ES2203473T3 - Oxazolidinonas biciclicas como agentes antibacterianos. - Google Patents

Oxazolidinonas biciclicas como agentes antibacterianos.

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ES2203473T3
ES2203473T3 ES00930095T ES00930095T ES2203473T3 ES 2203473 T3 ES2203473 T3 ES 2203473T3 ES 00930095 T ES00930095 T ES 00930095T ES 00930095 T ES00930095 T ES 00930095T ES 2203473 T3 ES2203473 T3 ES 2203473T3
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Michael J. Genin
Michael R. Barbachyn
Jackson B. Hester, Jr.
Paul D. Johnson
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Abstract

Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que W es a) O, o b) S; X es a) ¿S(=O)m-, o b) ¿NR3-; Y es a) ¿O-, b) ¿NH-, c) ¿CH2-, o d) ¿S(=O)m-, R1 es alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R5; R2 es a) H, b) alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con 1 a 3 halo; c) ciclopropilo, d) ¿O-alquilo C1-4, e) ¿NH2, f) ¿NH-alquilo C1-6, o g) ¿N-(alquilo C1-6)2; R3 es a) alquilo C1-8, opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo, CN, NO2, OH, SH ó NH2, b) ¿C(=O)R4, o c) ¿C(=S)NH-alquilo C1-4; R4 es a) H, b) alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con OH, alcoxi C1-4, NH2, SH o halo, o c) ¿CH2-OC(=O)-alquilo C1-4; R5 es j) halo, k) ¿CN, l) ¿OH, m) ¿SH, n) ¿NH2, ñ-OR6, o) ¿NHR6, p) ¿N(R6)2, o q) ¿S(=O)mR6; R6 es g) alquilo C1-6, h) ¿C(=O)-alquilo C1-4, i) ¿C(=O)-O-alquilo C1-4, j) ¿C(=O)NH2, k) ¿C(=O)NH-alquilo C1-4, o l) ¿SO2-alquilo C1-4, m es 0, 1 ó 2; n es 0 ó 1; con la condición de que cuando n sea 0, Y sea ¿CH2-.

Description

Oxazolidinonas bicíclicas como agente antibacteriano.
La presente invención se refiere a compuestos de oxazolidinona bicíclicos nuevos que presentan actividad como agentes antibacterianos.
Los agentes antibacterianos de oxazolidinona son una clase sintética de agentes antimicrobianos con actividad potente contra una variedad de patógenos humanos y veterinarios, incluyendo bactérias aerobias gram positivas, tales como estafilococos y estreptococos múltiplemente resistentes, organismos anaerobios, tales como especies de bacteroides y clostridia, y organismos resistentes a ácidos tales como Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium avium.
No obstante, las oxazolidinonas no demuestran por lo general una actividad en un nivel útil contra los organismos gram negativos aerobios. Por tanto, el uso de estos agentes antibacterianos de oxazolidinona se encuentra limitado a estados infecciosos debidos a las bactérias gram positivas.
El documento US-A-5164510 describe 5'-indoliniloxazolidin-2-onas de fórmula XI
1
las cuales son útiles como agentes antibacterianos.
Las patentes de Estados Unidos nº 5.036.092; 5.036.093; 5.039.690; 5.032.605 y 4.965.268 describe derivados de aminometil oxazolidinil aza cicloalquilbenceno, útiles como agentes antibacterianos.
Las patentes de Estados Unidos nº 5.792.765 y 5.684.023 describen oxazolidinonas sustituidas útiles como agentes antibacterianos.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I
2
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
W es
a) O, o
b) S;
\newpage
X es
a) -S(=O)m-, o
b) -NR_{3}-;
Y es
a) -O-,
b) -NH-,
c) -CH_{2}-, o
d) -S(=O)m-,
R^{1} es alquilo C_{1-4}, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R^{5};
R^{2} es
a) H,
b) alquilo C_{1-6}, sustituido opcionalmente con 1 a 3 halo;
c) ciclopropilo,
d) -O-alquilo C_{1-4},
e) -NH_{2},
f) -NH-alquilo C_{1-6}, o
g) -N-(alquilo C_{1-6})_{2};
R^{3} es
a) alquilo C_{1-8}, opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo, CN, NO_{2}, OH, SH o NH_{2},
b) -C(=O)R^{4}, o
c) -C(=S)NH-alquilo C_{1-4};
R^{4} es
a) H,
b) alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con OH, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, SH o halo, o
c) -CH_{2}-OC(=O)-alquilo C_{1-4};
R^{5} es
a) halo,
b) -CN,
c) -OH,
d) -SH,
e) -NH_{2},
f) -OR^{6},
g) -NHR^{6},
h) -N(R^{6})_{2}, o
i) -S(=O)_{m}R^{6};
R^{6} es
a) alquilo C_{1-6},
b) -C(=O)-alquilo C_{1-4},
c) -C(=O)-O-alquilo C_{1-4},
d) -C(=O)NH_{2},
e) -C(=O)NH-alquilo C_{1-4}, o
f) -SO_{2}-alquilo C_{1-4},
m es 0, 1 ó 2; n es 0 ó 1; con la condición de que cuando n sea 0, Y sea -CH_{2}-.
Se ha encontrado que la incorporación del grupo R_{1} en compuestos de la invención, da lugar a un aumento inesperado en la actividad antibacteriana, así como también en el espectro de actividad para incluir los organismos gram negativos, tales como Haemophilus influenza y Moraxella catarrhalis. De forma más importante, este aumento en la potencia y espectro de actividad se ve sólo en los diastereómeros especificados de fórmula I.
Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de las infecciones microbianas, de acuerdo con la invención, comprende un compuesto de fórmula I y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con un aspecto más de la invención se emplea un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones microbianas. Las mencionadas infecciones pueden ser de bacterias gram positivas o gram negativas.
Descripción detallada de la invención
Se apreciará por parte de los especialistas en la técnica, que además de la estereoquímica dada, los compuestos de fórmula I pueden presentar centros quirales adicionales. Con respecto a cualquiera de los mencionados centros quirales adicionales, el compuesto puede estar en forma ópticamente activa (tal como enantiómeros o diastereómeros) o una mezcla, por ejemplo, mezcla racémica de las mencionadas formas.
Se emplean las siguientes definiciones, a menos que se describa de otra forma.
El término halo se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo.
Los términos alquilo, alcoxi etc. se refieren tanto a grupos lineales como ramificados, pero la referencia a un radical individual tal como "propilo" comprende solo el radical de cadena lineal, para un isómero de cadena ramificada, tal como "isopropilo", se hace referencia específica.
El contenido en átomos de carbono de diversos restos que contienen hidrocarburos se indica mediante un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto, es decir, el prefijo C_{i-j} indica un resto que presenta de número entero "i" a número entero "j" de átomos de carbono, inclusive. Así pues, por ejemplo, alquilo C_{1-7} se refiere a alquilo de uno a siete átomos de carbono, inclusive.
Los compuestos de la presente invención se nombran por lo general de acuerdo con el sistema de nomenclatura IUPAC o CAS. Se pueden emplear abreviaturas que son bien conocidas por un especialista en la técnica (por ejemplo "Ph" para fenilo, "Me" para metilo, "Et" para etilo, "h" para hora u horas y "rt" para temperatura ambiente).
Los valores específicos y preferidos enumerados en lo sucesivo para los radicales, sustituyentes e intervalos son sólo a título ilustrativo; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de los intervalos definidos para los radicales y sustituyentes.
De forma específica, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-6} y alquilo C_{1-8}, puede ser un grupo alquilo que presenta de uno a cuatro, de uno a seis o de uno a ocho átomos de carbono respectivamente tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y las formas isoméricas de los mismos; alcoxi C_{1-4}, puede ser un grupo alquilo que presenta de uno a cuatro átomos de carbono unidos a un átomo de oxígeno del grupo hidroxilo tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi y las formas isoméricas de los mismos.
Un valor preferido para halo es fluoro o cloro.
Un valor preferido para W es un átomo de azufre.
Un valor preferido para X es -NR^{3}-, en la que R^{3} es como se define anteriormente.
Un valor preferido para Y es -CH_{2}- o un átomo de oxígeno.
Un valor preferido para R^{1} es metilo o metilo sustituido con fluoro.
Un valor más preferido para R^{1} es metilo.
Un valor específico para R^{2} es alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con 1 a 3 halo, NH_{2}, NH-alquilo C_{1-6} o N-(alquilo C_{1-6})_{2};
Un valor preferido para R^{2} es metilo, etilo, diclorometilo, dicloroetilo o NH_{2}.
Un valor más preferido para R^{2} es metilo y etilo.
Un valor específico para R^{3} es alquilo C_{1-8}, alquilo C_{1-8} sustituido con 1 a 3 halo, CN, NO_{2}, OH, SH o NH_{2}, C(=S)NH-alquilo C_{1-4} o C(=O)R^{4}, en el que el valor específico para R^{4} es H, alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con OH, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, SH o halo o CH_{2} OC(=O)alquilo C_{1-4}.
Un valor preferido para R^{3} es 2-fluoroetilo, glicolilo, formilo, metoxiacetilo, oxoetilacetato, acetilo o metilaminocarbotioílo.
Un valor más preferido para R^{3} es formilo o acetilo.
Un valor específico para R^{5} es halo, -CN, -OH, -SH, -NH_{2}, -OR^{6}, -NHR^{6}, -N(R^{6})_{2} o -S(=O)R^{6}.
Un valor específico para R^{6} es alquilo C_{1-6}, -C(=O)-alquilo C_{1-4}, -C(=O)O-alquilo C_{1-4}, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)NH-alquilo C_{1-4} o -SO_{2}-alquilo C_{1-4}.
Son ejemplos de la presente invención:
a) N-({(5S)-3-[(2R)-1-(2-fluoroetil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
b) N-{[(5S)-3-((2R)-1-glicoloil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida;
c) N-({(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
d) N-({(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida;
e) N-({(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida;
f) N-({(5S)-3-[(2R)-1-(2-metoxiacetil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
g) Acetato de 2-((2R)-5-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-2-oxoetilo;
h) N-({(5S)-3-[(2R)-1-acetil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
i) N-[((5S)-3-{(2R)-2-metil-1-[(metilamino)carbotioil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida;
j) Acetato de 2-((2R)-5-{(5S)-5-[(etanotioilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-2-oxoetilo;
k) N-({(5S)-3-[(2R)-1-glicoloil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida;
l) N-{[(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida;
m) N-{[(5S)-3-[(2R)-1-glicoloil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}aceta-
mida;
n) N-({(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida;
\newpage
ñ) N-({(5S)-3-[(3R)-4-formil-3-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
o) N-({(5S)-3-[(3R)-4-formil-3-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida;
p) N-({(5S)-3-[(2R)-2-(fluorometil)-1-formil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
q) N-{[(5R)-3-(2(+)-metil-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida; o
r) N-[[(5S)-3-[2-(1,1-dimetiletil)-1-formil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]etanotioamida;
Los ejemplos preferidos son los compuestos e, f, g, h, i, j, k, l, n, ñ, o y r. Los compuestos e, k, n y o son más preferidos. El compuesto n es el más preferido.
Los siguientes esquemas describen la preparación de los compuestos de la presente invención. Todos los materiales de partida se preparan mediante procedimientos descritos en estos esquemas o mediante procedimientos que fuesen bien conocidos por un especialista en la técnica de la química orgánica. Las variables empleadas en los esquemas son como se definen a continuación o en las reivindicaciones. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con uno o más de los procesos descritos a continuación.
Indolinas
Tal como se muestra en el esquema I, las 2-alquilindolinas se pueden preparar a partir del compuesto conocido indol 1. La protección Boc del nitrógeno del indol empleando dicarbonato de di-t-butilo y DMAP en cantidades catalíticas seguido de la metalación regioselectiva con n-butillitio, sec-butillitio o terc-butillitio y la alquilación con un electrófilo apropiado, tal como bromuros y yoduros de alquilo da N-Boc-2-alquilindoles 3 (R es un alquilo o un grupo electrófilo). La eliminación del grupo protector boc da lugar a 2-alquilindoles 4 que se pueden nitrar con NaNO_{3} en ácido sulfúrico para dar 2-alquil-5-nitroindoles 5. La estructura 5 se hace reaccionar luego con cianoborohidruro de sodio para dar el producto de reducción, las indolinas 6 racémicas. El grupo nitro se puede reducir entonces mediante hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbono en un disolvente adecuado tal como acetato de etilo, THF, metanol o combinaciones de los mismos para dar las 2-alquil-5-aminoindolinas 7 como mezclas racémicas. El tratamiento de 7 con cloroformiato de bencilo (2 equivalentes) en THF con una base apropiada, tal como bicarbonato de sodio, carbonato de potasio o trietilamina da los materiales protegidos bis-Cbz de estructura general 8. De forma alternativa, las R,S-2-alquilnitroindolinas intermedias se pueden separar mediante HPLC quiral para dar las R- y S-2-alquil-5-nitroindolinas 9 y 10 enantioméricamente puras. Estos materiales se pueden tomar luego por separado en una síntesis quiral de los análogos deseados.
Además, cuando se deseen otros grupos además del alquilo en la posición 2 de la indolina, se puede comenzar con el 5-nitroindol-2-carboxilato de etilo 11 conocido (esquema II). La reducción del grupo nitro a 5-aminoindol-2-carboxilato de etilo se puede realizar mediante hidrogenación. Se reduce luego la estructura 12 al intermedio indolina 13 de acuerdo con el procedimiento de Young y col. (Tetrahedron Lett. 1986, 27, 2409 - 2410) con magnesio en metanol. La protección Bis de los nitrógenos con el grupo Cbz empleando cloroformiato de bencilo proporciona el compuesto 14. Se puede realizar luego la reducción del éster al alcohol 15 con una base apropiada tal como LAH, NaBH_{4} o DIBAL en un disolvente tal como el éter dietílico o THF o metanol. La protección del grupo hidroxilo con un grupo protector apropiado (R') tal como un éter silícico o bencílico, proporciona el compuesto 16.
Las indolinas protegidas así preparadas se pueden transformar en los análogos de oxazolidinona finales, tal como se describe en el esquema III (R es H, un grupo alquilo o OR'; en el que R' es un grupo protector). Los derivados de carbamato 8, 16 y 18 se pueden desprotonar con una base de litio, tal como n-butillitio, diisopropilamiduro de litio (LDA) o bis(trimetilsilil)amiduro de litio (LHMDS) en un disolvente adecuado tal como THF, N,N-dimetilformamida (DMF) o mezclas de los mismos, a una temperatura adecuada, típicamente en un intervalo de -78ºC a -40ºC para dar un intermedio litiado que se trata directamente con butirato de R-(-)-glicidilo. Calentando a temperatura ambiente se obtienen luego las (hidroximetil)oxazolidinonas 19. En los casos en los que se empleen materiales de partida racémicos, se obtiene el compuesto 19 como una mezla de dos diastereoisómeros. En el caso de que se empleen intermedios enantioméricamente puros se obtiene el compuesto 19 como un diastereómero. Las mezclas diastereoméricas de (hidroximetil)-oxazolidinonas 19 se pueden separar mediante HPLC quiral en compuestos simples y cristalizar en un disolvente apropiado, tal como CHCl_{3}, Et_{2}O, CH_{2}Cl_{2}, hexano, alcohol, acetato de etilo, THF, acetona o una mezcla de ellos para obtener estructuras de rayos X para determinar la estereoquímica absoluta.
Tal como se muestra en el esquema III, los derivados de hidroximetilo se pueden convertir en el mesilato 20 correspondiente (R' = Me) o nosilato 20 (R' = 3-NO_{2}Ph) mediante tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en presencia de trietilamina o piridina o cloruro de meta-nitrofenilsulfonilo en presencia de piridina respectivamente. El sulfonato 20 resultante se puede tratar con una azida de metal alcalino, tal como ázida de potasio o sodio en un disolvente aprótico tal como la DMF o la N-metilpirrolidinona (NMP) con un catalizador opcional tal como el 18-corona-6 a una temperatura en el intervalo de 50 a 90ºC para dar las ázidas 21. Las ázidas se pueden reducir a la amina 22 correspondiente mediante hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio, platino o níquel en un disolvente apropiado tal como THF, acetato de etilo o metanol. De forma alternativa, las ázidas 21 se pueden reducir a aminas 22 mediante el tratamiento con trifenilfosfina u otros compuestos de fósforo trivalente en un disolvente tal como THF, seguido de la adición de agua y calentamiento a temperaturas de hasta 65ºC. Una ruta más directa hasta las aminas 22 es someter a reflujo los sulfonatos 20 en isopropanol/THF/hidróxido de amonio en un condensador de hielo seco / acetona. Las aminas 22 así obtenidas se pueden acilar mediante reacciones bien conocidas por los especialistas en la técnica para dar (acilaminometil)oxazolidinonas de fórmula estructural 23. Se puede ver también que se pueden preparar otros derivados de acilo, tales como carbamatos, bajo condiciones similares. Además el tratamiento de los intermedios 23 (W = O) con reactivo de Lawesson en tolueno o THF a reflujo dará tioamidas 23 (W = S). El grupo Cbz de las (acilaminometil)oxazolidinonas 23 se puede eliminar mediante hidrogenación en presencia de un catalizador apropiado tal como paladio sobre carbono en disolventes tales como THF, metanol, acetato de etilo, diclorometano o mezclas de los mismos para dar intermedios desprotegidos de estructura general 24. De forma alternativa la solvólisis de los derivados Cbz 23 en HBr / ácido acético al 40%, seguido de la eliminación del disolvente proporciona intermedios 24 desprotegidos como sales bromhidrato. Los materiales desprotegidos se pueden acilar mediante reacciones bien conocidas por los especialistas en la técnica para dar oxazolidinonas de fórmula estructural 25 (R^{3} = acilo). Se puede ver también que se pueden preparar otros derivados de acilo, tal como los carbamatos, en condiciones similares. Además, los materiales desprotegidos se pueden alquilar mediante reacciones bien conocidas por los especialistas en la técnica para dar oxazolidinonas de fórmula estructural 25 (R^{3} = alquilo).
Cuando se desea otra sustitución sobre la posición 2 de la indolina, los derivados de alcohol protegidos 25 (R = OSiR_{3} o OBn) se pueden desproteger con fluoruro en el caso de los éteres de sililo o hidrogenación catalítica en el caso de los éteres de bencilo. Los alcoholes resultantes 26 se pueden alquilar para preparar otros derivados de éter 27 (R''' = O-alquilo) o acilar para dar ésteres 27 (R''' = O-acilo). De forma alternativa se pueden activar como sulfonatos y desplazar con nucleófilos para dar los derivados de aminometilo 27 (R''' = NH_{2} o NH-aquilo) los cuales se pueden acilar, sulfonilar y/o alquilar para dar el compuesto 27 (R''' = NHCOH, NHCO-alquilo, NHSO_{2}-alquilo) mediante procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Finalmente los mencionados alcoholes se pueden transformar en el derivado de fluoro mediante tratamiento con trifluoruro de (dietilamino)azufre.
Benzotiofenos
El esquema IV (R^{1} es como se define anteriormente y R' es un grupo protector) muestra la síntesis de intermedios de 2,3-dihidro-1-benzotiofeno sustituido en la posición 2 33 y 39. Se puede preparar la anilina 29 mediante reacción de un compuesto conocido, el 5-nitro-1-benzotiofeno-2-carboxilato de metilo 28 (Syn. Comm. 1991, 21, 959 - 964), con níquel Raney o cloruro estannoso en etanol a reflujo. La protección Cbz y reducción al benzotiofeno 31 se puede obtener de acuerdo con el procedimiento descrito en Young y col. (Tetrahedron Lett. 1986, 27, 2409 - 2410) empleando magnesio en metanol. Siguiendo el procedimiento descrito en el esquema II, el éster 31 se puede transformar en el alcohol 33 protegido. Si se desea, el átomo de azufre se puede oxidar al sulfóxido o sulfona en diversas etapas en la síntesis mediante procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica.
De forma alternativa, los benzotiofenos sustituidos en la posición 2 requeridos se pueden preparar mediante la tio-transposición de Claisen de los sulfóxidos de alilarilo 37 (J.C.S. Chem. Comm. 1974, 850). Los sulfuros alílicos 36 requeridos se pueden preparar a partir de un compuesto comercialmente disponible, el 4-aminotiofenol, para dar la estructura 35, mediante la protección de la anilina con cloroformiato de bencilo. La alilación del sulfuro con haluros alílicos proporciona el compuesto 36 que se puede oxidar a los sulfóxidos 37 con peryodato de sodio. La transposición térmica en un disolvente apropiado tal como la dimetilanilina o DMF a temperaturas que varían de 100 a 150º C proporciona los intermedios deseados 38. El sulfóxido se puede mantener a lo largo de toda la síntesis o se puede reducir a los sulfuros 39 en este momento mediante diversos procedimientos tal como empleando NaI y anhídrido trifluoroacético en acetona (J. Org. Chem. 1994, 58, 3459 - 3466); o BF_{3} \cdot OEt_{2} y NaI en acetonitrilo (Tetrahedron Asymmetry 1997, 8, 3505 - 3511); o trifenilfosfina y ReOCl_{3} (PPh_{3})_{2} catalítico en diclorometano (Tetrahedron Lett. 1996, 7941 - 7944). Las etapas restantes que trasforman los compuestos 33 y 39 en los análogos de oxazolidinona deseados del tipo 40a y 40b son similares a las descritas en los esquemas I - IV.
Dihidrobenzofuranos
Tal como se muestra en el esquema V (en el que R es un grupo alquilo, R' es un grupo protector y R^{1} es como se definió anteriormente), los análogos de 2,3-dihidrobenzofurano del tipo 48 se pueden preparar a partir de un compuesto conocido, el 5-nitro-2,3-dihidro-2-benzofurancarboxilato de metilo 41 (Chem. Pharm. Bull. 1989, 37, 2361 - 2368). El grupo nitro de la estructura 41 se puede transformar en la anilina protegida con Cbz 42 mediante el empleo del procedimiento descrito anteriormente para los análogos de indolina. La reducción del éster al alcohol, también como se describe anteriormente, proporciona el compuesto 43. Este material se puede proteger como un derivado de éter adecuado 44, o desoxigenar al intermedio de metilo 45 u oxidar al aldehído 46 mediante una oxidación de Swern. La olefinación del aldehído proporciona intermedios de tipo 47 los cuales se pueden reducir mediante hidrogenación catalítica posterior en la síntesis. Las etapas restantes que llevan los compuestos 44, 45, 47 a los análogos de oxazolidinona deseados del tipo 48 son similares a las descritas por los esquemas I a IV.
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Tetrahidroquinolinas
El esquema VI ilustra la síntesis de los análogos de 6-amino-2-alquil-tetrahidroquinolinas requeridos 58. La estructura 51 se puede preparar mediante la reducción de un compuesto conocido, el 6-nitro-2-quinolincarboxilato de metilo 49, hasta el alcohol 50 correspondiente seguido de la protección del grupo alcohol con un grupo protector apropiado tal como un éter silílico. El alcohol también se puede transformar en el aldehído 52 mediante una oxidación de Swern. La olefinación del aldehído proporciona alquenos del tipo 53. La estructura 53 se puede reducir a las aminoquinolinas 54 con cloruro estañoso. La hidrogenación de los materiales 54 en presencia de óxido de platino proporciona las 6-amino-2-alquil-tetrahidroquinolinas 55 requeridas en forma de mezclas racémicas. En el caso del derivado 2-metílico, la síntesis se acorta partiendo de 6-nitro-2-metilquinolinas 56 comercialmente disponibles. Las etapas restantes que llevan la estructura 57 a los análogos de oxazolidinona finales 58 son similares a los procedimientos descritos en los esquemas I a V.
Benzoxazinas y benzotiazinas
El esquema VII representa la preparación de las 7-amino-3-alquil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinas y 7-amino-3-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazinas. Partiendo de la estructura 59, 7-amino-3-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazinas, 2,5-dinitrofenol, la formación del triflato 60 seguida del desplazamiento con metiltiolato proporciona el compuesto 61. La reducción de los grupos nitro con níquel Raney o cloruro estañoso da lugar a la bisanilina 62 (Y = S), la cual se puede transformar en la bis-ftalimida 63 (Y = S) con BBR_{3} en un disolvente adecuado tal como en CH_{2}Cl_{2}. La eliminación del grupo metilo de acuerdo con el procedimiento de Young y col. (Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1753 - 1756) da lugar al tiofenol 64 (Y = S). De forma alternativa, el tratamiento del 2,5-diaminoanisol 62 (X = O) con exceso de anhídrido ftálico da lugar a la bis-ftalimida 63 (Y = O). La estructura 63 se puede transformar luego en el fenol (64) (Y = O) con BBR^{3} en un disolvente adecuado tal como CH_{2}Cl_{2}.
La alquilación en O o en S de los derivados de fenol 64 con una \alpha-clorocetona apropiada (R = alquilo) o cloropiruvato de metilo (R = CO_{2}Me) en presencia de yoduro de potasio y una base adecuada, tal como carbonato de potasio proporciona los intermedios del tipo 65. La bis-desprotección de los grupos amino con hidracina se consigue mediante ciclización de las iminas 66 (R = alquilo, CO_{2}CH_{3}). La reducción de la iminas con borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio dará las 7-amino-3-sustituidas-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinas 67 (Y = O) y 7-amino-3-sustituidas-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazinas 67 (Y = S) deseadas como mezclas racémicas 67 (R = alquilo o CO_{2}Me). Estos compuestos se pueden bis-proteger con cloruro de Cbz para dar los intermedios 68. La cadena lateral del éster se puede manipular tal como se describió anteriormente para permitir la preparación de otros análogos sustituidos variadamente. Las etapas restantes que llevan la estructura 68 a los análogos de oxazolidinona 69 finales son similares a los procedimientos descritos en los esquemas I a V.
Otro procedimiento para la preparación de benzotiofenos se ilustra en el esquema XI. El esquema XI muestra la síntesis de análogos de 2,3-dihidro-1-benzotiofeno sustituidos en la posición 2. Comenzando con la condensación del 2-cloro-5-nitro-benzaldehído 104 comercialmente disponible con tioglicolato de metilo y la descarboxilación consiguiente da el compuesto 105 (J. Amer. Chem. Soc. 1948, 70, 1955 - 1958). La oxidación a la sulfona 106, seguida de la hidrogenación y protección de la amina resultante con el grupo 2,5-dimetilpirrol (Synthesis, 1998, 1599 - 1603) da el compuesto 107. La metalación regioselectiva con n-butillitio o bis(trimetilsilil)amiduro de litio y la alquilación con un electrófilo apropiado da el compuesto 108. La reducción de la sulfona con hidruro de litio y aluminio seguido de la eliminación del grupo protector y de la protección Cbz da el compuesto 110. La sulfona en el compuesto 108 se puede mantener en la manipulación del grupo protector para dar el intermedio 113. Las etapas restantes que llevan los compuestos 110 y 113 a los análogos de oxazolidinona deseados del tipo 111, 112 y 114 son similares a las descritas en los esquemas I a IV.
Tetrahidroquinoxalinas
El esquema VIII ilustra la preparación de los análogos de 2-alquil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalinilamina. La condensación del 1-cloro-2,4-dinitrobenceno 75 comercialmente disponible con un derivado de aminoalcohol protegido adecuadamente 72 proporciona los intermedios de estructura 76. Se puede proteger el nitrógeno de la anilina de los intermedios 76 con el grupo Boc para dar el compuesto 77. La eliminación del grupo protector de O seguida de mesilación proporciona el compuesto 78. El tratamiento de los mesilatos con hidrógeno en presencia de un catalizador apropiado a alta dilución da lugar a la reducción simultánea de los grupos nitro y al cierre del anillo para dar las 2-alquil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalinilaminas 79 deseadas. Las etapas restantes que llevan la estructura 79 a los análogos de oxazolidinona final 82 son similares a los procedimientos descritos en el esquema I - V.
2,3-dihidro-1,4-benzoxatinas
El esquema IX ilustra la preparación de análogos de 2,3-dihidro-1,4-benzoxatiína sustituidos en la posición 3 a partir de un compuesto nuevo conocido 83, el 2-(benciloxi)-4-nitrobencenotiol (J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 3420). La reducción simultánea del grupo nitro y la eliminación del resto de bencilo mediante hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador apropiado y tratamiento con bencilcloroformiato proporciona la anilina protegida 84. El tratamiento de este material con \alpha-bromoacrilato de etilo 85 de acuerdo con el procedimiento descrito por Martin y col. (J. Org. Chem. 1974, 39, 1811 - 1814) proporciona el intermedio de 1,4-benzoxatiano 86. El éster se puede reducir al alcohol 87, luego se transforma en las olefinas 89 o se protege como un éter 90, o se desoxigena para dar el compuesto 91. Las etapas restantes que llevan la estructura 89, 90 y 91 a los análogos de oxazolidinona 92 finales son similares a los procedimientos descritos en los esquemas I - V.
Si se desea el átomo de azufre se puede oxidar al sulfóxido o sulfona en diversas etapas en la síntesis, mediante procedimientos bien conocidos.
3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazinas
El esquema X representa la síntesis de los análogos de 3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazina sustituidos en la posición 2. El tratamiento de un compuesto 93 comercialmente disponible con metanotiol proporciona el compuesto 94. La desmetilación del azufre de acuerdo con el procedimiento de Young (Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1753 - 1756) seguida de la reducción de los grupos nitro con cloruro estañoso en etanol a reflujo proporciona el diaminotiofenol 95. El tratamiento del compuesto 95 con \alpha-bromoacrilato de etilo 85 de acuerdo con el procedimiento descrito por Martin y col. (J. Org. Chem. 1974, 39, 1811 - 1814) proporciona el intermedio de 1,4-benzotiazina 96. La protección Biz con 2 equivalentes de cloroformiato de bencilo proporciona el compuesto 97. El éster 97 se puede transformar en los análogos 103 deseados mediante procedimientos ya descritos anteriormente.
Estos compuestos son útiles para el tratamiento de infecciones microbianas, incluyendo infecciones oftalmológicas, en humanos y otros animales de sangre caliente, tanto con administración parenteral como oral.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar mediante la combinación de compuestos de fórmula I de la presente invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable sólido o líquido y, de forma opcional, con adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables empleando técnicas estándar y convencionales. Las composiciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, parches y supositorios. Un vehículo sólido puede ser al menos una sustancia que pueda funcionar también como un diluyente, agente aromatizante, solubilizante, lubricante, agente de suspensión, aglutinante, agente disgregante de comprimidos y agente de encapsulación. Los vehículos sólidos inertes incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, materiales celulósicos, cera de baja fusión, manteca cacao y similares. Las composiciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, se pueden proporcionar soluciones de los compuestos de la presente invención disueltos en agua y sistemas de agua - propilenglicol y agua - polietilenglicol, que contienen opcionalmente agentes colorantes convencionales adecuados, agentes aromatizantes, estabilizantes y agentes espesantes.
Preferiblemente, la composición farmacéutica se proporciona empleando técnicas convencionales en una forma de dosificación unidad que contiene cantidades efectivas o apropiadas del componente activo, esto es, los compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención.
La cantidad del componente activo, esto es el compuesto de fórmula I de acuerdo con la presente invención, en la composición farmacéutica y la forma de dosificación unidad de la misma se pueden variar o ajustar ampliamente dependiendo de la aplicación particular, de la potencia del compuesto particular y de la concentración deseada. Por lo general, la cantidad de componente activo variará entre un 0,5% y un 90% en peso de la composición.
En el uso terapéutico para el tratamiento, o combate, de las infecciones bacterianas en animales de sangre caliente, los compuestos o composiciones farmacéuticas de los mismos se administrarán de forma oral, tópica, transdérmica y/o parenteral a una dosificación para obtener y mantener una concentración, esto es, una cantidad, o nivel en sangre de componente activo en el animal sometido a tratamiento que será antibacterialmente efectiva. Por lo general, tal cantidad antibacterialmente efectiva de dosificación de componente activo estará en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100, más preferiblemente de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 50 mg / kg de peso corporal / día. Se ha de entender que las dosificaciones pueden variar dependiendo de los requisitos del paciente, de la gravedad de la infección bacteriana a tratar y del compuesto particular a emplear. También, se ha de entender que la dosificación inicial administrada puede aumentar más allá del límite superior anterior con el fin de lograr rápidamente el nivel en sangre deseado o la dosificación inicial puede ser menor que el óptimo y la dosificación diaria puede aumentar progresivamente durante el curso del tratamiento dependiendo de la situación particular. Si se desea, la dosis diaria se puede dividir también en múltiples dosis para la administración, por ejemplo, de dos a cuatro veces por día.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención se administran de forma parenteral, es decir, por inyección, por ejemplo mediante inyección intravenosa o por otras rutas parenterales de administración. Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral contendrán por lo general una cantidad farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la fórmula I como una sal soluble (sal de adición de ácido o sal básica) disuelta en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, agua para inyección y un tampón para proporcionar una solución isotónica tamponada de forma adecuda, por ejemplo, que presente un pH de aproximadamente 3,5 a 6. Los agentes tampón adecuados incluyen, por ejemplo, ortofosfato de trisodio, bicarbonato de sodio, citrato de sodio, N-metilglucamina, L(+)-lisina y L(+)-arginina por nombrar algunos agentes tampón representativos. Los compuestos de acuerdo con la fórmula I se disolverán por lo general en el vehículo en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración inyectable farmacéuticamente aceptable en el intervalo de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml de la solución. La composición farmacéutica líquida resultante se administrará de forma que se obtenga la cantidad efectiva antibacteriana anteriormente mencionada de dosificación. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención se administran de forma ventajosa oralmente en formas de dosificación sólidas y líquidas.
Los agentes antibacterianos de oxazolidinona de la presente invención presentan una actividad útil contra una variedad de organismos. La actividad in vitro de los compuestos de la presente invención se puede ensayar mediante procedimientos de análisis convencionales tales como la determinación de la concentración inhibidora mínima (MIC) mediante dilución en ágar, tal como se describe en "Approved Standard. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically", tercera edición, publicada en 1993 por el National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pennsylvania, EEUU. La actividad de los compuestos de la presente invención contra Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Moraxella catarrhalis y H. influenzae se muestra en la tabla 1.
TABLA I Actividad antibacteriana de las oxazolidinonas, concentración inhibidora mínima (\mug/ml)
Ejemplo # S.A.^{1} M. CAT.^{2}
3 4 4
4 1 4
5 2 4
6 < 0,5 1
7 4 8
8 8 16
9 2 8
10 4 8
11 1 4
12 < 0,5 1
14 2 4
15 < 0,5 1
17 4 8
18 < 0,5 2
19 4 16
20 4 16
21 2 4
linezolida 4 8
eperezolida 4 8
vancomicina 1 > 32
El nº 1 es S. aureus susceptible de meticilina UC®9213. El nº 2 es Moraxella catarrhalis UC®30610. Concentración inhibidora mínima: menor concentración de fármaco (\mug/ml) que inhibe el crecimiento visible del organismo.
Ejemplo 1 N-({(5S)-3-[1-(2-fluoroetil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida
3
Etapa 1
Preparación de 2-metil-5-nitro-1H-indol
Se enfría 2-metilindol (8,4 g, 64 mmol) en H_{2}SO_{4} concentrado (50 ml) hasta -5ºC. Se añade gota a gota una solución de NaNO_{3} (5,4 g, 63,5 mmol) en H_{2}SO_{4} (80 ml). Tras la adición se vierte la mezcla sobre hielo (800 g). El sólido marrón oscuro resultante se recoge y se lava con agua fría y se seca. Se calienta el sólido en CH_{2}Cl_{2} (220 ml) y se decanta el líquido del sólido que queda. Se elimina el disolvente a vacío y se purifica el residuo sobre gel de sílice con EtOAc / hexano al 15% para dar 2,5 g (22%) del compuesto del título. EM (EI) m/z 176 (M^{+}). Anal. calculado para C_{9}H_{8}N_{2}O_{2}: C, 61,36; H, 4,58; N, 15,90. Encontrado: C, 61,08; H, 4,64; N, 15,80.
Etapa 2
Preparación de 2-metil-5-nitroindolina
El indol previo (4,43 g, 25,2 mmol) en AcOH (250 ml) se trata con NaBH_{3}CN (75,5 mmol) en porciones. Una vez completada la adición se agita la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se diluye la reacción con agua (2000 ml) y se ajusta el pH a 7 con NaOH al 50%. La mezcla se extrae con EtOAc y los extractos orgánicos se lavan con solución de NaHCO_{3} saturada, salmuera y se secan (Na_{2}SO_{4}). Se elimina el disolvente y se purifica el residuo sobre gel de sílice con gradiente de EtOAc / hexano al 0 - 20% para dar 2,62 g del compuesto del título.
Etapa 3
Preparación de 5-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-metil-1-indolincarboxilato de bencilo
La nitroindolina (2,62 g, 14,7 mmol) y Pd / C al 10% (300 mg) se colocan en MeOH (100 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno. Se agita vigorosamente la mezcla durante 5 horas. Se filtra la reacción y se elimina el disolvente a vacío. Se disuelve el residuo en acetona / agua 3:1 (150 ml) y se añade NaHCO_{3} (4,9 g, 58,9 mmol) seguido de bencilcloroformiato (4,4 ml, 31 mmol). Se agita la reacción durante 20 minutos, se diluye con agua (100 ml) y se extrae con EtOAc. Se lavan los extractos orgánicos con agua, salmuera y se secan (Na_{2}SO_{4}). Se elimina el disolvente para dar un jarabe que se purifica sobre gel de sílice con gradiente de 0-15% EtOAc / hexanos para dar 3,53 g (58%) del compuesto del título como un sólido blanquecino. Punto de fusión 107 a 111ºC.
Etapa 4
Preparación de 5-[(5R)-5-(hidroximetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-2-metil-1-indolincarboxilato de bencilo
El compuesto previo (417 mg, 1 mmol) se disuelve en THF seco, se enfría a -78ºC y se trata con n-BuLi (1,6 M en hexano, 0,63 ml, 1,02 mmol). Tras 15 minutos se añade butirato de R-(-)-glicidilo (0,14 ml, 1,01 mmol) y se deja que la reacción caliente a temperatura ambiente durante la noche. Se reparte la mezcla entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente dio un residuo que se purifica sobre gel de sílice con un gradiente de MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 0 - 3% para dar 0,26 g (68%) del compuesto del título como un sólido: punto de fusión 129 - 132ºC. HRMS (EI) calculado para C_{21}H_{22}N_{2}O_{5} 382,1529, encontrado 382,1518. [\alpha]^{25}_{D}= -33º (c 0,95, DMSO). Análisis calculado para C_{21}H_{22}N_{2}O_{5}: C, 65,96; H, 5,80; N, 7,32. Encontrado: C, 65,80, H, 5,69; N, 7,31.
Etapa 5
Preparación de 5-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-metil-1-indolincarboxilato de bencilo
Se disuelve el compuesto previo (2,46 g, 6,43 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se enfría a 0ºC. Se añade trietilamina (0,98 ml, 7,08 mmol) y Nosyl-Cl (1,5 g, 6,75 mmol). Se agita la reacción a temperatura ambiente durante 20 minutos y se lava con solución de NaHCO_{3} saturada, salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente dio un jarabe ámbar que se combina con MeCN / i-PrOH / NH_{4}OH al 30% 1:1:1 (150 ml). Se coloca la solución en un condensador de hielo seco y se calienta a 60ºC durante 6 horas. Se elimina el disolvente a vacío y se disuelve el residuo en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se trata con piridina (1,0 ml, 12,9 mmol) y anhídrido acético (9,65 ml). Tras 20 minutos se lava la reacción con agua, salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente dio un residuo que se purifica sobre gel de sílice con gradiente 1-3% de MeOH / CH_{2}Cl_{2} para dar 1,8 g (66%) del compuesto del título como un sólido blanco: punto de fusión 170 - 175ºC; HRMS (EI) calculado para C_{23}H_{25}N_{3}O_{5} 423,1794, encontrado 423,1801. [\alpha]^{25}_{D}= -14º (c 1,02, DMSO). Análisis calculado para C_{23}H_{25}N_{3}O_{5}: C, 65,24; H, 5,95; N, 9,92. Encontrado: C, 64,92, H, 6,13; N, 9,84.
Etapa 6
N-{[(5S)-3-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida
El compuesto previo (1,47 g, 3,5 mmol) se disuelve en MeOH / CH_{2}Cl_{2} 1:1 (75 ml) y se añade Pd / C al 10% (100 mg). Se agita la mezcla vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. Se filtra la reacción y se elimina el disolvente a vacío para dar 0,98 g (98%) del producto en forma de un sólido rosa.
Etapa 7
N-({(5S)-3-[1-(2-fluoroetil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida
Se coloca el compuesto previo (0,48 g, 1,7 mmol) en MeCN (10 ml) y agua (1 ml). Se añaden 1-bromo-2-fluoroetano (0,16 ml, 2,16 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,4 g, 2,5 mmol) y se calienta la reacción a reflujo durante 5 horas. Se añaden cuatro equivalentes más de 1-bromo-2-fluoroetano y K_{2}CO_{3} y se somete la reacción a reflujo durante dos días más. Se elimina el disolvente a vacío y se purifica el material bruto sobre gel de sílice con gradiente de MeOH / CH_{2}Cl_{2} 0,8 - 1,5% para dar 522 mg (94%) del compuesto del título como un sólido: punto de fusión 127 - 130ºC; HRMS (FAB) calculado para C_{17}H_{22}FN_{3}O_{3} + H_{1}336,1723, encontrado 336,1721. Análisis calculado para C_{17}H_{22}FN_{3}O: C, 60,88; H, 6,61; N, 12,53. Encontrado: C, 60,58, H, 6,62; N, 12,31.
Ejemplo 2 N-{[(5S)-3-[1-glicoloil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida
4
Se disuelve el material desprotegido N-{[(5S)-3-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida (0,48 g, 1,66 mmol) (Ejemplo 1, etapa 6) y trietilamina (0,35 ml, 2,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se añade cloruro de acetoxiacetilo (0,233 ml, 2,16 mmol) junto con CH_{2}Cl_{2} adicional (25 ml). Después de 20 minutos se diluye la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se lava con agua, salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente dio un residuo que se disuelve en MeOH (20 ml) y CH_{2}Cl_{2} (80 ml). Se añade carbonato de potasio (200 mg) y se agita la reacción durante 20 minutos y se evapora hasta sequedad. Se purifica el residuo sobre gel de sílice con MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 2% para dar 0,5 g (86%) de un sólido blanquecino: punto de fusión 130 - 133ºC; HRMS (FAB) calculado para C_{17}H_{21}N_{3}O_{5} + H_{1} 384,1559. Análisis calculado para C_{17}H_{21}N·_{3}O_{5}: C, 58,78; H, 6,09; N, 12,10. Encontrado: C, 58,60, H, 6,27; N, 11,53.
Ejemplo 3 N-({(5S)-3-[(2R)-1-glicoloil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida
5
El producto del Ejemplo 2 (0,4 g) se resuelve por cromatografía quiral empleando una columna chiralcel OJ con 0,5 ml/min de EtOH para dar el compuesto del título (145 mg) como un sólido vítreo. Punto de fusión 162 - 167ºC; [\alpha]^{25}_{D}= -78º (c 0,94, DMSO).
Asimismo se aísla en la separación la N-({(5S)-3-[(2S)-1-glicoloil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida (95 mg). Punto de fusión 91 - 100ºC; [\alpha]^{25}_{D}= 34º (c 0,96, DMSO).
Ejemplo 4 N-({(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida
6
Etapa 1
Preparación de (2R)-5-[(5R)-5-(hidroximetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-carboxilato de bencilo
Se resuelve el producto del Ejemplo 1, etapa 4, mediante cromatografía quiral empleando una columna chiralcel OJ con 0,5 ml/min de EtOH para dar 2,06 g como (2R)-5-[(5S)-5-(hidroximetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-carboxilato de bencilo eluyendo primeramente el diastereómero; punto de fusión 144 - 145ºC; [\alpha]^{25}_{D} = 4º (c 0,96, DMSO). También se otienen 2,05 g del otro diastereómero, el (2R)-5-[(5R)-5-(hidroximetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-carboxilato de bencilo (el compuesto del título). Se cristaliza luego el compuesto del título a partir de CHCl_{3} / Et_{2}O 1:1 para dar cristales adecuados para el análisis por rayos X. Se resuelve la estructura cristalina y se muestra por la estereoquímica absoluta que es el compuesto del título. Punto de fusión 162 - 164ºC; [\alpha]^{25}_{D} = -72º (c 0,96, DMSO).
Etapa 2
Preparación de (2R)-6-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1- carboxilato de bencilo
Después del procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 5, empleando el anterior compuesto como material de partida, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo. Punto de fusión 201 - 203ºC; [\alpha]^{25}_{D} = -50º (c 0,92, DMSO). Análisis calculado para C_{23}H_{25}N_{3}O_{5}: C, 65,24; H, 5,95; N, 9,92. Encontrado: C, 65,36; H, 5,99; N, 9,86.
\newpage
Etapa 3
Preparación de N-({(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida
El producto anterior (200 mg, 0,47 mmol) y Pd/C al 10% se colocan en CH_{2}Cl_{2}/MeOH al 20% (20 ml) en una atmósfera de hidrógeno. Se agita la reacción vigorosamente durante dos horas y se filtra. Se evapora el disolvente y se disuelve el residuo en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se trata con base de Hunig (0,098 ml, 0,57 mmol), se añade ácido fórmico (0,018 ml, 0,47 mmol) y dietilcianofosfonato (0,086 ml, 0,57 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas y se lava la solución con agua, salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se evapora el disolvente y se purifica el residuo sobre gel de sílice con gradiente de MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 1 - 3% para dar 0,14 g del compuesto del título como un sólido rosa. Punto de fusión: 158 - 159ºC; HRMS (EI) calculado para C_{16}H_{19}N_{3}O_{4} 318,14545, encontrado 318,1441. [\alpha]^{25}_{D} = -58º (c 0,88, DMSO). Análisis calculado para C_{16}H_{19}N_{3}O_{4}: C, 60,56; H, 6,03; N, 13,24.
Encontrado: C, 59,201; H, 6,18; N, 12,83.
Ejemplo 5 N-({(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida
7
Etapa 1
Preparación de (2R)-2-metil-5-{(5S)-2-oxo-5-[(propionilamino)metil]-1,3-oxazolidin-3-il}-2,3-dihidro-1H-indol-1-carboxilato de bencilo
Empleando el producto del ejemplo 4, etapa 1 como material de partida y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 5, con la excepción de que se emplea cloruro de propionilo en lugar de anhídrido acético, se obtiene el compuesto del título como un sólido; punto de fusión 181 - 183ºC; [\alpha]^{25}_{D} = -50º (c 0,87, DMSO). Análisis calculado para C_{24}H_{27}N_{3}O_{5}: C, 65,89; H, 6,22; N, 9,60. Encontrado: C, 65,89; H, 6,26; N, 9,38.
Etapa 2
Preparación de N-({(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, etapa 3, pero empleando el producto anterior como material de partida (200 mg, 0,46 mmol), se obtiene el compuesto del título (134 mg) como un sólido rosado: punto de fusión 118 - 119º C; HRMS (EI) calculado para C_{17}H_{21}N_{3}O_{4} 331,1532, encontrado 332,1610 [\alpha]^{25}_{D} = -52 (c 0,64 DMSO). Análisis calculado para C_{17}H_{21}N_{3}O_{4}: C, 61,62; H, 6,39; N, 12,68. Encontrado: C, 60,68; H, 6,48; N, 12,36.
Ejemplo 6 N-({(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida
8
Etapa 1
Preparación de (2R)-2-metil-5-nitro-2,3-dihidro-1H-indol
Se prepara previamente el (2R)-2-metil-5-nitro-2,3-dihidro-1H-indol mediante la separación del 2-metil-5-nitro-2,3-dihidro-1H-indol correspondiente mediante cromatografía quiral para obtener los enantiómeros puros. Datos del enantiómero 2R: punto de fusión: 63 - 64ºC; [\alpha]^{25}_{D} = 167º (c 0,98, cloroformo). Análisis calculado para C_{9}H_{10}N_{2}O_{2}: C, 60,66; H, 5,66; N, 15,72. Encontrado: C, 60,50; H, 5,70; N, 15,48.
También se obtiene el enantiómero 2S: punto de fusión: 63 - 64ºC; [\alpha]^{25}_{D} = -162º (c 0,97, cloroformo). Análisis calculado para C_{9}H_{10}N_{2}O_{2}: C, 60,66; H, 5,66; N, 15,72. Encontrado: C, 60,38; H, 5,76; N, 15,35.
Etapa 2
(2R)-5-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-carboxilato de bencilo
Se hidrogena la indolina 2R a partir de la resolución anterior (7,5 g, 42,1 mmol) y Pd/C al 10% (0,7 g) en MeOH (100 ml) sobre un agitador Parr a 30 psi (207 kPa). Se filtra la mezcla y se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en THF seco y se añade NaHCO_{3} sólido (7,3 g, 85 mmol) seguido de cloroformiato de bencilo (12,6 ml, 88 mmol). Se agita la mezcla durante la noche a temperatura ambiente y se reparte entre agua y EtOAc. Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente dio el compuesto del título que se cristaliza luego a partir de EtOAc, 13,6 g (78%); [\alpha]^{25}_{D} = -30º (c 0,93, cloroformo).
Análisis calculado para C_{25}H_{24}N_{2}O_{4}: C, 72,10; H, 5,81; N, 6,73. Encontrado: C, 72,09; H, 5,85; N, 6,68.
Etapa 3
(2R)-5-[(5R)-5-(hidroximetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-carboxilato de bencilo
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 4, pero empleando el producto anterior como material de partida (10 g, 24 mmol) con butillitio (1,6 M, 15,2 ml, 24,3 mmol), y butirato de R-(-)-glicidilo (3,44 ml, 24,3 mmol), se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco (8,05 g).
Etapa 4
(2R)-2-metil-5-((5R)-5-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-indol-1-carboxilato de bencilo
Se disuelve el producto anterior (8,05 g, 21,07 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se enfría a 0º C. Se trata esta solución con trietilamina (1,1 equivalentes) y cloruro de metanosulfonilo (1,1 equivalentes) y se deja calentar hasta temperatura ambiente. Se lava la reacción con HCl 2N, solución de NaHCO_{3} saturada, salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente a vacío dio el compuesto del título el cual se purifica luego sobre gel de sílice con MeCN / CH_{2}Cl_{2} al 5% como un sólido blanco (9,6 g, 99%). Punto de fusión 72 - 73ºC; [\alpha]^{25}_{D} = -74º (c 0,97, DMSO). Análisis calculado para C_{22}H_{24}N_{2}O_{7}S; C, 57,38; H, 5,25; N, 6,08; S, 6,96. Encontrado: C, 57,22; H, 5,26; N, 6,00.
Etapa 5
(2R)-5-[(5R)-5-(azidometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-carboxilato de bencilo
Se colocan el producto anterior (9,5 g, 20,65 mmol) y NaN_{3} (5,37 g, 82,6 mm) en DMF seco (100 ml) y se calienta a 65ºC durante la noche. Se enfría la reacción y se diluye con EtOAc (500 ml), y se lava con agua (3 x 100 ml), salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente dio el compuesto del título como un sólido blanco 7,11 g (85%); punto de fusión 192 - 193ºC; Análisis calculado para C_{21}H_{21}N_{5}O_{4}; C, 61,91; H, 5,20; N, 17,19. Encontrado: C, 61,78; H, 5,19; N, 17,05.
Etapa 6
(2R)-5-[(5R)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-carboxilato de bencilo
Se disuelve el producto anterior (6,9 g, 16,9 mmol) en THF seco (75 ml). Se añade gota a gota una solución de trifenilfosfina (5,3 g, 20 mmol) en THF (20 ml). Se agita la reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añade agua (25 ml) y se calienta la mezcla hasta 65ºC durante la noche. Se concentra la reacción a vacío, se diluye con CH_{2}Cl_{2} y se lava con solución de NaHCO_{3} saturada, salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente dio el compuesto del título que se purifica luego sobre gel de sílice con gradiente de MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 0 - 10%. Se aísla el producto como un sólido blanco: punto de fusión 120 - 122ºC: análisis calculado para C_{21}H_{23}N_{3}O_{4}; C, 66,13; H, 6,08; N, 11,02. Encontrado: C, 65,85; H, 6,18; N, 10,86.
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Etapa 7
(2R)-5-{(5S)-5-[(acetilaminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-carboxilato de bencilo
El producto anterior (5,3 g, 13,9 mmol) se disuelve en CH_{2}Cl_{2} y se añade piridina (1,21 ml, 15 mmol) seguido de anhídrido acético (1,41 ml, 15 mmol). Después de 1 hora se diluye la reacción con CH_{2}Cl_{2}, se lava con HCl 1 N, solución de NaHCO_{3} saturada, salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 8
Bromhidrato de N-({(5S)-3-[(2R)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida
Se someten a reflujo la acetamida de la reacción previa (0,21 g, 0,5 mmol) y el reactivo de Lawesson (0,1 g, 0,25 mmol) en tolueno. Se elimina el disolvente a vacío y se somete el residuo a cromatografía sobre gel de sílice con gradiente de MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 0 - 5%. Se aísla la tioamida como una espuma blanca 0,21 g. La tioamida así preparada (0,54 g, mmol) se coloca en HBr / HOAC al 30% (20 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se diluye la reacción con Et_{2}O y precipita el compuesto del título precipitado se aísla mediante filtración. Se disuelve el producto en MeOH / CH_{2}Cl_{2} y se evapora hasta sequedad a vacío (3 veces). Se seca el residuo a alto vacío.
Etapa 9
N-({(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida
La sal HBr anterior (1,2 mmol) se coloca en CH_{2}Cl_{2} y se añade base de Hunig (1 ml). Se evapora el disolvente y se disuelve el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se destila el disolvente (2 veces) y luego se seca a vacío. En un matraz a parte se calientan ácido fórmico al 99% (0,45 ml) y anhídrido acético (1,03 ml) a 70ºC, se enfría durante 2 horas y se diluye con THF (10 ml). Se disuelve la base libre generada anteriormente en THF y se añade al anhídrido mezclado. Se agita la reacción a temperatura ambiente durante la noche, se diluye con CH_{2}Cl_{2}, se lava con agua, salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente dio un residuo que se purifica sobre gel de sílice con gradiente de MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 0 - 3%. Se aísla el producto como una espuma blanca: punto de fusión 95 - 96ºC; HRMS (FAB) calculado para C_{16}H_{19}N_{3}O_{3}S + H_{1} 334,1225, encontrado 334,1230. Análisis calculado para C_{16}H_{19}N_{3}O_{3}S: C, 57,64; H, 5,74; N, 12,60; S, 9,62. Encontrado: C, 51,93; H, 5,29; N, 10,81.
Ejemplo 7 N-({(5S)-3-[(2R)-1-(2-metoxiacetil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida
9
Etapa 1
Preparación de (S)N-({(5S)-3-[(2R)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida
Se hidrogena el producto del Ejemplo 6, etapa 7 (5,0 g, 11,8 mmol) en metanol en un agitador Parr a 20 psi (138 kPa), empleando Pd / C al 10% como catalizador. Se filtra la reacción y se elimina el disolvente a vacío. Se aísla el compuesto del título como un sólido amorfo 1,9 g (55%). Punto de fusión 56 – 57ºC.
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Etapa 2
Preparación de N-({(5S)-3-[(2R)-1-(2-metoxiacetil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il} metil)acetamida
Se agita el producto anterior (0,1 g, 0,35 mmol), EDC (70 mg, 0,36 mmol) y ácido metoxiacético (0,03 ml, 0,36 mmol) en THF durante 5 horas. Se diluye la reacción con CH_{2}Cl_{2}, se lava con HCl 2N, solución de NaHCO_{3} saturada, salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente dio un residuo que se purificó sobre gel de sílice con un gradiente de MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 0 - 4% para dar el compuesto del título como un sólido blanco: punto de fusión 174 - 175ºC; HRMS (FAB) calculado para C_{18}H_{23}N_{3}O_{5} + H_{1}362,1716, encontrado 362,1725. Análisis calculado para C_{18}H_{23}N_{3}O_{5}: C, 59,82; H, 6,41; N, 11,63. Encontrado: C, 59,56; H, 6,40; N, 11,25.
Ejemplo 8 Acetato de 2-((2R)-5-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-2- oxoetilo
10
Se coloca el producto del Ejemplo 7, etapa 1 (0,1 g, 0,35 mmol) y NEt_{3} (0,05 ml) en THF seco y se añade cloruro de acetoxiacetilo (0,04 ml, 0,36 mmol). Se agita la reacción durante una hora, se diluye con CH_{2}Cl_{2} y se lava con HCl 2 N, solución de NaHCO_{3} saturada, salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente proporciona el compuesto del título que se purifica luego sobre gel de sílice con gradiente 0- 4% de MeOH / CH_{2}Cl_{2} para dar el producto como un sólido blanco: punto de fusión 186 - 187ºC. HRMS (FAB) calculado para C_{19}H_{23}N_{3}O_{6} + H_{1} 390,1665, encontrado 390,1664. Análisis calculado para C_{19}H_{23}N_{3}O_{6}: C, 58,60; H, 5,95; N, 10,79. Encontrado: C, 58,01; H, 6,13; N, 10,60.
Ejemplo 9 N-({(5S)-3-[(2R)-1-acetil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida
11
Se disuelve el producto del Ejemplo 7, etapa 1 (0,5 g, 1,3 mmol) en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} y se enfría a 0ºC. Se añade trietilamina (0,3 g, 2,9 mmol) seguido de cloruro de acetilo (0,12 ml, 1,6 mmol). Se calienta esta mezcla lentamente hasta temperatura ambiente. Tras una hora se añaden aproximadamente 20 mg de cloruro de acetilo adicionales y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una hora más. Se lava la mezcla con agua y HCl diluido. Se separa la fase orgánica y se lava con salmuera y se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La filtración y eliminación del disolvente dio 200 mg de un sólido blanquecino (45%); punto de fusión 184 - 185ºC; HRMS (FAB) calculado para C_{17}H_{21}N_{3}O_{4} + H_{1}332,1610, encontrado 332,1606. [\alpha]^{25}_{D} = -71º (c 0,46, DMSO). Análisis calculado para C_{17}H_{21}N_{3}O_{4} ½ H_{2}O: C, 59,99; H, 6,51; N, 12,35. Encontrado: C, 60,30; H, 6,39; N, 12,11.
Ejemplo 10 N-[((5S)-3-{(2R)-2-metil-1-[(metilamino)carbotioil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida
12
El producto del Ejemplo 7, etapa 1 (0,5 g, 1,3 mmol) se disuelve en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} y se enfría a 0ºC. Se añade trietilamina (0,3 g, 2,9 mmol) seguido de metiltioisocianato (0,12 g, 1,6 mmol). Esta mezcla se calienta lentamente a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se añaden aprox. 30 mg más de metiltioisocianato y se agita la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. Se lava la mezcla con agua y HCl diluido. Se separa la fase orgánica y se lava con salmuera y se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Mediante filtración y eliminación del disolvente se obtuvo un sólido amarillo, el cual se somete a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de CH_{2}Cl_{2} a CH_{3}OH / CH_{2}Cl_{2} al 4%. Se obtienen 410 mg de producto como un sólido blanco (84%); punto de fusión 109 - 111ºC; HRMS (FAB) calculado para C_{17}H_{22}N_{4}O_{3}S + H_{1}363,1491, encontrado 363,1495. [\alpha]^{25}_{D} = -118º (c 0,58, DMSO).
Ejemplo 11 Acetato de 2-((2R)-5-{(5S)-5-[(etanotioilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-2-oxoetilo
13
Se someten a reflujo en tolueno durante 4 horas el producto del Ejemplo 7, etapa 1 (0,3 g, 1,04 mmol) y el reactivo de Lawesson (0,42 g, 1,04 mmol). Se elimina el disolvente y se purifica el residuo sobre gel de sílice con gradiente de MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 0 - 4% para dar la tioamida 0,26 g como una espuma verduzca. Esta tioamida (0,13 g, 0,43 mmol) y trietilamina (0,064 ml, 0,46 mmol) se colocan en CH_{2}Cl_{2} y se añade cloruro de acetoxiacetilo (0,05 ml, 0,46 mmol). Se agita la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluye con CH_{2}Cl_{2} y se lava con solución de NaHCO_{3} saturada y se seca (Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente dio un residuo que se purifica sobre gel de sílice con gradiente 0-3% de MeOH / CH_{2}Cl_{2} para dar un producto en forma de un sólido blanco 70 mg (40% respecto a la tioamida). HRMS (FAB) calculado para C_{19}H_{23}N_{3}O_{5}S + H_{1} 406,1436, encontrado 406,1422. Análisis calculado para C_{19}H_{23}N_{3}O_{5}S: C, 56,28; H, 5,72; N, 10,36; S, 7,91. Encontrado: C, 54,41; H, 5,65; N, 8,90.
Ejemplo 12 N-({(5S)-3-[(2R)-1-glicoloil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida
14
Se agita el producto del Ejemplo 11 (20 mg, 0,05 mmol) y K_{2}CO_{3} (20 mg) en MeOH durante 2 horas. Se filtra la reacción y se evapora el disolvente para dar el producto puro como un sólido blanco 18 mg (99%); punto de fusión 115 - 117ºC; HMRS (FAB) calculado para C_{17}H_{21}N_{3}O_{4}S + H_{1}364,1331, encontrado 364,1317. Análisis calculado para C_{17}H_{21}N_{3}O_{4}S: C, 56,18; H, 5,82; N, 11,56; S, 8,82. Encontrado: C, 56,95; H, 6,58; N, 9,40.
Ejemplo 13 N-{[(5S)-3-(1-formil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida
15
Etapa 1
Preparación de 2-metil-6-quinolinamina
Se agitan cloruro de estaño (II) dihidratado (60,4 g, 0,27 mol) y 2-metil-6-nitroquinolina (8,4, 44,6 mmol) en etanol y se calienta la mezcla a reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade agua desionizada (1,2 ml) y se basifica la solución con bicarbonato de sodio. Se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 250 ml) y se secan los extractos orgánicos reunidos (Na_{2}SO_{4}) y se filtra. Se evapora el disolvente para dar un sólido que se recristaliza a partir de CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto del título como cristales, 6,2 g (88%); punto de fusión 187 - 189ºC; análisis calculado para C_{10}H_{10}N_{2}: C, 75,92; H, 6,37; N, 17,71. Encontrado: C, 75,88; H, 6,35; N, 17,60.
Etapa 2
Preparación de 6-{[benciloxi)carbonil]amino}-2-metil-3,4-dihidro-1(2H)-quinolincarboxilato de bencilo
Se hidrogenan en un agitador Parr el producto anterior (3,5 g, 22,1 mmol) y PtO_{2} (0,2 g) en MeOH (40 ml) y H_{2}SO_{4} concentrado (1,5 ml) a 30 psi (207 kPa). Se filtra la mezcla y se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en acetona (80 ml) y solución de NaHCO_{3} acuosa saturada (80 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade gota a gota cloroformiato de bencilo (7,8 ml, 55 mmol) y se deja calentar la mezcla hasta temperatura ambiente mientras se agita durante la noche. Se reparte la mezcla entre agua y EtOAc. Se lava la fase orgánica con agua y luego salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se evapora el disolvente y se somete el residuo a cromatografía sobre gel de sílice empleando como eluyente EtOAc/heptano al 25%. Se aísla el compuesto del título como un sólido blanquecino 9,4 g (98%); punto de fusión 115 - 117ºC; análisis calculado para C_{26}H_{26}N_{2}O_{4}: C, 72,54; H, 6,09; N, 6,51. Encontrado: C, 72,50; H, 6,05; N, 6,49.
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Etapa 3
Preparación de 6-[(5R)-5-(hidroximetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-2-metil-3,4-dihidro-1(2H)-quinolincarboxilato de bencilo
Se sigue el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 4, pero empleando el producto anterior como material de partida, se obtiene el compuesto del título. Mediante purificación por cromatografía sobre gel de sílice empleando un gradiente de MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 1 - 2% se obtiene el producto como un sólido espumoso blanquecino 5,0 g (59%); punto de fusión 99 - 102ºC; análisis calculado para C_{22}H_{24}N_{2}O_{5}: C, 66,65; H, 6,10; N, 7,07. Encontrado: C, 66,60; H, 6,50; N, 6,92.
Etapa 4
Preparación de 6-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-metil-3,4-dihidro-1(2H)-quinolincarboxilato de bencilo
Se disuelve el producto anterior (1,3 g, 3,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade trietilamina (0,55 ml, 3,9 mmol) seguido de cloruro de 3- nitrobencenosulfonilo (0,84 g, 3,8 mmol) y se agita la mezcla 1,5 horas. Se lava la mezcla con H_{2}O luego con solución de NaHCO_{3} saturada y se secan los extractos orgánicos (Na_{2}SO_{4}). Se filtra la mezcla y se evapora el disolvente. Se combina el residuo con CH_{3}CN (25 ml), IPA (25 ml) y NH_{4}OH al 30% (25 ml). Se calienta la solución a 60ºC en un condensador de hielo seco durante 7 horas. Se evapora el disolvente y se disuelve el residuo en CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Se añaden piridina (1,0 ml) y anhídrido acético (1,0 ml) y se agita la mezcla durante 2 horas. Se lava la mezcla con H_{2}O, luego salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se filtra la mezcla, se evapora el disolvente y se somete el residuo a cromatografía sobre gel de sílice empleando eluyente de MeOH / CH_{2}Cl_{2} a 0 - 4%. Se aísla el producto como un sólido espumoso blanco 1,1 g (76%); punto de fusión 126 - 129ºC; HRMS (EI) calculado para C_{24}H_{27}N_{3}O_{5} 437,1951, encontrado: 437,1961.
Etapa 5
Preparación de N-{[(5S)-3-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida
Se disuelve el producto anterior (1,0 g, 2,3 mmol) y Pd/C al 10% (0,15 g) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y MeOH (25 ml) y se hidrogena en un agitador Parr a 30 psi (207 kPa). Se filtra la mezcla y se evapora el disolvente para dar el compuesto del título como un sólido, 67 g (97%); punto de fusión 158 - 159ºC; HRMS (FAB) calculado para C_{16}H_{21}N_{3}O_{3} + H_{1} 304,1661, encontrado: 304,1653.
Etapa 6
Preparación de N-{[(5S)-3-(1-formil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil} acetamida
Se agita en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) el producto anterior (0,20 g, 0,66 mmol) y ácido fórmico (0,06 ml, 1,4 mmol). Se añade cianofosfonato de dietilo (0,24 ml, 1,6 mmol) y diisopropiletilamina (0,28 ml, 1,6 mmol) y se agita la mezcla durante la noche. Se lava la mezcla (H_{2}O) se seca (Na_{2}SO_{4}) se filtra y se evapora el disolvente. Se somete el residuo a cromatografía sobre gel de sílice empleando eluyendo MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 1 - 4%. Se aísla el compuesto del título como un sólido blanco 103 mg (47%); punto de fusión 85 - 87ºC; HRMS (EI) calculado para C_{17}H_{21}N_{3}O_{4} 331,1532, encontrado: 331,1544.
Ejemplo 14 N-({(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida
16 
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Etapa 1
Preparación de (2R)-6-[(5R)-5-(hidroximetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-2-metil-3,4-dihidro-1(2H)-quinolincarboxilato de bencilo
Se separa el producto del Ejemplo 13, etapa 3 en sus diastereómeros componentes mediante cromatografía líquida preparativa, empleando una columna Chiralcell® OJ de 5 x 50 cm a 35ºC eluyendo con EtOH (0,4 ml/min). Se recoge la primera fracción que eluye, se elimina el disolvente mediante evaporación y se recristaliza el sólido resultante a partir de MeOAc / heptano. Se determina la estereoquímica absoluta mediante cristalografía de rayos X como el compuesto del título. [\alpha]^{25}_{D} = - 141º (DMSO); HRMS (FAB) calculado para C_{22}H_{24}N_{2}O_{5} + H_{1} 397,1763, encontrado 397,1754. Se recoge la segunda fracción que eluye, se elimina el disolvente por evaporación y se recristaliza el sólido resultante a partir de MeOAc / heptano. Se determina la estereoquímica absoluta mediante cristalografía de rayos X como el (2S)-6-[(5R)-5-(hidroximetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-2-metil-3,4-dihidro-1(2H)-quinolincarboxilato de bencilo. [\alpha]^{25}_{D} = +81º (DMSO); HRMS (FAB) calculado para C_{22}H_{24}N_{2}O_{5} + H_{1} 397,1763, encontrado 397,1746.
Etapa 2
Preparación de (2R)-6-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-metil-3,4-dihidro-1(2H)-quinolincarboxilato de bencilo
El producto anterior, (2R)-6-[(5R)-5-(hidroximetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-2-metil-3,4-dihidro-1(2H)-quinolincarboxilato de bencilo (3,1 g, 7,8 mmol) se emplea como material de partida. Se sigue el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, etapa 4 para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino (40%); punto de fusión 157 - 159ºC; HRMS (FAB) calculado para C_{24}H_{27}N_{3}O_{5} + H_{1} 438,2029, encontrado 438,2028.
Etapa 3
Preparación de N-({(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}me- til)acetamida
Se disuelve el producto anterior (0,25 g, 0,57 mmol) y Pd/C al 10% (0,03 g) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y MeOH (20 ml) y se hidrogena en un agitador Parr a 30 psi (207 kPa). Se filtra la mezcla y se evapora el disolvente para obtener la amina intermedia que se hace reaccionar como sigue. Se añade ácido fórmico (0,23 ml, 6,8 mmol) gota a gota a anhídrido acético (0,51 ml, 5,0 mmol) y se calienta la mezcla a 56ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade THF seco (2 ml) seguido de una solución de la amina intermedia anterior disuelta en THF (2 ml). Se agita la mezcla durante la noche luego se elimina el disolvente mediante evaporación. Se somete el residuo a cromatografía sobre gel de sílice empleando eluyente de MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 0 - 4%. Se aísla el producto como un sólido blanco 150 mg (79%); punto de fusión 89 - 91ºC, [\alpha]^{25}_{D} = -106º (DMSO); HRMS (FAB) calculado para C_{17}H_{21}N_{3}O_{4} + H_{1} 332,1610, encontrado 332,1613.
Ejemplo 15 N-({(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida
17
Etapa 1
Preparación de (2R)-6-{(5S)-5-[(etanotioilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-metil-3,4-dihidro-1(2H)- quinolincarboxilato de bencilo
Se agita el producto del Ejemplo 14, etapa 2 (1,0 g, 2,3 mmol) y reactivo de Lawesson (0,50 g, 1,3 mmol) en tolueno (20 ml) a reflujo durante 2 horas. Se elimina el disolvente por evaporación y se somete el residuo a cromatografía sobre gel de sílice empleando eluyente de MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 0 - 4%. Se aísla el compuesto del título como un sólido blanco 1,0 g (97%); HRMS (FAB) calculado para C_{24}H_{27}N_{3}O_{4}S + H_{1} 454,1800, encontrado 454,1813.
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Etapa 2
Preparación de N-({(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}me- til)etanotioamida
Se disuelve el producto anterior (1,0 g, 2,2 mmol) en ácido acético (10 ml). Se añade gota a gota HBr / ácido acético al 30% (20 ml) y se agita la mezcla durante una hora. Se añaden Et_{2}O (200 ml) para precipitar la amina intermedia como una sal. Se decanta el Et_{2}O y se añade Et_{2}O (200 ml) de nuevo para lavar. Se decanta el Et_{2}O y se añade H_{2}O (50 ml) para disolver el sólido. Se basifica la solución acuosa con solución de NaHCO_{3} saturada. Se extrae el producto en CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Se secan los extractos orgánicos (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se evapora el disolvente. Se hace reaccionar la amina así obtenida como sigue. Se añade ácido fórmico (0,23 ml, 6,8 mmol) gota a gota a anhídrido acético (0,51 ml, 5,0 mmol) y se calienta la mezcla a 56ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade THF seco (2 ml) seguido de una solución de la amina intermedia anterior disuelta en THF (2 ml). Se agita la mezcla durante la noche luego se elimina el disolvente por evaporación. Se somete el residuo a cromatografía sobre gel de sílice empleando como eluyente MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 0 - 4%. Se aísla el compuesto del título como un sólido blanco 150 mg (20%); punto de fusión 184 - 186ºC; [\alpha]^{25}_{D} = -73º (DMSO) HRMS (FAB) calculado para C_{17}H_{21}N_{3}O_{3}S + H_{1} 348,1382, encontrado 348,1378.
Ejemplo 16 N-{[(5S)-3-(4-formil-3-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida
18
Etapa 1
Preparación de 2-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-2-metoxifenil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Se transforma el sulfato de 2,5-diaminoanisol (40,7 g, 164 mmol) en la base libre disolviéndolo en H_{2}O (600 ml) y añadiendo solución de NaOH saturada hasta que la solución alcance un pH de 11. Se extrae la solución con Et_{2}O (3 x 300 ml), se secan los extractos reunidos (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se elimina el disolvente para obtener la amina libre como un sólido púrpura (6,5 g, 47 mmol). Se disuelve esta material en DMF seco (25 ml) con anhídrido ftálico (17,2 g, 116 mmol) y se agita la mezcla durante una hora. Se añade anhídrido acético (20 ml) seguido de piridina (10 ml) y se calienta la mezcla a 90ºC durante 4 horas. Se enfría la solución a temperatura ambiente. Se recoge el producto sólido por filtración, se lava (H_{2}O) y se recristaliza a partir de DMF como un sólido rosado 17,0 g (91% respecto a la base libre); punto de fusión 284 - 286ºC. EM (EI) m/z (intensidad relativa) 398 (M+, 58), análisis calculado para C_{23}H_{14}N_{2}O_{5}: C, 69,34; H, 3,54; N, 7,03. Encontrado: C, 69,40; H, 3,41; N, 7,05.
Etapa 2
Preparación de 2-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-hidroxifenil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Se añade gota a gota tribromuro de boro (19,9 ml, 211 mmol) a -78ºC al producto anterior (12,0 g, 30,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) con agitador suspendido. Se deja que la mezcla espesa alcance la temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se desactiva cuidadosamente la mezcla con H_{2}O y se filtra. Se lava el sólido (H_{2}O) y se recristaliza a partir de DMF y se obtiene como un sólido rosado 11,0 g (95%); punto de fusión > 300ºC. HRMS (EI) calculado para C_{22}H_{12}N_{2}O_{5} 384,0746 encontrado 384,0749. Análisis calculado para C_{22}H_{12}N_{2}O_{5}: C, 68,75; H, 3,15; N, 7,29. Encontrado: C, 66,53; H, 3,50; N, 7,15.
Etapa 3
Preparación de 2-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-(2-oxopropoxi)fenil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Se combinan el producto de la etapa 2 (1,0 g, 2,6 mmol), K_{2}CO_{3} (0,8 g, 5,4 mmol) y KI (80 mg) en acetona (30 ml). Se añade cloroacetona (0,43 ml, 5,4 mmol) y se calienta la mezcla a reflujo durante la noche. Se evapora el disolvente y se recoge el sólido en MeOH caliente y se filtra. Se recoge el sólido en DMF caliente, se filtra y se lava con MeOH y se obtiene como un sólido blanco (61%); punto de fusión 300ºC. EM (EI) m/z (intensidad relativa) 440 (M+); análisis calculado para C_{25}H_{16}N_{2}O_{6}: C, 68,18; H, 3,66; N, 6,36. Encontrado: C, 67,98; H, 3,62; N, 6,26.
Etapa 4
Preparación de 7-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazina-4-carboxilato de bencilo
Se agita 2-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-(2-oxopropoxi)fenil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (2,0 g, 4,5 mmol) como una suspensión en THF seco. Se añade hidracina monohidratada (15 ml, 0,31 mol) y se calienta la mezcla a reflujo durante 2 horas. Se decanta el THF (fase superior) y se conserva. La mezcla restante se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml) y se combinan los extractos orgánicos. Se seca con Na_{2}SO_{4} la solución THF/CH_{2}Cl_{2}/ se filtra y se evapora el disolvente. Se somete el residuo a cromatografía sobre gel de sílice emplenado como eluyente MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 0 - 2% para obtener un sólido amarillo. Se disuelve el sólido en MeOH (20 ml) y se añade borohidruro de sodio (0,22 g, 5,7 mmol) a 0ºC. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 5 horas. Se evapora el disolvente para obtener un sólido púrpura. Se añade este material a THF seco (30 ml) y se añade NaHCO_{3} (0,46 g, 5,3 mmol). Se añade gota a gota cloroformiato de bencilo (0,76 m, 5,3 mmol) y se deja que la mezcla caliente a temperatura ambiente mientras se agita durante la noche. Se reparte la mezcla entre agua y EtOAc. Se lava la fase orgánica con agua luego con salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se evapora el disolvente y se somete el residuo a cromatografía sobre gel de sílice empleando como eluyente EtOAc / heptano al 25%. Se tritura el producto aceitoso con heptano para dar un sólido blanquecino (51%); punto de fusión 104-106ºC. EM (EI) m/z 432 (M+), análisis calculado para C_{25}H_{24}N_{2}O_{5}: C, 69,43; H, 5,59; N, 6,48. Encontrado: C, 69,21; H, 5,74; N, 6,49.
Etapa 5
Preparación de 7-[(5R)-5-(hidroximetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-3-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazina-4- carboxilato de bencilo
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 4, pero empleando el producto de la anterior etapa como un material de partida, se obtiene el compuesto del título. Se purifica el compuesto del título mediante cromatografía sobre gel de sílice empleando un gradiente de MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 0 - 3%, dando el producto como un sólido espumoso blanquecino (65%); punto de fusión 68 - 73ºC (descomposición); HRMS (FAB) calculado para C_{21}H_{22}N_{2}O_{6} + H_{1} 399,1556, encontrado 399,1578.
Etapa 6
Preparación de 7-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-3-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazina-4-carboxilato de bencilo
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, etapa 4, pero empleando el producto de la etapa anterior como material de partida, se obtiene el compuesto del título. Se aísla el compuesto del título como un sólido blanco (66%); punto de fusión 78 - 81ºC. HRMS (EI) calculado para C_{23}H_{25}N_{3}O_{6} 439,1743, encontrado 439,1737. [\alpha]^{25}_{D} = -19º (c 0,88, DMSO).
Etapa 7
Preparación de N-{[(5S)-3-(3-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}aceta- mida
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, etapa 5, pero empleando el producto de la etapa anterior como material de partida, se obtiene el compuesto del título. Se aísla el compuesto del título como un sólido blanquecino (72%); punto de fusión 163 - 165ºC. HRMS (FAB) calculado para C_{15}H_{19}N_{3}O_{4} + H_{1} 306,1454, encontrado 306,1433.
Etapa 8
Preparación de N-{[(5S)-3-(4-formil-3-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, etapa 6, pero empleando el producto de la etapa anterior como material de partida, se obtiene el compuesto del título. Se aísla el compuesto del título como un sólido blanco (97%); punto de fusión 118 - 121ºC (descomposición). HRMS (FAB) calculado para C_{16}H_{19}N_{3}O_{5} + H_{1}334,1403, encontrado 334,1382.
Ejemplo 17 N-{[(5S)-3-[(3R)-4-formil-3-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida
19
Etapa 1
Preparación de (3R)-7-[(5R)-5-(hidroximetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-3-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-carboxilato de bencilo
Se separa el producto del ejemplo 16, etapa 5 en sus diastereómeros componentes mediante cromatografía líquida preparativa empleando una columna Chiralcell® CJ de 5 x 50 cm a 35ºC eluyendo con EtOH (0,4 ml/min). Se recoge la primera fracción que eluye, se elimina el disolvente mediante evaporación y se recristaliza el sólido resultante a partir de MeOAc / Heptano. Se determina la estereoquímica absoluta mediante cristalografía de rayos X; punto de fusión 143 - 145ºC. EM (EI) m/z 398 (M^{+}); análisis calculado para C_{21}H_{22}N_{2}O_{6}: C, 63,31; H, 5,57; N, 7,03. Encontrado: C, 63,22; H, 5,80; N, 6,93.
Se recoge también la segunda fracción que eluye, se elimina el disolvente por evaporación y se recristaliza el sólido resultante a partir de MeOAc / heptano. Se determina la estereoquímica absoluta mediante cristalografía de rayos X como (3R)-7-[(5R)-5-(hidroximetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-3-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-carboxilato de bencilo; punto de fusión 143 - 145ºC. EM (EI) m/z 398 (M^{+}): análisis calculado para C_{21}H_{22}N_{2}O_{6}: C, 63,31; H, 5,57; N, 7,03. Encontrado: C, 63,20 H, 5,68; N, 7,00.
Etapa 2
Preparación de (3R)-7-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-3-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-carboxilato de bencilo
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, etapa 4, pero empleando (3R)-7-[(5R)-5-(hidroximetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-3-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-carboxilato de bencilo como material de partida, se obtiene el compuesto del título. Se aísla el producto como un sólido blanquecino (70%); punto de fusión 79 - 82ºC. HRMS (FAB) calculado para C_{23}H_{25}N_{3}O_{6} + H_{1}440,1821, encontrado 440,1819.
Etapa 3
Preparación de N-({(5S)-3-[(3R)-4-formil-3-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il} metil)acetamida
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, etapa 5, pero empleando el anterior producto como material de partida para dar el intermedio desprotegido. Este intermedio se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, etapa 3 para proporcionar el compuesto del título. Se aísla el producto como un sólido blanco (80%); punto de fusión 148 - 151ºC; [\alpha]^{25}_{D} = -75º (DMSO). HRMS (FAB) calculado para C_{16}H_{19}N_{3}O_{5} + H_{1}334,1403, encontrado 334,1398.
Ejemplo 18 N-({(5S)-3-[(3R)-4-formil-3-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il]-2-oxo- 1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotio-amida
20
Etapa 1
Preparación de (3R)-7-{(5S)-5-[(etanotioilamino)metil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-3-metil-2,3-dihidro-4H-1,4- benzoxazin-4-carboxilato de bencilo
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, etapa 1, pero empleando el producto del Ejemplo 17, etapa 2 (0,5 g, 1,1 mmol) como material de partida, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanquecino (81%); punto de fusión 84 - 86ºC. HRMS (FAB) calculado para C_{23}H_{25}N_{3}O_{5}S + H_{1}456,1593, encontrado 456,1601.
Etapa 2
Preparación de N-({(5S)-3-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil) etanotioamida
Se disuelve el producto anterior (0,41 g, 0,9 mmol) en ácido acético (10 ml). Se añade gota a gota HBr / ácido acético al 30% (10 ml) y se agita la mezcla durante una hora. Se añade Et_{2}O (200 ml) para precipitar la amina intermedia como una sal. Se decanta el Et_{2}O y se añade de nuevo Et_{2}O (200 ml) para lavar. Se decanta el Et_{2}O y se añade H_{2}O (50 ml) para disolver el sólido. Se basifica la solución acuosa con solución de NaHCO_{3} saturada. Se extrae el producto en CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Se secan los extractos orgánicos (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se evapora el disolvente. Mediante cromatografía sobre sílice empleando como eluyente MeOH / CH_{2}Cl_{2} (gradiente al 0 - 3%) se obtiene el producto como un sólido blanco (69%); punto de fusión 74 – 77ºC.
Etapa 3
Preparación de N-({(5S)-3-[(3R)-4-formil-3-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5- il}metil)etanotioamida
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, etapa 3, pero empleando el producto anterior como material de partida, se obtiene el compuesto del título. Se aísla el compuesto del título como un sólido (99%); punto de fusión 95 - 98ºC; [\alpha]^{25}_{D} = -42º (DMSO). HRMS (FAB) calculado para C_{16}H_{19}N_{3}O_{4}S + H_{1}350,1174, encontrado 350,1188.
Ejemplo 19 (S)-N-[[3-[1-formil-2-(fluorometil)-5-indolinil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
21 
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Etapa 1
Preparación de 5-aminoindol-2-carboxilato de etilo
Se hidrogena una mezcla de 5-nitro-1H-indol-2-carboxilato de etilo (15,0 g, 0,0641 mol), catalizador de paladio sobre carbono al 10%, etanol (300 ml) y tetrahidrofurano (300 ml) a una presión inicial de 47 psi (324 kPa) durante 9 horas y se filtra a través de celite. Se concentra el filtrado y se digiere el residuo con éter dietílico caliente. La concentración del extracto de éter dio el producto del título (11,14 g): EM (ES) m/z 205 (M+H^{+}), 227 (M+Na^{+}). * Uhlig., F.; Snyder, H.R. Adv. Org. Chem. 1960, 1, 35 Parmerter, S.M.; Cook, A.G.; Dixon, W.B. J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 4621 - 4622.
Etapa 2
Preparación de 5-aminoindolin-2-carboxilato de metilo
Se trata una solución agitada del producto de la etapa 1 (8,81 g, 0,0431 mol), en nitrógeno, con virutas de magnesio (3,3 g) y se mantiene durante aproximadamente 10 minutos, cuando la solución se vuelve turbia y comienza una reacción exotérmica. Se agita durante 5 minutos más (23 - 24ºC), se enfría hasta 6 - 7ºC en un baño de agua y se mantiene durante 5,5 horas. Esta mezcla se mantiene a 8ºC durante 18 horas, se acidifica a pH 3 con HCl 6N enfriado con hielo, se neutraliza con solución de NaHCO_{3} saturada y se extrae con EtOAc. Se lavan los extractos con agua, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran a vacío para dar 7,39 g del producto del título: EM (ES) m/z 193 (M+H^{+}), 215 (17+Na^{+}); RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}); \delta; 3,28 (sa, 3H), 3,52 (sa, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,33 (c, 1H), 6,46 (m, 1H), 6,56 (m, 2H).
Etapa 3
Preparación de 5-benciloxicarbonilamino-1-benciloxicarbonilindolin-2-carboxilato de metilo
Se enfría una mezcla agitada del producto de la etapa 2 (7,39 g, 0,0044 mol), acetona (130 ml), agua (130 ml) y NaHCO_{3} (12 g, 0,143 mol), en nitrógeno en un baño de hielo y se trata, gota a gota agitando durante 10 minutos, con cloroformiato de bencilo (14,42 ml). Se mantiene en el baño de hielo durante 20 minutos y a temperatura ambiente durante 3,5 horas y se concentra para eliminar la acetona. Se recoge el sólido resultante por filtración, se lava con agua, se seca y se recristaliza a partir de EtOAc (Darco) para dar 8,23 g del producto del título.
Etapa 4
Preparación de 5-benciloxicarbonilamino-1-benciloxicarbonilindolin-2-carbanol
Se trata una solución agitada, enfriada con hielo del producto de la etapa 3 (3,06 g, 0,00665 mol) en tetrahidrofurano (25 ml), en porciones durante 5 minutos, con borohidruro de litio (0,53 g, 0,0241 mol). Se calienta la mezcla a temperatura ambiente durante 90 minutos y se mantiene durante 18 horas. Se enfría luego en un baño de hielo, se mezcla con agua helada, se trata con ácido acético gota a gota (1 ml) y se extrae con EtOAc. Se lavan los extractos con agua y salmuera, se secan (MgSO_{4}) y se concentran. La cristalización del residuo a partir de acetona - heptano dio 1,75 g del producto del título: EM (ES) m/z 433 (M+H^{+}), 455 (M+Na^{+}); RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}); \delta 1,75 (sa), 2,88 (sa, H^{1}), 3,30 (c, 1H), 3,73 (s, 2H), 4,63 (sa, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,36 (m, 11H), 7,67 (sa, 1H).
Etapa 5
Preparación de 5-benciloxicarbonilamino-1-benciloxicarbonil-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-metilindolina
Se trata una mezcla agitada del producto de la etapa 4 (9,2 g, 0,021 mol), imidazol (4,19 g, 0,0615 mol) y dimetilformamida (50 ml) con cloruro de terc-butildimetilsililo (4,83 g, 0,0320 mol), se mantiene a temperatura ambiente durante 18 horas, se concentra hasta aproximadamente 20 ml a vacío y se vierte en agua helada. Se extrae la mezcla con Et_{2}O. Se lavan los extractos con agua y salmuera, se secan (MgSO_{4}) y se concentran. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con mezclas de CHCl_{3} y CH_{2}Cl_{2} que contenían CHCl_{3} al 100% a CH_{2}Cl_{2} al 100% dio 8,32 g del producto del título: EM (ES) m/z 547 (M+H^{+}), 569 (M+Na^{+}); RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}); \delta - 0,10 (s, 3H), - 0,06 (s, 3H), 0,76 (s, 9H), 3,07 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,51 (sa, 1H), 3,76 (sa, 1H), 4,50 (sa, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,27 (sa, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,38 (m, 11H), 7,72 (sa, 1H).
Etapa 6
Preparación de (S)-[3-[1-benciloxicarbonil-2-[[terc-butildimetilsilil)oxi]metil]-5-indolinil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
Se enfría una mezcla agitada del producto de la etapa 5 (1,5 g, 0,0027 mol) y tetrahidrofurano (40 ml), en nitrógeno a -70ºC y se trata gota a gota agitando 2 minutos con n-butillitio 1,6 M en hexano (1,76 ml). Se mantiene a -70ºC durante 30 minutos y se trata luego con butirato de (R)(-)-glicidilo (0,393 ml, 0,00278 mol). Esta mezcla se deja calentar lentamente a temperatura ambiente y se deja durante 20 horas. Se diluye luego con EtOAc, se lava con NH_{4}Cl diluido frío, agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con mezclas de MeOH y CH_{2}Cl_{2} conteniendo MeOH al 1 - 2% dio 0,96 g del producto del título: EM (ES) m/z 513 (M+H^{+}), 535 (M+Na^{+}).
Etapa 7
Preparación de (S)-[3-[1-benciloxicarbonil-2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]-5-indolinil]-5-aminometiloxazolidin-2-ona
Se trata un mezcla agitada enfriada con hielo del producto de la etapa 6 (6,06 g, 0,0117 mol) y trietilamina (4,55 ml) en cloruro de metileno (340 ml), en porciones durante 10 minutos, con cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (3,2 g) y se mantiene en el baño de hielo durante 15 minutos. Se mantiene luego a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluye con CH_{2}Cl_{2}, se lava con solución de NaHCO_{3} saturada y salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra. Se calienta una solución agitada del residuo (9,32 g) en una mezcla de 2-propanol (250 ml), acetonitrilo (250 ml) e hidróxido de amonio concentrado (250 ml) a 55ºC en un condensador de hielo seco - acetona durante 3,5 horas y se mantiene a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añade hidróxido de amonio adicional (50 ml); se calienta la mezcla a 55ºC durante 30 minutos, se mantiene a temperatura ambiente durante 3 días y se concentra a vacío. Se extrae el residuo acuoso con cloruro de metileno. Se lava el extracto con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra para dar 6,53 g del producto del título: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta -0,11 (s, 3H). -0,06 (s, 3H), 0,76 (s, 9H), 3,03 (m, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,52 (sa, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,27 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,38 (m, 5H), 7,62, 7,79 (sa, 2H).
Etapa 8
Preparación de (S)-N-[[3-[1-benciloxicarbonil-2-[[terc-butildimetilsilil)oxi]-metil]-5-indolinil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
Se trata una mezcla agitada enfriada con hielo del producto de la etapa 7 (6,39 g, 0,0125 mol) y piridina (75 ml), en nitrógeno, gota a gota durante 10 minutos, con anhídrido acético (24 ml). Se mantiene la mezcla en el baño de hielo durante 20 minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentra luego a vacío. Se mezcla el residuo con acetato de etilo, se lava con bicarbonato de sodio diluido, agua, y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con mezclas de MeOH - CH_{2}Cl_{2} que contenían 2,5 - 5% de MeOH dieron el producto del título: EM (ES) m/z 554 (M+H^{+}), 576 (M+Na^{+}); RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta -0,12 (s, 3H). -0,07 (s, 3H), 0,75 (s, 9H), 2,01 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,73 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 4,50 (sa, 1H), 4,73 (m, 1H), 5,27 (m, 2H), 6,22 (sa, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,37 (m, 6H), 7,79 (sa, 1H).
Etapa 9
Preparación de (S)-N-[[3-[2-[[terc-butildimetilsilil)oxi]metil]-5-indolinil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
Se hidrogena una mezcla del producto de la etapa 8 (2,2 g, 0,0040 mol), catalizador de paladio sobre carbono al 10% (0,4 g) y etanol (150 ml) a una presión inicial de 44 psi 303,4 kPa durante 2 horas. Se elimina el catalizador mediante filtración a través de celite y se concentra el filtrado. Se disuelve el residuo en CH_{2}Cl_{2}, se filtra y se concentra para dar el producto del título. EM (ES) m/z 420 (M+H^{+}), 442 (M+Na^{+}); RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,05 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 2,63 (c, 1H), 3,09 (c, 1H), 3,53 (m, 3H), 3,71 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,23 (sa, 1H), 4,71 (m, 1H), 6,14 (t, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H).
Etapa 10
Preparación de (S)-N-[[3-[2-[[terc-butildimetilsilil)oxi]metil]-1-formil-5-indolinil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil] acetamida
Se trata una mezcla agitada del producto de la etapa 9 (0,39 g, 0,93 mmol) en THF (15 ml) en nitrógeno con N-formilbenzotriazol (0,164 g, 1,12 mmol) y se mantiene a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentra luego a vacío. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con mezclas de acetona - cloruro de metileno que contienen de un 20 a un 40% de acetona dio 0,37 g del producto del título: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (m, 6H), 0,73, 0,86 (s, s, 9H), 2,02 (s, 3H), 2,70, 3,23 (m, m, 2H), 3,68 (m, 5H), 4,03 (m, 1H), 4,43, 4,80 (m, m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,14 (m, 1H), 7,08, 7,20, 7,47, 7,61, 8,04 (m, 3H), 8,52, 8,86 (s, s, 1H).
Etapa 11
(S)-N-[[3-[2-(hidroximetil)-1-formil-5-indolinil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
Se trata una mezcla enfriada con hielo, agitada del producto de la etapa 10 (0,35 g, 0,78 mmol) y THF (20 ml), en nitrógeno, gota a gota con agitación durante 3 minutos, con fluoruro de tetrabutilamonio en THF (3,31 ml). Se mantiene en el baño de hielo durante 5 minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluye luego con EtOAc, se lava con agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con acetona dio 0,20 g del producto del título; punto de fusión 132 - 136º C; HRMS (FAB) calculado para C_{16}H_{19}N_{3}O_{5} + H 334,1403, encontrado 334,1418; RMN ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,81 (s, 3H), 2,80, 3,01 (m, m, 1H), 3,38 (m, 5H), 3,69 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,89, 5,17 (t, t, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,38, 7,86 (d, d, 1H), 7,48 (m, 1H), 8,24 (t, 1H), 8,44, 8,95 (s, s, 1H).
Etapa 12
(S)-N-[[3-[2-(fluorometil)-1-formil-5-indolinil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
Se trata y se enfría a -70ºC una mezcla del producto de la etapa 11 (0,085 g, 0,255 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml) en nitrógeno, gota a gota con agitación durante 2 minutos con una solución de trifluoruro de (dietilamino)azufre (0,07 ml, 0,53 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml). Se deja que la mezcla caliente a temperatura ambiente lentamente durante 3 horas. Se añade CH_{2}Cl_{2} adicional (10 ml) y se mantiene la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas, se enfría a -70ºC y se trata con 0,07 ml más de DAST. Se mantiene a - 70ºC durante una hora y a temperatura ambiente durante 4 horas, se mezcla con solución de NaHCO_{3} saturada enfriada con hielo y se extrae con EtOAc. Se lavan los extractos con agua y salmuera, se secan (MgSO_{4}) y se concentran. Se somete el residuo a cromatografía sobre gel de sílice con MeOH - CH_{2}Cl_{2} al 3,5%, dando 0,036 g del producto del título: HRMS (FAB) calculado para C_{16}H_{18}FN_{3}O_{4} + H 336,1359, encontrado 336,1351; RMN ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,81 (s, 3H), 2,85, 3,00 (m, m, 1H), 3,38 (m, 3H), 3,71 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,30 - 4,88 (m, 4H), 7,30 (m, 1H), 7,43, 7,87 (d, d, 1H), 7,50 (m, 1H), 8,23 (t, 1H), 8,45, 9,00 (s, s, 1H).
Ejemplo 20 N-{[(5R)-3-(2(+)-metil-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida
22
Etapa 1
Preparación de 5-nitrobenzo[b]tiofeno
Se trata tioglicolato de metilo (14,3 g, 135 mmol) en metanol (250 ml) a 40ºC gota a gota con metóxido de sodio al 25% en metanol (37 ml, 160 mmol) y se agita mecánicamente la mezcla resultante a 50ºC durante 30 minutos. Se añade 2-cloro-5-itrobenzaldehído en metanol (250 ml) en una corriente estacionaria para dar un precipitado pesado que se calienta a 50ºC durante 1 hora. Se añade hidróxido de sodio (acuoso al 50%, 15 ml) y se continúa calentando durante 2 horas, luego se enfría a la temperatura del baño de hielo y se acidifica con ácido clorhídrico concentrado. Se añaden unos 200 ml de agua durante este proceso para facilitar la agitación. Se recogen por filtración los sólidos resultantes, se lavan con agua y se secan a vacío a 45ºC durante la noche. Se suspenden los sólidos secos en quinolina (120 ml), se añade metal de cobre (7,2 g) y se calienta la mezcla a 190ºC durante 2 horas. Se deja enfriar la mezcla, luego se vierte sobre 500 g de hielo, se añade ácido clorhídrico 6 N (500 ml) y luego se extrae con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas y se lavan con ácido clorhídrico 6 N, se secan, y se somete a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10 - 40% en heptano para dar 16,2 g (81%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,75 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 2,3 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 6 Hz, 1H), EM (-ESI) m/z 221,8 (M-H).
Etapa 2
Preparación de 5-nitrobenzo[b]tiofeno-1-dióxido
Se calienta una mezcla de 5-nitrobenzo[b]tiofeno (16 g, 89 mmol), peróxido de hidrógeno al 30% (70 ml) en ácido acético (300 ml) en un baño de vapor durante 3 horas, luego se vierte sobre 500 g de hielo. Se diluye la mezcla con 600 ml de agua y se recogen los sólidos resultantes por filtración, se lavan con agua, y se secan a vacío para dar 15,2 g (82%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,45 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), EM (-ESI) m/z 221,0 (M-H).
\newpage
Etapa 3
Preparación de 5-(2,3-dihidro-1-dióxido-benzo[b]tiofeno)-2,5-dimetil-1H-pirrol
Se hidrogena una mezcla de 5-nitrobenzo[b]tiofen-1-dióxido (15,2 g, 72 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (1,5 g) en etanol (300 ml) con agitación a 30 psi (206,9 kPa) durante 16 horas, se filtra a través de celite y la torta del filtro se lava 3 x 100 ml de metanol. Se concentran los filtrados reunidos mediante evaporación rotatoria y se supende el sólido resultante en tolueno (400 ml). Se añaden 2,5-hexanodiona (9,5 ml, 79 mmol) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (100 mg) y se somete la solución a reflujo durante 18 horas con eliminación de agua en un condensador Dean-Stark. Se enfría la solución, se lava con bicarbonato acuoso, salmuera, se seca y se somete a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en heptano para dar 14,1 g (75%) del compuesto del título. Análisis calculado para C_{14}H_{15}NO_{2}S: C, 64,34; H, 5,78; N, 5,36; encontrado C, 64,43; H, 5,85; N, 5,37; EM (+ESI) m/z 262,0 (M+H).
Etapa 4
Preparación de 5-(2-metil-2,3-dihidro-1-dioxo-benzo[b]tiofeno)-2,5-dimetil-1H-pirrol
Se enfría a -70ºC el 5-(2,3-dihidro-1-dióxido-benzo[b]tiofeno)-2,5-dimetil-1H-pirrol (9,68 g, 37 mmol) en tetrahidrofurano seco (350 ml), luego se trata gota a gota con bis(trimetilsilil)amiduro de litio (1 M en THF, 39 ml). Se agita la solución durante 30 minutos antes de la adición de yodometano (3,5 ml, 55 mmol) y se deja que la solución calienta a temperatura ambiente mientras se agita durante la noche. Se diluye la solución con acetato de etilo (250 ml), se lava con agua y salmuera, se seca y se somete a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 25 - 30% en heptano para dar 7,42 g (73%) del compuesto del título. Análisis calculado para C_{15}H_{17}NO_{2}S: C, 65,43; H, 6,22; N, 5,09; encontrado C, 65,22; H, 6,30; N, 5,06; EM (+ESI) m/z 276,1 (M+H).
Etapa 5
Preparación de 5-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-metil-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno
Se trata el hidruro de litio y aluminio (1,1 g, 29 mmol) en éter dietílico (50 ml) gota a gota con 5-(2-metil-2,3-dihidro-1-dioxo-benzo[b]tiofeno)-2,5-dimetil-1H-pirrol (3,00 g, 11 mmol) en THF / éter dietílico 1:1 (100 ml) a temperatura ambiente durante 15 - 20 minutos. Se agita la mezcla durante 18 - 20 horas, se desactiva cuidadosamente con 1,1 ml de agua seguido de 1,1 ml de hidróxido de sodio acuoso 2 N y 3,3 ml de agua. Se filtra la suspensión resultante a través de celite y se lava la torta del filtro con THF y se concentran los filtrados reunidos mediante evaporación rotatoria. Se disuelve el aceite resultante en etanol (50 ml) y se añade clorhidrato de hidroxilamina (6,9 g, 99 mmol) y trietilamina (2,8 ml, 20 mmol) y se somete la solución a reflujo durante la noche. Una vez enfriada se diluye la mezcla con agua (200 ml), se extrae con diclorometano, se seca y se concentra. Se disuelve el aceite resultante en acetona (50 ml) y agua (15 ml), se trata con bicarbonato de sodio (5,0 g, 36 mmol) y cloroformiato de bencilo (2,5 ml, 17,6 mmol) y se agita durante la noche. Se elimina la acetona mediante evaporación rotatoria luego se diluye la mezcla con agua, se extrae con diclorometano, se seca, y se somete a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en heptano para dar 2,25 g (69%) del compuesto del título. Análisis calculado para C_{17}H_{17}NO_{2}S: C, 68,20; H, 5,72; N, 4,68. Encontrado C, 68,21; H, 5,82; N, 4,67; EM (+ESI) m/z 300,1 (M+H).
Etapa 6
Preparación de N-{[(5S)-3-(2(-)-metil-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida y N-{[(5S)-3-(2(+)-metil-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida
Se añade metanol (406 \mul, 10 mmol) a una suspensión a 15ºC de 5-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-metil-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno (1,5 g, 5 mmol) en dimetilformamida (3 ml) y luego t-butóxido de litio 1 M en hexanos (15 ml, 15 mmol) gota a gota durante 2 horas. Se enfría la mezcla a 5ºC y se añade acetato de (1S)-2-(acetilamino)-1-(clorometil)etilo (1,94 g, 10 mmol) de una vez. Se continúa agitando durante la noche a temperatura ambiente cuando se añade solución de cloruro de amonio acuosa saturada (50 ml) y luego se extrae con diclorometano, se seca y se somete a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo com metanol al 5% en diclorometano para dar 1,20 (78%) de una mezcla de los compuestos del título. Se resuelven los compuestos del título en una columna Chiralpak AD eluyendo con etanol para dar el isómero 2-(-) ([\alpha]^{25}_{D} = -102 (c 0,49, DMSO). Análisis calculado para C_{15}H_{18}N_{2}O_{3}S: C, 58,80; H, 5,92; N, 9,14. Encontrado C, 59,03; H, 6,03; N, 8,99) y el isómero 2-(+) ([\alpha]^{25}_{D} = 55 (c 0,58, DMSO). Análisis calculado para C_{15}H_{18}N_{2}O_{3}S: C, 58,80; H, 5,92; N, 9,14. Encontrado: C, 59,12; H, 6,09; N, 8,78).
Ejemplo 21 N-[[(5S)-3-[2-(1,1-dimetiletil)-1-formil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]- 2-oxo-5-oxazolidinil]metil]etanotioamida
23
Etapa 1
Preparación de 1-acetil-2-t-butilindolina
Se disuelve 2-t-butilindolina (20,3 g, 116 mmol) (se puede realizar de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1974, 677 - 678) y 4-dimetilaminopiridina (10 mg) en piridina (100 ml). Se añade anhídrido acético (11,5 ml, 122 mmol) y se agita la solución durante 2 horas. Se vierte la mezcla en agua (1 l) y se filtra y seca el sólido a vacío. Se obtiene el compuesto del título como cristales blancos (22,2 g, 88%): punto de fusión 75ºC.
Etapa 2
Preparación de 1-acetil-2-t-butil-5-nitroindolina
Se disuelve el material de la etapa previa (22,2 g, 102 mmol) en ácido trifluoroacético (100 ml). Se añade nitrato de sodio (8,71 g, 102 mmol) durante 10 minutos y se agita la reacción durante 4 horas. Se añade agua helada (1 l) y se trata la mezcla con hidróxido de sodio sólido (40 g, 1 mol) con enfriamiento. Se extrae la mezcla con éter (2 x 500 ml), se lava de nuevo con salmuera (100 ml) y se seca (MgSO_{4}). La evaporación dio un aceite rojo oscuro que se disuelve en etanol (50 ml) y se coloca en un frigorífico durante la noche. Se filtran los cristales resultantes para dar el compuesto nitro como gránulos de oro (15,0 g, 56%): punto de fusión 99ºC.
Etapa 3
Preparación de 2-t-butil-5-nitroindolina
La nitroamida preparada en la etapa previa (14,5 g, 55,3 mmol) se calienta a reflujo en una mezcla de etanol (100 ml) y HCl 5 N (150 ml) durante 2 horas. Tras enfriar, se añade agua (1,5 l) y se filtra el sólido. Se obtiene el producto como un sólido amarillo (11,5 g, 94%): punto de fusión 110 - 112ºC.
Etapa 4
Preparación de 2-(1,1-dimetiletil)-2,3-dihidro-5-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-1H-indol-1-carboxilato de fenilmetilo
Se disuelve la nitroindolina de la etapa previa (9,0 g, 40,9 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (125 ml) y etanol (125 ml) y se hidrogena a 30 psi (207 kPa) en presencia de Pd/C al 10% (1,6 g) durante 2 horas. La filtración a través de celulosa y la evaporación dieron 5-aminoindolina bruta (7,77 g, 100%) como un aceite marrón que se disuelve en THF (180 ml) A esta solución se añade una solución de NaHCO_{3} (14,4 g, 171,4 mmol) en agua (180 ml) seguido de cloroformiato de bencilo (14,4 ml, 100,8 mmol). Se agita la reacción durante 30 minutos luego se evapora la mayor parte del THF. Se añade acetato de etilo (500 ml) y se lava la fase orgánica con salmuera (100 ml) y se seca (MgSO_{4}). La evaporación dio una goma que se somete a cromatografía sobre gel de sílice (500 g) eluyendo con acetato de etilo - hexano al 10-20%. Se obtiene el producto como una espuma blanca (18,5 g, 99%). EM (electropulverización) m/z 459 (m+1). Análisis calculado para C_{28}H_{3}0N_{2}O_{4}: C, 73,34; H, 6,59; N, 6,11. Encontrado: C, 73,04; H, 6,71; N, 5,99.
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Etapa 5
Preparación de 2-(1,1-dimetiletil)-2,3-dihidro-5-[(5R)-5-(hidroximetil)-2-oxo-3-oxazolidinil]-1H-indol-1-carboxilato de fenilmetilo
Se disuelve el compuesto de la etapa previa (19,77 g, 43,2 mmol) en THF seco (150 ml) en nitrógeno y se enfría a -78ºC. Se añade una solución de nBuLi 1,6 N en hexano (30 ml, 48 mmol) durante 1 minuto y se agita durante 1 hora. Se añade una solución de butirato de R(-)-glicidilo (7,0 g, 48,6 mmol) en THF seco (25 ml) durante 3 minutos y se deja que la mezcla se caliente hasta temperatura ambiente durante la noche. Se evapora el disolvente y se reparte el residuo entre acetato de etilo (750 ml) y solución de NH_{4}Cl saturada (150 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (100 ml) y se seca (MgSO_{4}). La evaporación dio un aceite amarillo que se somete a cromatografía sobre gel de sílice (500 g) eluyendo con acetato de etilo - hexano al 50 - 100%. Se obtiene el producto como un sólido blanco (11,2 g, 61%): punto de fusión 141 - 149ºC.
Etapa 6
Preparación de 2-(1,1-dimetiletil)-2,3-dihidro-5-[(5R)-5-[[(metilsulfonil)oxi]metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-1H-indol-1-carboxilato de fenilmetilo
El alcohol preparado en la etapa 5 (11,3 g, 26,6 mmol) se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (125 ml) con trietilamina (11,0 ml, 79 mmol) y se enfría a 0ºC. Se añade cloruro de metanosulfonilo (2,4 ml, 31 mmol) y se agita la reacción durante 2 horas. Se añade CH_{2}Cl_{2} extra (100 ml) y se lava la solución con agua (100 ml) y salmuera (50 ml), luego se seca (MgSO_{4}). La evaporación dio una goma que se somete a cromatografía sobre gel de sílice (500 g), eluyendo con acetato de etilo - hexano al 25 - 60%. Se obtiene el producto como una espuma blanca (10,95 g, 82%): HRMS (FAB): calculado para m+Na = 525,1672; encontrado: 525,1672. Análisis calculado para C_{25}H_{3}0N_{2}O_{7}S: C, 59,74; H, 6,02; N, 5,57. Encontrado: C, 59,44; H, 6,07; N, 5,49.
Etapa 7
Preparación de 5-[(5R)-5-(azidometil)-2-oxo-3-oxazolidinil]-2-(1,1-dimetiletil)-2,3-dihidro-1H-indol-1-carboxilato de fenilmetilo
Se calienta una mezcla del mesilato de la etapa 6 (10,56 g, 21,0 mmol) y azida de sodio (6,8 g, 104,6 mmol) en DMF (100 ml) a 60ºC durante 7 horas. Se evapora el DMF (45º / 0,6 mm) y se reparte el residuo entre el acetato de etilo (250 ml) y agua (100 ml). Se lava la fase orgánica con agua (100 ml) y salmuera (50 ml), luego se seca (MgSO_{4}). La evaporación da el producto (9,0 g, 95%) como una espuma vítrea; análisis calculado para C_{24}H_{2}_{7}N_{5}O_{4}: C, 64,13; H, 6,05; N, 15,58. Encontrado: C, 63,84; H, 6,15; N, 15,23.
Etapa 8
Preparación de 5-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-3-oxazolidinil]-2-(1,1-dimetiletil)-2,3-dihidro-1H-indol-1-carboxilato de fenilmetilo
Se trata una solución de la azida (8,68 g, 19,3 mmol) de la etapa previa en THF seco (75 ml) con trifenilfosfina (5,77 g, 22,0 mmol). Después de 19 horas se añade agua (5 ml) y se agita la reacción durante 24 horas. Se evaporan los disolventes y se somete el residuo a cromatografía sobre gel de sílice (500 g) eluyendo con metanol - cloroformo al 1 - 10%. Se obtiene la amina como un sólido blanco (7,51 g, 92%): punto de fusión 80 - 85ºC. HRMS (FAB): calculado para m+H = 424,2236; encontrado: 424,2229.
Etapa 9
Preparación de 5-[(5S)-5-[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-2-(1,1-dimetiletil)- 2,3-dihidro-1H-indol-1-carboxilato de fenilmetilo
Se agita durante 2 horas una solución de la amina (7,23 g, 17,1 mmol) de la etapa previa y dicarbonato de di-t-butilo (3,84 g, 17,6 mmol) en THF (50 ml). Se evapora el disolvente y se somete el resiudo a cromatografía sobre gel de sílice (500 g) eluyendo con metanol - cloroformo al 1 - 5%. Se obtiene el producto como una espuma blanca (8,91 g, 100%). HRMS (FAB): calculado para m+Na = 546,2580. Encontrado: 546,2568.
Etapa 10
Preparación de [[(5S)-3-[2-(1,1-dimetiletil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
Se hidrogena el compuesto de la etapa previa (8,72 g, 16,7 mmol) a 30 psi (207 kPa) en acetato de etilo (125 ml) y etanol (125 ml) en presencia de Pd/C al 10% (1,0 g) durante 16 horas. La evaporación y filtración dieron un sólido amarillo pálido (6,48 g, 100%): punto de fusión 153 - 160ºC. HRMS (FAB): calculado para m+H = 390,2393. Encontrado: 390,2393.
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Etapa 11
Preparación de [[(5S)-3-[2-(1,1-dimetiletil)-1-formil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
Se agita la indolina de la etapa previa (2,0 g, 5,14 mmol) con N-formilbenzotriazol (1,0 g, 6,80 mmol) en THF (25 ml) durante 24 horas. Se evapora el disolvente y se somete el residuo a cromatografía sobre gel de sílice (40 g) eluyendo con acetato de etilo - hexano al 25 - 75%. Se obtiene el producto como un sólido blanco (1,88 g, 88%): punto de fusión 153 - 161ºC. Análisis calculado para C_{22}H_{3}_{1}N_{3}O_{5}: C, 63,29; H, 7,48; N, 10,06. Encontrado: C, 63,29; H, 7,57; N, 10,02.
Etapa 12
Preparación de monoclorhidrato de 5-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-3-oxazolidinil]-2-(1,1-dimetiletil)-2,3-dihidro-1H-indol-1-carboxaldehído
Se agita el compuesto de la etapa previa (1,77 g, 4,24 mmol) en HCl 4N en dioxano (40 ml) durante 3 horas. La evaporación del disolvente dio el producto como un sólido rosado (1,50 g, 100%): HRMS (FAB): calculado para m+H = 318,1817. Encontrado: 318,1803.
Etapa 13
Preparación de N-[[(5S)-3-[2-(1,1-dimetiletil)-1-formil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil] etanotiamida
La sal clorhidrato de amina (200 mg, 0,566 mmol) preparada en la etapa 12 se agita en una mezcla de metanol (4 ml) y trietilamina (0,234 ml, 1,683 mmol). Se añade a esta solución ditioacetato de etilo (0,08 ml, 0,70 mmol) y se calienta la mezcla a reflujo durante dos horas luego se deja enfriar. Se filtra el precipitado para dar la tioamida como agujas blancas (97 mg, 46%): punto de fusión 219 - 221ºC. Análisis calculado para C_{19}H_{2}_{5}N_{3}O_{3}S: C, 60,78; H, 6,71; N, 11,19. Encontrado: C, 60,63; H, 6,80; N, 11,12.
Esquema I
24
Esquema II
25
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema III
26 
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Esquema IV
27
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema V
28
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema VI
29 
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Esquema VII
30
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema VIII
31
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema IX
32
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema X
33 
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Esquema XI
34

Claims (21)

1. Un compuesto de fórmula I
35
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
W es
a) O, o
b) S;
X es
a) -S(=O)m-, o
b) -NR^{3}-;
Y es
a) -O-,
b) -NH-,
c) -CH_{2}-, o
d) -S(=O)m-,
R^{1} es alquilo C_{1-4}, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R^{5};
R^{2} es
a) H,
b) alquilo C_{1-6}, sustituido opcionalmente con 1 a 3 halo;
c) ciclopropilo,
d) -O-alquilo C_{1-4},
e) -NH_{2},
f) -NH-alquilo C_{1-6}, o
g) -N-(alquilo C_{1-6})_{2};
R^{3} es
a) alquilo C_{1-8}, opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo, CN, NO_{2}, OH, SH o NH_{2},
b) -C(=O)R^{4}, o
c) -C(=S)NH-alquilo C_{1-4};
R^{4} es
a) H,
b) alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con OH, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, SH o halo, o
c) -CH_{2}-OC(=O)-alquilo C_{1-4};
R^{5} es
j) halo,
k) -CN,
l) -OH,
m) -SH,
n) -NH_{2},
ñ) OR^{6},
o) -NHR^{6},
p) -N(R^{6})_{2}, o
q) -S(=O)_{m}R^{6};
R^{6} es
g) alquilo C_{1-6},
h) -C(=O)-alquilo C_{1-4},
i) -C(=O)-O-alquilo C_{1-4},
j) -C(=O)NH_{2},
k) -C(=O)NH-alquilo C_{1-4}, o
l) -SO_{2}-alquilo C_{1-4},
m es 0, 1 ó 2;
n es 0 ó 1;
con la condición de que cuando n sea 0, Y sea -CH_{2}-.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es metilo; X es -NR^{3}; R^{3} es formilo o acetilo; R^{2} es metilo o etilo; Y es - CH_{2}-; W es azufre; y n es 0 ó 1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es metilo, X es -NR^{3}; R^{3} es formilo o acetilo; R^{2} es metilo o etilo; Y es -O-; W es azufre; y n es 1.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que W es azufre, R^{1}, R^{2}, n, X e Y son los mismos que en la reivindicación 1.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es -NR^{3}- ; R^{3} es 2-fluoroetilo, glicolilo, formilo, metoxiacetilo, oxoetilacetato, acetilo o metilaminocarbotioilo, R^{1}, R^{2}, n, W e Y son los mismos que en la reivindicación 1.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es -NR^{3}- ; R^{3} es formilo o acetilo; R^{1}, R^{2}, n, W e Y son los mismos que en la reivindicación 1.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es -NR^{3}- ; R^{3} es como se define en la reivindicación 1; R^{1}, R^{2}, n, W e Y son los mismos que en la reivindicación 1.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es -CH_{2}- ; R^{1}, R^{2}, n, W y X son los mismos que en la reivindicación 1.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es oxígeno; R^{1}, R^{2}, n, W y X son los mismos que en la reivindicación 1.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es
a) N-({(5S)-3-[(2R)-1-(2-fluoroetil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
b) N-{[(5S)-3-((2R)-1-glicoloil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida;
c) N-({(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
d) N-({(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida;
e) N-({(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida;
f) N-({(5S)-3-[(2R)-1-(2-metoxiacetil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
g) Acetato de 2-((2R)-5-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-2-oxoetilo;
h) N-({(5S)-3-[(2R)-1-acetil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
i) N-[((5S)-3-{(2R)-2-metil-1-[(metilamino)carbotioil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida;
j) Acetato de 2-((2R)-5-{(5S)-5-[(etanotioilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-2-oxoetilo;
k) N-({(5S)-3-[(2R)-1-glicoloil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida;
l) N-{[(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida;
m) N-{[(5S)-3-[(2R)-1-glicoloil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}aceta-
mida;
n) N-({(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida;
ñ) N-({(5S)-3-[(3R)-4-formil-3-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
o) N-({(5S)-3-[(3R)-4-formil-3-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida;
p) N-({(5S)-3-[(2R)-2-(fluorometil)-1-formil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
q) N-{[(5R)-3-(2(+)-metil-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida; o
r) N-[[(5S)-3-[2-(1,1-dimetiletil)-1-formil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]etanotioamida.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es cualquiera de los compuestos e, f, g, h, i, j, k, l, n, o, p y s en la reivindicación 10.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es cualquiera de los compuestos e, k, n y p en la reivindicación 10.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es N-({(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida.
14. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de infecciones microbianas, que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones microbianas.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el medicamento se ha de administrar de forma oral, parenteral, transdérmica o de forma tópica.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, para el tratamiento de infecciones de la piel.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, para el tratamiento de la infección ocular.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el compuesto se ha de administrar en una cantidad de 0,1 a 100 mg / kg de peso corporal / día.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el compuesto se ha de administrar en una cantidad de 1 a 50 mg / kg de peso corporal / día.
21. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, en el que la infección es una infección microbiana gram negativa.
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