ES2203227T3

ES2203227T3 - Formulaciones de aerosol para aplicacion bucal y pulmonar.

Info

Publication number: ES2203227T3
Application number: ES99962009T
Authority: ES
Inventors: Pankaj Modi
Original assignee: Generex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Generex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-12-21
Filing date: 1999-12-16
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2019-12-16
Also published as: EP1140019A1; CA2354148A1; EP1140019B1; NZ512188A; DE69909127D1; ATE243498T1; AU1851800A; US6312665B1; JP2002532536A; WO2000037051A1; CA2354148C; DK1140019T3; MXPA01006380A; DE69909127T2; PT1140019E; AU760445B2; JP3818851B2

Abstract

Una formulación farmacéutica de aerosol micelar mixta y un propelente, que comprende i) un agente farmacéutico en forma micelar, ii) agua, iii) un alquil(de 8 a 22 átomos de carbono)-sulfato de metal alcalino en una concentración de 1 a 20% peso/peso de la formulación total, iv) al menos tres compuestos formadores de micelas seleccionados del grupo que consiste en lecitina, ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de camomila, extracto de pepino, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, monooleína, monooleatos, monolauratos, aceite de borraja, aceite de onagra, mentol, trihidroxioxocolanilglicina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, glicerina, poliglicerina, lisina, polilisina, trioleína, éteres de polioxietileno y análogos de los mismos, éteres alquílicos de polidocanol y análogos de los mismos, y mezclas de los mismos, en donde la cantidad de cada compuesto formador de micelas está presente en una concentración de 1 a 20% peso/peso de la formulación total, y la concentración total de compuestos formadores de micelas es menor que 50% peso/peso de la formulación, v) un compuesto fenólico seleccionado del grupo que consiste en fenol y metilfenol en una concentración de 1 a 10% peso/peso de la formulación total, y vi) un propelente seleccionado del grupo que consiste en éter dialquílico de 1-2 átomos de carbono, butanos, propelente de fluorocarbono, propelente de fluorocarbono que contiene hidrógeno, propelente de clorofluorocarbono, propelente de clorofluorocarbono que contiene hidrógeno y mezclas de los mismos.

Description

Formulaciones de aerosol para aplicación bucal y pulmonar.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un sistema de aporte mejorado para la administración de productos farmacéuticos de moléculas grandes, por ejemplo fármacos peptídicos, vacunas y hormonas. En particular, se refiere a productos farmacéuticos que pueden administrarse por medio de un aerosol a la boca, para la aplicación bucal o pulmonar.

Antecedentes de la invención

A pesar de los esfuerzos significativos en laboratorios académicos y comerciales, no se han alcanzado avances principales en la formulación de péptidos y proteínas orales. Se ha hecho relativamente poco avance para alcanzar el objetivo de formulaciones orales seguras y eficaces para péptidos y proteínas. Las principales barreras para desarrollar formulaciones orales para proteínas y péptidos incluyen una escasa permeabilidad intrínseca, la degradación enzimática luminal y celular, la depuración rápida y la estabilidad química en extracto gastrointestinal (GI). Los sistemas farmacéuticos para tratar estas barreras, que han sido satisfactorios con moléculas de fármaco orgánico pequeñas, no se han traducido fácilmente en formulaciones de péptidos y proteínas eficaces. Aunque los retos son significativos, los beneficios terapéuticos potenciales siguen siendo altos especialmente en el campo del tratamiento de la diabetes usando insulina.

Los científicos han explotado diversas rutas de administración distintas a la inyección para las proteínas y los péptidos. Las cavidades oral y nasal han sido de gran interés para los científicos. Las membranas tanto oral como nasal ofrecen ventajas sobre otras rutas de administración, por ejemplo, los fármacos administrados a través de estas membranas tienen un comienzo rápido de acción, proporcionan niveles plasmáticos terapéuticos, evitan el efecto del primer paso del metabolismo hepático y evitan la exposición de fármaco al entorno hostil del GI. Ventajas adicionales incluyen un fácil acceso a los sitios de las membranas de modo que el fármaco puede aplicarse, localizarse y retirarse fácilmente. Además, existe un buen potencial y un aporte prolongado de moléculas grandes a través de estas membranas.

Las rutas orales han recibido mucha más atención que las otras rutas. La mucosa sublingual incluye la membrana de la superficie ventral de la lengua y el suelo de la boca, mientras que la mucosa bucal constituye el revestimiento de la mejilla. La mucosa sublingual es relativamente permeable dando así una absorción rápida y una biodisponibilidad aceptable de muchos fármacos. Además, la mucosa sublingual es cómoda, aceptable y fácilmente accesible. Esta ruta se ha investigado clínicamente para el aporte de un número sustancial de fármacos.

La capacidad de las moléculas para penetrar a través de la mucosa oral parece estar relacionada con el tamaño molecular, la solubilidad en lípidos y la ionización de proteínas peptídicas. Las moléculas pequeñas, menos de 1000 daltons, parecen cruzar la mucosa rápidamente. A medida que el tamaño molecular se incrementa, la permeabilidad disminuye rápidamente. Los compuestos solubles en lípidos son más permeables que las moléculas no solubles en lípidos. La absorción máxima se produce cuando las moléculas están desionizadas o tienen cargas eléctricas neutras. Por lo tanto, las moléculas cargadas presentan los mayores desafíos para la absorción a través de las mucosas orales.

La mayoría de las moléculas farmacológicas proteínicas son moléculas extremadamente grandes con un peso molecular que supera 6000 daltons. Estas moléculas grandes tienen una solubilidad en lípidos muy pobre y son prácticamente impermeables. Sustancias que facilitan la absorción o el transporte de moléculas grandes (>2000 daltons) a través de las membranas biológicas son conocidas como mejoradores (Lee y otros, Critical Reviews in Therapeutic drug Carrier Systems, 8, 91, 1991; Lee y otros, Critical Reviews in Therapeutic drug Carrier Systems, 8, 115, 1991, 1992). Los mejoradores se han caracterizado como queladores, sales biliares, ácidos grasos, compuestos hidrófilos e hidrófobos sintéticos y compuestos polímeros biodegradables.

Se han propuesto diversos mecanismos de acción de los mejoradores. Estos mecanismos de acción, al menos para fármacos proteínicos y peptídicos, incluyen (1) reducir la viscosidad y/o la elasticidad de la capa de la mucosa, (2) facilitar el transporte transcelular incrementando la fluidez de la bicapa lipídica de las membranas y (3) incrementar la actividad termodinámica de los fármacos (Critical Rev, 117-125, 1991, 1992)

Muchos mejoradores se han probado hasta ahora y se ha encontrado que algunos son eficaces para facilitar la administración mucosal de fármacos con moléculas grandes. Sin embargo, difícilmente un producto mejorador de la penetración ha alcanzado el mercado. Las razones de esto incluyen la falta de un perfil de seguridad satisfactorio con respecto a la irritación, una disminución de la función de barrera y un deterioro del mecanismo protector de depuración mucociliar. Se ha encontrado que algunos mejoradores, especialmente los relacionados con las sales biliares, y algunos agentes solubilizantes de proteínas dan un sabor extremadamente amargo y desagradable. Esto hace su uso casi imposible para el consumo humano diario. Se han utilizado varios sistemas para mejorar el sabor de los sistemas de aporte basados en sales biliares, pero ninguno de ellos es comercialmente aceptable para el consumo oral humano hasta la fecha. Entre los sistemas utilizados se incluyen parches para la mucosa bucal, tabletas de doble capa, tabletas de liberación controlada, el uso de inhibidores de proteasas, dispositivos de parche de película administrados bucalmente y diversas matrices de polímero.

El problema básico asociado con las tecnologías previas es el uso de grandes cantidades de ácidos biliares y sus sales para promover el transporte de las moléculas grandes a través de las membranas en la forma de un sistema de aporte localizado usando parches o tabletas. A pesar de usar inhibidores de proteasas y revestimientos de polímero, las tecnologías no aportaban fármacos proteínicos en las concentraciones terapéuticas requeridas. Además, el problema se complica debido al efecto de tamaño localizado del parche que daba como resultado un daño tisular grave en la boca. Se realizaron muchos intentos de aportar moléculas grandes a través de las rutas oral, nasal, rectal y vaginal usando ácidos biliares simples o agentes mejoradores en combinación con inhibidores de proteasas y materiales polímeros biodegradables. Sin embargo, es extremadamente difícil alcanzar niveles terapéuticos de fármacos proteínicos usando estas formulaciones. Los agentes mejoradores simples no liberan las uniones celulares estrechas en las cavidades oral, nasal, rectal y vaginal durante un período de tiempo requerido para permitir el paso de moléculas grandes a través de las membranas mucosales sin degradación adicional. Este problema hace poco práctico el uso de los sistemas mencionados previamente de forma comercial.

WO-A-9940932, que está publicada después de las fechas de prioridad más antiguas reivindicadas para esta solicitud, trata del problema de aportar moléculas grandes a través del revestimiento sublingual, bucal o GI, pero no describe el uso simultáneo de al menos tres compuestos formadores de micelas.

WO-A-9640057 se refiere al uso de perfluorocarbonos en emulsiones de líquido polar en fluorocarbono para facilitar el aporte pulmonar de agentes biológicos a través de la superficie alveolar. Sin embargo, D1 está enfocada a la administración de ingredientes activos usando una técnica de ventilación o aerosolización de líquidos sin apuntar al uso de formulaciones de aerosol ni al uso de perfluorocarbonos de alta presión de vapor.

El aporte oral ofrece una variedad de beneficios para el aporte sistémico de fármacos. Por ejemplo, proporciona un acceso no invasivo fácil a una mucosa permeable, lo que facilita la absorción rápida del fármaco y un comienzo rápido de acción del fármaco. En comparación con el tracto GI y otros órganos, el ambiente bucal tiene una actividad enzimática inferior y un pH neutro.

Para vencer el problema mencionado anteriormente del sabor amargo, la irritación y la penetración de moléculas grandes a través del revestimiento mucosal sublingual, bucal y del tracto GI, se ha diseñado ahora un sistema en el que un fármaco proteínico se encapsula en micelas mixtas constituidas por una combinación de mejoradores.

Se ha encontrado ahora un método para vencer sustancialmente las desventajas previas. La cantidad de péptido o proteína fisiológico en las composiciones de la presente invención es típicamente una cantidad que proporciona una cantidad eficaz del producto farmacéutico o el fármaco para producir la actividad fisiológica (nivel plasmático terapéutico) para la que se está administrando el péptido o la proteína. Teniendo en cuenta el hecho de que la biodisponibilidad de cualquier sustancia activa nunca puede ser 100%, es preferible incorporar una cantidad ligeramente mayor que la dosificación deseada.

Se cree que pueden alcanzarse mejoras en la penetración y la absorción de formulaciones micelares mixtas administrando la formulación micelar mixta con propelentes tales como tetrafluoroetano, heptafluoroetano, dimetilfluoropropano, tetrafluoropropano, butano, isobutano, éter dimetílico y otros propelentes que no son de CFC y de CFC. Preferiblemente, se administran a través de dispositivos de pulverización de dosis medida. Los inhaladores de dosis medida son conocidos y son una forma de aporte de fármacos pulmonares popular para algunos fármacos. La presente formulación, incluyendo el propelente, está destinada para mejorar la calidad de la absorción, la estabilidad y el comportamiento de muchas formulaciones. Las composiciones se han seleccionado para dar una mejora en la penetración a través de los poros y facilitar la absorción de los fármacos para alcanzar niveles terapéuticos en el plasma. Uno de los otros beneficios de usar un atomizador o inhalador es que se minimiza el potencial de contaminación debido a que los dispositivos son autónomos.

Sumario de la invención

De acuerdo con esto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica de aerosol micelar mixta y un propelente, que comprende i) un agente farmacéutico en forma micelar, ii) agua, iii) un alquil(de 8 a 22 átomos de carbono)-sulfato de metal alcalino en una concentración de 1 a 20% peso/peso de la formulación total, iv) al menos tres compuestos formadores de micelas seleccionados del grupo que consiste en lecitina, ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de camomila, extracto de pepino, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, monooleína, monooleatos, monolauratos, aceite de borraja, aceite de onagra, mentol, trihidroxioxocolanilglicina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, glicerina, poliglicerina, lisina, polilisina, trioleína, éteres de polioxietileno y análogos de los mismos, éteres alquílicos de polidocanol y análogos de los mismos, y mezclas de los mismos, en donde la cantidad de cada compuesto formador de micelas está presente en una concentración de 1 a 20% peso/peso de la formulación total, y la concentración total de compuestos formadores de micelas es menor que 50% peso/peso de la formulación, v) un compuesto fenólico seleccionado del grupo que consiste en fenol y metilfenol en una concentración de 1 a 10% peso/peso de la formulación total, y vi) un propelente seleccionado del grupo que consiste en éter dialquílico de 1-2 átomos de carbono, butanos, propelente de fluorocarbono, propelente de fluorocarbono que contiene hidrógeno, propelente de clorofluorocarbono, propelente de clorofluorocarbono que contiene hidrógeno y mezclas de los mismos.

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En una modalidad, el alquil(de 8 a 22 átomos de carbono)-sulfato de metal alcalino está en una concentración de 2 a 5% peso/peso de la formulación total.

En otra modalidad, el alquil(de 8 a 22 átomos de carbono)-sulfato de metal alcalino es lauril-sulfato sódico.

En otra modalidad, la lecitina está saturada o insaturada, seleccionada preferiblemente del grupo que consiste en fosfatidilcolina, fosfatidilserina, esfingomielina, fosfatidiletanolamina, cefalina y lisolecitina.

En otra modalidad más, al menos uno de los compuestos formadores de micelas se selecciona del grupo que consiste en ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, éteres alquílicos de polidocanol, trihidroxioxocolanilglicina, éteres de polioxietileno, trioleína y mezclas de los mismos, siendo la concentración de tal compuesto formador de micelas de aproximadamente 1 a aproximadamente 5% peso/peso.

Preferiblemente, la relación de agente farmacéutico proteínico, por ejemplo insulina, a propelente es de 5:95 a 25:75.

En otra modalidad, el propelente se selecciona del grupo que consiste en tetrafluoroetano, tetrafluoropropano, dimetilfluoropropano, heptafluoropropano, éter dimetílico, n-butano e isobutano.

En otra modalidad más, la formulación farmacéutica micelar mixta y el propelente se combinan en un dispensador de aerosol.

Para composiciones que contienen insulina y algunas otras, la composición también puede contener al menos una sal inorgánica que abre canales en el tracto gastrointestinal y puede proporcionar estimulación adicional para liberar insulina. Ejemplos no limitativos de sales inorgánicas son sales de sodio, potasio, calcio y zinc, especialmente cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro cálcico, cloruro de zinc y bicarbonato sódico.

Será reconocido por los expertos en la técnica que para muchas composiciones farmacéuticas es habitual añadir al menos un antioxidante para prevenir la degradación y la oxidación de los ingredientes farmacéuticamente activos. También será entendido por los expertos en la técnica que pueden incluirse en la formulación colorantes, agentes saboreantes y cantidades no terapéuticas de otros compuestos. Agentes saboreantes típicos son mentol, sorbitol y sabores de frutas.

En una modalidad el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en tocoferol, mesilato de mesilato de deteroxima, metilparabén, etilparabén, ácido ascórbico y mezclas de los mismos. Un antioxidante preferido es el tocoferol.

En una modalidad preferida, se añade al menos un inhibidor de proteasa a la formulación para inhibir la degradación del agente farmacéutico por la acción de enzimas proteolíticas. De los inhibidores de proteasas conocidos, la mayoría son eficaces a concentraciones de 1 a 3% peso/peso de la formulación.

Ejemplos no limitativos de inhibidores de proteasa eficaces son bacitracina, tripsina de habas de soja, aprotinina y derivados de bacitracina, por ejemplo metildisalicilato de bacitracina. La bacitracina es el más eficaz de los nombrados cuando se usa en concentraciones de 1,5 a 2% p/p. La tripsina de habas de soja y la aprotinina pueden usarse en concentraciones de aproximadamente 1 a 2% peso/peso de la formulación.

El agente farmacéutico puede seleccionarse de una amplia variedad de agentes macromoleculares, dependiendo del trastornos que ha de tratarse, generalmente con pesos moleculares mayores que aproximadamente 1000 y especialmente entre aproximadamente 1000 y 2.000.000. Agentes farmacéuticos preferidos se seleccionan del grupo que consiste en insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, hirulog, hirugen, huridina, interferones, interleuquinas, citoquinas, anticuerpos mono- y poli-clonales, inmunoglobinas, agentes quimioterapéuticos, vacunas, glicoproteínas, toxoides bacterianos, hormonas, calcitoninas, factores de crecimiento similares a insulina (IGF), péptidos similares a glucagón (GLP-1), antibióticos de moléculas grandes, compuestos trombolíticos basados en proteínas, inhibidores de plaquetas, DNA, RNA, agentes terapéuticos génicos, oligonucleótidos antisentido, opioides, narcóticos, hipnóticos, esteroides y eliminadores del dolor.

La presente invención también proporciona un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica adecuada para el aporte a través de membranas transdérmicas, que comprende las etapas de:

a): mezclar una composición de agente farmacéutico en un medio acuoso con un alquil(de 8 a 22 átomos de carbono)-sulfato de metal alcalino y al menos tres compuestos formadores de micelas seleccionados del grupo que consiste en lecitina, ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de camomila, extracto de pepino, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, monooleína, monooleatos, monolauratos, aceite de borraja, aceite de onagra, mentol, trihidroxioxocolanilglicina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, glicerina, poliglicerina, lisina, polilisina, trioleína, éteres de polioxietileno y análogos de los mismos, éteres alquílicos de polidocanol y análogos de los mismos, y mezclas de los mismos, para formar una composición de agente farmacéutico proteínica micelar;

b): añadir un compuesto fenólico seleccionado del grupo que consiste en fenol, m-cresol y mezclas de los mismos, en el que la adición tiene lugar en un momento seleccionado del grupo que consiste en antes de la adición del alquil(de 8 a 22 átomos de carbono)-sulfato de metal alcalino, durante la adición del alquil(de 8 a 22 átomos de carbono)-sulfato de metal alcalino, después de la adición del alquil(de 8 a 22 átomos de carbono)-sulfato de metal alcalino, antes de la adición de al menos uno de los compuestos formadores de micelas, durante la adición de al menos uno de los compuestos formadores de micelas y después de la adición de al menos uno o de los compuestos formadores de micelas; y subsiguientemente

d): poner la formulación en un dispensador de aerosol y cargar en el dispensador un propelente;

en donde la composición tiene al menos tres compuestos formadores de micelas y la cantidad de los compuestos formadores de micelas está presente cada una en una concentración de 1 a 20% peso/peso de la formulación total, y la concentración total de alquil-sulfato de metal alcalino y compuestos formadores de micelas es menor que 50% peso/peso de la formulación.

En una modalidad, el procedimiento comprende:

a): mezclar una composición de agente farmacéutico proteínico en un medio acuoso con un alquil(de 8 a 22 átomos de carbono)-sulfato de metal alcalino y al menos un compuesto formador de micelas seleccionado del grupo que consiste en lecitina, ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de camomila, extracto de pepino, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, monooleína, monooleatos, monolauratos, aceite de borraja, aceite de onagra, mentol, trihidroxioxocolanilglicina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, glicerina, poliglicerina, lisina, polilisina, trioleína, éteres de polioxietileno y análogos de los mismos, éteres alquílicos de polidocanol y análogos de los mismos, y mezclas de los mismos, para formar una composición de agente farmacéutico proteínica micelar;

b): durante la etapa a) o después de la etapa a), añadir un compuesto formador de micelas seleccionado de dicho grupo pero diferente del añadido en la etapa a);

c): durante la etapa a) o después de la etapa a), añadir un compuesto fenólico seleccionado del grupo que consiste en fenol, m-cresol y mezclas de los mismos; y subsiguientemente

En otra formulación, el procedimiento comprende:

a'): mezclar la composición de agente farmacéutico en un medio acuoso con el alquil(de 8 a 22 átomos de carbono)-sulfato de metal alcalino y opcionalmente al menos uno de los compuestos formadores de micelas, para formar una composición de agente farmacéutico proteínica micelar;

b'): añadir lentamente al menos uno de los compuestos formadores de micelas, diferente del añadido en la etapa a'), mientras se mezcla vigorosamente, para formar una composición micelar mixta;

c'): mezclar la composición micelar mixta resultante de las etapas a') y b') con el compuesto fenólico; y subsiguientemente

d'): poner la formulación en un dispensador de aerosol y cargar al dispensador un propelente.

En una modalidad adicional, el procedimiento comprende las etapas de:

a''): mezclar la composición de agente farmacéutico en un medio acuoso con el alquil(de 8 a 22 átomos de carbono)-sulfato de metal alcalino y opcionalmente al menos uno de los compuestos formadores de micelas, mientras se mezcla vigorosamente, para formar una composición micelar mixta;

b''): mezclar la composición micelar mixta resultante de la etapa a'') con el compuesto fenólico; y subsiguientemente

c''): poner la formulación en un dispensador de aerosol y cargar el dispensador con un propelente.

En otra modalidad, el alquil-sulfato de metal alcalino es lauril-sulfato sódico.

En otra modalidad más, la formulación tiene combinaciones de compuestos formadores de micelas seleccionadas del grupo que consiste en hialuronato sódico, monooleína y fosfolípido saturado, ii) fosfolípido saturado, monooleína y ácido glicólico, iii) hialuronato sódico, éter de polioxietileno y lecitina, iv) éter de polioxietileno, trihidroxioxocolanilglicina y lecitina, v) éter laurílico de polidocanol 9, polilisina y trioleína, vi) fosfolípido saturado, éter de polioxietileno y ácido glicólico, y vii) trihidroxioxocolanilglicina y lecitina.

La mezcladura vigorosa puede efectuarse usando agitadores de alta velocidad, por ejemplo agitadores magnéticos o agitadores impulsores, o mediante sonicación.

En una modalidad, la formulación micelar mixta se forma mediante la sonicación de la composición de agente farmacéutico micelar acuosa en la que uno de los compuestos formadores de micelas es lecitina.

La presente invención también proporciona un dispersador de aerosol de dosis medidas con la composición de la presente invención en el mismo, en el que una solución acuosa que contiene el agente farmacéutico y el propelente están en una sola fase.

La presente invención muestra la administración de un agente farmacéutico pulverizando la formulación en la cavidad bucal de un ser humano sin inhalación, a partir de un dispensador de pulverización de dosis medidas.

El dispensador puede agitarse en primer lugar antes de pulverizar la formulación farmacéutica y el propelente en la cavidad bucal.

Descripción detallada de modalidades preferidas

La presente invención proporciona un método mejorado para el aporte de agentes farmacéuticos macromoleculares (de alto peso molecular), particularmente a través de las membranas de la boca o los pulmones. Los agentes farmacéuticos cubren un amplio espectro de agentes, incluyendo proteínas, péptidos, hormonas, vacunas y fármacos. Los pesos moleculares de los agentes farmacéuticos macromoleculares están preferiblemente por encima de 1000, especialmente entre 1000 y 2.000.000.

Por ejemplo, hormonas que pueden administrarse con la presente invención incluyen tiroides, andrógenos, estrógenos, prostaglandinas, somatotropinas, gonadotropinas, eritropoyetina, interferones, interleuquinas, esteroides y citoquinas. Vacunas que pueden administrarse con la presente invención incluyen vacunas bacterianas y virales tales como vacunas para hepatitis, influenza, tuberculosis, poxvirus de canario, varicela, sarampión, paperas, rubéola, neumonía, BCG, HIV y SIDA. Toxoides bacterianos que pueden administrarse usando la presente invención incluyen difteria, tétanos, pseudomonas y mycobacterium tuberculosis. Ejemplos de agentes cardiovasculares o trombolíticos específicos incluyen heparina, hirugen, hirulos e hirudina. Moléculas grandes administradas útilmente con la presente invención incluyen anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales e inmunoglobinas.

Como se entenderá, la concentración del agente farmacéutico es una cantidad suficiente para ser eficaz para tratar o prevenir un trastorno o para regular un estado fisiológico en un animal o un ser humano. La concentración o la cantidad de agente farmacéutico administrada dependerá de los parámetros determinados para el agente y el método de administración, por ejemplo nasal, bucal, pulmonar. Por ejemplo, las formulaciones nasales tienden a requerir muchas menos concentraciones de algunos ingredientes para evitar la irritación o la quemadura de los pasajes nasales. A veces es deseable diluir una formulación oral hasta 10-100 veces para proporcionar una formulación nasal adecuada.

La formulación micelar mixta puede prepararse mezclando una solución acuosa del agente farmacéutico, el alquil(de 8 a 22 átomos de carbono)-sulfato de metal alcalino, al menos tres compuestos formadores de micelas y opcionalmente el compuesto fenólico. Los compuestos formadores de micelas pueden añadirse al mismo tiempo después de la adición del alquil-sulfato de metal alcalino. Se formarán micelas mixtas sustancialmente con cualquier tipo de mezcladura de los ingredientes pero se prefiere la mezcladura vigorosa para proporcionar micelas de tamaño menor.

En un método se prepara una primera composición micelar que contiene el agente farmacéuticamente activo y al menos el alquil-sulfato de metal alcalino. La primera composición micelar se mezcla a continuación con al menos tres compuestos formadores de micelas para formar una composición micelar mixta. En otro método, la composición micelar se prepara mezclando el agente farmacéuticamente activo, el alquil-sulfato de metal alcalino y al menos uno de los compuestos formadores de micelas, seguido por la adición de los restantes compuestos formadores de micelas, con mezcladura vigorosa.

El fenol y/o el m-cresol puede añadirse a la composición micelar mixta para estabilizar la formulación y proteger contra el crecimiento bacteriano. Alternativamente, el fenol y/o el m-cresol puede añadirse con los ingredientes formadores de micelas. También puede añadirse un agente isotónico, tal como glicerina, después de la formación de la composición micelar mixta. La formulación se introduce a continuación en un dispensador de aerosol y el dispensador se carga con el propelente. El propelente, que está bajo presión, está en forma líquida en el dispensador. En la presente invención, cuando la composición de la presente invención está en un dispensador, la fase acuosa puede separarse de la fase de propelente. Preferiblemente, sin embargo, las relaciones de los ingredientes se ajustan mediante experimentación simple de modo que las fases acuosa y de propelente se convierten en una, es decir hay una fase. Si hay dos fases, es necesario remover el dispensador antes de dispensar una porción del contenido, por ejemplo a través de una válvula dosificada. La dosis dispensada de agente farmacéutico se impulsa desde la válvula dosificada en un aerosol fino.

Los propelentes preferidos son clorofluorocarbonos que contienen hidrógeno, fluorocarbonos que contienen hidrógeno, éter dimetílico y éter dietílico. Aún más preferido es el HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano).

Aunque la presente invención tiene tal aplicabilidad amplia, la invención se describe aquí más adelante con referencia particular a la insulina y sus análogos, que se usa para el tratamiento de la diabetes.

Según se indica previamente aquí, las composiciones de aerosol de la presente invención requieren que la formulación farmacéutica esté en forma micelar mixta.

En el caso de la insulina, que está destinada para la administración a través de la cavidad bucal, la primera solución micelar puede elaborarse añadiendo agua y a continuación ácido clorhídrico (típicamente 5 M) a insulina en polvo, y a continuación agitando hasta que el polvo se disuelve y se obtiene una solución transparente. La solución se neutraliza a continuación con hidróxido sódico. El alquil-sulfato sódico puede añadirse a continuación con agitación de baja velocidad, solo o con al menos un compuesto formador de micelas. Una concentración típica de lauril-sulfato sódico, como el alquil-sulfato sódico, en la solución acuosa es de aproximadamente 3 a 20% peso/peso de la solución. Típicamente, la insulina está presente en la solución micelar en una cantidad que dará una concentración de aproximadamente 2 a 4% peso/peso de la formulación final.

La solución micelar así formada puede mezclarse a continuación vigorosamente, por ejemplo mediante sonicación o agitación a alta velocidad, para formar una solución liposómica micelar mixta. Otros compuestos formadores de micelas pueden añadirse a continuación, por ejemplo, pueden añadirse uno o más compuestos formadores de micelas seleccionados del grupo que consiste en lecitina, ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de camomila, extracto de pepino, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, monooleína, monooleatos, monolauratos, aceite de borraja, aceite de onagra, mentol, trihidroxioxocolanilglicina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, glicerina, poliglicerina, lisina, polilisina, trioleína, éteres de polioxietileno y análogos de los mismos, éteres alquílicos de polidocanol y análogos de los mismos. La mezcladura puede realizarse con un mezclador de alta velocidad o un sonicador para asegurar una distribución uniforme del tamaño de las partículas micelares dentro de la formulación.

Después de formar la formulación micelar mixta, el fenol y/o el m-cresol se añaden antes de cargar la composición a un dispensador de aerosol. Según se indica previamente, también pueden añadirse otros ingredientes, tales como agentes isotónicos, agentes saboreantes, antioxidantes, sales, inhibidores de proteasas u otros compuestos farmacéuticamente aceptables. Después de que la formulación esté en el dispensador de aerosol, el dispensador se carga con propelente de una manera conocida.

Cada uno de los compuestos formadores de micelas, cuando están presentes, está en una concentración de 1 a 20% peso/peso de la formulación total.

Sales preferidas de ácido hialurónico son hialuronatos de metales alcalinos, hialuronatos alcalinotérreos y hialuronato de aluminio. La sal preferida es el hialuronato sódico. La concentración preferida de ácido hialurónico o sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico es de 1 a 5% peso/peso de la formulación total. Un intervalo aún más preferido es de 1,5 a 3,5% peso/peso de la formulación total.

Las concentraciones específicas de los ingredientes esenciales pueden determinarse mediante experimentación relativamente directa. Se entenderá que las cantidades de ciertos ingredientes pueden necesitar limitarse para evitar composiciones que produzcan espuma cuando se pulverizan en vez de formar un aerosol fino. Para la absorción a través de las cavidades orales, a menudos es deseable incrementar, por ejemplo doblar o triplicar, la dosificación que normalmente se requiere a través de inyección o administración a través del tracto gastrointestinal.

Como se entenderá, la cantidad de cada componente de la formulación variará dependiendo del agente farmacéutico y el sitio de aplicación. Formulaciones preferidas para aplicación bucal tienen las siguientes combinaciones: i) lauril-sulfato sódico, éter laurílico de polidocanol 10, oxocolanilglicina sódico y lecitina; ii) lauril-sulfato sódico, éter laurílico de polidocanol 10, fosfatidilcolina, ácido oleico; iii) lauril-sulfato sódico, éter laurílico de polidocanol 10, hialuronato sódico y lecitina; iv) lauril-sulfato sódico, éter laurílico de polidocanol 9, trioleína y polilisina; v) lauril-sulfato sódico, éter de polioxietileno (10 lauril), trihidroxioxocolanilglicina y lecitina, vi) lauril-sulfato sódico, éter laurílico de polidocanol 20, aceite de onagra y lecitina y vii) lauril-sulfato sódico, trihidroxioxocolanilglicina y lecitina.

Las composiciones terapéuticas de la presente invención pueden almacenarse a temperatura ambiente o a temperatura fría. El almacenamiento de fármacos proteínicos es preferible a una temperatura fría para evitar la degradación de los fármacos y para prolongar su duración de almacenaje.

Se cree que las micelas mixtas de la presente invención encapsulan moléculas con un alto grado de eficacia (>90% de encapsulación). En general, el tamaño de las partículas micelares en la composición micelar o mixta es de aproximadamente 1 a 10 nm o menos, y preferiblemente de 1 a 5 nm. Tales micelas mixtas tienden a ser menores que los poros de las membranas de la cavidad oral o el tracto GI. Por lo tanto, se cree que el tamaño extremadamente pequeño de las micelas mixtas ayuda a las moléculas encapsuladas a penetrar eficazmente a través de las membranas mucosales de la cavidad oral.

El tamaño deseado de las gotículas de aerosol que se pulverizan desde el dispensador de aerosol dependerá, en parte, del producto farmacéutico que ha de depositarse. Por ejemplo, para la deposición en los pulmones, se prefieren tamaños de partícula de menos de aproximadamente 5 \mum para la absorción en la cavidad bucal de la boca, se prefieren tamaños de partícula de aproximadamente 6-10 \mum.

La cantidad de péptido o proteína fisiológico en las composiciones de esta invención es típicamente una cantidad que proporciona una cantidad eficaz del producto farmacéutico o el fármaco para producir la actividad fisiológica (nivel plasmático terapéutico) para el que se está administrando el péptido o la proteína. Teniendo en cuenta el hecho de que la biodisponibilidad de cualquier sustancia activa nunca puede ser 100% es decir la dosis administrada del fármaco activo no se absorbe completamente, es preferible incorporar una cantidad ligeramente mayor que la dosificación deseada.

Se cree que se alcanzan mejoras en la penetración y la absorción de formulaciones micelares mixtas mezclando la formulación micelar mixta con propelentes tales como tetrafluoroetano, heptafluoroetano, dimetilfluoropropano, tetrafluoropropano, butano, isobutano, éter dimetílico y otros propelentes que no son de CFC o de CFC. Preferiblemente, se aportan a través de dispositivos de pulverización de dosis medidas. Los inhaladores de dosis medidas son conocidos y son una forma de aporte de fármacos pulmonares popular para algunos fármacos. Uno de los beneficios de usar un atomizador o inhalador es que el potencial de contaminación se minimiza debido a que los dispositivos son autónomos.

Según se indica previamente aquí, realizando ajustes en las concentraciones de ingredientes en la formulación, la formulación en el recipiente para el aerosol puede estar en una sola fase, es decir el propelente y el resto de al formulación se mezclan íntimamente entre sí. En tales casos, la fase simple permanece estable durante muchos meses. Con otras combinaciones, la formulación puede estar en dos fases, es decir, el propelente en una fase y el resto en otra fase. En tal caso, a continuación, la formulación debe removerse vigorosamente antes de pulverizar la formulación en la boca, de modo que haya una cantidad uniforme de agente farmacéutico en cada disparo suministrado a partir del aplicador de dosis medidas (recipiente para aerosol).

La presente formulación, incluyendo el propelente, está destinado a mejorar la calidad de absorción, la estabilidad y el comportamiento de muchas formulaciones. Las composiciones se han seleccionado para dar una mejora en la penetración a través los poros y facilitar la absorción de los fármacos para alcanzar niveles terapéuticos en el plasma.

La administración de la formulación en la cavidad bucal es mediante pulverización de la formulación en la boca, sin inhalación, de modo que las gotículas permanecen en la boca en vez de aspirarse a los pulmones.

La invención se ilustra mediante referencia a los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1

Se efectuó un primer experimento para proporcionar datos con propósitos comparativos. Este ejemplo no está dentro del alcance de la presente invención.

Se puso insulina en polvo en un vaso de precipitados de vidrio equipado con un agitador. Se añadió agua destilada y la solución se agitó a baja velocidad. Se añadió a esta solución gota a gota solución de HCl 5M (pH 2) hasta que la insulina se solubilizaba completamente. Esta solución se neutralizó a continuación con solución de NaOH 5M gota a gota hasta que el pH estaba entre 7 y 8. Se añadieron 7 mg de fenol y 7 mg de m-cresol a la solución y se mezclaron a fondo. La solución se diluyó con agua destilada hasta que había 200 unidades de insulina por mililitro de solución. Se transfirieron a continuación porciones de 1 mililitro a viales de vidrio, que se cargaron a continuación con 10,8 g de propelente HFA 134a usando un aparato de carga de gas semiautomático Pamasol (marca comercial) 2008.

Se requirió a 10 voluntarios diabéticos para que ayunaran durante la noche y no desayunaran antes de la dosificación. El primer día, se les dieron a los voluntarios 10 unidades de insulina por inyección (insulina de acción rápida regular, disponible de Eli Lilly). Al segundo día, se les dieron a los voluntarios 60 unidades de insulina de este ejemplo (10 bocanadas de 6 unidades cada una) en la boca, sin inhalación. Los niveles de glucosa en sangre se controlaron a intervalos usando un glucómetro de Bayer Elite durante 3 horas. Los resultados medios, en milimoles por litro, se muestran en la Tabla I.

TABLA I

Tiempo*	0	15	30	60	90	120	150	180
Inyección	6,8	6,6	5,9	5,3	4,9	4,5	4,1	3,7
Pulverización	6,3	6,8	6,2	6,8	6,1	6,7	6,5	6,2
* tiempo en minutos

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Estas pruebas indican que en comparación con el método de inyección, el método de pulverización con formulaciones sin el alquil-sulfato de metal alcalino y los mejoradores de la absorción de la presente invención no disminuía los niveles de glucosa en sangre en pacientes diabéticos. Así, la combinación de la formulación y el método de aplicación de pulverización no tenía efecto metabólico.

Ejemplo 2

Se puso insulina en polvo en un vaso de precipitados de vidrio equipado con un agitador. Se añadió agua destilada y la solución se agitó a baja velocidad. Se añadió a esto solución de HCl 5M (pH 2) gota a gota hasta que la insulina se solubilizaba completamente. Esta solución se neutralizó a continuación, mientras se agitaba lentamente, con solución de NaOH 5M gota a gota hasta que el pH estaba entre 7 y 8. Se añadieron a esta solución 7 mg de lauril-sulfato sódico, 7 mg de éter de polioxietileno (10 lauril) y 7 mg de trihidroxioxocolanilglicina y se disolvieron completamente. Se añadieron a continuación 7 mg de lecitina, solubilizada en una solución de agua-alcohol (7 mg/ml) mientras se agitaba a alta velocidad, es decir 2000 rpm. La solución se agitó durante 30 minutos y a continuación se almacenó a 10ºC. La solución micelar mixta resultante tenía aproximadamente 200 unidades de insulina. Se añadieron a esta mezcla 5 mg de fenol, 5 mg de m-cresol y 10 mg de glicerina.

La solución se pipeteó (1 ml/vial) en viales de vidrio de 10 ml de capacidad. Los viales se cargaron a continuación con propelente HFA 134a con un aparato de relleno de gases automático Pamasol 2008. La cantidad de propelente se ajustó hasta 9 ml de tamaño del disparo para aportar 2 unidades de insulina por activación del vial de aerosol. Las válvulas de los viales se diseñaron para aportar 100 \mul de pulverización por actuación, que contenían 2 unidades de insulina. La formulación, en el vial de vidrio, incluyendo el propelente, estaba en una sola fase, es decir era homogénea.

El tamaño de partícula aerodinámico se determinó mediante un Cascade Impactor Mark II USP Anderson (marca comercial) de 8 fases. El impactor se limpió con metanol y se secó al aire a 30ºC. Se pusieron filtros de fibra de vidrio en las placas de recogida. El impulsor se unió a la boquilla del impactor y se montó sobre la compuerta de inducción USP y las fases de inyección. Se conectó una bomba de vacío y el caudal de aire se fijó a 28,3 litros por minuto. El vial se cebó removiendo durante 10 segundos hasta pérdida. El disparo se aportó descargando el impulsor en la boquilla y repitiendo 25 veces. La insulina depositada se recogió enjuagando la boquilla con 0,6 ml de EDTA en 10 ml de agua a pH 8,7. Los filtros se retiraron y se pusieron en viales de centelleo y se sometieron a sonicación durante 15 minutos. La cantidad de insulina se analizó a continuación usando RP-HPLC. Los resultados se muestran en la Tabla II (2 unidades por actuación) y III (4 unidades por actuación).

TABLA II

Fase Nº	0	1	2	3
Volumen (ml)	10	10	10	10
Masa (mg)	0,79	0,81	0,78	*
Unidades	10,4	10,0	10,0
Actuación	5	5	5
Unidades por actuación	2,0	2,0	2,1
Tamaño de partícula (\mum)	8,8	5,8	5,7
* no determinado/detectado

TABLA III

Fase Nº	0	1	2	3
Volumen (ml)	10	10	10	10
Masa (mg)	0,79	0,81	0,78	**
Unidades	20,7	21,0	20,1
Actuación	5	5	5
Unidades por actuación	4,15	4,18	4,01
Tamaño de partícula (\mum)	9	5,8	4,7
** no determinado

Basándose en estas pruebas, se determinó que el tamaño de partícula era aproximadamente 7 \mum, y las fases 3-8 no mostraban deposición de insulina, indicando que la mayoría de las partículas eran mayores que aproximadamente 6 \mum. Esto sugiere que no había deposición pulmonar profunda de la formulación y que la mayoría de la formulación se depositaba en la cavidad bucal.

Se efectuaron pruebas adicionales para determinar la exactitud del tamaño del disparo, realizando disparos en tubos de Thiel y pesando los tubos antes y después de la recogida de muestra. Las pruebas mostraban que los disparos para 2 unidades por actuación pesaban entre 0,075 y 0,083 gramos, es decir dentro de aproximadamente \pm5%. Las pruebas mostraban que los disparos para 4 unidades por actuación pesaban entre 0,076 y 0,083 gramos, es decir dentro de aproximadamente \pm5%. Las pruebas mostraban que los disparos para 6 unidades por actuación pesaban entre 0,070 y 0,082 gramos, es decir dentro de aproximadamente \pm8%. El análisis por HPLC mostraba que las dosis aportadas eran de 2,0 unidades a 2,07 unidades para 2 unidades por actuación, de 3,9 unidades a 4,4 unidades para 4 unidades por actuación y de 5,8 unidades a 6,3 unidades para 6 unidades por actuación.

Se requirió a 10 voluntarios diabéticos para que ayunaran durante la noche y no desayunaran antes de la dosificación. El primer día, se les dieron a los voluntarios 10 unidades de insulina mediante inyección (insulina de acción rápida regular, disponible de Eli Lilly). El segundo día, se les dieron a los voluntarios 60 unidades de insulina de este ejemplo (10 bocanadas de 6 unidades cada una) en la boca, sin inhalación. Los niveles de glucosa en plasma se midieron a intervalos mediante el método de RIA durante 3 horas. Los resultados medios, en micromoles por mililitro, se muestran en la Tabla IV. Los niveles de glucosa en sangre también se controlaron a intervalos usando un glucómetro de Bayer Elite durante 3 horas. Los resultados medios, en milimoles por litro, se muestran en la Tabla V.

TABLA IV

Tiempo*	0	15	30	45	60	90	120	150	180
Inyección	10	9,1	11	16	31	45	32	25	20
Pulverización	8,7	12,1	19,8	28	27	36	29	21	13
* tiempo en minutos

Esta prueba indicaba que el método de inyección y el método de pulverización eran comparables.

TABLA V

Tiempo*	0	15	30	45	60	90	120	150	180
Inyección	6,1	6,0	5,9	5,5	5,1	4,5	3,8	4,2	4,4
Pulverización	6,6	6,3	5,8	5,2	4,8	4,9	4,5	5,0	5,3
* tiempo en minutos

Esta prueba indicaba que el método de inyección y el método de pulverización eran comparables en términos del nivel de glucosa.

También se efectuaron pruebas con 40 unidades de pulverización en 10 bocanadas cada una, y se compararon con 10 unidades inyectadas midiendo niveles en plasma y niveles de glucosa como previamente. Los resultados se muestran en la Tabla VI (plasma) y VII (glucosa).

TABLA VI

Tiempo*	0	15	30	45	60	90	120	150	180
Inyección	9	9	13	19	34	45	42	35	24
Pulverización	10	13	18,5	27	30	33	29	19	14
* tiempo en minutos

Esta prueba indicaba que el método de inyección y el método de pulverización eran comparables en términos de niveles de insulina en plasma.

TABLA VII

Tiempo*	0	15	30	60	90	120	150	180
Inyección	5,8	6,0	5,9	5,5	5,0	4,5	4,1	3,9
Pulverización	6,0	5,7	5,4	5,0	5,1	4,7	4,5	4,2
* tiempo en minutos

Esta prueba indicaba que el método de inyección y el método de pulverización eran comparables en términos de niveles de glucosa.

Ejemplo 3

Se puso insulina en polvo en un vaso de precipitados de vidrio equipado con un agitador. Se añadió agua destilada y la solución se agitó a baja velocidad. Se añadió a esta solución gota a gota solución de HCl 5M (pH 2) hasta que la insulina se solubilizaba completamente. Esta solución se neutralizó a continuación, mientras se agitaba lentamente, con solución de NaOH 5M gota a gota hasta que el pH estaba entre 7 y 8. Se añadieron a esta solución 30,4 mg de lauril-sulfato sódico por mililitro de solución de insulina, 30,4 mg de éter laurílico de polidocanol 9 por mililitro de solución de insulina y 10,0 mg de polilisina por mililitro de solución de insulina, y se disolvieron completamente. Se añadieron a continuación 15,2 mg de trioleína por mililitro de solución de insulina mientras se agitaba a alta velocidad, es decir 2000 rpm. La solución se agitó durante 30 minutos y a continuación se almacenó a 10ºC. La solución resultante era una solución micelar mixta. Se añadieron a esta mezcla 15,2 mg de m-cresol por mililitro de solución de insulina.

La solución se pipeteó (1 ml) en viales de vidrio. Los viales se cargaron a continuación con 10,8 g de propelente HFA 134a por vial, con un aparato de llenado de gases automático Pamasol 2008. Las válvulas de los viales se diseñaron para aportar 100 \mul de pulverización por actuación, conteniendo 6 unidades de insulina. La formulación, en el vial de vidrio, incluyendo el propelente, estaba en una sola fase, es decir era homogénea.

Se requirió a 10 voluntarios diabéticos para que ayunaran durante la noche y no desayunaran antes de la dosificación. El primer día, se les dieron a los voluntarios 10 unidades de insulina por inyección (insulina de acción rápida regular, disponible de Eli Lilly). El segundo día, se les dio a los voluntarios 60 unidades de insulina de este ejemplo (10 bocanadas de 6 unidades cada una) en la boca, sin inhalación. Los niveles de insulina en plasma se midieron a intervalos mediante el método de RIA durante 3 horas. Los resultados medios, en micromoles por mililitro, se muestran en la Tabla VIII. Los niveles de glucosa en sangre también se controlaron a intervalos usando un glucómetro de Bayer Elite durante 3 horas. Los resultados medios, en milimoles por litro, se muestran en la Tabla IX.

TABLA VIII

Tiempo*	0	15	30	45	60	90	120	150	180
Inyección	9	9,1	14	20	40	48	39	34	27
Pulverización	10	15,1	22	32	47	36	27	21	19
* tiempo en minutos

TABLA IX

Tiempo*	0	15	30	45	60	90	120	150	180
Inyección	6,6	6,5	6,1	5,5	4,9	4,5	3,8	3,5	4,4
Pulverización	6,8	5,9	5,2	4,8	4,3	3,9	4,5	5,7	5,3
* tiempo en minutos

Ejemplo 4

Se efectuó un experimento adicional para proporcionar datos con propósitos comparativos.

Se puso insulina en polvo en un vaso de precipitados de vidrio equipado con un agitador. Se añadió agua destilada y la solución se agitó a baja velocidad. Se añadió a esta solución gota a gota solución de HCl 5M (pH 2) hasta que la insulina se solubilizaba completamente. Esta solución se neutralizó a continuación gota a gota con solución de NaOH 5M hasta que el pH estaba entre 7 y 8. La solución se diluyó con agua destilada hasta que había 600 unidades de insulina por mililitro de solución. Se transfirieron a continuación porciones de 1 mililitro a viales de vidrio de 10 ml de capacidad, que se cargaron a continuación con 10,8 g de propelente HFA 134a usando un aparato de llenado de gas semiautomático Pamasol (marca comercial) 2008. Esta formulación no está dentro del alcance de la presente invención.

Se observó que la fase gaseosa y la fase acuosa estaban claramente separadas. La agitación uniforme de los viales no parecía homogeneizar la composición.

Se efectuaron pruebas para determinar la exactitud del tamaño del disparo, realizando disparos en tubos de Thiel y pesando los tubos antes y después de la recogida de la muestra. Las pruebas mostraban que 5 disparos consecutivos para 6 unidades por actuación pesaban 0,094, 0,110, 0,200, 0,150 y 0,050 gramos, es decir dentro de aproximadamente \pm60% de la media. Esto se compara con \pm8% en el Ejemplo 2 (que está dentro del alcance de la presente invención).

El análisis por HPLC mostraba que las dosis medias aportadas eran 5,4 unidades por actuación a partir de los disparos 5-10, 7,1 unidades por actuación a partir de los disparos 45-50 y 8,6 unidades por actuación a partir de los disparos 85-90.

Estos resultados mostraban que tal composición, sin los ingredientes formadores de micelas, daba un aporte de dosis no uniformes.

Ejemplo 5

Se pusieron diez mililitros de insulina concentrada que contenía 10.000 unidades por mililitro en un vaso de precipitados de vidrio. Se añadieron a esta solución 7 mg de lauril-sulfato sódico, 7 mg de éter de polioxietileno (10 lauril), 7 mg de trihidroxioxocolanilglicina y 7 mg de lecitina. Los componentes se agitaron hasta que se disolvían completamente. Se añadieron 7 mg de fenol y 7 mg de m-cresol a la solución y se mezclaron a fondo.

Se pipetearon porciones de 1 mililitro de la solución en viales de vidrio de 10 ml de capacidad. Los viales tenían válvulas de dosis medidas sobre ellos. Los viales se cargaron a continuación con propelente HFA 134a con un aparato de relleno de gases Pamasol 2008 (marca comercial). La cantidad de propelente se juntó hasta 9 ml por vial para aportar 10 unidades de insulina por actuación de la válvula (inyección de 100 \mul/actuación). La formulación, en el vial de vidrio, incluyendo el propelente, estaba en una sola fase, es decir, era homogénea.

Diez pacientes diabéticos ayunaron durante la noche y no desayunaran antes de la dosificación. El primer día, cada paciente tenía 7 unidades de insulina de acción rápida regular, disponible de Eli Lilly, administradas mediante inyección. El segundo día, se dieron a cada paciente 70 unidades de insulina de este ejemplo (7 bocanadas de 10 unidades cada una) en la boca, sin inhalación. Se recogieron muestras de sangre y se midieron los niveles de glucosa en plasma a intervalos usando el glucómetro de Bayer Elite durante 3 horas. Los resultados medios, en milimoles por mililitro, se muestran en la Tabla X. Los niveles de insulina también se controlaron a intervalos mediante el método de RIA durante 3 horas. Los resultados medios, en micromoles por litro, se muestran en la Tabla XI.

TABLA X

Tiempo*	0	15	30	45	60	90	120	150	180
Inyección	6,5	6,3	5,7	5,2	4,8	4,9	3,8	4,5	4,7
Pulverización	6,1	6,0	6,0	5,9	5,5	4,5	3,6	4,1	4,4
* tiempo en minutos

TABLA XI

Tiempo*	0	15	30	45	60	90	120	150	180
Inyección	8,7	12,1	19,8	29,0	36,0	37,0	33,0	23,0	14,0
Pulverización	9,1	11,0	16,0	31,0	45,0	43,0	45,0	32,0	22,0
* tiempo en minutos

Estas pruebas indicaban que el método de inyección y el método de pulverización eran comparables.

Claims

1. Una formulación farmacéutica de aerosol micelar mixta y un propelente, que comprende i) un agente farmacéutico en forma micelar, ii) agua, iii) un alquil(de 8 a 22 átomos de carbono)-sulfato de metal alcalino en una concentración de 1 a 20% peso/peso de la formulación total, iv) al menos tres compuestos formadores de micelas seleccionados del grupo que consiste en lecitina, ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de camomila, extracto de pepino, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, monooleína, monooleatos, monolauratos, aceite de borraja, aceite de onagra, mentol, trihidroxioxocolanilglicina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, glicerina, poliglicerina, lisina, polilisina, trioleína, éteres de polioxietileno y análogos de los mismos, éteres alquílicos de polidocanol y análogos de los mismos, y mezclas de los mismos, en donde la cantidad de cada compuesto formador de micelas está presente en una concentración de 1 a 20% peso/peso de la formulación total, y la concentración total de compuestos formadores de micelas es menor que 50% peso/peso de la formulación, v) un compuesto fenólico seleccionado del grupo que consiste en fenol y metilfenol en una concentración de 1 a 10% peso/peso de la formulación total, y vi) un propelente seleccionado del grupo que consiste en éter dialquílico de 1-2 átomos de carbono, butanos, propelente de fluorocarbono, propelente de fluorocarbono que contiene hidrógeno, propelente de clorofluorocarbono, propelente de clorofluorocarbono que contiene hidrógeno y mezclas de los mismos.

2. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el alquil(de 8 a 22 átomos de carbono)-sulfato de metal alcalino está en una concentración de 2 a 5% peso/peso de la formulación total.

3. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el alquil(de 8 a 22 átomos de carbono)-sulfato de metal alcalino es lauril-sulfato sódico.

4. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el alquil(de 8 a 22 átomos de carbono)-sulfato de metal alcalino es lauril-sulfato sódico.

5. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la lecitina se selecciona del grupo que consiste en fosfatidilcolina saturada, fosfatidilcolina insaturada, fosfatidilserina, esfingomielina, fosfatidiletanolamina, cefalina y lisolecitina.

6. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que uno de los compuestos formadores de micelas se selecciona del grupo que consiste en ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, éteres alquílicos de polidocanol, trihidroxioxocolanilglicina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, éteres de polioxietileno y análogos de los mismos, y mezclas de los mismos, siendo la concentración de tal compuesto formador de micelas de aproximadamente 1 a aproximadamente 5% peso/peso.

7. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el propelente se selecciona del grupo que consiste en tetrafluoroetano, tetrafluoropropano, dimetilfluoropropano, heptafluoropropano, éter dimetílico, n-butano e isobutano.

8. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el propelente se selecciona del grupo que consiste en tetrafluoroetano, tetrafluoropropano, dimetilfluoropropano, heptafluoropropano, éter dimetílico, n-butano e isobutano.

9. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación comprende combinaciones seleccionadas del grupo que consiste en i) lauril-sulfato sódico, éter laurílico de polidocanol 10, oxocolanilglicina sódica y lecitina; ii) lauril-sulfato sódico, éter laurílico de polidocanol 10, fosfatidilcolina, ácido oleico; iii) lauril-sulfato sódico, éter laurílico de polidocanol 10, hialuronato sódico y lecitina; iv) lauril-sulfato sódico, éter laurílico de polidocanol 9, trioleína y polilisina; v) lauril-sulfato sódico, éter de polioxietileno (10 lauril), trihidroxioxocolanilglicina y lecitina; vi) lauril-sulfato sódico, éter laurílico de polidocanol 20, aceite de onagra y lecitina; y vii) lauril-sulfato sódico, trihidroxioxocolanilglicina y lecitina.

10. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que los agentes farmacéuticos se seleccionan del grupo que consiste en insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, hirulog, hirugen, huridina, interferones, interleuquinas, citoquinas, anticuerpos mono- y poli-clonales, inmunoglobinas, agentes quimioterapéuticos, vacunas, glicoproteínas, toxoides bacterianos, hormonas, calcitoninas, factores de crecimiento similares a insulina (IGF), péptidos similares a glucagón (GLP-1), antibióticos de moléculas grandes, compuestos trombolíticos basados en proteínas, inhibidores de plaquetas, DNA, RNA, agentes terapéuticos génicos, oligonucleótidos antisentido, opioides, narcóticos, hipnóticos, esteroides y eliminadores del dolor.

11. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el agente farmacéutico es insulina.

12. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la relación de agente farmacéutico a propelente es de 5:95 a 25:75.

13. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, que está contenida en un dispositivo de dosis medidas.

14. Un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica adecuada para el aporte a través de membranas transdérmicas, que comprende las etapas de:

a): mezclar una composición de agente farmacéutico en un medio acuoso con un alquil(de 8 a 22 átomos de carbono)-sulfato de metal alcalino y al menos tres compuestos formadores de micelas seleccionados del grupo que consiste en lecitina, ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de camomila, extracto de pepino, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, monooleína, monooleatos, monolauratos, aceite de borraja, aceite de onagra, mentol, trihidroxioxocolanilglicina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, glicerina, poliglicerina, lisina, polilisina, trioleína, éteres de polioxietileno y análogos de los mismos, éteres alquílicos de polidocanol y análogos de los mismos, y mezclas de los mismos, para formar una composición de agente farmacéutico proteínica micelar; y un compuesto fenólico seleccionado del grupo que consiste en fenol, m-cresol y mezclas de los mismos; y subsiguientemente

b): poner la formulación en un dispensador de aerosol y cargar en el dispensador un propelente;

en donde la composición tiene al menos tres compuestos formadores de micelas y las cantidades de los compuestos formadores de micelas están presentes cada una en una concentración de 1 a 20% peso/peso de la formulación total, y la concentración total de alquil-sulfato de metal alcalino y compuestos formadores de micelas es menor que 50% peso/peso de la formulación.

15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende las etapas de:

a): mezclar una composición de agente farmacéutico en un medio acuoso con un alquil(de 8 a 22 átomos de carbono)-sulfato de metal alcalino y al menos un compuesto formador de micelas seleccionado del grupo que consiste en lecitina, ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de camomila, extracto de pepino, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, monooleína, monooleatos, monolauratos, aceite de borraja, aceite de onagra, mentol, trihidroxioxocolanilglicina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, glicerina, poliglicerina, lisina, polilisina, trioleína, éteres de polioxietileno y análogos de los mismos, éteres alquílicos de polidocanol y análogos de los mismos, y mezclas de los mismos, para formar una composición de agente farmacéutico proteínica micelar;

16. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el alquil-sulfato de metal alcalino es lauril-sulfato sódico.

17. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el propelente se selecciona del grupo que consiste en tetrafluoroetano, tetrafluoropropano, dimetilfluoropropano, heptafluoropropano, éter dimetílico, n-butano e isobutano.

18. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la formulación comprende combinaciones seleccionadas del grupo que consiste en i) lauril-sulfato sódico, éter laurílico de polidocanol 10, oxocolanilglicina sódica y lecitina; ii) lauril-sulfato sódico, éter laurílico de polidocanol 10, fosfatidilcolina, ácido oleico; iii) lauril-sulfato sódico, éter laurílico de polidocanol 10, hialuronato sódico y lecitina; iv) lauril-sulfato sódico, éter laurílico de polidocanol 9, trioleína y polilisina; v) lauril-sulfato sódico, éter de polioxietileno (10 lauril), trihidroxioxocolanilglicina y lecitina; vi) lauril-sulfato sódico, éter laurílico de polidocanol 20, aceite de onagra y lecitina; y vii) lauril-sulfato sódico, trihidroxioxocolanilglicina y lecitina.

19. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, en el que los agentes farmacéuticos se seleccionan del grupo que consiste en insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, hirulog, hirugen, huridina, interferones, interleuquinas, citoquinas, anticuerpos mono- y poli-clonales, inmunoglobinas, agentes quimioterapéuticos, vacunas, glicoproteínas, toxoides bacterianos, hormonas, calcitoninas, factores de crecimiento similares a insulina (IGF), péptidos similares a glucagón (GLP-1), antibióticos de moléculas grandes, compuestos trombolíticos basados en proteínas, inhibidores de plaquetas, DNA, RNA, agentes terapéuticos génicos, oligonucleótidos antisentido, opioides, narcóticos, hipnóticos, esteroides y eliminadores del dolor.