ES2203570T3 - Procedimiento para la obtencion de 3-(1-hidroxifenil-alcoxiimino-metil)dioxazinas. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de 3-(1-hidroxifenil-alcoxiimino-metil)dioxazinas.Info
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Abstract
Compuestos de la fórmula (VIII) en la que A significa alquilo, R1, R2, R3 y R4 son iguales o diferentes y significan, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo substituidos respectivamente en caso dado por halógeno.
Description
Procedimiento para la obtención de
3-(1-hidroxifenil-alcoxiimino-metil)dioxazinas.
La invención se refiere a varios procedimientos
nuevos y a nuevos productos intermedios para la obtención de
3-(1-hidroxifenil-1-alcoxiiminometil)dioxazinas,
que se conocen como productos de partida para la obtención de
compuestos con propiedades fungicidas (WO
95-04728).
Ya se ha dado a conocer que pueden sintetizarse
determinadas
3-(1-hidroxifenil-1-alcoxiiminometil)dioxazinas
a partir de los correspondientes ésteres del ácido
hidroxifenilacético (véase la WO 95-04728). De este
modo se obtiene, por ejemplo, la
(5,6-dihidro-[1,4,2]dioxazin-3-il)-(2-hidroxi-fenil)-metano-O-metil-oxima
(1), por reacción de hidroxifenilacetato de metilo (a) con
dihidropirano, el dihidropiraniléter, obtenido en este caso (b) se
transforma con nitrito de t-butilo en el
2-[2-(te-trahidropiran-2-iloxi)-fenil]-2
hidroxiimino-acetato de metilo (c), este compuesto
se alquila con yodometano para dar el
2-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-acetato
de metilo (d), este se hace reaccionar con hidroxilamina para dar la
2-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-N-hidroxiacetamida
(e), esta última se cicla con dibromometano para dar la
3-{1-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil]-1-metoxiimino-metil}-5,6-dihidro-1,4,2-dioxazina
(f), y finalmente se disocia el grupo tetrahidropiranilo mediante
catálisis ácida. Esta síntesis puede representarse por medio del
esquema de fórmulas siguiente:
Un inconveniente decisivo de este procedimiento
consiste en que se requiere un gran número de etapas de reacción con
rendimientos parcialmente bajos, lo cual influye negativamente sobre
la economía de éste.
Se ha encontrado ahora que se obtienen
procedimiento
3-(1-hidroxifenil-1-alcoxiiminometil)
dioxazinas de la fórmula general
en la
que
A significa alquilo,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o
diferentes y significan, independientemente entre sí, hidrógeno,
halógeno, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo
o alquilsulfonilo substituidos respectivamente en caso dado por
halógeno y
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son iguales o
diferentes y significan, independientemente entre sí, hidrógeno,
alquilo, halógenoalquilo o hidroxialquilo, o
Z^{1} y Z^{2} o Z^{1} y Z^{3} o Z^{3} y
Z^{4} forman junto con los átomos de carbono, con los que están
enlazados, un anillo cicloalifático, si
- a)
- se someten a una transposición las O-hidroxietil-O'-metil-benzofuran-dioximas de la fórmula
en la
que
A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Z^{1},
Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} tienen los significados anteriormente
indicados,
en caso dado en presencia de un diluyente y, en
caso dado, en presencia de un ácido o de una base
- b)
- se hacen reaccionar hidroxibenzoildioxazinas de la fórmula
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Z^{1},
Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} tienen los significados anteriormente
indicados,
con una alcoxiamina de la fórmula
(IV)A-O-NH_{2}
en la
que
A tiene el significado anteriormente
indicado,
- o con un complejo de adición de ácido de la
misma -
en caso dado en presencia de un diluyente y, en
caso dado, en presencia de un aceptor de ácido, o si
c) se hacen reaccionar
hidroxifenil-hidroxiiminometil-dioxazinas
de la fórmula
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Z^{1},
Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} tienen los significados anteriormente
indicados,
con un agente de alquilación de la fórmula
(VI)A-X
en la
que
A tiene el significado anteriormente indicado
y
X significa halógeno, alquilsulfoniloxi,
alcoxisulfoniloxi o arilsulfoniloxi,
en caso dado en presencia de un diluyente y, en
caso dado, en presencia de una base.
En las definiciones las cadenas hidrocarbonadas
saturadas o insaturadas, tales como alquilo, incluso en combinación
con heteroátomos, tal como en alcoxi o alquiltio, son
respectivamente de cadena lineal o de cadena ramificada.
Se preparan según los procedimientos
a-c) según la invención preferentemente compuestos
de la fórmula (I), en la que
A significa metilo, etilo, n- o
i-propilo,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, son iguales
o diferentes y significan, independientemente entre sí, hidrógeno,
halógeno, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo
o alquilsulfonilo con respectivamente 1 a 6 átomos de carbono,
substituidos respectivamente en caso dado por 1 a 5 átomos de
halógeno,
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son iguales
o diferentes y significan, independientemente entre sí, hidrógeno,
alquilo, o hidroxialquilo con 1 a 4 átomos de carbono o
halógeno-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y 1 a 5
átomos de halógeno iguales o diferentes, o
Z^{1} y Z^{2} o Z^{1} y Z^{3} o Z^{3} y
Z^{4} forman respectivamente con los átomos de carbono, con los
que están enlazados, un anillo cicloalifático con, 5, 6 ó 7 átomos
de carbono.
Es especialmente preferente la obtención de los
compuestos de la fórmula (I), en la que
A significa metilo o etilo,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, son iguales
o diferentes y significan, independientemente entre sí, hidrógeno,
flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, etilo, n- o
i-propilo, n-, i-, s- o t-butilo,
metoxi, etoxi, n- o i-propoxi, metiltio, etiltio,
metilsulfinilo, etilsulfinilo, metilsulfonilo o etilsulfonilo,
triflúormetilo, triflúoretilo, diflúormetoxi, triflúormetoxi,
diflúorclorometoxi, triflúoretoxi, diflúormetiltio,
diflúorclorometiltio, triflúormetiltio, triflúormetilsulfinilo o
triflúormetilsulfonilo, y
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son iguales
o diferentes y significan, independientemente entre sí, hidrógeno,
metilo, etilo, n- o i-propilo, n-, i-, s- o
t-butilo, hidroximetilo, triflúormetilo o
triflúoretilo, o
Z^{1} y Z^{2} o Z^{1} y Z^{3} o Z^{3} y
Z^{4} forman junto con los correspondientes átomos de carbono,
con los que están enlazados, un anillo cicloalifático con 5, 6 ó 7
átomos de carbono.
Las
O-hidroxietil-O'-metil-benzofurandiondioximas
necesarias como productos de partida para la realización del
procedimiento a) según la invención, están definidas en general por
medio de la fórmula (II). En esta fórmula (II), A, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} tienen
preferentemente o bien especialmente aquellos
significa-dos que ya han sido citados de manera
preferente o de manera especialmente preferente para A, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} en
relación con la descripción de los compuestos de la fórmula (I)
obtenibles según la invención.
Los productos de partida de la fórmula (II) no
son todavía conocidos ni constituyen, a modo de productos nuevos,
también un objeto de la presente solicitud.
Las
O-hidroxietil-O'-metil-benzofurandiondioximas
de la fórmula (II) se obtienen si procedimiento d) se hacen
reaccionar
O-hidroxietil-benzofurandionmonooximas
de la fórmula
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Z^{1},
Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} tienen los significados anteriormente
indicados,
con una alcoxiamina de la fórmula (IV)
- o con un complejo de adición de ácido de la
misma -,
en caso dado en presencia de un diluyente y, en
caso dado, en presencia de un aceptor de ácido, o si procedimiento
e) se hacen reaccionar
O-alquil-benzofurandiondioximas de
la fórmula
en la
que
A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen
los significados anteriormente indicados,
con un derivado del etano de la fórmula
en la
que
Y^{1} significa halógeno, alquilsulfoniloxi,
arilsulfoniloxi, o alcanoiloxi y
G significa hidrógeno, o
Y^{1} y G están unidos entre sí mediante un
enlace sencillo, donde
Y^{1} significa oxígeno y
G significa
o
Y^{1} y G significan conjuntamente un enlace
sencillo y
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} tienen los
significados anteriormente indicados,
en caso dado en presencia de un diluyente y, en
caso dado, en presencia de una base, o si procedimiento f) se hacen
reaccionar
O-hidroxietil-benzofurandiondioximas
de la fórmula
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Z^{1},
Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} tienen los significados anteriormente
indicados,
con un agente de alquilación de la fórmula
(VI),
en caso dado en presencia de un diluyente y, en
caso dado, en presencia de una base, o si procedimiento m) se hacen
reaccionar
O-oxietil-O'-metil-benzofurandiondioximas
de la fórmula
en la
que
A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Z^{1},
Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} tienen los significados anteriormente
indicados y
E significa un grupo acilo o un grupo protector
cetálico,
con agua o con un alcohol, en caso dado en
presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de un ácido
o de una base.
Las
O-hidroxietil-benzofurandionmonooximas
necesarias como productos de partida para la realización del
procedimiento d) según la invención están definidas en general por
medio de la fórmula (VII). En esta fórmula (VII), R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} tienen
preferentemente o bien especialmente aquellos significados que ya
han sido citados como preferentes o bien como especialmente
preferentes para R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Z^{1},
Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} en relación con la descripción de los
compuestos obtenibles según la invención de la fórmula (I).
Los productos de partida de la fórmula (VII) no
son todavía conocidos y constituyen, a modo de productos nuevos,
igualmente un objeto de la presente solicitud.
Las
O-hidroxietil-benzofurandionmonooximas
de la fórmula (VII) se obtienen si procedimiento g) se hacen
reaccionar benzofurandionmonooximas de la fórmula
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los
significados anteriormente indicados,
con un derivado del etano de la fórmula (IX),
en caso dado en presencia de un diluyente y, en
caso dado, en presencia de una base, o si procedimiento n) se hacen
reaccionar
O-oxietil-benzofurandionmonooximas
de la fórmula
en la
que
E, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Z^{1},
Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} tienen los significados anteriormente
indicados,
con agua o con un alcohol, en caso dado en
presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de un ácido
o de una base.
Las benzofurandionmonooximas necesarias como
productos de partida para la realización del procedimiento g) según
la invención están definidas en general por medio de la fórmula
(XI). En esta fórmula (XI), R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
tienen preferentemente o bien especialmente aquellos significados
que ya han sido citados de manera preferente o bien de manera
especialmente preferente para R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} en
relación con la descripción de los compuestos de la fórmula (I)
obtenibles según la invención.
Las benzofurandionmonooximas de la fórmula (XI)
son conocidas y pueden prepararse según procedimientos conocidos
(véase Beilstein, E (II) 17, 462; Mameli, G: 56, 768; Chem. Ber. 35
(1902), 1640-1646; Proc. Indian Acad. Sci. Sect. A.
(1976) 83A(6), 238-242)).
Las
O-oxietil-benzofurandionmonooximas
necesarias como productos de partida para la realización del
procedimiento n) según la invención están definidas en general por
medio de la fórmula (XIV). En esta fórmula (XIV), R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} tienen
preferentemente o bien especialmente aquellos significados que ya
han sido citados de manera preferente o bien de manera especialmente
preferente para R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Z^{1},
Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} en relación con la descripción de los
compuestos de la fórmula (I) obtenibles según la invención. En este
caso E tiene preferentemente o bien especialmente aquel significado
que se ha indicado como preferente o bien como especialmente
preferente para E mas adelante en relación con la descripción de los
compuestos de la fórmula (XIII) según la invención.
Los productos de partida de la fórmula (XIV) no
son todavía conocidos y constituyen, a modo de productos nuevos,
también un objeto de la presente solicitud.
Las
O-oxietil-benzofurandionmonooximas
de la fórmula (XIV) se obtienen si procedimiento o) se hacen
reaccionar benzofurandionmonooximas de la fórmula (XI) con un
derivado del etanol de la fórmula
en la
que
E, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} tienen
los significados anteriormente indicados e
Y^{2} significa halógeno, alquilsulfoniloxi,
arilsulfoniloxi o alcanoiloxi,
en caso dado en presencia de un diluyente y, en
caso dado, en presencia de un aceptor de ácido.
Las benzofurandionmonooximas de la fórmula (XI),
necesarias como productos de partida para la realización del
procedimiento o) según la invención, se han descrito ya en la
descripción del procedimiento g) según la invención.
Las
O-alquil-benzofurandiondioximas
necesarias como productos de partida para la realización del
procedimiento e) según la invención están definidas en general por
medio de la fórmula (VIII). En esta fórmula (VIII), R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen preferentemente o bien
especialmente aquellos significados que ya han sido citados de
manera preferente o bien de manera especialmente preferente para
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} en relación con la descripción
de los compuestos de la fórmula (I) obtenibles según la
invención.
Los productos de partida de la fórmula (VIII) no
son conocidos todavía y constituyen, a modo de productos nuevos,
igualmente un objeto de la presente solicitud.
Las
O-hidroxietil-benzofurandionmonooximas
de la fórmula (VIII) se obtienen si procedimiento h) se hacen
reaccionar benzofurandionmonooximas de la fórmula (XI) con una
alcoxiamina de la fórmula (IV),
en caso dado en presencia de un diluyente y, en
caso dado, en presencia de un aceptor de ácido, o si procedimiento
p) se hacen reaccionar benzofurandiondioximas de la fórmula
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los
significados anteriormente indicados,
con un agente de alquilación de la fórmula
(VI),
en caso dado en presencia de un diluyente y, en
caso dado, en presencia de una base.
Las benzofurandionmonooximas de la fórmula (XI)
necesarias como productos de partida para la realización del
procedimiento h) según la invención, se han descrito ya en la
descripción del procedimiento g) según la invención.
Las benzofurandiondioximas necesarias como
productos de partida para la realización del procedimiento p) según
la invención están definidas en general por medio de la fórmula
(XII). En esta fórmula (XII), R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
tienen preferentemente o bien especialmente aquellos significados
que ya han sido citados como preferentes o bien como especialmente
preferentes para R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} en relación con
la descripción de los compuestos de la fórmula (I) obtenibles según
la invención.
Las benzofurandiondioximas de la fórmula (XII)
son conocidas y pueden prepararse según procedimientos conocidos
(véase Chem. Ber. 42 (1909), 202).
Las
O-hidroxietil-benzofurandiondioximas
necesarias como productos de partida para la realización del
procedimiento c) según la invención están definidas en general por
medio de la fórmula (X). En esta fórmula (X), R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} tienen preferentemente o bien especialmente
aquellos significados que ya han sido citados como preferentes o
bien como especialmente preferentes para R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} en relación con la descripción de los compuestos de la
fórmula (I) obtenibles según la invención.
Los productos de partida de la fórmula (X) no son
conocidos todavía y constituyen, a modo de productos nuevos, también
un objeto de la presente solicitud.
Las
O-hidroxietil-benzofurandiondioximas
de la fórmula (X) se obtienen si procedimiento i) se hacen
reaccionar
O-hidroxietil-benzofurandionmonooximas
de la fórmula (VII), con hidroxilamina
- o con un complejo de adición de ácido de la
misma -
en caso dado en presencia de un diluyente y, en
caso dado, en presencia de un aceptor de ácido, o si procedimiento
q) se hacen reaccionar
O-oxietil-benzofurandiondioximas de
la fórmula
en la
que
E, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Z^{1},
Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} tienen los significados anteriormente
indicados,
con agua o con un alcohol, en caso dado en
presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de un ácido
o de una base.
Las
O-hidroxietil-benzofurandionmonooximas
de la fórmula (VII) necesarias como productos de partida para la
realización del procedimiento i) según la invención se han descrito
ya en la descripción del procedimiento d) según la invención.
Las
O-oxietil-benzofurandiondioximas,
necesarias como productos de partida para la realización del
procedimiento q) según la invención, están definidas en general por
medio de la fórmula (XVI). En esta fórmula (XVI), R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} tienen
preferentemente o bien especialmente aquellos significados que ya
han sido citados como preferentes o bien como especialmente
preferentes para R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Z^{1},
Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} en relación con la descripción de los
compuestos de la fórmula (I) a ser obtenidos según la invención. En
este caso E tiene preferentemente o bien especialmente aquellos
significados que se han indicado a continuación de manera preferente
o bien de manera especialmente preferente para E en relación con la
descripción de los compuestos de la fórmula (XIII) según la
invención.
Los productos de partida de la fórmula (XVI) no
son conocidos todavía y constituyen, a modo de productos nuevos,
igualmente un objeto de la presente solicitud.
Las
O-oxietil-benzofurandiondioximas de
la fórmula (XVI) se obtienen, si procedimiento r) se hacen
reaccionar
O-oxietil-benzofurandionmonooximas
de la fórmula (XIV) con hidroxilamina
- o con un complejo de adición de ácido de la
misma -
en caso dado en presencia de un diluyente y, en
caso dado, en presencia de un aceptor de ácido.
Las
O-oxietil-benzofurandionmonooximas
de la fórmulas (XIV) necesarias como productos de partida para la
realización del procedimiento r) según la invención se han descrito
ya en la descripción del procedimiento n) según la invención.
Las
O-oxietil-O'-metil-benzofurandiondioximas
de la fórmula (XIII), necesarias como productos de partida para la
realización del procedimiento m) según la invención, están definidas
en general por medio de la fórmula (III). En esta fórmula (XIII), A,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y
Z^{4} tienen preferentemente o bien especial-mente
aquellos significados que ya han sido citados de manera preferente o
bien de manera especialmente preferente para R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} en relación
con la descripción de los compuestos de la fórmula (I) obtenibles
según la invención. En este caso E significa un grupo acilo,
preferentemente significa formilo, acetilo o benzoilo o un grupo
protector cetálico, preferente-mente significa
2-tetrahidropiranilo,
1-metoxi-1-etilo,
1-etoxi-1-etilo,
metoximetilo o etoximetilo.
Los productos de partida de la fórmula (XIII) no
son conocidos todavía y constituyen, a modo de productos nuevos,
igualmente un objeto de la presente solicitud.
Las
O-oxietil-O'-metil-benzofurandiondioximas
de la fórmula (XIII) se obtienen, si procedimiento s) se hacen
reaccionar
O-oxietil-benzofurandionmonooximas
de la fórmula (XIV) con una alcoxiamino de la fórmula (IV)
- o con un complejo de adición de ácido de la
misma -
en caso dado en presencia de un diluyente y, en
caso dado, en presencia de un aceptor de ácido, o si procedimiento
t) se hacen reaccionar
O-oxietil-benzofurandiondioximas de
la fórmula (XVI) con un agente de alquilación de la fórmula
(VI),
en caso dado en presencia de un diluyente y, en
caso dado, en presencia de una base, o si procedimiento u) se hacen
reaccionar
O-alquil-benzofurandiondioximas de
la fórmula (VIII) con un derivado del etanol de la fórmula (XV),
en caso dado en presencia de un diluyente y, en
caso dado en presencia de un aceptor de ácido.
Las
O-oxietil-benzofurandionmonooximas
de la fórmula (XIV), necesarias como productos de partida para la
realización del procedimiento s) según la invención se han descrito
ya en la descripción del procedimiento n) según la invención.
Las
O-oxietil-benzofurandiondioximas de
la fórmula (XVI) necesarias como productos de partida para la
realización del procedimiento t) según la invención se han descrito
ya en la descripción del procedimiento q) según la invención.
Las
O-alquil-benzofurandiondioximas de
la fórmula (VIII), necesarias como productos de partida para la
realización del procedimiento (u) según la invención se han descrito
ya en la descripción del procedimiento e) según la invención.
Las hidroxibenzoildioxazinas, necesarias como
productos de partida para la realización del procedimiento b) según
la invención, están definidas en general por medio de la fórmula
(III). En esta fórmula (III), R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} tienen preferentemente o bien
especialmente aquellos significados que ya han sido citados como
preferentes o bien como especialmente preferentes para R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} en
relación con la descripción de los compuestos de la fórmula (I)
obtenibles según la invención.
Los productos de, partida de la fórmula (III) no
son conocidos todavía y constituyen, a modo de productos nuevos,
igualmente un objeto de la presente solicitud.
Las hidroxibenzoildioxazinas de la fórmula (III)
se obtienen, si procedimiento k) se hacen reaccionar
O-hidroxietil-benzofurandionmonooximas
de la fórmula (VII),
en caso dado en presencia de un diluyente y, en
caso dado, en presencia de un ácido o de una base.
Las
O-hidroxietil-benzofurandionmonooximas
de la fórmula (VII), necesarias como productos de partida para la
realización del procedimiento k) según la invención se han descrito
ya en la descripción del procedimiento d) según la invención.
Las
hidroxifenil-hidroxiiminometil-dioxazinas,
necesarias como productos de partida para la realización del
procedimiento c) según la invención, están definidas en general por
medio de la fórmula (V). En esta fórmula (V), R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} tienen
preferentemente o bien especialmente aquellos significados que ya
han sido citados como preferentes o bien como especialmente
preferentes para R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Z^{1},
Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} en relación con la descripción de los
compuestos de la fórmula (I) obtenibles según la invención.
Los productos de partida de la fórmula (V) no son
conocidos todavía y constituyen, a modo de productos nuevos,
igualmente un objeto de la presente solicitud.
Las
hidroxifenil-hidroxiiminometil-dioxazinas
de la fórmula (V) se obtienen, si procedimiento l) se hacen
reaccionar hidroxibenzoildioxazinas de la fórmula (III) con
hidroxilamina
- o con un complejo de adición de ácido de la
misma -
en caso dado en presencia de un diluyente y, en
caso dado, en presencia de un aceptor de ácido, o si procedimiento
v) se someten a una transposición las
O-hidroxietil-benzofurandiondioximas
de la fórmula (X),
en caso dado en presencia de un diluyente y, en
caso dado, en presencia de un ácido o de una base.
Las hidroxibenzoildioxazinas de la fórmula (III)
necesarias como productos de partida para la realización del
procedimiento l) según la invención se han descrito ya en la
descripción del procedimiento b) según la invención.
Las
O-hidroxietil-benzofurandioximas de
la fórmula (X), necesarias como productos de partida para la
realización del procedimiento v) según la invención se han descrito
ya en la descripción del procedimiento f) según la invención.
Las alcoxiaminas, necesarias además como
productos de partida para la realización de los procedimientos b),
d), h) y s) según la invención, están definidas en general por medio
de la fórmula (IV). En esta fórmula (IV), A tiene preferentemente o
bien especialmente aquellos significados que ya han sido citados
como preferentes o bien como especialmente preferentes para A en
relación con la descripción de los compuestos de la fórmula (I)
obtenibles según la invención. Los complejos de adición de ácido
preferentes de las alcoxiaminas de la fórmula (IV) son sus
hidrocloruros, sulfatos y bisulfatos.
Las alcoxiaminas de la fórmula (IV) y sus
complejos de ácido son productos químicos para síntesis
conocidos.
Los agentes de alquilación, necesarios además
como productos de partida para la realización de los procedimientos
c), f), p) y t) según la invención están definidos en general por
medio de la fórmula (VI). En esta fórmula (VI), A tiene
preferentemente o bien especialmente aquellos significados que ya
han sido citados como preferentes o bien como especialmente
preferentes para A en relación con la descripción de los compuestos
de la fórmula (I) a ser obtenidos según la invención. En este caso X
significa halógeno, preferentemente cloro, bromo o yodo,
alquilsulfoniloxi, preferentemente metilsulfoniloxi,
alcoxisulfoniloxi, preferentemente metoxisulfoniloxi, o
arilsulfoniloxi, preferentemente
4-tolil-sulfoniloxi.
Los agentes de alquilación de la fórmula (VI) son
productos químicos para síntesis conocidos.
Los derivados del etano necesarios además como
productos de partida para la realización de los procedimientos e) y
g) según la invención están definidos en general por medio de la
fórmula (IX). En esta fórmula (IX), Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y
Z^{4} tienen preferentemente o bien especialmente aquellos
significados que ya han sido citados como preferentes o bien como
especialmente preferentes para Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4}
en relación con la descripción de los compuestos de la fórmula (I)
obtenibles según la invención. En este caso Y^{1} significa
halógeno, preferentemente cloro, bromo o yodo, alquilsulfoniloxi,
preferentemente metilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi, preferentemente
4-tolilsulfoniloxi, o alcanoiloxi, preferentemente
acetiloxi. En este caso G significa hidrógeno o está enlazado con
Y^{1} a través de un enlace sencillo, significando Y^{1} oxígeno
y G carbonilo, o G significa junto con Y1 también un enlace
sencillo.
Los derivados del etano de la fórmula (IX), son
productos químicos para síntesis conocidos.
Las hidroxilaminas, o sus complejos de adición
con ácidos, preferentemente su hidrocloruro, sulfato o bisulfato,
necesarios además como productos de partida para la realización de
los procedimientos i), l) y r) según la invención, son productos
químicos para síntesis conocidos.
Los derivados del etanol necesarios además como
productos de partida para la realización de los procedimientos o) y
u) según la invención, están definidos en general por medio de la
fórmula (XV). En esta fórmula (XV), Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y
Z^{4} tienen preferentemente o bien especialmente aquellos
significados que ya han sido citados como preferentes o bien como
especialmente preferentes para Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4}
en relación con la descripción de los compuestos de la fórmula (I)
obtenibles según la invención. En este caso E tiene preferentemente
o bien especialmente aquellos significados que ya han sido citados
como preferentes o bien como especialmente preferentes para E en
relación con la descripción de los compuestos de la fórmula (XIII)
según la invención. En este caso Y^{2} significa halógeno,
preferentemente cloro, bromo o yodo, alquilsulfoniloxi,
preferentemente metilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi, preferentemente
4-tolilsulfoniloxi, o alcanoiloxi, preferentemente
acetiloxi.
Los derivados del etanol de la fórmula (XV) son
conocidos y pueden prepararse según métodos conocidos (véase por
ejemplo Newkome, George R.; Marston, Charles R., J. Org. Chem., 50,
22, 1985, 4238-4245; Henry, Chem. Ber., 7
<1874>, 70).
Si se llevan a cabo los procedimientos a), k) y
v) según la invención en presencia de un ácido, entrarán en
consideración como diluyentes todos los disolventes orgánicos
inertes. A éstos pertenecen preferentemente hidrocarburos
alifáticos, alicíclicos o aromáticos, tales como por ejemplo éter de
petróleo, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno,
tolueno, xileno, o decalina; hidrocarburos halogenados tales como
por ejemplo clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo,
tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano; éteres, tales como
dietiléter, diisopropiléter, dioxano,
1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano,
o anisol; ésteres tales como acetato de metilo o acetato de etilo, o
sulfonas, tal como sulfolano así como mezclas arbitrarias de los
diluyentes citados. Los diluyentes especialmente preferentes son
éteres, tales como dietiléter, 1,2-dietoxietano, o
anisol; hidrocarburos aromáticos, tales como por ejemplo benceno,
tolueno o xileno.
Si se lleva a cabo el procedimiento a), k) y v)
según la invención en presencia de una base, entrarán en
consideración como diluyentes agua, así como todos los disolventes
orgánicos. A éstos pertenecen preferentemente hidrocarburos
alifáticos, alicíclicos o aromáticos, tales como por ejemplo éter de
petróleo, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno,
tolueno, xileno o decalina; hidrocarburos halogenados tales como por
ejemplo clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo,
tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano; éteres tales como
dietiléter, diisopropiléter,
metil-t-butiléter,
metil-t-amiléter, dioxano,
tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano,
1,2-dietoxietano o anisol; nitrilos, tales como
acetonitrilo, propionitrilo, n- o i-butironitrilo o
benzonitrilo; amidas, tales como por ejemplo
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilformanilida,
N-metilpirrolidona o hexametilfósforotriamida;
ésteres tales como acetato de metilo o acetato de etilo; sulfóxidos,
tal como dimetilsulfóxido; sulfonas, tal como sulfolano; alcoholes,
tales como metanol, etanol, n- o i-propanol, n-, i-,
sec.- o terc.-butanol, etanodiol,
propano-1,2-diol, etoxietanol,
metoxietanol, dietilenglicol-monometiléter,
dietilenglicolmonoetiléter, así como sus mezclas con agua. Los
diluyentes preferentes son agua, alcoholes, tales como metanol,
etanol, n- o i-propanol, n-, i-, sec.- o
terc.-butanol, etanodiol,
propanodiol-1,2-diol, etoxietanol,
metoxietanol, dietilenglicolmono-metiléter,
dietilenglicolmonoetiléter; así como sus mezclas con agua. Los
diluyentes especialmente preferentes son en este caso agua o
alcoholes, tales como metanol, etanol, n- o
i-propanol, n-, i-, sec.- o terc.-butanol,
etanodiol, propanodiol-1,2-diol,
etoxietanol, metoxietanol, dietilenglicolmonometiléter,
dietilenglicolmonoetiléter, así como sus mezclas con agua.
Como diluyentes para la realización de los
procedimientos b), d), h), i), r) y s) según la invención entran en
consideración todos los disolventes orgánicos inertes. A éstos
pertenecen preferentemente hidrocarburos aromáticos, tales como por
ejemplo benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados, tales
como por ejemplo clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano,
cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano, o
tricloro-etano; éteres, tales como dietiléter,
diisopropiléter, metil-t-butiléter,
metil-t-amiléter, dioxano,
tetrahidro-furano,
1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano
o anisol; amidas, tales como N,N-dimetiformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilformanilida,
N-metilpirrolidona o hexametilfósforotriamida;
ácidos orgánicos tal como ácido acético; ésteres tales como acetato
de metilo o acetato de etilo; sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido;
sulfonas, tal como sulfolano; alcoholes tales como metanol, etanol,
n- o i-propanol, n-, i- sec.- o terc.-butanol,
etanodiol, propanodiol-1,2-diol,
etoxietanol, metoxietanol, dietilenglicolmonometiléter,
dietilenglicolmonoetiléter, sus mezclas con agua o agua pura. Los
diluyentes especialmente preferentes son amidas, tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilformanilida,
N-metilpirrolidona o hexametilfósforotriamida;
alcoholes, tales como metanol, etanol, n- o
i-propanol, n-, i-, sec.- o
terc.-buta-nol, etanodiol,
propano-1,2-diol, etoxietanol,
metoxietanol, dietilenglicolmonometiléter,
dietilenglicolmonoetiléter, ácidos, tal como ácido acético, sus
mezclas con agua o agua pura. Además son especialmente preferentes
también mezclas bifásicas tales como por ejemplo agua/tolueno.
Como diluyentes para la realización de los
procedimientos c), e), f), g), o), p), t) y u) entran en
consideración todos los disolventes orgánicos inertes. A éstos
pertenecen preferentemente hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o
aromáticos, tales como por ejemplo éter de petróleo, hexano,
heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o
decalina; hidrocarburos halogenados, tales como por ejemplo
clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo,
tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano; éteres, tales como
dietiléter, diisopropiléter,
metil-t-butiléter,
metil-t-amiléter, dioxano,
tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano,
1,2-dietoxietano o anisol; cetonas, tales como
acetona, butanona, metil-isobutilcetona o
ciclohexanona; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- o
i-butironitrilo o benzonitrilo; amidas, tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilformanilida,
N-metilpirrolidona o hexametilfósforotriamida;
ésteres tales como acetato de metilo o acetato de etilo; sulfóxidos,
tal como dimetilsulfóxido; sulfonas, tal como sulfolano; alcoholes,
tales como metanol, etanol, n- o i-propanol, n-, i-,
sec.- o terc.-butanol, etanodiol, propanodiol,
1,2-diol, etoxietanol, metoxietanol,
dietilenglicolmono-metiléter,
dietilenglicolmonoetiléter, sus mezclas con agua o agua pura. Los
diluyentes especialmente preferentes son cetonas, tales como
acetona, butanona, metil-isobutilcetona o
ciclohexanona; nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo, n-
o i-butironitrilo o benzonitrilo; amidas, tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilformanilida,
N-metilpirrolidona o hexametilfósforotriamida;
alcoholes, tales como metanol, etanol, n- o
i-propanol, n-, i-, sec.- o terc.-butanol,
etanodiol, propanodiol-1,2-diol,
etoxietanol, metoxietanol, dietilenglicolmonometiléter, o
dietilenglicolmono-etiléter. Además son
especialmente preferentes también mezclas bifásicas tal como por
ejemplo agua/tolueno.
Como diluyentes para la realización de los
procedimientos m), n) y q) según la invención entran en
consideración agua así como todos los disolventes orgánicos. A éstos
pertenecen preferentemente éteres, tales como dietiléter,
diisopropiléter, metil-t-butiléter,
metil-t-amiléter, dioxano,
tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxi-etano,
1,2-dietoxietano o anisol; cetonas, tales como
acetona, butanona, metil-isobutilcetona o
ciclohexanona; nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo, n-
o i-butironitrilo o benzonitrilo; amidas, tales como
N,N-di-metilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilformanilida,
N-metilpirrolidona o hexametilfósforotriamida;
ésteres tales como acetato de metilo o acetato de etilo; sulfóxidos,
tal como dimetilsulfóxido; sulfonas, tal como sulfolano; alcoholes,
tales como metanol, etanol, n- o i-propanol, n-, i-,
sec.- o terc.-butanol, etanodiol,
propanodiol-1,2-diol, etoxietanol,
metoxietanol, dietilenglicolmonometiléter,
dietilenglicolmonoetiléter, sus mezclas con agua o agua pura.
Los procedimientos a), k) y v) según la invención
se llevan a cabo en caso dado en presencia de un ácido o de una
base. Como ácidos entran en consideración todos los ácidos
protónicos así como también los ácidos de Lewis inorgánicos y
orgánicos, así como también todos los ácidos polímeros. A éstos
pertenecen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético,
ácido metanosulfónico, ácido trifluormetanosulfónico, ácido
toluenosulfónico, trifluoruro de boro (también como eterato),
tribromuro de boro, tricloruro de aluminio, cloruro de cinc, cloruro
férrico-III, pentacloruro de antimonio,
intercambiadores de iones ácidos, arcillas ácidas y gel de sílice
ácido. Especialmente entran en consideración ácido clorhídrico o
ácido bromhídrico. Como bases entran en consideración todas las
bases usuales inorgánicas u orgánicas. A éstas pertenecen
preferentemente hidruros, hidróxidos, amidas, alcoholatos, acetatos,
carbonatos, o bicarbonatos de metales alcalinotérreos o de metales
alcalinos, tales como por ejemplo hidruro de sodio, amida de sodio,
metilato de sodio, etilato de sodio, terc.-butilato de potasio,
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio,
acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de calcio, acetato de
amonio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de
potasio, bicarbonato de sodio o carbonato de amonio, así como aminas
terciarias tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina,
N,N-dimetilanilina,
N,N-dimetil-bencilamina, piridina,
N-metilpiperidina, N-metilmorfolina,
N,N-dimetilaminopiridina, diazabiciclooctano
(DABCO), diazabiciclononeno (DBN) o diazabicicloundeceno (DBU). Las
bases especialmente preferentes son metilato de sodio, etilato de
sodio, terc.-butilato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidróxido de amonio, así como aminas terciarias tales como
trimetilamina, trietilamina, tributilamina,
N,N-dimetilanilina,
N,N-dimetilbencilamina, piridina,
N-metilpiperidina, N-metilmorfolina,
N,N-dimetil-aminopiridina,
diazabiciclooctano (DABCO), diazabiciclononeno (DBN) o
diazabicicloundeceno (DBU).
Los procedimientos b), d), h), i), l), r) y s)
según la invención se llevan a cabo en caso dado en presencia de un
aceptor de ácido adecuado. Como tales entran en consideración todas
las bases inorgánicas u orgánicas usuales. A éstas pertenecen
preferentemente hidróxidos, alcoholatos, acetatos, carbonatos o
bicarbonatos de metales alcalinotérreos o de metales alcalinos tales
como por ejemplo metilato de sodio, etilato de sodio, terc.-butilato
de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de
amonio, acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de calcio,
acetato de amonio, carbonato de sodio, carbonato de potasio,
bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio o carbonato de amonio,
así como aminas terciarias, tales como trimetilamina, trietilamina,
tributilamina, N,N-dimetilanilina,
N,N-dimetil-bencilamina, piridina,
N-metilpiperidina, N-metilmorfolina,
N,N-dimetilaminopiridina, diazabiciclooctano
(DABCO), diazabiciclononeno (DBN) o diazabicicloundeceno (DBU).
Los procedimientos c), e), f), g), o), p), t) y
u) según la invención se llevan a cabo en caso dado en presencia de
un aceptor de ácido adecuado. Como tales entran en consideración
todas las bases inorgánicas u orgánicas usuales. A éstas pertenecen
preferentemente hidruros, hidróxidos, amidas, alcoholatos,
carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinotérreos o de metales
alcalinos tales como por ejemplo hidruro de sodio, amida de sodio,
metilato de sodio, etilato de sodio, terc.-butilato de potasio,
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio,
carbonato de potasio, bicarbonato de potasio o bicarbonato de sodio,
así como aminas terciarias, tales como trimetilamina, trietilamina,
tributilamina, N,N-dimetilanilina,
N,N-dimetil-bencilamina, piridina,
N-metilpiperidina, N-metilmorfolina,
N,N-dimetilaminopiridina, diazabiciclooctano
(DABCO), diazabiciclononeno (DBN) o diazabicicloundeceno (DBU).
Las temperaturas de la reacción en la realización
del procedimiento a), k) y v) según la invención pueden variar
dentro de amplios límites. En general se trabaja a temperaturas
comprendidas entre -20ºC y 100ºC, preferentemente a temperaturas
comprendidas entre -10ºC y 80ºC.
Las temperaturas de la reacción en la realización
de los procedimientos b), d), h), i), l), r) y s) según la invención
pueden variar dentro de amplios límites. En general se trabaja a
temperaturas comprendidas entre 0ºC y 200ºC, preferentemente a
temperaturas comprendidas entre 20ºC y 150ºC.
Las temperaturas de reacción en la realización de
los procedimientos c), e), f), g), o), p), t) y u) según la
invención pueden variar dentro de amplios límites. En general se
trabaja a temperaturas comprendidas entre -20ºC y 100ºC,
preferentemente a temperaturas comprendidas entre 0ºC y 80ºC.
Los procedimientos a) hasta v)según la
invención se lleva a cabo en general bajo presión normal. No
obstante es posible también trabajar bajo presión mas elevada o a
presión mas reducida -en general comprendida entre 0,1 bares y 10
bares-.
En una variante preferente del procedimiento (A)
se transforma una benzofurandionmonooxima de la fórmula (XI),
mediante reacción con un derivado del etano de la fórmula (IX), en
primer lugar, como se ha descrito en el procedimiento g), en una
O-hidroxietil-benzofurandionmonooxima
de la fórmula (VII). Esta se hace reaccionar, sin purificación
adicional, a continuación con una alcoxiimina de la fórmula (IV) - o
con un complejo de adición de ácido de la misma - en caso dado en un
sistema tampón, tal como por ejemplo acetato de sodio/ácido acético,
como se ha descrito en el procedimiento d), para dar una
O-hidroxietil-O'-metil-benzofurandiondioxima
de la fórmula (II), que proporciona a su vez, sin purificación
adicional, tras tratamiento con un ácido o con una base, según el
procedimiento a), la
3-(1-hidroxifenil-1-alcoxi-iminometil)dioxazina
de la fórmula (I) deseada.
En otra variante preferente del procedimiento (B)
se transforma una benzofurandionmonooxima de la fórmula (XI),
mediante reacción con un derivado del etano de la fórmula (IX), en
primer lugar, como se ha descrito en el procedimiento g), en una
O-hidroxietil-benzofuran-dionmonooxima
de la fórmula (VII). Esta proporciona, tras tratamiento con un ácido
o con una base, una hidroxiben-zoildioxazina de la
fórmula (III), que se hace reaccionar a continuación con una
alcoxiamina de la fórmula (IV) - o con un complejo de adición de
ácido de la misma -, para dar la
3-(1-hidroxifenil-1-alcoxiiminometil)dioxazina
de la fórmula (I) deseada.
En una tercera variante, preferente, del
procedimiento (C) se transforma una benzofurandionmonooxima de la
fórmula (XI), mediante reacción con una alcoxiamina de la fórmula
(IV) - o con un complejo de adición de ácido de la misma - en primer
lugar en un
O-alquil-benzofuran-dion-dioxima
de la fórmula (VIII). Esta se hace reaccionar a continuación con un
derivado del etano de la fórmula (IX) para dar una
O-hidroxietil-O'-metil-benzofurandiondioxima
de la fórmula (II), que proporciona, tras tratamiento con un ácido o
con una base, la
3-(1-hidroxi-fenil-1-alcoxi-iminometil)dioxazina
de la fórmula (I) deseada.
Debe designarse como extraordinariamente
sorprendente el hecho de que los procedimientos según la invención
se desarrollen, especialmente en su combinación, con rendimientos
elevados y con elevada pureza. En la publicación (Chem. Ber. 1902,
1640 se ha descrito, por ejemplo, que se disocian las
benzofurandionmonooximas de la fórmula (XI) tanto mediante
tratamiento con ácidos como mediante tratamiento con bases para dar
derivados del ácido salicílico o derivados del ácido
hidroxifenilglioxílico. Por lo tanto no podía contarse con que las
3-(1-hidroxifenil-1-alcoxiiminometil)-dioxazinas
pudiesen prepararse en una reacción con tan solo tres etapas sin
reacciones secundarias dignas de consideración.
Los procedimientos según la invención presentan
una serie de ventajas. De este modo posibilitan la obtención de una
pluralidad de
3-(1-hidroxifenil-1-alcoxiiminometil)dioxazinas
con elevado rendimiento y elevada pureza. También es favorable el
hecho de que las benzofurandionmonooximas, necesarias como productos
de partida, puedan obtenerse de manera sencilla incluso en grandes
cantidades (Beilstein, E (II), 17, 462; Mameli; G. 56, 768).
Primera etapa
Compuesto
(VII-1)
Procedimiento
g)
Se disuelven 11,8 g (0,0725 moles) de
benzofuran-2,3-dion-2-oxima
(XI-1) (Stoermer, Kahlert, B. 35, 1644) en 75 ml de
dimetilformamida. Se agregan, bajo refrigeración, 3 g (0,075 moles)
de hidruro de sodio al 60% (suspensión en aceite mineral) en
porciones y se agita a una temperatura de 25ºC aproximadamente
durante 1 hora hasta que finalice el desprendimiento gaseoso. A
continuación se refrigera a 0ºC, se agregan, a esta temperatura,
gota a gota, 9,3 g (0,0744 moles) de 2-bromoetanol y
se agita durante otras 24 horas a 25ºC. La mezcla de la reacción se
vierte sobre agua, se extrae con acetato de etilo, se seca la fase
orgánica sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por
destilación en vacío. El residuo se recristaliza en una mezcla de
150 ml de tolueno y 100 ml de ciclohexano. Se obtienen 11,5 g (64%
de la teoría) de
benzofuran-2,3-dion-2-[O-(2-hidroxi-etil)-oxima]
(VII-1) (contenido según el análisis HPLC: 83,5%).
Una muestra recristalizada en tolueno funde a
110-111ºC.
Segunda etapa
Compuesto
(II-1)
Procedimiento
d)
Se disuelven 11,5 g de
benzofuran-2,3-dion-2-[O-(2-hidroxi-etil)-oxima]
en bruto (VII-1) y 5,15 g (0,0616 moles) de
hidrocloruro de O-metilhidroxilamina en 60 ml de
dimetilformamida y se agita durante 30 minutos a 80ºC. Se vierte la
mezcla de la reacción sobre agua y se extrae con acetato de etilo.
La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se elimina el
disolvente por destilación en vacío. Se obtienen 14,1 g de un
aceite, que contiene un 40,5% de
benzofuran-2,3-dion-2-[O-(2-hidroxietil)-oxima]-3-(O-metil-oxima)
(II-1) y un 14% de
(5,6-dihidro-[1,4-2]dioxazin-3-il)-(2-hidroxi-fenil)-metanon-O-metil-oxima
(1).
Tercera etapa
Compuesto
(I)
Procedimiento
a)
Se disuelven 14,1 g del aceite obtenido en la
segunda etapa del procedimiento A, que contiene los compuestos
(II-1) y (1), en 200 ml de dietiléter, que se había
saturado previamente a 0ºC con cloruro de hidrógeno gaseoso. Se
agita durante 30 minutos sin refrigeración adicional y se vierte la
mezcla sobre una solución, refrigerada a 0ºC, de bicarbonato de
sodio. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa varias
veces mas con dietiléter. Las fases orgánicas reunidas se secan
sobre sulfato de sodio y se concentran por evaporación a presión
reducida. El residuo se agita con terc.-butilmetiléter, con lo que
el producto cristaliza. Se obtienen 5,4 g (28% de la teoría,
referido a la
benzofuran-2,3-dion-2-oxima)
de
(5,6-dihidro-[1,4,2]dioxazin-3-il)-(2-hidroxi-fenil)-metanon-O-metil-oxima
cristalina (1) (con-tenido según el análisis por
HPLC: 88,8%).
Espectro ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}/TMS): \delta = 4,10 (3H); 4,19/4,20/ 4,21/4,22 (2H);
4,47/4,48/4,49/4,50 (2H); 6,26 (1H); 6,95-7,0 (2H);
7,21/7,23 (1H); 7,31-7,36 (2H) ppm.
Primera etapa
Compuesto
(VII-1)
Esta etapa se ha descrito ya como procedimiento
g) en la primera etapa de la variante del procedimiento (A).
Segunda etapa
Compuesto
(III-1)
Procedimiento
k)
Se hace pasar a través de una mezcla de 19 g
(0,0917 moles) de
benzofuran-2,3-dion-2-[O-(2-hidroxi-etil)-oxima]
(VII-1) y de 439 ml de dietiléter, a 20ºC, cloruro
de hidrógeno gaseoso seco, con lo que la mezcla se calienta hasta
35ºC. Al cabo de 7 horas se separa por decantación el material no
disuelto y el disolvente se elimina por destilación en vacío. El
residuo se recoge en acetato de etilo y en primer lugar se lava con
50 ml de agua, y a continuación con 20 ml de solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio. Se separa la fase orgánica, se
seca sobre sulfato de sodio, el disolvente se elimina por
destilación en vacío y se obtienen 17 g de producto en bruto. Este
se cromatografía con diclorometano sobre gel de sílice. Se obtienen
10 g (51,9% de la teoría referido al compuesto
(VII-1)) de
(5,6-dihidro-[1,4,2]dioxazin-3-il)-(2-hidroxi-fenil)-metanona
(III-1) con una pureza del 98,7% (HPLC).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, TMS):
\delta = 4,28/4,29/4,30/4,31 (2H); 4,55/4,56/4,57/4,58 (2H);
6,90/6,92/6,93/6,95/6,99/7,02 (2H); 7,50/7,51/7,53/7,54/7,55/7,56
(1H); 8,27/8,29/8,30 (1H); 11,52 (1H) ppm.
\newpage
Tercera etapa
Compuesto
(I)
Procedimiento
b)
Se calientan 4,4 g (0,021 moles) de la
(5,6-dihidro-[1,4,2]dioxazin-3-il)-(2-hidroxi-fenil)-metanona
(III-1) con 1,87 g (0,022 moles) de hidrocloruro de
O-me-tilhidroxilamina en 22 ml de
dimetilformamida durante 2 horas a 100ºC. La mezcla de la reacción
se vierte sobre agua, se extrae con acetato de etilo, se seca la
fase orgánica sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por
destilación en vacío. Se obtienen 5,7 g de la
(5,6-dihidro-[1,4,2]dioxazin-3-il)-(2-hidroxi-fenil)-metanona-O-metil-oxima
en bruto (1), que está constituida, según el análisis por HPLC, por
un 17,5% del isómero E y por un 38% del isómero Z. Este producto en
bruto se cromatografía en una mezcla de éter de
petróleo/terc.-butilmetiléter (1:1) sobre gel de sílice. Se obtienen
1,55 g de
Z-(5,6-dihidro-[1,4,2]dioxazin-3-il)-(2-hidroxi-fenil)-metanona-O-metil-oxima
(1) con una pureza del 91,5% (HPLC) = 28,27% de la teoría.
Espectro ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}/TMS): \delta = 4,08 (3H); 4,30/4,32/ 4,33 (2H);
4,53/4,54/4,55 (2H); 6,89/6,92/6,94/6,98/
7,01 (2H); 7,28/7,31/7,33/7,34/7,35/7,37 (2H); 10,11 (1H) ppm.
7,01 (2H); 7,28/7,31/7,33/7,34/7,35/7,37 (2H); 10,11 (1H) ppm.
Además se obtienen 0,9 g de
E-3(5,6-dihidro-[1,4,2]dioxazin-3-il)-(2-hidroxi-fenil)-metanona-O-metil-oxima
(1) con una pureza del 93,7% (HPLC) = 16,8% de la teoría.
Espectro ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}/TMS): \delta = 4,09 (3H); 4,18/4,19/4,20/4,21 (2H);
4,47/4,48/4,50 (2H); 6,28 (1H: OH); 6,94/6,95/6,97 (2H);
7,20-7,36 (2H) ppm.
1. Primera etapa
Compuesto
(VIII-I)
Procedimiento
h)
Se agitan 3,26 g (0,02 Mol) de
benzofuran-2,3-diona-2-oxima
(XI-I) en 20 ml de dimetilformamida con 3,36 g (0,04
Mol) de hidrocloruro de O-metilhidroxilamina
durante 20 minutos a 20ºC y a continuación durante 45 minutos a
80ºC. Se vierte en una mezcla formada por solución acuosa de
bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La fase orgánica se separa,
se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por
destilación en vacío a presión reducida. El residuo se agita con
dietiléter. Se obtienen 1,4 g de
benzofuran-2,3-diona-3(O-metil-oxima)-2-oxima
cristalina (VIII-1), que contiene según el análisis
HPLC un 70,7% del estereoisómero A y un 8,5% del estereoisómero
B.
Espectro ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}/TMS): \delta = 4,09 (3H, isómero B); 4,11 (3H, isómero
A); 7,21-7,35 (2H); 7,51-7,65 (1H,
isómero A y 2H, isómero B); 8,02/8,04/8,05 (1H, isómero A); 11,35
(1H, isómero A); 11,74 (1H, isómero B) ppm.
Segunda etapa
Compuesto
(II-1)
Procedimiento
e)
Se disuelven 4,49 g (0,0234 moles) de
benzofuran-2,3-diona-3-(O-metil-oxima)-2-oxima
(VIII-1) en 25 ml de dimetilformamida. Se agrega a
la solución 1 g (0,025 moles) de hidruro de sodio al 60% y se agita
durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregan 3,1 g (0,0248
moles) de 2-bromoetanol y se agita durante 12 horas
a 25ºC. Tras adición de otros 0,5 g de metilato de sodio y 1,22 g de
bromoetanol se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se
agregan de nuevo 0,5 g de metilato de sodio y 1,22 g de
2-bromoetanol y se agita durante otras 2 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se vierte sobre agua,
se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con tres
veces 20 ml de lejía de hidróxido sódico 2N. El disolvente se
elimina por destilación en vacío y el residuo se cromatografía en
dietiléter/éter de petróleo (1:1) sobre gel de sílice. El disolvente
se elimina por destilación en vacío y se obtienen 2,26 g (39,6% de
la teoría) de
benzofuran-2,3-diona-2-[O-(2-hidroxi-etil)-oxima]-3-(O-metil-oxima)
(II-1), que está constituida según el análisis HPLC
por un 84,29% del estereoisómero A y por un 12,58% del
estereoisómero B.
Espectro ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}/TMS): \delta = 3,95-4,03(2H);
4,20 (3H, isómero B); 4,21 (3H, isómero A);
4,37-4,40 (2H); 7,14-7,21 (2H);
7,40-7,49 (1H), 7,63/7,64/7,66 (1H, isómero B);
8,04/8,06/8,07 (1H,isómero A) ppm.
Tercera etapa
Compuesto
(1)
Procedimiento
a)
Se disuelven 2 g de
benzofuran-2,3-diona-2-[O-(2-hidroxi-etil)-oxima]-3-(O-metil-oxima)
(II-1) (contenido según el análisis por HPLC 96,88%
0,0082 moles), que se ha preparado según el procedimiento e), en 50
ml de dietiléter, que se había saturado previamente, a 0ºC, con
cloruro de hidrógeno gaseoso. Se agita durante 30 minutos sin
refrigeración adicional, el disolvente se elimina a continuación por
destilación en vacío y se elimina el residuo de nuevo con
dietiléter. Una parte del producto se desprende por cristalización y
se separa mediante filtración. Las lejías madre se concentran por
evaporación en vacío y el residuo se disuelve en 25 ml de dietiléter
saturado, a 0ºC, con cloruro de hidrógeno gaseoso. Se continua
agitando durante 30 minutos sin refrigeración adicional, el
disolvente se elimina por destilación en vacío y el residuo se
combina de nuevo con dietiléter. Se desprende por cristalización
otra parte del producto, que igualmente se separa por filtración. En
total se obtienen 1,37 g (69% de la teoría) de
(5,6-dihidro-[1,4-2]dioxazin-3-il)-(2-hidroxi-fenil)-metanona-O-metil-oxima
(1) (contenido según el análisis por HPLC: 97,59%).
Espectro ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}/TMS): \delta = 4,09 (3H); 4,18/4,19/4,20/4,21 (2H);
4,47/4,48/4,50 (2H); 6,94/6,95/6,97 (2H); 7,20-7,36
(2H) ppm.
Primera etapa
Compuesto
(XIV-1)
Procedimiento
o)
Se agitan 1,63 g (0,01 mol) de
benzofuran-2,3-diona-2-oxima
(XI-1) en 5 ml de
N-metil-2-pirrolidinona
con 1,14 g (0,0108 moles) de carbonato de sodio durante 30 minutos a
20ºC. Tras adición de 1,7 g (0,0102 moles) de acetato de
2-bromoetilo se agita durante 2 horas a 70ºC. La
mezcla se hierve sobre 30 ml de agua y el producto se separa por
filtración. Se seca y se obtienen 1,57 g (63% de la teoría) de
acetato de
2-(3-oxo-3H-benzofuran-2-ilidenaminooxi)-etilo
cristalino (XIV-1).
Espectro ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}/TMS): \delta = 2,11 (3H); 4,43/4,44/ 4,45/4,46/4,47
(2H); 4,52/4,54/4,55/4,57 (2H); 7,28/
7,30/7,33 (2H); 7,72/7,74/7,76/7,78/7,80 (2H) ppm.
7,30/7,33 (2H); 7,72/7,74/7,76/7,78/7,80 (2H) ppm.
Segunda etapa
Compuesto
(XIII-1)
Procedimiento
s)
Se disuelven 10 g (0,04 moles) de acetato de
2-(3-oxo-3H-benzofuran-2-ilidenaminooxi)-etilo
(XIV-1) y 4,18 g (0,05 moles) de hidrocloruro de
O-metilhidroxilamina y 40 ml de
N-metil-2-pirrolidinona
y se agita durante 1 hora a 80ºC. Se vierte la mezcla de la reacción
sobre agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se
seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por
destilación en vacío. Se obtienen 10,6 g de producto en bruto, que
se cromatografía con terc.-butilmetiléter/éter de petróleo (1:1)
sobre gel de sílice. Se obtienen 6,9 g (59,1% de la teoría) de
acetato de
2-(3-metoxiimino-3H-benzofuran-2-ilidenaminooxi)etilo
(XIII-1) con un contenido en 82,15% del isómero A y
un 13,38% del isómero B (HPLC).
Espectro ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}/TMS): \delta = 2,10 (3H); 4,21 (3H, isómero B); 4,22
(3H, isómero A); 4,41-4,48 (4H); 7,15/7,17/7,20
(2H); 7,44-7,50 (1H); 7,63-7,66 (1H,
isómero B); 8,05-8,09 (1H, isómero A) ppm.
\newpage
Tercera etapa
Compuesto
(II-1)
Procedimiento
m)
Se combinan 2 g (0,00718 moles) de acetato de
2-(3-metoxiimino-3H-benzofuran-2-ilidenaminooxi)-etilo
(XIII-1) en 8 ml de dimetilformamida a 20ºC, con 7,2
ml (0,0144 moles) de lejía de hidróxido sódico 2N y se agita durante
16 horas a 20ºC. La mezcla de la reacción se vierte sobre agua y se
extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato
de sodio y el disolvente se elimina por destilación en vacío. Se
obtienen 1,7 g (67,6% de la teoría) de
benzofuran-2,3-diona-2-[O-(2-hidroxi-etil)-oxima]-3-(O-metil-oxima)
(II-1), que contiene, según el análisis por HPLC un
56,8% del estereoisómero A y un 10,7% del estereoisómero B.
Datos de los análisis GC/MS (la substancia se
sililó antes del análisis con
N-metil-N-trimetilsililtriflúor-acetamida):
Estereoisómero A:
Índice de retención = 2062.
M^{+} = 309, 308, 293, 249, 233, 192, 176, 145,
132, 89, 73, 45, 26.
Estereoisómero B:
Índice de retención = 2000
M^{+} = 309, 308, 293, 249, 218, 192, 176, 145,
132,90, 73, 45.
Cuarta etapa
Compuesto
(1)
Esta etapa se ha descrito ya como procedimiento
a) en la tercera etapa de la variante del procedimiento (A) y en la
tercera etapa de la variante del procedimiento (C).
Compuesto
(1)
Procedimiento
c)
Se agitan 1,2 g (0,0054 moles) de
Z-(5,6-dihidro-[1,4,2]dioxazin-3-il)-(2-hidroxi-fenil)-metanona-oxima
(V-1) en 5 ml de dimetilformamida con 0,66 g (0,0062
moles) de carbonato de sodio en primer lugar durante 30 minutos a
20ºC. A continuación se agregan 0,83 g (0,00658 moles) de sulfato de
dimetilo y se agita durante otras 16 horas a 20ºC. Se acidifica
ligeramente la mezcla de la reacción con ácido clorhídrico acuoso 2N
y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre
sulfato de sodio y el disolvente se elimina por destilación en
vacío. Se obtienen 0,8 g (50,35% de la teoría) de la
Z-(5,6-dihidro-[1,4,2]-dioxazin-3-il)-(2-hidroxi-fenil)-metanona-O-metil-oxima
(1) con una pureza del 80,3% (HPLC).
Espectro ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}/TMS): \delta = 4,08 (3H); 4,30/4,32/4,33 (2H);
4,53/4,54/4,55 (2H); 6,89/6,92/6,94/6,98/
7,01 (2H); 7,28/7,31/7,33/7,34/7,35/7,37 (2H); 10,11 (1H) ppm.
7,01 (2H); 7,28/7,31/7,33/7,34/7,35/7,37 (2H); 10,11 (1H) ppm.
Compuesto
(II-1)
Procedimiento
e)
Se suspenden 3,19 g (0,0166 moles) de
benzofuran-2,3-diona-3-(O-metil-oxima)-2-oxima
(VIII-1) (mezcla constituida por los dos
estereoisómeros A:B = 13:86), en 20 ml de metanol y se combinan,
gota a gota, a 20ºC, con 8,3 g de una solución de metilato de sodio
2 molar. Una vez que se ha hecho homogénea la mezcla, se elimina el
metanol por destilación en vacío y se seca el residuo cristalino
durante 12 horas en el desecador. Se obtienen 3,55 g de la sal
sódica de la
benzofuran-2,3-diona-3-(O-metil-oxima)-2-oxima
(VIII-1). Esta se suspende, a 20ºC, en 16 ml de
N-metil-2-pirrolidinona
y se agregan 2,1 g (0,0168 moles) de 2-bromoetanol.
Se agita durante 48 horas a 20ºC. La mezcla de la reacción se vierte
sobre agua, se extrae con acetato de etilo y se lava la fase
orgánica con tres veces 20 ml de lejía de hidróxido sódico 2N. El
disolvente se elimina por destilación en vacío y se cromatografía el
residuo con dietiléter/éter de petróleo (1:1) sobre gel de sílice.
El eluyente se elimina por destilación en vacío y se obtienen 2,91 g
(73,8% de la teoría) de la
benzofuran-2,3-diona-2-[O-(2-hidroxi-etil)-oxima]-3-(O-metil-oxima)
(II-1), constituida por un 88,6% del estereoisómero
B, por un 7,7% del estereoisómero A y por un 3,2% del
estereoisómero C (HPLC).
Espectro ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}/TMS): \delta = 3,43 (1H, ancho);
4,0-4,03 (2H); 4,20 (3H); 4,38-4,41
(2H); 7,14-7,21 (2H); 7,40/7,42/7,43/7,445 (1H);
7,63/7,64/7,66 (1H) ppm.
Compuesto
(II-1)
Procedimiento
f)
Se agitan 0,44 g (0,002 moles) de
benzofuran-2,3-diona-2-[O-(2-hidroxi-etil)-oxima]-3-oxima
(X-1), a 20ºC, en 5 ml de dimetilformamida durante
20 minutos con 0,08 g (0,002 moles) de hidruro de sodio al 60%. Una
vez concluido el desprendimiento gaseoso se agregan 0,28 g (0,002
moles) de yoduro de metilo y se agita durante 16 horas a 20ºC. Se
vierte la mezcla de la reacción sobre agua, se extrae con acetato de
etilo, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, el
disolvente se elimina por destilación en vacío y se obtienen 0,5 g
(35% de la teoría) del producto en bruto. Este contiene, según el
análisis por HPLC un 23% del estereoisómero A y un 10,1% del
estereoisómero B de la
benzofuran-2,3-diona-2-[O-(2-hidroxi-etil)-oxima]-3-(O-metil-oxima)
(II-1).
Datos de los análisis GC/MS (la substancia se
sililó antes del análisis con
N-metil-N-trimetilsililtriflúor-acetamida):
Índice de retención = 2053 (isómero A).
M^{+} = 309, 308, 293, 249, 233, 192, 176, 145,
132, 89, 73, 45, 26.
Índice de retención = 1997 (isómero B).
M^{+} = 309, 308, 293, 249, 218, 192, 176, 145,
132, 90, 73, 45.
Además el producto en bruto contenía también un
20,5% (HPLC) de
N-[2-(2-hidroxi-etoxiimino)-benzofuran-3-iliden]-N-metilamina-N-óxido.
Análisis por GC/MS (muestra sililada):
Índice de retención = 2234.
M^{+} = 310, 308, 233, 192, 175, 159, 132, 102,
73, 45, 26.
Compuesto
(X-1)
Procedimiento
i)
Se agitan 10,1 g (0,05 moles) de
benzofuran-2,3-diona-2-[O-(2-hidroxi-etil)-oxima]
(VII-1) en 50 ml de
N-metil-2-pirrolidinona,
con 3,5 g de hidrocloruro de hidroxilamina durante 2 horas a 80ºC.
La mezcla de la reacción se vierte sobre agua, se extrae con acetato
de etilo, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y el
disolvente se elimina por destilación en vacío. A continuación se
cromatografía el residuo en terc.-butilmetiléter/éter de petróleo
(1:1) sobre gel de sílice. El disolvente se elimina por destilación
en vacío y se obtienen 4,2 g (29,6% de la teoría) de la
benzofuran-2,3-diona-2-[O-(2-hidroxi-etil)-oxima]-3-oxima,
constituida por un 62,4% del isómero A y un 15,8% del isómero B
(HPLC).
Espectro ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}/TMS): \delta = 3,64-3,71 (2H);
4,10-4,26 (2H); 4,78-4,87 (1H);
7,2-7,3 (1H); 7,3-7,4 (1H);
7,5-7,7 (1H); 8,11-8,14 (1H); 12,82
(1H, isómero A); 12,91 (1H, isómero B) ppm.
Compuesto
(V-1)
Procedimiento
l)
Se agitan 4,14 g (0,02 moles) de
(5,6-dihidro-[1,4,2]dioxazin-3-il)-(2-hidroxi-fenil)-metanona
(III-1) en 20 ml de dimetilformamida durante 2 horas
con 2,1 g (0,03 moles) de hidrocloruro de hidroxilamina a 80ºC. La
mezcla de la reacción se vierte sobre agua, se extrae con acetato de
etilo, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se
concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 4,7 g de producto en
bruto constituido por un 15% del isómero E y un 57,5% del isómero Z
(HPLC). Este se cromatografía con una mezcla formada por dietiléter
y éter de petróleo (1:1) sobre gel de sílice. Se obtienen 2,7 g
(60,8% de la teoría) de la
(5,6-dihidro-[1,4,2]-dioxazin-3-il)-(2-hidroxifenil)-metanona-oxima
(V-1) (contenido según el análisis HPLC: 93,4%).
Espectro ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}/TMS): \delta = 4,19/4,20/4,21 (2H); 4,45/4,46/4,47
(2H); 6,89-6,92 (2H); 7,22-7,32
(1H); 7,33-7,40 (1H); 10,30 (1H); 12,16 (1H)
ppm.
Compuesto
(VII-1)
Procedimiento
n)
Se disuelven 2,07 g (0,01 mol) de
benzofuran-2,3-diona-2-{O-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etil]-oxima}
(XIV-2) en 12 ml de metanol y se agitan con 100 mg
de resina intercambiadora de iones ácida durante 16 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se combina con 40 ml
de metanol, se calienta hasta que se hayan di-suelto
los cristales y la resina intercambiadora de iones ácida se separa
por filtración. El filtrado se concentra por evaporación y el
residuo se recristaliza en 10 ml de tolueno. Se obtienen 1,69 g
(81,5% de la teoría) de la
benzofuran-2,3-diona-2-[O-(2-hidroxi-etil)-oxima]
cristalina (VII-1) con un punto de fusión de
110-111ºC.
Espectro ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}/TMS): \delta = 2,33 (1H, ancho),
4,00-4,03 (2H); 4,47-4,50 (2H);
7,27-7,32 (2H); 7,70-7,78 (2H)
ppm.
Compuesto
(XIV-2)
Procedimiento
o)
Se disuelven 5 g (0,03 moles) de
benzofuran-2,3-diona-2-oxima
(XI-1) en 30 ml de metanol y se combinan, a 20ºC,
gota a gota, con 15 ml de solución de metilato de sodio 2 molar en
metanol. El disolvente se elimina por destilación en vacío. El
residuo cristalino se disuelve en 30 ml de
N-metil-2-pirrolidinona
y, a 20ºC, se combina con 6,27 g (0,03 moles) de
2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano.
Se agita durante 16 horas a 20ºC, se vierte la mezcla de la reacción
sobre 100 ml de agua y se extrae dos veces con 100 ml cada vez de
diclorometano. Tras la eliminación por destilación del disolvente en
vacío se cromatografía el residuo en una mezcla constituida por
dietiléter/diclorometano/éter de petróleo (1:1:2) sobre gel de
sílice. Se obtienen 5,55 g (62,1% de la teoría) de la
benzofuran-2,3-diona-2-{O-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etil]oxima}
(XIV-2).
Espectro ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}/TMS): \delta = 1,50-1,86 (6H);
3,49-3,53 (1H); 3,81-3,88 (2H);
4,02-4,09 (1H); 4,52-4,55 (2H);
4,66-4,69 (1H); 7,26-7,31 (2H);
7,69-7,80 (2H) ppm.
Compuesto
(VIII-1)
Procedimiento
p)
Se agrega, gota a gota, a una suspensión de 2,4 g
(0,06 moles) de hidruro de sodio al 60% en 25 ml de
dimetilformamida, una solución de 11 g (0,0617 moles) de
benzofurandiona-2,3-dioxima en 50 ml
de dimetilformamida y se agita durante 1 hora a 20ºC. A continuación
se agregan, gota a gota, 7,55 g (0,06 moles) de sulfato de dimetilo
y se agita durante otras 16 horas a 20ºC. Se vierte la mezcla de la
reacción sobre agua y se extrae con acetato de etilo, se seca la
fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación
en vacío. El residuo se cromatografía con hexano/acetona (7:3) sobre
gel de sílice. Tras la agitación del residuo con dietiléter se
obtienen 0,7 g de
benzofuran-2,3-diona-3-(O-metil-oxima)-2-oxima
(VIII-1) como mezcla de estereoisómeros, constituida
por un 90,6% por el isómero A y por un 9% por el isómero B
(HPLC).
Compuesto
(X-1)
Procedimiento
q)
Se agitan 5,28 g (0,02 moles) de acetato de
2-(3-hidroxiimino-3H-benzofuran-2-ilidenaminooxi)-etilo
(XVI-1) en 20 ml de dimetilformamida con 4,24 g
(0,048 moles) de lejía de hidróxido de sodio al 45% durante 3 horas
a 20ºC. Se acidifica con ácido clorhídrico 2N, se extrae con acetato
de etilo, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y el
disolvente se elimina por destilación en vacío. El producto en bruto
contiene, según el análisis por HPLC, un 23,4% del estereoisómero A
y un 4,1% del estereoisómero B de la
benzofuran-2,3-diona-[O-(2-hidroxi-etil)-oxima]-3-oxima
(X-1). Tras agitación con dietiléter se obtienen 1,4
g (28,5% de la teoría) de la
benzofuran-2,3-diona-2-[O-(2-hidroxi-etil)-oxima]-3-oxima
cristalina (X-1), constituida por un 84,7% del
estereoisómero A y un 6% del estereoisómero B (HPLC).
Espectro ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}/TMS): \delta = 3,64-3,71 (2H);
4,10-4,26 (2H); 4,78-4,87 (1H);
7,2-7,3 (1H); 7,3-7,4 (1H);
7,5-7,7 (1H); 8,11-8,14 (1H); 12,82
(1H, estereoisómero A); 12,91 (1H, estereoisómero B) ppm.
Compuesto
(XVI-1)
Procedimiento
r)
Se disuelven 5 g (0,02 moles) de acetato de
2-(3-oxo-3H-benzofuran-2-ilidenaminooxi)-etilo
(XIV-1) y 1,74 g (0,025 moles) de hidrocloruro de
hidroxilamina en 20 ml de dimetilformamida y se agitan durante 2
horas a 100ºC. Se vierte la mezcla de la reacción sobre agua y se
extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato
de sodio y el disolvente se elimina por destilación en vacío. El
residuo se cromatografía con terc.-butilmetiléter/éter de petróleo
(1:1) sobre gel de sílice. Se obtienen 2,7 g (38,5% de la teoría) de
acetato de
2-(3-hidroxiimino-3H-benzofuran-2-ilidenaminooxi)-etilo
(XVI-1), constituido en un 64,23% por el
estereoisómero A y por un 14,9% por el estereoisómero B (HPLC).
Espectro ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}/TMS): \delta = 2,11 (3H, estereoisómero A);2,12 (3H,
estereoisómero B); 4,43-4,46 (4H);
7,19-7,23 (2H); 7,46-7,52 (1H);
7,65-7,8 (1H, estereoisómero B); 8,16/8,17/8,19 (1H
estereoisómero A); 8,9 (1H) ppm.
\newpage
Compuesto
(XIII-1)
Procedimiento
s)
Se disuelven 10 g (0,04 moles) de acetato de
2-(3-oxo-3H-benzofuran-2-ilidenaminooxi)-etilo
(XIV-1) y 4,18 g (0,05 moles) de hidrocloruro de
O-metilhidroxilamina en 40 ml de
N-metil-2-pirrolidinona
y se agitan durante 1 hora a 80ºC. Se vierte la mezcla de la
reacción sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la
fase orgánica sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por
destilación en vacío. Se obtienen 10,6 g de acetato de
2-(3-metoxiimino-3H-benzofuran-2-ilidenaminooxi)-etilo
en bruto (XIII-1), que se cromatografía en una
mezcla constituida por terc.-butilmetiléter y éter de petróleo (1:1)
sobre gel de sílice. Se obtienen 6,9 g (59,1% de la teoría) de
acetato de
2-(3-metoxiimino-3H-benzo-furan-2-ilidenaminooxi)-etilo
(XIII-1) con un contenido del 82,15% en
estereoisómero A y del 13,38% en estereoisómero B.
Espectro ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}/TMS): \delta = 2,10 (3H); 4,21 (3H, estereoisómero B);
4,22 (3H, estereoisómero A); 4,41-4,48 (4H);
7,15/7,17/7,20 (2H); 7,44-7,50 (1H);
8,05-8,09 (1H) ppm.
Compuesto
(XIII-1)
Procedimiento
t)
Se disuelven 0,26 g (0,001 mol) de acetato de
2-(3-hidroxiimino-3H-benzofuran-2-ilidenaminooxi)-etilo
(XVI-1) en 2 ml de dimetilformamida. Se agregan,
0,04 g (0,001 mol) de hidruro de sodio al 60% a 20ºC y se agita
hasta que finalice el desprendimiento gaseoso. A continuación se
agregan 0,05 g (0,0005 moles) de carbonato sódico y 0,13 g (0,001
mol) de sulfato de dimetilo a la mezcla de la reacción y se deja
reposar durante 2 días a 20ºC. Se vierte la mezcla de la reacción
sobre agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se
seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por
destilación en vacío. Se obtienen 0,24 g (42,5% de la teoría) de
acetato de
2-(3-metoxiimino-3H-benzofuran-2-ilidenaminooxi)-etilo
en bruto (XIII-1), que contiene según el análisis
por HPLC un 33,9% del estereoisómero A y un 15,4% del estereoisómero
B.
Datos de los análisis GC/MS:
Índice de retención = 2097 (estereoisómero
A).
M^{+} = 279, 278, 218, 187, 160, 144, 130, 87,
75, 43, 26.
Índice de retención = 2036 (estereoisómero
B).
M^{+} = 279, 278, 218, 187, 160, 144, 130, 87,
63, 43, 26.
\newpage
Compuesto
(XIII-1)
Procedimiento
u)
Se disuelven 1,92 g (0,01 mol) de
benzofuran-2,3-diona-3-(O-metil-oxima)-2-oxima
(VIII-1) en 10 ml de dimetilformamida a 20ºC. A esta
solución se agregan 0,4 g (0,01 mol) de hidruro de sodio al 60% y se
agita durante 1 hora a 20ºC. Ahora se agregan 1,67 g (0,01 mol) de
acetato de 2-bromometilo y se agita durante 16 horas
a 20ºC. La mezcla de la reacción se vierte sobre agua y se extrae
con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de
sodio y se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 2,3 g
(52,6% de la teoría) de acetato de
2-(3-metoxiimino-3H-benzofuran-2-ilidenaminooxi)-etilo
(XIII-1), constituido en un 51,17% por el
estereoisómero A y en un 12,49% por el estereoisómero B (HPLC).
Datos de los análisis GC/MS (la substancia se
sililó previamente al análisis con
N-metil-N-trimetilsililtriflúor-acetamida):
Índice de retención = 2097 (estereoisómero
A).
M^{+} = 279, 278, 218, 187, 160, 144, 130, 87,
75, 43, 26.
Índice de retención = 2035 (estereoisómero
B).
M^{+} = 279, 278, 218, 187, 160, 144, 130, 87,
75, 43, 26.
Compuesto
(V-1)
Procedimiento
v)
Se disuelven 1,11 g (0,005 moles) de
benzofuran-2,3-diona-2-[O-(2-hidroxi-etil)-oxima]-3-oxima
(X-1) en 20 ml de dietiléter, que se había saturado
previamente a 0ºC con cloruro de hidrógeno gaseoso. Se agita durante
3 horas sin refrigeración adicional y se vierte la mezcla sobre una
solución de bicarbonato de sodio enfriada a 0ºC. Se separa la fase
orgánica y la fase acuosa se extrae varias veces mas con acetato de
etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio
y se concentran por evaporación a presión reducida. Se obtienen 0,8
g (29,9% de la teoría) de la
(5,6-dihidro-[1,4,2]dioxazin-3-il)-(2-hidroxi-fenil)-metanona-oxima
en bruto (V-1), constituida en un 19,7% por el
isómero E y en 21,8% por el isómero Z (HPLC).
Datos de los análisis GC/MS (la substancia se
sililó antes del análisis con
N-metil-N-trimetilsilil-triflúoracetamida):
Indice de retención = 1980 (isómero E).
M^{+} = 367, 351, 306, 292, 250, 235, 203, 176,
147, 117, 100, 73, 45.
Indice de retención = 2036 (isómero Z).
M^{+} = 368, 351, 307, 292, 250, 235, 203, 176,
147, 117, 100, 73, 45.
Claims (4)
1. Compuestos de la fórmula (VIII)
en la
que
A significa alquilo,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales
o diferentes y significan, independientemente entre sí, hidrógeno,
halógeno, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo
o alquilsulfonilo substituidos respectivamente en caso dado por
halógeno.
2. Compuestos de la fórmula (VIII), según la
reivindicación 1, en la que
A significa metilo, etilo, n- o
i-propilo,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, son iguales
o diferentes y significan, independientemente entre sí, hidrógeno,
halógeno, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo
o alquilsulfonilo con respectivamente 1 a 6 átomos de carbono,
substituidos respectivamente en caso dado por 1 a 5 átomos de
halógeno.
3. Compuestos de la fórmula (VIII), según la
reivindicación 1, en la que
A significa metilo o etilo,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, son iguales
o diferentes y significan, independientemente entre sí, hidrógeno,
flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, etilo, n- o
i-propilo, n-, i-, s- o t-butilo,
metoxi, etoxi, n- o i-propoxi, metiltio, etiltio,
metilsulfinilo, etilsulfinilo, metilsulfonilo o etilsulfonilo,
triflúormetilo, triflúoretilo, diflúormetoxi, triflúormetoxi,
diflúorclorometoxi, triflúoretoxi, diflúormetiltio,
iflúorclorometiltio, triflúormetiltio, triflúormetilsulfinilo o
triflúormetilsulfonilo,
4. Procedimiento para la obtención de compuestos
de la fórmula (VIII), como se han definido en la reivindicación 1,
caracterizado porque
h) se hacen reaccionar benzofurandionmonooximas
de la fórmula
con una alcoxiamina de la fórmula
(IV),
(IV)A-O-NH_{2}
en caso dado en presencia de un diluyente y, en
caso dado, en presencia de un aceptor de ácido, o
si
p) se hacen reaccionar benzofurandiondioximas de
la fórmula
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los
significados indicados en la reivindicación 1,
con un agente de alquilación de la fórmula
(VI),
(VI)A-
X
en caso dado en presencia de un diluyente y, en
caso dado, en presencia de una base.
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