ES2203232T3 - Clatratos de dehidroepiandrosterona, posiblemente en forma de sulfatos. - Google Patents

Clatratos de dehidroepiandrosterona, posiblemente en forma de sulfatos.

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Abstract

Clatrato de dehidroepiandrosterona (DHEA) posiblemente en la forma de sulfato, en una matriz de una a, a o y-ciclodextrina, caracterizado por contener un agente de cosolubilización seleccionado del grupo formado por un aminoácido, crospovidona, polietilenglicol 4000, celulosa, carboximetilcelulosa, almidón, ácido, tartárico, ácido succínico y ácido glutárico.

Description

Claratos de dehidroepiandrosterona,posiblemente en forma de sulfatos.
Técnica anterior
Se conocen complejos que se obtienen por medio de procedimientos que permiten la inclusión de moléculas relativamente pequeñas en las cavidades presentes en otras moléculas mucho más grandes, definidos como complejos de inclusión o clatratos.
En estos complejos, los componentes no están unidos por uniones químicas sino por el hecho de que se impide al componente de menor tamaño salir de dichas cavidades por razones estéricas.
La estructura química de la molécula incluida no se modifica, al mismo tiempo que se mejoran sus características físico-químicas y de biodisponibilidad.
Por otra parte, se conoce una gran cantidad de trabajos de investigación realizados acerca del uso clínico de dehidroepiandrosterona (DHEA), una hormona de tipo hidrófoba, prácticamente insoluble en agua.
Las investigaciones realizadas hasta ahora sobre esta hormona han llevado a resultados contradictorios y, por lo tanto, a opiniones divergentes acerca de su uso terapéutico.
De hecho, cuando se prueban formas farmacéuticas que no presentan buena liberación y disponibilidad constante, el riesgo es comprometer la veracidad del resultado del experimento.
Además, uno de los metabolitos de la bioconversión de DHEA en el organismo es testosterona, lo que constituye una seria desventaja dado que, el aumento de los niveles sanguíneos de testosterona en sujetos varones, impone la necesidad de precauciones especiales cuando se adopta una terapia basada en DHEA, especialmente en sujetos de edad avanzada, en cuanto a la recidiva inevitable en la patogénesis de formas de displasia prostática.
Para superar este problema, que limita considerablemente la posibilidad de la terapia hormonal de reemplazo en sujetos varones de edad avanzada, se han propuesto formulaciones de DHEA micronizada que parecen capaces de reducir el procedimiento de bioconversión a nivel hepático (Casson P.R., y col. Am. J. Obstet.Gynecol. 174; 840, 1998). Otra estrategia que se ha propuesto consiste en la preparación de DHEA para uso transdérmico, que permite la absorción directa de DHEA hacia la circulación sistémica (documento WO 94/18709).
Sin embargo, no se han obtenido resultados satisfactorios con ninguna de las composiciones probadas hasta ahora.
Resumen
Ahora se ha demostrado que los problemas de la técnica anterior se superan por medio de clatratos de dehidroepiandrosterona (DHEA) posiblemente en forma de sulfato, en una matriz de una ciclodextrina caracterizada por contener un agente de cosolubilización seleccionado del grupo formado por un aminoácido, un polímero como polietilenglicol 4000, crospovidona, celulosa, carboximetilcelulosa y almidón, y un ácido bicarboxílico como ácido tartárico, succínico o glutárico.
Dicho clatrato se prepara de acuerdo con las técnicas conocidas.
Estas técnicas incluyen:
*
la mezcla de una solución de DHEA con una solución de ciclodextrina y la separación del disolvente por medio de secado por pulverización o liofilización para obtener un clatrato;
*
la mezcla de una solución del clatrato de DHEA con una solución de un agente de cosolubilización y recuperación del producto ternario así obtenido por separación del disolvente;
*
pulverización conjunta de DHEA con una ciclodextrina;
*
pulverización conjunta de DHEA con una ciclodextrina en presencia de vapores de un disolvente o de un disolvente en forma líquida;
*
pulverización conjunta del clatrato de DHEA con un agente de cosolubilización, posiblemente en presencia de vapores de un disolvente o de un disolvente en forma líquida.
El clatrato así obtenido presenta características farmacológicas nuevas y sorprendentes: su administración conduce, entre otros aspectos, a un incremento en la concentración de DHEA en la sangre sin ocasionar ningún aumento en la bioconversión a testosterona, como ocurre, en cambio, con la administración de DHEA como tal.
Además, el clatrato de DHEA conduce a un aumento en la transformación de DHEA a 17-\beta-estradiol.
En consecuencia, estas características permiten el uso de dicho clatrato para la fabricación de un medicamento para terapia hormonal de reemplazo en sujetos de edad avanzada.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 representa los niveles sanguíneos de DHEA determinados por el procedimiento de delta máximo.
La Figura 2 representa los niveles sanguíneos de DHEA determinados por el procedimiento de área bajo la curva.
La Figura 3 representa los niveles sanguíneos de sulfato de DHEA determinados por el procedimiento delta máximo.
La Figura 4 representa los niveles sanguíneos de sulfato de DHEA determinados por el procedimiento de área bajo la curva.
La Figura 5 representa la proporción molar entre sulfato de DHEA y DHEA en la sangre.
La Figura 6 representa los niveles de testosterona en la sangre.
La Figura 7 representa los niveles de 17-\beta-estradiol en la sangre.
La Figura 8 representa la curva DSC de DHEA pura.
La Figura 9 representa la curva DSC de glicina.
La Figura 10 representa la curva DSC de \alpha-ciclodextrina.
La Figura 11 representa la curva DSC de la mezcla física de DHEA-glicina- \alpha-ciclodextrina.
La Figura 12 representa la curva DSC del clatrato (c-DHEA) obtenido por coprecipitación de acuerdo con el Ejemplo 11.
La Figura 13 representa la curva DSC del clatrato (GRc-DHEA) obtenido por co-pulverización de acuerdo con el Ejemplo 9.
La Figura 14 representa el espectro de rayos-X de DHEA pura.
La Figura 15 representa el espectro de rayos-X de \alpha-ciclodextrina.
La Figura 16 representa el espectro de rayos-X de glicina.
La Figura 17 representa el espectro de rayos-X de la mezcla física .de DHEA-glicina-\alpha-ciclodextrina.
La Figura 18 representa el espectro de rayos-X del clatrato (c-DHEA) obtenido por co-precipitación de acuerdo con el Ejemplo 11.
La Figura 19 representa el espectro de rayos-X del clatrato (GRc-DHEA) obtenido por co-pulverización de acuerdo con el Ejemplo 8.
La Figura 20 representa el espectro IR de DHEA pura.
La Figura 21 representa el espectro IR de \alpha-ciclodextrina.
La Figura 22 representa el espectro IR de glicina.
La Figura 23 representa el espectro IR de la mezcla física de DHEA-glicina-\alpha-ciclodextrina.
La Figura 24 representa el espectro IR del clatrato (c-DHEA) obtenido por co-precipitación de acuerdo con el Ejemplo 11.
La Figura 25 representa el espectro de IR del clatrato (GRc-DHEA) obtenido de acuerdo con el Ejemplo 8.
Descripción detallada de la invención
Las características y ventajas de los complejos de inclusión, o clatratos, de dehidroepiandrosterona (DHEA) o sulfato de DHEA de acuerdo con la presente invención, serán mejor entendidas en el curso de la siguiente descripción detallada.
Dichos clatratos que comprenden DHEA incluida en una ciclodextrina seleccionada entre \alpha-ciclodextrina, (\beta-ciclodextrina y \gamma-ciclodextrina y un agente de co-solubilización seleccionado del grupo formado por un aminoácido, como, por ejemplo, glicina, lisina, serina y aspartato, un polímero, como polietilenglicol 4000,crospovidona,celulosa,carboximetilcelulosa, almidón, y un ácido bicarboxílico,como ácido tartárico, ácido succínico o ácido glutárico.
Dicho clatrato puede prepararse por procedimientos húmedos o secos, o también por amalgamación (amasado).
En el procedimiento húmedo de preparación, la DHEA y la ciclodextrina se disuelven separadamente en disolventes adecuados a una temperatura entre 45ºC y 50ºC.
El disolvente preferido para la disolución de DHEA es etanol, mientras que el disolvente preferido para la disolución de la ciclodextrina es agua.
La solución de ciclodextrina con una temperatura de 45-50ºC se agrega a la solución de DHEA que tiene la misma temperatura.
La mezcla obtenida es calentada al vacío a una temperatura entre 50ºC y 60ºC para separar el disolvente.
Se continúa con esta operación hasta obtener un producto seco.(contenido de agua de acuerdo con X.F. < 0,5%).
En el procedimiento de preparación en seco, la DHEA y la ciclodextrina se trituran conjuntamente durante un número suficiente de horas hasta obtener un clatrato.
Preferentemente, el procedimiento en seco se realiza del siguiente modo:
La DHEA y la ciclodextrina se trituran conjuntamente en una cámara de triturado saturada con el vapor de un disolvente capaz de disolver la sustancia activa o de ser adsorbida sobre la superficie de la 
\hbox{ciclodextrina.}
Los disolventes apropiados para este propósito son el agua, cloruro de metileno, cloroformo, metanol, etanol e isopropanol.
El molino es de un tipo apropiado para generar energía de alto impacto. El tiempo de triturado varía entre 0,5 y 20 horas.
En el procedimiento de amalgamación o amasado, la DHEA y la ciclodextrina se amasan con un disolvente orgánico, y el compuesto obtenido es triturado hasta obtener la completa evaporación del disolvente.
Con el procedimiento anteriormente descrito, se obtiene el clatrato de DHEA en ciclodextrina.
La proporción molar entre DHEA y ciclodextrina es preferentemente 1:1, sin embargo, esta proporción puede ser entre 3:1 y 1:10.
El clatrato obtenido como se describe anteriormente, es posteriormente tratado con un agente de co-solubilización para obtener un producto ternario por procedimiento húmedo o seco, como se describió previamente para el producto binario.
El porcentaje en peso del agente de co-solubilización en el producto ternario es entre 5% y 50%, y es preferentemente 10%.
El clatrato de acuerdo con la presente invención presente un alto grado de amorfización de DHEA, un tamaño de los cristales residuales en el orden de nanómetros, una alta velocidad de disolución y una alta cinética de disolución, así como una alta biodisponibilidad.
En especial, ha surgido de estudios farmacocinéticos que la biodisponibilidad del clatrato de DHEA con \alpha-ciclodextrina es aproximadamente el doble de la biodisponibilidad de DHEA como tal.
Además, se ha probado que la bioconversión de DHEA en testosterona con una administración de 25 ng del clatrato de DHEA con \alpha-ciclodextrina que comprende glicina como agente de co-solubilización, en sujetos varones de edad avanzada, es casi insignificante.
El procedimiento de acuerdo con la presente invención puede ser entonces, y para la preparación de composiciones farmacéuticas, estable para el tratamiento de trastornos de desequilibrios hormonales, especialmente en sujetos de edad avanzada.
Dichas composiciones comprenden una cantidad farmacológicamente efectiva de dichos productos mezclados con sustancias excipientes y diluyentes normalmente usadas en técnicas farmacéuticas. Preferentemente, dichas composiciones contienen una parte de dichos productos formulados de modo de permitir una rápida liberación de DHEA, y la cantidad restante formulada de modo de permitir una liberación lenta.
Las composiciones de acuerdo con la presente invención se usan:
- para terapia de reemplazo en situaciones de insuficiencia adrenocortical global debido a enfermedad primaria de la glándula (enfermedad de Addison) o por enfermedad primaria de estructuras diencéfalo-hipofisiarias (de patogénesis neoplásica, vascular o quirúrgica), que pueda causar un hipo-adrenalismo secundario;
- para terapia de reemplazo en todas las situaciones de deficiencia parcial de la corteza adrenal, como consecuencia del tratamiento prolongado con cortisona por enfermedad crónica o de origen autoinmunológico;
- para terapia de reemplazo en todas las situaciones, que se presentan con frecuencia en el curso del envejecimiento, en las que la marcada reducción de la secreción de DHEA se acompaña de signos clínicos, como osteopenia, sarcopenia, deficiencia del rendimiento cognitivo (concentración, atención y memoria deterioradas), trastornos del ánimo e inmunodeficiencia, que, en conjunto, conforman un cuadro clínico que se define con el término adrenopausia, al que se puede hacer referencia más en general como trastornos del envejecimiento;
- en mujeres, el tratamiento puede conducir a efectos positivos sobre condiciones relacionadas con el comienzo de la menopausia, como atrofia vaginal, deficiencia de la libido e incontinencia urinaria;
- en mujeres con insuficiencia adrenal, el tratamiento mejora el bienestar y la sexualidad con gran mejoría en el nivel de depresión y ansiedad y sus correlatos físicos (por ejemplo, tendencia al agotamiento);
- en varones con hipogonadismo, el tratamiento puede llevar a la recuperación de una función sexual normal, prevención de la pérdida ósea y muscular y aumento de la proporción entre las masas corporal magra y adiposa; en estos pacientes, se pueden obtener efectos terapéuticos adicionales sobre la función cognitiva y el comportamiento no sexual relacionado con el sexo masculino;
- en ambos sexos, se obtiene eficacia terapéutica en el tratamiento de los trastornos del metabolismo de glúcidos y lípidos, puesto que DHEA puede ofrecer una efectividad profiláctica y terapéutica con respecto a la obesidad y, sobre todo,con respecto a enfermedades arteroescleróticas.
Sobre la base de datos de experimentos in vitro y hallazgos epidemiológicos, es posible hipotetizar una capacidad de DHEA de tener una acción favorable sobre el desarrollo de cáncer de mama y carcinoma gástrico.
Finalmente, otro efecto biológico documentado está representado por la capacidad de activar la secreción de las glándulas lacrimales y, de este modo, tener un papel terapéutico en la xeroftalmia.
La terapia contempla la administración por vía oral de una dosis de 12,5 mg a 50 mg/día de DHEA en forma de clatrato de DHEA.
Para proporcionar una ilustración, se ofrecen los siguientes ejemplos de la preparación de los compuestos de acuerdo con la presente invención, y los experimentos farmacológicos correspondientes.
Ejemplo 1
En un vaso reactor equipado con un refrigerador de reflujo y protegido de la luz, se introdujeron 6 g (0,0204 mol) de DHEA y 200 ml de etanol al 95%, y se calentó la mezcla obtenida a 47ºC hasta completar la disolución de la DHEA.
Separadamente, se preparó una solución de 10 g (0,0102 mol) de \alpha-ciclodextrina en 200 ml de agua destilada, y se calentó la solución a 47ºC.
Se agregó la solución de \alpha-ciclodextrina a 47ºC de temperatura, bajo agitación, a la solución de DHEA que tenía la misma temperatura.
Esta operación se realizó lentamente, para evitar que la solución se pusiera turbia.
Se obtuvo una solución que era prácticamente transparente o levemente opalescente.
Esta solución se trasladó a un reactor de vacío precalentado a una temperatura de 50-60ºC y se dejó a esta temperatura en condiciones de vacío hasta obtenerse un producto seco (contenido residual de agua de acuerdo con X.F. < 0,5%).
El producto seco obtenido fue tamizado usando un tamiz de medida de malla 80, alejado de la luz.
De esta forma, se obtuvieron 14,8 g de un clatrato que tenía una proporción molar entre DHEA y
\alpha-ciclodextrina de 2:1.
Sobre el producto obtenido, se realizaron pruebas de solubilidad y análisis de calorimetría de barrido diferencial (DSC).
Las pruebas de solubilidad en este ejemplo y en los siguientes se realizaron a través de la dispersión de una cantidad del producto correspondiente a 80 mg de DHEA en 100 ml de agua bidestilada a 25ºC bajo agitación.
La determinación de la solubilidad se realizó después de que el producto permaneciera en agua durante 24 horas. Se determinó que la solubilidad fue de 11,8 mg de DHEA en 100 ml de agua.
En el análisis por DSC, la temperatura de fusión fue de 109,5ºC y 149,5ºC respectivamente, y el calor de fusión 158,05 J/g y 10,18 J/g respectivamente, lo que prueba la existencia de una parte de DHEA en forma de clatrato, y una parte cristalina residual de DHEA.
Por comparación, la DHEA como tal presentó una temperatura de fusión de 150,8 y un calor de fusión de 84,2 J/g.
Ejemplo 2
El ejemplo 1 se repitió, con la diferencia de que se usaron 3 g (0,0104 mol) de DHEA y 10 g (0,0102 mol) de \alpha-ciclodextrina.
Se obtuvo un clatrato que tenía una proporción molar entre DHEA y \alpha-ciclodextrina de 1:1.
Se encontró que la solubilidad del producto en agua fue de 11,3 mg de DHEA en 100 ml de agua.
Se encontró que la temperatura de fusión fue de 136,2ºC y 147,5ºC respectivamente, y el calor de fusión de 130,18 J/g y 55,56 J/g respectivamente.
Ejemplo 3
Se repitió el ejemplo 1, con la diferencia de que se usaron 1,5 g (0,005 mol) de DHEA y 10 g (0,0102 mol) de \alpha-ciclodextrina.
Se obtuvo un clatrato con una proporción molar entre DHEA y \alpha-ciclodextrina de 1:2.
Se encontró que la solubilidad del producto en agua fue de 11,7 mg de DHEA en 100 ml de agua.
Se encontró que la temperatura de fusión fue de 139,0ºC y 150,9ºC respectivamente, y que el calor de fusión fue de 80,42 J/g y 11,06 J/g respectivamente.
Ejemplo 4
Se colocó dentro de una cámara de triturado de un molino coloidal de alta energía, una mezcla formada por 9 g de DHEA y 10 g de \alpha-ciclodextrina con un tamaño de grano menor a una medida de malla 60.
La cámara de triturado se saturó con vapor de cloruro de metileno a temperatura ambiente, y se trituró la mezcla durante una hora.
El producto se trató entonces al vacío para quitar el cloruro de metileno adsorbido, y finalmente fue depositado usando un tamiz de medida de malla 60.
El producto obtenido, formado por un clatrato con una proporción molar entre DHEA y \alpha-ciclodextrina de 1:1, tuvo una solubilidad en agua de 13,3 mg de DHEA en 100 ml de agua. La temperatura de fusión fue de 149,4ºC y el calor de fusión fue de 13,62 J/g, lo que prueba que toda la DHEA estaba en forma de clatrato.
Ejemplo 5 y 6
Se repitió el ejemplo 1, con la diferencia de que, en vez de \alpha-ciclodextrina, se usaron (\beta-ciclodextrina (Ejemplo 5) y \gamma-ciclodextrina (Ejemplo 6).
Se obtuvieron clatratos que tenían características inferiores en comparación con el clatrato del ejemplo 1.
Ejemplo 7
Se introdujeron en un mortero mecánico 0,3 g de DHEA y 1,0 g de \alpha-ciclodextrina, y se añadió después 1 ml de etanol.
La mezcla fue molida vigorosamente hasta la completa evaporación del metanol.
Se obtuvo un clatrato con una proporción molar entre DHEA y \alpha-ciclodextrina de 1:1.
La solubilidad en agua fue de 11,8 mg de DHEA en 100 ml de agua.
La temperatura de fusión fue 149,6ºC y el calor de fusión fue 48,03 J/g.
Ejemplo 8
Se repitió el ejemplo 4, con la única diferencia que se introdujeron en la cámara de triturado 10,0 g del producto obtenido en el Ejemplo 4, en una mezcla con 1,25 g de clorhidrato de glicina.
Se obtuvo un clatrato que contenía glicina como agente de co-solubilización.
Se encontró que la solubilidad en agua fue de 12,5 mg de DHEA en 100 ml de agua.
La curva de DSC se caracteriza por una banda endotérmica ancha de 60 a 180ºC, demostrando la amorfización del producto.
Ejemplo 9
Se repitió el ejemplo 4, con la única diferencia que se introdujeron en la cámara de triturado 10,0 g del producto obtenido en el Ejemplo 4 y 1,0 de PEG 4000.
El producto obtenido tenía una solubilidad en agua de 11,0 mg de DHEA en 100 mi de agua.
Se encontró que la temperatura de fusión fue 149,6ºC, y el calor de fusión 8,81 J/g.
Ejemplo 10
Se repitió el ejemplo 7, con la única diferencia que se puso en el mortero el producto obtenido en el ejemplo 7 mezclado con 0,1 g de clorhidrato de glicina.
El producto obtenido tuvo una solubilidad en agua de 11,8 mg de DHEA en 100 ml de agua.
Se encontró que la temperatura de fusión fue 149,6ºC, y el calor de fusión fue 32,85 J/g.
Ejemplo 11
Se repitió el ejemplo 1, con la diferencia que se usaron 3 g (0,0104 mol) de DHEA y 10 g (0,0102) de \alpha-ciclodextrina, y que se agregaron en la preparación de la solución de DHEA 1,5 g de clorhidrato de glicina.
Se obtuvo un clatrato que contenía glicina como agente de cosolubilización.
El producto obtenido tuvo una solubilidad en agua de 11,7 mg de DHEA en 100 ml de agua.
Se encontró que la temperatura de fusión fue 140,2ºC y 149,6ºC respectivamente, y el calor de fusión fue 18,9 J/g y 26,9 J/g respectivamente.
Ejemplo 12
Se repitió el ejemplo 4, con la diferencia que se usaron 3 g (0,0104 mol) de DHEA y 20 g (0,0204 mol) de \alpha-ciclodextrina.
Se introdujeron en la cámara de triturado 10 g del producto obtenido con 1,0 g de clorhidrato de glicina.
Se obtuvo un clatrato con una proporción molar entre DHEA y \alpha-ciclodextrina de 1:2 que contenía glicina como agente de co-solubilización.
Se encontró que la solubilidad en agua de dicho clatrato fue 16,7 mg de DHEA en 100 ml de agua.
La curva de DSC se caracteriza por una banda endotérmica ancha y regular de 60 a 160ºC, demostrando la casi total amortización del sistema.
Caracterización físico-química del clatrato DHEA-\alpha-ciclodextrina-glicina
Se realizaron análisis de calorimetría de barrido diferencial (DSC), difractrometría de rayos X y espectroscopia infrarroja sobre las siguientes muestras:
- Dehidroepiandrosterona (DHEA) pura
- Glicina (Gli)
- \alpha-ciclodextrina (\alpha-Cd)
- una mezcla física (M.F.) de los tres componentes, en las mismas proporciones presentes en los clatratos (DHEA:\alpha-Cd en una proporción equimolar, en presencia de 12,8% p/p de glicina)
- el clatrato DHEA-\alpha-Cd-glicina (c-DHEA), obtenido por precipitación de acuerdocon el Ejemplo 11
- el clatrato DHEA-\alpha-Cd-glicina (GRc-DHEA), obtenido por co-triturado deacuerdo con el Ejemplo 8.
A) Análisis por DSC
Se usó un instrumento Mettler TA 4000 con un DSC de 25 células.
La curva DSC de DHEA pura (Figura 8-DHEA) presenta un perfil térmico típico de una sustancia anhidra cristalina pura, caracterizada por la presencia de un único pico térmico, situado a 150,9ºC, con una variación de entalpía de 84,2 J/g, que podría atribuirse a su fusión. A mayor temperatura, se nota el inicio de un efecto exotérmico,que podría atribuirse a un fenómeno de degradación.
La curva de DSC de la muestra de glicina (Figura 9-Gli) presenta un único fenómeno endotérmico, que podría atribuirse a su fusión, con un pico de temperatura de 166,3ºC, que se acompaña de una variación de entalpía de 11,6 J/g.
La curva de DSC de \alpha-ciclodextrina (Figura 10-\alpha-Cd) en el intervalo de temperatura considerado, se caracteriza por una banda endotérmica ancha, con un pico más intenso alrededor de 150ºC, que podría atribuirse a su procedimiento de deshidratación (contenido de \alpha-C de aproximadamente 10% del agua de cristalización).
La curva de DSC de la mezcla física de DHEA-\alpha-ciclodextrina-glicina (Figura 11-M.F.) corresponde a la superposición de las curvas térmicas de sus tres componentes, lo que indica que no ha habido ninguna interacción entre los mismos componentes. La ancha banda endotérmica de deshidratación característica de \alpha-ciclodextrina es claramente reconocible, así como el preciso pico endotérmico de fusión de DHEA (T_{pico}=149,5ºC), seguido por una meseta de aproximadamente 155ºC,que podría atribuirse a la fusión de la glicina. El valor de entalpía obtenido a través de la integración del pico de fusión de DHEA (\DeltaH = 213,3 J/g) está claramente aumentado, debido a la superposición parcial del fenómeno de deshidratación de la ciclodextrina.
La curva de DSC del clatrato obtenida por precipitación de acuerdo con el Ejemplo 11 (Figura 12-c-DHEA), es claramente diferente de la correspondiente a la mezcla física (Figura 11-M.F.), lo que indica que ha ocurrido una interacción. La curva se caracteriza por la presencia de dos precisos picos endotérmicos a 140,2ºC (\DeltaH = 19,9 J/g) y 149,8ºC (\DeltaH = 28,8 J/g). El pico a la temperatura más alta debe, sin duda,atribuirse a la fusión de la DHEA que no interactuó en la formación del clatrato; de hecho, su temperatura corresponde exactamente a la observada para la DHEA en la mezcla física (T_{pico} = 149,5ºC), que a su vez corresponde a la de la DHEA pura (T_{pico} = 150,9ºC), en cambio, el primer pico, podría atribuirse a la fusión de un nuevo producto formado por la interacción entre los componentes. Los bajos valores de entalpía de ambos fenómenos endotérmicos, indican una considerable reducción en la cristalinidad del sistema comparado con la simple mezcla física.
La curva DSC del clatrato obtenido co-triturado de acuerdo con el Ejemplo 8 (Figura 13-GRc-DHEA) es claramente diferente tanto de la curva de la mezcla física como de la del clatrato obtenido por precipitación (c-DHEA), y se caracteriza por una ancha y regular banda endotérmica de 60 a 160ºC. La ausencia de cualquier otro pico indica que la interacción entre los tres componentes, después del co-triturado conduce a la casi total amorfización del sistema.
Debe destacarse que lograr un estado amorfo es extremadamente conveniente, dado que un producto ácido en estado amorfo siempre presenta mejores características de disolución que el producto cristalino equivalente.
B) Análisis por rayos X
Se obtuvieron patrones de difracción de rayos X de las diversas muestras, por medio de un difractómetro Phillips PW 120 (usando la adición de Cu K_{2}), con una velocidad de registro de 1º/min en el intervalo entre 10-50º 29.
El espectro de rayos X de la DHEA pura (Figura 14–DHEA) es típico de un producto cristalino, con una línea de base plana y numerosos picos de cristalinidad,incluyendo algunos particularmente intensos a 7,9; 18; 20,8; 21,5; 22,9; 34,6º28.
El espectro de rayos X de \alpha-ciclodextrina (Figura 15-\alpha-Cd) es también típico de un producto cristalino; se observan numerosos picos de cristalinidad, incluyendo algunos particularmente intensos a 13,0; 10,8; 21; 26,2º 28.
El espectro de rayos X de glicina (Figura 16-Gli) es también típico de un producto cristalino; se observan numerosos picos de cristalinidad, incluyendo algunos particularmente intensos a 10,6; 25,5; 29,5; 34,2; 36,3; 39,5; 42,45º 28.
El patrón de difracción de la mezcla física de DHEA-\alpha-ciclodextrina-glicina (Figura 17–M.F.) representa la superposición de los tres componentes puros; se pueden reconocer numerosos picos de cristalinidad, con 20 valores aislados similares a los observados para los tres componentes, sin desviaciones o alteraciones evidentes.
El patrón de difracción del clatrato obtenido por precipitación de acuerdo con El Ejemplo 11 (Figura 18-c-DHEA), es claramente diferente del de la mezcla física correspondiente. Se observa una reducción tanto en la intensidad como en el número de picos, lo que indica una reducción de la cristalinidad de la muestra. También se puede observar, en comparación con la mezcla física, una variación de la intensidad relativa de algunos picos, con una intensidad relativa aumentada en particular de los picos a 19 y 20,5º 26; este fenómeno, acompañado por la variación de algunos picos,confirmaría la formación de una nueva fase cristalina sólida, como se demuestra también por el análisis por DSC.
El patrón de difracción del clatrato obtenido por co-triturado de acuerdo con el Ejemplo 8 (Figura 19–GRc-DHEA), es claramente diferente tanto del de la mezcla física como del clatrato obtenido por precipitación (c-DHEA). Se puede observar una casi total desaparición de los picos de cristalinidad, y la aparición de una gran banda ondulante típica de productos amorfos. Los pocos picos residuales de cristalinidad parecen pertenecer a la glicina, por lo que el análisis de rayos X confirma los resultados del análisis por DSC, demostrando que el producto fue amortizado.
C) Espectroscopia infrarroja
Se obtuvieron espectros infrarrojos en Nujol, en el intervalo de 4000-800 cm^{-1}, usando un espectrofotómetro IR Parkin Emer, Mod. 845.
Debido a la compleja superposición de las bandas de los tres componentes, no es posible obtener mucha información del espectro de la mezcla física de DHEA-\alpha-ciclodextrina-glicina, en la que, sin embargo, las principales bandas de absorción de DHEA son reconocibles.
Comparando el espectro IR de la mezcla física (Figura 23 – M.F.) y el del clatrato obtenido por precipitación de acuerdo con al Ejemplo 11 (Figura 24–c-DHEA), se puede reconocer la casi total correspondencia de las principales bandas,en las que no se observan desviaciones dignas de mención. La diferencia más obvia es el aumento de la intensidad relativa de la banda a 1724 cm^{-1}.
En el caso del espectro del clatrato obtenido por co-triturado de acuerdo con el Ejemplo 6 (Figura 15–GRc-DHEA), las diferencias con respecto al espectro de la mezcla física se observan mucho más claramente. Aparte de una clara disminución de la banda a 1728 cm^{-1} (aquí desviada hacia 1731 cm^{-1}), se observa una clara variación de la banda a 1637 cm^{-1}, la que aumenta claramente en intensidad y sufre una desviación hacia 1598 cm^{-1}. También se observa la aparición de una banda a 1498 cm^{-1} y la desviación de la banda a 1803 cm^{-1} hacia una frecuencia mayor (1335 cm^{-1}).
Aunque difíciles de interpretar específicamente debido a la complejidad del espectro del sistema multicomponente, estas variaciones indican que se produce una intensa interacción entre los componentes después del procedimiento de triturado.
Experimentación farmacolóqica A) Cinética y metabolismo de la DHEA exógena
La primera parte de la experimentación se realizó con el propósito de verificar la cinética y procedimientos de sulfo-conjugación y bioconversión de DHEA como tal,administrada en sujetos varones. Dichos sujetos se dividieron en dos grupos de acuerdo con la edad: un grupo de 7 sujetos jóvenes entre 24 y 38 años de edad, y un grupo de 10 sujetos mayores entre 37 y 56 años de edad. A cada uno de estos sujetos se les administró 100 mg de DHEA en una única dosis por vía oral. A la 0,5, 1,2, 3, 4,6, 9, 12 y 24 horas de la administración, se determinaron los niveles sanguíneos de DHEA, sulfato de DHEA, testosterona total y 17 \beta-estradiol. Las evaluaciones se realizaron usando el parámetro de delta máximo (máximo pico alcanzado, del que se sustraen los valores basales) y el parámetro del área bajo la curva (sistema de triangulación).
Los resultados muestran que:
1- El pico en el nivel sanguíneo de DHEA 
\hbox{después}
de la administración de DHEA exógena se produce aproximadamente a la hora de la administración en ambos grupos. La respuesta a la administración fue significativamente mayor en los sujetos mayores.
2- El pico en el nivel sanguíneo de sulfato de DHEA después de la administración de DHEA exógena se produce aproximadamente a las dos horas de la administración en ambos grupos. La respuesta a la administración fue nuevamente significativamente mayor en los sujetos mayores.
3- La proporción molar entre sulfato de DHEA y DHEA en las curvas de respuesta a la administración, no mostraron ninguna diferencia significativa.
4- Después de la administración de DHEA, el perfil de los niveles de testosterona no sufrió ninguna diferencia sustancial en los sujetos jóvenes cuando se realizó una comparación entre lo que ocurrió después de la administración de DHEA y lo que ocurrió después de la administración de placebo. La diferencia, en cambio, fue estadísticamente evidente en los sujetos mayores (análisis estadístico ANOVA de dos vías).
5- Se produjo el mismo fenómeno para los niveles sanguíneos de 17 \beta-estradiol.
Estos resultados sugieren las siguientes interpretaciones:
a) La mayor biodisponibilidad tanto de DHEA como de sulfato de DHEA podría ser provocada por los niveles sanguíneos menores de estos esteroides encontrados en condiciones basales en personas mayores. Una segunda Interpretación del fenómeno, podría indicar un diferente aclaramiento metabólico en los dos grupos.
b) El procedimiento de sulfo-conjugación, como lo sugieren los resultados de proporción molar, es prácticamente idéntico en los dos grupos.
c) La bioconversión a testosterona y 17 \beta-estradiol es evidente sólo en personas mayores. Parecería enteramente probable que el nivel sanguíneo basal de testosterona ejerza un papel determinante en la dirección de la bioconversión periférica, dado que ésta es más sustancial cuando el nivel sanguíneo de testosterona es menor.
B) Cinética y metabolismo del clatrato de DHEA exógeno
La segunda parte de la experimentación fue realizada con el propósito de comparar los efectos de la administración del clatrato de DHEA de acuerdo con la presente invención, con la administración de DHEA como tal.
A un grupo de sujetos varones entre 62 y 83 años de edad (edad media 62,3; desviación estándar 11,3; error estándar 4,5) se les administró, en forma aleatoria y con diferencia de 5 días, 25 mg de DHEA como tal y DHEA en forma de clatrato obtenido del modo descrito anteriormente en el Ejemplo 4. La determinación de los niveles sanguíneos de DHEA, sulfato de DHEA, testosterona total, y 17 \beta-estradiol, se realizó usando el procedimiento descrito anteriormente en el punto A). Los resultados obtenidos, cuantificados en los diagramas de las Figuras 1 a 7, demostraron que:
1- Los niveles sanguíneos de DHEA y sulfato de DHEA fueron mayores después de la administración del clatrato de DHEA que después de la administración de DHEA como tal.
2- La proporción molar entre sulfato de DHEA y DHEA en la sangre fue mayor después de la administración de clatrato de DHEA, aunque la diferencia no alcanzó los límites de evidencia estadística.
3- La bioconversión de DHEA a testosterona mostró un desempeño que fue mucho más parecido después de las dos diferentes administraciones, a pesar del hecho de que la mayor biodisponibilidad del clatrato de DHEA condujo a niveles sanguíneos claramente mayores.
4- La bioconversión de DHEA a 17 \beta-estradiol fue significativamente mayor después de la administración de clatrato de DHEA que la obtenida después de la administración de DHEA como tal. Este hallazgo adquiere considerable importancia desde el punto de vista clínico, si se considera la capacidad de protección del sistema cardiovascular que ejercen los estrógenos.
Descripción de las figuras relevantes de la experimentación farmacológica
La Figura 1 representa los niveles sanguíneos de DHEA expresados en ng/ml después de la administración de DHEA como tal (columna A) y clatrato de DHEA (columna B).
Las determinaciones se hicieron usando el procedimiento de delta máximo.
La Figura 2 representa los niveles sanguíneos de DHEA expresados en ng/ml después de la administración de DHEA como tal (columna A) y clatrato de DHEA (columna B).
Las determinaciones se hicieron usando el procedimiento de área bajo la curva.
La Figura 3 representa los niveles sanguíneos de sulfato de DHEA expresados en mcg/dl después de la administración de DHEA como tal (columna A) y clatrato de DHEA (columna B).
Las determinaciones se hicieron usando el procedimiento de delta máximo.
La Figura 4 representa los niveles sanguíneos de sulfato de DHEA expresados en mcg/dl después de la administración de DHEA como tal (columna A) y clatrato de DHEA (columna B).
Las determinaciones se hicieron usando el procedimiento de área bajo la curva.
La Figura 5 representa la proporción molar entre sulfato de DHEA y DHEA en la sangre, como una función del tiempo (horas) después de la administración de DHEA como tal (curva A) y clatrato de DHEA (curva B).
La Figura 6 representa los niveles sanguíneos de testosterona expresados en ng/dl, como una función del tiempo (horas) después de la administración de DHEA como tal (curva A) y clatrato de DHEA (curva B).
La Figura 7 representa los niveles sanguíneos de 17 \beta-estradiol expresados en pgldl, como una función del tiempo (horas) después de la administración de DHEA como tal (curva A) y clatrato de DHEA (curva B).

Claims (12)

1. Clatrato de dehidroepiandrosterona (DHEA) posiblemente en la forma de sulfato, en una matriz de una \alpha, \beta o \gamma-ciclodextrina, caracterizado por contener un agente de cosolubilización seleccionado del grupo formado por un aminoácido,crospovidona, polietilenglicol 4000, celulosa, carboximetilcelulosa, almidón,ácido, tartárico, ácido succínico y ácido glutárico.
2. Clatrato de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho aminoácido se selecciona del grupo formado por glicina, lisina, serina y aspartato.
3. Clatrato de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la proporción molar entre dicho DHEA y dicha ciclodextrina es entre 3:1 y 1:10.
4. Clatrato de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la proporción molar entre dicho DHEA y dicha ciclodextrina es 1:1.
5. Clatrato de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la proporción molar entre dicho DHEA y dicha \alpha-ciclodextrina es 1:1.
6. Clatrato de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad en peso de dicho agente de cosolubilización es de 5 a 50%.
7. Clatrato de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad en peso de dicho agente de cosolubilización es 10%.
8. Composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacológicamente efectiva de un clatrato de acuerdo con la reivindicación 1, en una mezcla con sustancias excipientes y diluyentes normalmente usadas en técnicas farmacéuticas.
9. Composiciones de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizadas porque una parte de la composición es formulada para permitir una rápida liberación de DHEA, y la parte restante es formulada para permitir una liberación lenta de DHEA.
10. Composiciones de acuerdo con la reivindicación 8, apropiadas para el tratamiento de condiciones patológicas que comprenden trastornos que resultan de insuficiencia adrenocortical, trastornos adrenopáusicos, hipogonadismo y xeroftalmia.
11. Uso de clatratos de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de composiciones para el tratamiento de condiciones patológicas que comprenden trastornos que resultan de insuficiencia adrenocortical, trastornos adrenopáusicos,hipogonadismo y xeroftalmia.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizada porque dichas composiciones comprenden una unidad de dosis para la administración de 12,5 a 50 mg de DHEA en forma de clatrato de acuerdo con la reivindicación 1.
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