.
13. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 12, en la que el ión dipolar o cada uno de
ellos es un grupo de fórmula V:
en la que los grupos R^{10} son iguales o
diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo
C_{1-4} y m es de 1 a 4, preferentemente todos los
grupos R^{10} son iguales, siendo todos los grupos R^{10}, más
preferentemente,
metilo.
14. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que los grupos pendientes del
ión dipolar proceden de un monómero de fórmula VI
VIY-B-X
en la
que
B es una cadena de alcanodiilo lineal o
ramificada, de alconodiiloxaalcanodiilo o
alconodiiloligo(oxaalcanodiilo) que contiene opcionalmente
uno o más átomos de flúor y que incluye cadenas perfluoradas o un
enlace covalente, si X o Y contiene un átomo de carbono terminal
unido a B;
X es el grupo iónico dipolar; e
Y es un grupo polimerizable etilénicamente
insaturado seleccionado de entre
CH_{2}=C(R)-CH_{2}-O-,
CH_{2}=C(R)-CH_{2} OC(O)-,
CH_{2}=C(R)OC(O)-,
CH_{2}=C(R)-O-,
CH_{2}=C(R)CH_{2}OC(O)N(R^{11})-,
R^{12}OOCCR=CRC(O)-O-,
RCH=CHC(O)O-,
RCH=C(COOR^{12})CH_{2}-C(O)-O-,
y
en las que:
R es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{11} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o R^{11} es -B-X,
en el que B y X son tal como se definieron anteriormente; y
R^{12} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4} o BX, en el que B y X son tal como se
definieron anteriormente;
A es -O- o -NR^{11}-; y
K es un grupo
-(CH_{2})_{p}OC(O)-,
-(CH_{2})_{p}C(O)O-,
-(CH_{2})_{p}OC(O)O-,
-(CH_{2})_{p}NR^{13}-,
-(CH_{2})_{p}NR^{13}C(O)-,
-(CH_{2})_{p}C(O)NR^{13}-,
-(CH_{2})_{p}NR^{13}C(O)O-,
-(CH_{2})_{p}OC(O)NR^{13}-,
-(CH_{2})_{p} NR^{13}C(O)NR^{13} - (en
los que los grupos R^{13} son iguales o diferentes),
-(CH_{2})_{p}O-, (CH_{2})_{p}SO_{3}-, u,
opcionalmente en combinación con B, un enlace covalente y p es de 1
a 12 y R^{13} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}.
15. Utilización según la reivindicación 14, en la
que Y es CH_{2}=C(R)COA en la que R es hidrógeno o
metilo y A es O.
16. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 14 ó 15, en la que B es alquileno
C_{1-12}, preferentemente (CH_{2})_{q}
en la que q es 2 a 6.
17. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el polímero cargado se forma
a partir de monómeros etilénicamente insaturados incluyendo un
monómero iónico de fórmula general VII
VIIY^{1}B^{1}Q
en la que Y^{1} es un grupo polimerizable
etilénicamente insaturado seleccionado de
entre
CH_{2}=C(R^{15})-CH_{2}-O-,
CH_{2}=C(R^{15})-CH_{2} OC(O)-,
CH_{2}=C(R^{15})OC(O)-,
CH_{2}=C(R^{15})-O-,
-CH_{2}=C(R^{15})CH_{2}OC(O)N(R^{16})-,
R^{17}OOCCR^{15}=CR^{15}C(O)-O-,
R^{15}CH=CHC(O)O-,
R^{15}CH=C(COOR^{17})CH_{2}-C(O)-O-,
en las
que:
R^{15} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{16} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o R^{16} es -B^{1} -Q, en el que
B^{1} y Q son tal como se definieron anteriormente; y
R^{17} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4};
A es -O- o -NR^{16}-;
K es un grupo
-(CH_{2})_{r}OC(O)-,
-(CH_{2})_{r}C(O)O-,
-(CH_{2})_{r}OC(O)O-,
-(CH_{2})_{r}NR^{18}-,
-(CH_{2})_{r}NR^{18}C(O)-,
-(CH_{2})_{r}C(O)NR^{18}-,
-(CH_{2})_{p}NR^{18}C(O)O-,
-(CH_{2})_{r}OC(O)NR^{18}-,
-(CH_{2})_{r}NR^{18}C(O)NR^{18} - (en
los que los grupos R^{18} son iguales o diferentes),
-(CH_{2})_{r}O-, -(CH_{2})_{r}SO_{3}-, u,
opcionalmente en combinación con B^{1}, un enlace covalente y r
es de 1 a 12 y R^{18} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
B^{1} es una cadena lineal o ramificada de
alcanodiilo, alcanodiilooxaalcanodiilo o
alcanodiilooligo(oxaalcanodiilo) que contiene opcionalmente
hasta uno o más átomos de flúor; y que incluye cadenas perfluoradas
o, si Q o Y^{1} contienen un átomo de carbono terminal unido a
B^{1}, un enlace covalente; y
Q es un grupo catiónico o aniónico.
18. Utilización según la reivindicación 17, en la
que Q es un grupo catiónico Q^{1} que es N^{+}R^{1}_{3},
P^{+}R^{1}_{3} o S^{+}R^{1}_{2},
en los que los grupos R^{1} son iguales o
diferentes y son cada uno hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o arilo (preferentemente fenilo) o dos de
los grupos R^{1} junto con el heteroátomo al que están unidos
procedente de un anillo heterocíclico saturado o insaturado que
contiene de 5 a 7 átomos, preferentemente cada R_{1} es distinto
de hidrógeno, más preferentemente N^{+}R^{1}_{3} en el que
cada R^{1} es alquilo C_{1-4}, preferentemente
metilo.
19. Utilización según la reivindicación 8, en la
que el polielectrolito está formado de monómeros etilénicamente
insaturados, incluyendo un monómero de fórmula general VII como el
definido en la reivindicación 17.
20. Utilización según la reivindicación 19, en la
que el monómero etilénicamente insaturado incluye además un
monómero de fórmula general VI, tal como el definido en la
reivindicación 16.
21. Utilización según la reivindicación 19, en la
que Q es un grupo aniónico Q^{2} seleccionado de entre
carboxilato, carbonato, sulfato, sulfonato, fosfato (o un éster) y
fosfonato (o un éster).
22. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 21, en la que los monómeros etilénicamente
insaturados a partir de los cuales se forma el polímero cargado o
el polielectrolito contraiónico comprenden el monómero no iónico de
fórmula general VIII
VIIIY^{2}R^{14}
en la
que
Y^{2} es un grupo polimerizable etilénicamente
insaturado seleccionado de entre
CH_{2}=C(R^{19})-CH_{2}-O-,
CH_{2}=C(R^{19})-CH_{2}OC(O)-,
CH_{2}=C(R^{19})OC(O)-,
CH_{2}=C(R^{19})-O-,
CH_{2}=C(R^{19})CH_{2}OC(O)N(R^{20})-,
R^{21}OOCCR^{19}=CR^{19}C(O)-O-,
R^{19}CH=CHC(O)O-,
R^{19}CH=C(COOR^{21})CH_{2}-C(O)-O-,
en las
que:
R^{19} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{20} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o R^{20} es R^{14};
R^{21} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4} o R^{14};
A es -O- o -NR^{20}-;
K es un grupo
-(CH_{2})_{s}OC(O)-,
-(CH_{2})_{s}C(O)O-,
-(CH_{2})_{s}OC(O)O-,
-(CH_{2})_{r}NR^{22}-,
-(CH_{2})_{s}NR^{22}C(O)-,
-(CH_{2})_{s}C(O)-NR^{22}-,
-(CH_{2})_{s}NR^{22}C(O)O-,
-(CH_{2})_{s}OC(O)NR^{22}-,
-(CH_{2})_{s} NR^{22}C(O)NR^{22} -
(en los que los grupos R^{22} son iguales o diferentes),
-(CH_{2})_{s}O-, -(CH_{2})_{s}SO_{3}-, o un
enlace covalente y s es de 1 a 12 y R^{22} es hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{4}; y
R^{14} es un grupo alquilo o alquenilo
C_{1-24} opcionalmente sustituido por un
sustituyente seleccionado de entre el grupo constituido por grupos
hidroxilo; átomos de halógeno, grupos alcoxi y oligoalcoxi, en los
que los grupos alcoxi tienen de 1 a 6, preferentemente de 2 ó 3
átomos de carbono; grupos arilo, con preferencia grupos fenilo
opcionalmente sustituidos, (sustituyentes opcionales en un grupo
fenilo que se seleccionan de entre grupos hidroxilo, átomos de
halógeno y grupos alquilo); grupos acilo, especialmente grupos
alcanoilo C_{1-6}; grupos aciloxi, especialmente
grupos alconoiloxi C_{1-6}; y grupos acilamino,
especialmente alcanoil amino C_{1-6}, en
cualquiera de los cuales los grupos alcanoilo o los grupos acilo
pueden ser sustituyentes seleccionados de entre átomos de halógeno e
hidroxilo y grupos alcoxi.
23. Utilización según la reivindicación 22, en la
que Y^{2} es CH_{2}=C(CH_{3})CO y R^{14} es
un grupo alquilo o alquenilo C_{1-18},
preferentemente n-butilo.
24. Utilización según la reivindicación 22 o la
reivindicación 23, en la que el monómero diluyente está incluido en
el monómero etilénicamente insaturado en una cantidad molar
comprendida en el intervalo del 1 al 75%, preferentemente del 20 al
70%, más preferentemente del 30 al 50%.
25. Utilización según la reivindicación 17 o la
reivindicación 20, en la que la relación molar de monómero iónico
dipolar con relación al monómero iónico de fórmula VII está
comprendida en el intervalo de 5:1 a 1:5, preferentemente de 2:1 a
1:3, y en la que la cantidad molar total de monómero iónico dipolar
y de monómero iónico en los monómeros etilénicamente insaturados
está comprendida en el intervalo del 25 al 100%, preferentemente del
30 al 80%, más preferentemente del 50 al 70%.
26. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la relación de equivalentes
de grupos cargados en el polímero cargado con respecto a los grupos
contraiónicos está comprendida en el intervalo 2:1 a 1:2,
preferentemente de 1,2:1 a 1:1,2, más preferentemente alrededor de
1:1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98309334 | 1998-11-13 | ||
| EP98309334 | 1998-11-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2203203T3 true ES2203203T3 (es) | 2004-04-01 |
Family
ID=8235164
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99954255T Expired - Lifetime ES2203203T3 (es) | 1998-11-13 | 1999-11-12 | Utilizacion terapeutica de polimeros. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6562330B1 (es) |
| EP (1) | EP1128784B1 (es) |
| JP (1) | JP4633258B2 (es) |
| CN (1) | CN1230131C (es) |
| AT (1) | ATE245395T1 (es) |
| AU (1) | AU754558B2 (es) |
| CA (1) | CA2346863C (es) |
| DE (1) | DE69909817T2 (es) |
| DK (1) | DK1128784T3 (es) |
| ES (1) | ES2203203T3 (es) |
| HK (1) | HK1040360B (es) |
| WO (1) | WO2000028920A1 (es) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8048408B2 (en) * | 2002-01-16 | 2011-11-01 | Biocompatibles Uk Limited | Polymer conjugates |
| AU2003217009A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-16 | Biocompatibles Uk Limited | Compositions of polymers |
| JP4431498B2 (ja) * | 2002-09-25 | 2010-03-17 | バイオコンパティブルズ ユーケー リミテッド | 動物投与用ポリマー組成物 |
| GB0301014D0 (en) * | 2003-01-16 | 2003-02-19 | Biocompatibles Ltd | Conjugation reactions |
| US20060057198A1 (en) * | 2003-02-21 | 2006-03-16 | Biocompatibles Uk Limited | Drug delivery from embolic agents |
| US20070031339A1 (en) * | 2003-11-28 | 2007-02-08 | Oskar Axelsson | Contrast agents |
| WO2005087193A2 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-22 | Biocompatibles Uk Limited | Chemoembolisation involving an anthracycline compound |
| US20070281028A1 (en) * | 2004-08-04 | 2007-12-06 | Biocompatibles Uk Limited | Drug Delivery of a Cox Inhibitor from Embolic Agents |
| WO2006070376A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Hadasit Medical Research Services & Development Ltd. | Antimicrobial nanoparticulate additives forming non-leachable sustained antimicrobial polymeric compositions |
| RU2453318C2 (ru) | 2005-11-14 | 2012-06-20 | Валоризасьон-Решерш, Лимитед Партнершип | Фармацевтические композиции, включающие полимерные связующие вещества с негидролизуемыми ковалентными связями, и применение указанных композиций для лечения глютеновой болезни |
| JP2010024257A (ja) * | 2008-07-15 | 2010-02-04 | Fujifilm Corp | 生体適合性重合性化合物、生体適合性ポリマー、及び、ポリマー粒子 |
| SG169305A1 (en) * | 2009-08-26 | 2011-03-30 | Siemens Pte Ltd | Ion exchange membranes |
| JP2016539226A (ja) | 2013-11-20 | 2016-12-15 | トラスティーズ オブ ボストン ユニバーシティ | 注射可能な組織補充物 |
| WO2017145142A1 (en) | 2016-02-25 | 2017-08-31 | Nobio Ltd. | Micro and nanoparticulate compositions comprising anti-microbially active groups |
| JP7337778B2 (ja) | 2017-08-30 | 2023-09-04 | ノビオ リミテッド | 抗微生物粒子を含む組成物および医療機器 |
| KR20260004564A (ko) | 2018-10-12 | 2026-01-08 | 유니버시티 오브 피츠버그 - 오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 | 제제의 전달을 위한 소형 중합체 담체 |
| US20230293553A1 (en) * | 2020-07-06 | 2023-09-21 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Polymeric carriers for delivery of therapeutic agents |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3467604A (en) | 1967-07-13 | 1969-09-16 | Amicon Corp | Moisture permeable polyion complex-resinous composites |
| US4994069A (en) | 1988-11-02 | 1991-02-19 | Target Therapeutics | Vaso-occlusion coil and method |
| US5122136A (en) | 1990-03-13 | 1992-06-16 | The Regents Of The University Of California | Endovascular electrolytically detachable guidewire tip for the electroformation of thrombus in arteries, veins, aneurysms, vascular malformations and arteriovenous fistulas |
| US5705583A (en) * | 1991-07-05 | 1998-01-06 | Biocompatibles Limited | Polymeric surface coatings |
| WO1993001221A1 (en) | 1991-07-05 | 1993-01-21 | Biocompatibles Limited | Polymeric surface coatings |
| US5226911A (en) | 1991-10-02 | 1993-07-13 | Target Therapeutics | Vasoocclusion coil with attached fibrous element(s) |
| JP2736339B2 (ja) * | 1992-09-30 | 1998-04-02 | 株式会社日本感光色素研究所 | 動脈瘤の液体塞栓材料 |
| JPH07238124A (ja) | 1994-03-01 | 1995-09-12 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | 血小板融合性材料 |
| US5667767A (en) | 1995-07-27 | 1997-09-16 | Micro Therapeutics, Inc. | Compositions for use in embolizing blood vessels |
| DE29518932U1 (de) | 1995-11-29 | 1996-06-20 | Reul, Jürgen, Dr.med., 52146 Würselen | Kontrolliert ablösbare Embolisations-Kugelspirale |
| US5749894A (en) | 1996-01-18 | 1998-05-12 | Target Therapeutics, Inc. | Aneurysm closure method |
| US5702361A (en) * | 1996-01-31 | 1997-12-30 | Micro Therapeutics, Inc. | Method for embolizing blood vessels |
| ATE230269T1 (de) * | 1996-05-31 | 2003-01-15 | Micro Therapeutics Inc | Zusammensetzungen zur verwendung bei der embolisierung von blutgefässen |
| US5695480A (en) | 1996-07-29 | 1997-12-09 | Micro Therapeutics, Inc. | Embolizing compositions |
-
1999
- 1999-11-12 ES ES99954255T patent/ES2203203T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-12 DE DE69909817T patent/DE69909817T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-12 AT AT99954255T patent/ATE245395T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-12 EP EP99954255A patent/EP1128784B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-12 CN CNB998131741A patent/CN1230131C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-12 CA CA002346863A patent/CA2346863C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-12 AU AU10667/00A patent/AU754558B2/en not_active Ceased
- 1999-11-12 WO PCT/GB1999/003796 patent/WO2000028920A1/en not_active Ceased
- 1999-11-12 HK HK02100113.0A patent/HK1040360B/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-12 US US09/831,750 patent/US6562330B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-12 JP JP2000581970A patent/JP4633258B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-12 DK DK99954255T patent/DK1128784T3/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1040360B (en) | 2003-12-12 |
| US6562330B1 (en) | 2003-05-13 |
| DE69909817T2 (de) | 2004-01-29 |
| JP2002529484A (ja) | 2002-09-10 |
| HK1040360A1 (en) | 2002-06-07 |
| CN1230131C (zh) | 2005-12-07 |
| AU754558B2 (en) | 2002-11-21 |
| DK1128784T3 (da) | 2003-11-17 |
| EP1128784A1 (en) | 2001-09-05 |
| WO2000028920A1 (en) | 2000-05-25 |
| AU1066700A (en) | 2000-06-05 |
| CA2346863C (en) | 2009-03-17 |
| JP4633258B2 (ja) | 2011-02-16 |
| ATE245395T1 (de) | 2003-08-15 |
| DE69909817D1 (de) | 2003-08-28 |
| CN1326330A (zh) | 2001-12-12 |
| EP1128784B1 (en) | 2003-07-23 |
| CA2346863A1 (en) | 2000-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2212648T3 (es) | Complejo de poliiones anionicos-cationicos que comprenden un componente monomero dipolar. | |
| EP1128784B1 (en) | Therapeutic use of polymers | |
| US6251964B1 (en) | Biocompatible compositions | |
| US12195569B2 (en) | Radiopaque polymers | |
| US20230355833A1 (en) | Radiopaque polymers | |
| WO2021225144A1 (ja) | 止血用ポリマー材料キット | |
| US20100330383A1 (en) | Composite gel-based materials | |
| JP4431498B2 (ja) | 動物投与用ポリマー組成物 | |
| CS255809B1 (en) | Rentgenocontrast spherical hydrogel particles on the base of polymers and copolymers acrylates and methacrylates and process for preparing them | |
| ES3059689T3 (en) | Compositions for embolization | |
| KR101461229B1 (ko) | 자극반응성 생분해성 고분자 및 제조방법 | |
| CN119101230A (zh) | 一种放射性核素标记的聚合物、其制备方法及应用 | |
| WO2024062713A1 (ja) | ゲル形成用材料及びゲル組成物 |