ES2203210T3

ES2203210T3 - Uso de un agonista de receptor nicotinico para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo.

Info

Publication number: ES2203210T3
Application number: ES99957446T
Authority: ES
Inventors: Maria Carlsson; Arvid Carlsson
Original assignee: A Carlsson Research AB
Current assignee: Neurosearch Sweden AB
Priority date: 1998-11-02
Filing date: 1999-10-29
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2019-10-29
Also published as: SE9803732D0; DE69910242T2; EP1126846A1; EP1126846B1; AU1514700A; ATE246503T1; DK1126846T3; JP2002528501A; WO2000025783A1; CA2347855A1; NZ511226A; DE69910242D1; PT1126846E

Abstract

Uso de un agonista del receptor nicotínico seleccionado entre: nicotina, etil-nicotina, 3-etinil-5-(1- metil-2-pirrolidinil)piridina, 4-[[2-(1-metil-2- pirrolidinil)etil] tio]fenol, (S)-3-etinil-5-(1-metil-2- pirrolidinil)piridina, (2S-trans)-3-(1, 4-dimetil-2- pirrolidinil)piridina, 2-metil-3-[(2S)-2- pirrolidinilmetoxi]piridina, 3-metil-5-[(2S) -1-metil-2- pirrolidinil]isoxazola, 3-(1-pirrolidinilmetil)-piridina, (3E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1-amina, 3, 4, 5, 6- tetrahidro-2, 3¿-bipiridina, (S)-5-fluoro-3-(1-metil-2- pirrolidinil)piridina, 2-(dimetilamino)etil metilcarbamato), 1-(1, 2, 5, 6-tetrahidro-1-metil-3-piridinil)- 1-propanona, y 1-(1, 2, 3, 6-tetrahidro-1-metil-4- piridinil)etanona, o sales, bases libres, racematos o enantiómeros de los mismos, para la producción de una preparación farmacéutica para el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo.

Description

Uso de un agonista de receptor nicotínico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de agonistas de receptores nicotínicos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo.

Antecedentes de la invención

El trastorno obsesivo compulsivo (TOC) es una enfermedad crónica. Este trastorno se trata normalmente con inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) o con el antidepresivo tricíclico clomipramina, el cual es un inhibidor preferente de la recaptación de la serotonina. La introducción de los ISRS ha provocado una marcada reducción de los efectos anticolinérgicos secundarios y del riesgo de cardiotoxicidad en comparación con los compuestos tricíclicos. Sin embargo, los ISRS tienen otros efectos secundarios que pueden ser molestos, incluyendo efectos secundarios sexuales y gastrointestinales, náuseas, vértigo, dolor de cabeza, palpitaciones y efectos neurológicos secundarios. Además, algunos pacientes cuando toman ISRS experimentan una superficialidad y una reducción de la agudeza de pensamiento, así como también, ven dañada su creatividad. Además, aunque los ISRS alivian muchos de los síntomas del TOC, no son una cura. Esto no es sorprendente teniendo en cuenta la falta de evidencia de una perturbación en los sistemas serotonérgicos centrales en el TOC.

Así por tanto, hay una necesidad de proporcionar una mejor cura para el TOC, y de un fármaco que evite los efectos secundarios anteriormente descritos.

En la patente US Nº5.776.956 (véase la columna 6) se sugiere utilizar el metabolito de la nicotina, cotinina, en el TOC debido a su pretendida capacidad para imitar los efectos receptores de la clomipramina. En esta patente no se presentan datos clínicos para apoyar el uso de cotinina en el TOC. El grueso de la evidencia de la bibliografía indica que la cotinina ni se une al receptor de nicotina (Yoshida e Imura, 1979; Abood et. al., 1981; Anderson y Arneric, 1994; véase Lin y Meyer, 1998), ni tampoco imita los efectos simpatomiméticos, bioquímicos o relativos al comportamiento de la nicotina en el hombre (Benowitz et. al., 1983) o en animales (Mitchell et. al., 1989; Goldberg et. al., 1989; Toth et. al., 1992; Radek, 1993; véase Rosecrans, 1979). En unos pocos casos, se ha mostrado que dosis muy altas de cotinina tenían efectos relativos al comportamiento, los cuales se atribuyeron a la interacción con receptores no nicotínicos (Goldberg et. al., 1989; Keenan et. al., 1994; véase también Crooks y Dwoskin, 1997, p. 747). Goldberg et. al. (1989)) resaltan en su artículo las dificultades para llevar a cabo estudios con altas dosis de cotinina, la cual puede contener impurezas de nicotina en dosis lo bastante altas como para tener efectos relativos al comportamiento.

El síndrome de Tourette (= síndrome de Gilles de la Tourette) es una enfermedad neurosiquiátrica familiar crónica caracterizada por tics motores y vocalizaciones involuntarias. El síndrome de Tourette está parcialmente relacionado genética y fenomenológicamente con el trastorno obsesivo compulsivo. Sin embargo, el TOC y el síndrome de Tourette se tratan de formas diferentes. En el caso del síndrome de Tourette se utilizan neurolépticos. Los síntomas pueden así suprimirse mediante neurolépticos como haloperidol y pimozida. La bibliografía neurosiquiátrica describe una aguda reducción en la frecuencia de los tics y en la gravedad en el síndrome de Tourette siguiendo el uso de chicles masticables de nicotina además del haloperidol; los chicles masticables de nicotina por sí solos causaban una reducción aguda en la frecuencia de los tics (McConville et. al., 1992). También se ha informado que los parches transdérmicos de nicotina tienen agudos efectos beneficiosos en el síndrome de Tourette (Silver y Sanberg, 1993). Más aun, se ha encontrado que la administración de dos parches transdérmicos de nicotina de 10 mg durante dos días consecutivos reduce los tics hasta cuatro semanas (Dursun et. al., 1994).

Compendio de la invención

El objeto de la presente invención es proporcionar una nueva, eficaz y apropiada forma de tratar el TOC con un fármaco carente de los efectos secundarios asociados con los fármacos que han sido usados previamente. Ésta se obtiene mediante el uso de nicotina o de un agonista de receptores nicotínicos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del TOC. De acuerdo con la invención, así es posible reducir tanto los rasgos obsesivos (como por ejemplo, pensamientos indeseados) como los rasgos compulsivos (como por ejemplo, las comprobaciones) del TOC mediante dosis bajas diarias de nicotina.

Descripción detallada de la invención

La invención, así pues, se refiere al uso de un agonista de receptores nicotínicos para la producción de una preparación farmacéutica para el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo, que comprende un agonista de receptores nicotínicos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad eficaz para aliviar, reducir o suprimir uno o varios de los síntomas del trastorno obsesivo compulsivo.

El agonista de receptores nicotínicos utilizado de acuerdo con la invención, puede ser cualquier ligando que se una con, y active el receptor nicotínico, produciendo de ese modo, una respuesta biológica.

Ejemplos de agonistas de receptores nicotínicos de acuerdo con la invención son: nicotina, etil-nicotina, 3-etinil-5-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina (SIB- 1765F, SIBIA), 4-[[2-(1-metil-2-pirrolidinil)etil]tio]fenol (SIB-1553, SIBIA), (S)-3-etinil-5-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina (SIB-1508Y, SIBIA), 4´-metilnicotina o (2S-trans)-3-(1,4-dimetil-2-pirrolidinil)piridina (ABBOT), 2-metil-3-[(2S)-2-pirrolidinilmetoxi]piridina (ABT-089, ABBOT), 3-metil-5-[(2S)-1-metil-2-pirrolidinil]-isoxazol (ABT-418, ABBOT), 3-PMP o 3-(1-pirrolidinil-metil)piridina (RJ Reynold), (3E)-N-metil-4-(3-piridinil) -3-buten-1-amina (RJR-2403, RJ Reynold), anabaseína o 3,4,5,6-tetrahidro-2,3´- bipiridina (RJ Reynold), 5-fluoronicotina o (S) -5-fluoro-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina (RJ Reynold), MCC o 2-(dimetilamino)etil metilcarbamato (Lundbeck), etil-arecolona o 1-(1,2,5,6-tetrahidro-1-metil-3-piridinil)-1-propanona (Lilly), o isoarecolona o 1-(1,2,3,6-tetrahidro-1-metil-4-piridinil)etanona (Lilly), o sales, bases libres, racematos o enantiómeros de los mismos. Preferiblemente, el agonista usado es nicotina, y lo más preferiblemente (-)- nicotina.

El término "tratamiento" utilizado en la presente invención se refiere tanto a un tratamiento para curar o aliviar un trastorno o una enfermedad, como a un tratamiento para prevenir el desarrollo de un trastorno o una enfermedad hacia un estado agudo o crónico.

El término "paciente", tal y como se utiliza en la presente invención, se refiere a cualquier mamífero humano o no-humano que necesite el uso de un agonista de receptores nicotínicos de acuerdo con la invención.

El agonista o la preparación farmacéutica de acuerdo con la invención, está indicada para ser administrada transdérmicamente, sublingualmente, rectalmente, intranasalmente, oralmente, subcutáneamente y/o intramuscularmente de cualquier forma apropiada.

Ejemplos de formas apropiadas para administrar el agonista o la preparación farmacéutica de acuerdo con la invención consisten en el uso de una forma farmacéutica de dosis unitaria formulada como chicle masticable, como Nicorette® chicle, o Nicotinell® chicle, o un parche transdérmico como Nicotinell® parche, o intranasalmente como Nicorette® spray nasal. También es posible usar la administración oral y por tanto, una preparación farmacéutica en la forma de por ejemplo, un comprimido o una cápsula. Puede ser preferible utilizar una preparación de liberación retardada.

La preparación farmacéutica de acuerdo con la invención también puede comprender otras sustancias, tales como un vehiculizante inerte, o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, vehículos, conservantes, los cuales son bien conocidos por las personas expertas en la técnica.

Cuando el agonista usado es nicotina o una sal farmacéutica de la misma, se administra preferiblemente en una dosis desde 0,2 mg por día a 60 mg por día para un paciente humano adulto, es decir, de aproximadamente 0,0028 mg/kg/día a aproximadamente 0,57 mg/kg/día.

Cuando se utiliza un chicle masticable Nicorette® o Nicotinell® para administrar el agonista de acuerdo con la invención, se puede utilizar por ejemplo, en una dosis desde ¼ de chicle masticable de 2 mg a 30 chicles de 2 mg o 15 chicles de 4 mg por día, lo cual corresponde a desde aproximadamente 0,0071 mg/kg/día a aproximadamente 0,57 mg/kg/día.

Ejemplo

La invención se ilustra en este ejemplo mediante el uso de nicotina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente mujer (AA), edad 37 años, que cumple los criterios DSM-III-R para el TOC. AA ha padecido TOC durante 13 años. Siguiendo el uso de nicotina, la paciente mostró una marcada mejoría. Al evaluar el presente ejemplo, se debería subrayar que la respuesta al placebo en el TOC es muy baja (aproximadamente 10%), en contraste con otros trastornos psiquiátricos, en los que la respuesta al placebo es a menudo de hasta el 50%. El ejemplo sólo se da para ilustrar la invención.

Estado pre-nicotina

La intensidad de los síntomas en esta paciente es máxima en la mañana (antes del mediodía) y por la noche (1-2 horas antes de irse a la cama); durante varias horas en el día puede estar libre de síntomas. Los síntomas consisten principalmente en pensamientos indeseados y comprobaciones; así por ejemplo, se comprueban puertas, horno y cualquier cosa que tenga que ver con la cocina y la ingestión de comida. Típicamente, el trabajo práctico se realiza con lentitud anormal, mientras que las tareas intelectuales se llevan a cabo con velocidad. AA encuentra difícil iniciar y terminar actividades.

En el mejor de los casos, AA está completamente libre de síntomas varias horas durante el día, cuando está absorta en un trabajo interesante. En el peor de los casos, en situaciones estresantes o en estado de agotamiento, los pensamientos indeseados son suficientemente agobiantes como para impedir cualquier forma de actividad. En esta situación AA se queja de un alto nivel de "ruido" en forma de reverberaciones de voces y frases oídas previamente durante el día o en el pasado reciente. También puede haber un desfile de rostros pasando de largo. Los pensamientos indeseados también pueden consistir en acciones llevadas a cabo recientemente o en acciones que se van a llevar a cabo en breve. Los pensamientos/imágenes de estas acciones pasadas o futuras se mezclan con pensamientos de acciones en curso e interrumpen la concentración en las tareas en curso. Algunas veces, aparecen pensamientos con un contenido difusamente amenazador o espantoso y perturban la concentración en la acción en curso. Tales pensamientos causan considerable angustia y ansiedad y una sensación de que todo está dando vueltas alrededor con velocidad frenética, haciendo imposible la concentración en cualquier tipo de actividad. En esta situación es difícil diferenciar entre pensamiento y realidad; de hecho, la imagen interna puede ser mucho más fuerte y más "real" que las imágenes externas.

La puntuación (que comprende los elementos 1-5, obsesiones, y los elementos 6-10, compulsiones) en la Escala Obsesivo Compulsiva de Yale-Brown (Goodman et. al., 1989) antes del uso de la nicotina era de 11 tanto en la escala de obsesiones, como en la escala de compulsiones, esto es, una puntuación total de 22.

Estado post-nicotina

Inicialmente AA recibió los chicles masticables de 2 mg dos veces al día, una alrededor de las 9:30 y la otra alrededor de las 15:30. Unas pocas semanas después, en el curso del tratamiento, AA añadía algunas veces un tercer chicle de 2 mg alrededor de las 19:00. Ella no recibió ningún otro tratamiento farmacológico desde un año antes, pero había recibido previamente tratamiento con ISRS. Durante los meses que siguieron, ella incrementó la dosis gradualmente a 8-10 chicles masticables de nicotina por día.

Efectos beneficiosos Seguimiento de 8 semanas

Casi inmediatamente después de empezar a masticar un chicle de nicotina, AA se siente con más energía y el umbral para iniciar una actividad es mucho más bajo; también es mucho más fácil terminar una actividad. Hay ocasiones en las que una tarea o actividad a mano parece imposible de llevarse adelante debido a la fatiga y a una "niebla" interna, pero brevemente después de empezar a masticar el chicle, la "niebla" y el caos interno se disipan y la tarea se puede realizar fácil y suavemente.

AA también se siente mucho más concentrada y más enfocada hacia sus objetivos y menos distraída por estímulos irrelevantes. Hay menos "ruido" en la cabeza y ella se siente aliviada como si se apagara un ventilador. Las acciones realizadas aparecen más nítidas. Esta es una queja común entre los pacientes del TOC, que el registro mental de las acciones realizadas no es suficientemente nítido como para producir un sentimiento de satisfacción sobre el acto realizado; de ahí el origen de la duda, el cual es un elemento central en el TOC.

También hay menos ambivalencia e infravaloración. Por ejemplo, cuando ella va de compras, encuentra más fácil elegir y escoger los artículos que quiere comprar; esto es verdad incluso en situaciones estresantes, como por ejemplo, cuando la tienda está muy concurrida.

Otra observación que AA ha hecho está relacionada con la percepción visual: mientras que está masticando el chicle de nicotina, ella ha notado que es más fácil lograr una vista general de los alrededores. Tiene la sensación de que "rastrea" amplias zonas rápida y suavemente, percibiendo aún todos los detalles esenciales. Antes de tomar el chicle, era como si ella tuviera que subdividir el entorno circundante en pequeñas secciones, y "rastrear" una cada vez, siendo por tanto, una tarea que llevaba mucho tiempo. De forma similar, al realizar una actividad, los diferentes componentes solapan suavemente unos con otros cuando toma nicotina, mientras que en el estado pre-nicotina, una actividad estaba más subdividida en "segmentos" diferentes (en comparación con la enfermedad de Parkinson).

Al masticar el chicle de nicotina, ella también experimenta generalmente un nivel de estrés rebajado, lo cual, ella siente que es un rasgo importante desde que ha reconocido que el estrés crea un círculo vicioso con pensamientos confusos y pérdida de concentración que conduce a una mayor comprobación, que a su vez conduce a un mayor estrés, etcétera.

Ella también siente que tiene más paciencia y que se comporta más cordialmente con los demás. Además, hay una general elevación del ánimo y un incremento de la capacidad para el placer.

El uso de la nicotina también contrarresta la inquietud, que tiene lugar de forma episódica y que implica una sensación de amenazas vagas y no identificadas.

Además, AA se ha sentido más relajada por la noche, aunque hubiesen transcurrido varias horas desde la toma del último chicle. Es más fácil realizar con calma varias tareas, incluso en estados de fatiga, y se emplea más tiempo en actividades sociales. A veces, sin embargo, el paciente ha tomado un tercer chicle por la noche para además facilitar la realización de varias tareas.

Desde el comienzo del uso de nicotina AA generalmente se queda dormida más pronto. En lugar de sentir inquietud y ansiedad por la noche, ella se siente somnolienta en una forma relajada y agradable y es molestada menos por diversos estímulos; por ejemplo, ahora puede quedarse dormida con el televisor encendido. Además, no se siente obligada a comprobar la puerta exterior antes de irse a la cama.

Los efectos beneficiosos parecen "derramarse" al día siguiente. Incluso antes de tomar el primer chicle, la paciente se siente mejor y las tareas de la mañana se llevan a cabo más rápidamente (quizás debido en parte a una calidad de sueño incrementada; véase Salin-Pascual y Drucker-Colin, 1998). Si la paciente olvida tomarse el segundo chicle, lo cual ha ocurrido en pocas ocasiones, los síntomas del TOC de nuevo se agravan algo por la tarde así como también, a la mañana siguiente.

En unas pocas ocasiones cuando la paciente ha estado privada de sueño y apática y, de forma inusual, con muchas tareas del hogar que atender, ha consumido 4 chicles en un día. Este incremento en la dosis hace posible que ella cumpla las obligaciones relativamente rápido y con menos molestias de lo normal. AA es muy feliz por esta posibilidad de ser capaz de ajustar la dosis de nicotina de acuerdo con el estado físico actual y con las demandas externas. Con el tiempo ella ha aprendido a tomar un chicle poco antes de tener que sobrepasar un "umbral"; este umbral puede consistir en conseguir estar preparada para salir de casa o tratar los asuntos de la casa.

Durante estas 8 primeras semanas del uso de nicotina, en las que la dosificación ha sido de 2-3 chicles de 2 mg/día, ha habido, aparte de los efectos beneficiosos profundos y subprofundos, un incremento gradual a largo plazo en la calidad de vida. AA informa de que, cuando han transcurrido las semanas, ella siente que el balance entre el pensamiento de calma y el sentido común (es decir, la capacidad cognitiva) y el pensamiento irracional/ temeroso está cambiando continuamente y cada vez más a favor del primero.

La puntuación (que comprende los elementos 1-5, obsesiones, y los elementos 6-10, compulsiones) en la Escala Obsesiva-Compulsiva de Yale-Brown después de 8 semanas de uso de nicotina se reduce a 6 tanto en la escala de obsesiones como en la escala de compulsiones, es decir, un resultado total de 12.

Seguimiento de un año

Un año después de comenzar el uso de nicotina, la paciente está aún muy satisfecha con la terapia. Su dosis diaria de nicotina se ha incrementado a 8-10 mg/ día. La razón de este aumento de dosis es que produce un incremento adicional en la tolerancia al estrés, la capacidad de trabajo y la funcionabilidad en general.

Efectos adversos

Los efectos adversos generalmente aparecen poco después de comenzar a masticar el chicle y normalmente no duran más de 60 minutos.

AA ha experimentado una disminución del apetito, a veces dando como resultado el saltarse comidas, lo cual puede contrarrestar los efectos beneficiosos de la nicotina.

Ella inicialmente experimentó nauseas pequeñas pero tolerables. En una ocasión, al principio del periodo de uso de nicotina, AA tomó dos chicles de una vez lo que dio como resultado nauseas graves y una sensación general de bienestar disminuido.

Durante las primeras semanas de uso de nicotina ella a veces experimentó vértigo/ mareo, especialmente al mover rápidamente la cabeza.

Las taquicardias y las palpitaciones pueden interrumpirse si la paciente se tumba. Puede faltarle el aliento durante el ejercicio.

Comentarios sobre el riesgo de toxicidad cardiovascular

Hay varios artículos que tratan sobre los riesgos de toxicidad cardiovascular con el chicle/ parche de nicotina. Las concentraciones en plasma obtenidas con el chicle/ parche son generalmente más bajas que las obtenidas al fumar, dando como resultado efectos cardiovasculares más débiles, por ejemplo, con respecto a la resistencia vascular coronaria. De acuerdo con la bibliografía, la concentración de nicotina en plasma alcanzada 30 minutos después de comenzar a masticar el chicle de 2 mg es aproximadamente de 5 ng/ ml (Nicorette, the Nicotine Gum Monograph, Adis International Limited y Kabi Pharmacia AB, 1992, p 9; cf. Davoli et. al., 1998). Fumar cigarrillos aumenta la coagulabilidad de la sangre, pero el chicle/ parche de nicotina no parece hacerlo. En segundo lugar, la liberación de monóxido de carbono que limita el aporte de oxígeno al corazón, es un problema que se tiene al fumar pero no con el chicle/ parche de nicotina. (Benowitz and Gourlay, 1997). Un artículo reciente que presenta un meta-análisis de 5.501 pacientes que reciben el parche de nicotina no informó de ningún exceso de infartos de miocardio, derrame cerebral, taquicardia, arritmia o angina (Greenland et. al., 1998). Véase también Christen y McDonald, 1998.

Por tanto, el riesgo de toxicidad cardiovascular con el chicle/ parche de nicotina es probablemente bajo.

Bibliografía

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Claims

1. Uso de un agonista del receptor nicotínico seleccionado entre: nicotina, etil-nicotina, 3-etinil-5-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina, 4-[[2-(1-metil-2-pirrolidinil)etil]tio]fenol, (S)-3-etinil-5-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina,(2S-trans)-3-(1,4-dimetil-2-pirrolidinil)piridina, 2-metil-3-[(2S)-2-irrolidinilmetoxi]piridina, 3-metil-5-[(2S)-1-metil-2-pirrolidinil]isoxazola, 3-(1-pirrolidinilmetil)-piridina, (3E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1-amina, 3,4,5,6-tetrahidro-2,3'-bipiridina, (S)-5-fluoro-3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina, 2-(dimetilamino)etil metilcarbamato), 1-(1,2,5,6-tetrahidro-1-metil-3-piridinil)-1-propanona, y 1-(1,2,3,6-tetrahidro-1-metil-4-piridinil)etanona, o sales, bases libres, racematos o enantiómeros de los mismos, para la producción de una preparación farmacéutica para el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo.

2. Uso, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agonista es nicotina o una sal farmacéutica de la misma.

3. Uso, de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que dicho agonista es (-)-nicotina o una sal farmacéutica de la misma.

4. Uso, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que dicha preparación farmacéutica se formula como un chicle masticable.

5. Uso, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que dicha preparación farmacéutica se formula para administración transdérmica.

6. Uso, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que dicha preparación farmacéutica se formula para administración oral.

7. Uso, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que dicha preparación farmacéutica se formula para administración sublingual.

8. Uso, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que dicha preparación farmacéutica se formula para administración rectal, administración intranasal, administración subcutánea o administración intramuscular.

9. Uso, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que dicha preparación farmacéutica se formula como una preparación de liberación retardada.

10. Uso, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-9, en el que la nicotina o la sal farmacéutica de la misma se usa en una unidad de dosificación desde 0,2 mg por día a 60 mg por día, lo que corresponde a desde 0,0028 mg/kg/día a 0,57 mg/kg/día.