ES2203616T3 - Derivados de benzodiazepina utiles como antagonistas receptores de cck. - Google Patents
Derivados de benzodiazepina utiles como antagonistas receptores de cck.Info
- Publication number
- ES2203616T3 ES2203616T3 ES93905480T ES93905480T ES2203616T3 ES 2203616 T3 ES2203616 T3 ES 2203616T3 ES 93905480 T ES93905480 T ES 93905480T ES 93905480 T ES93905480 T ES 93905480T ES 2203616 T3 ES2203616 T3 ES 2203616T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- phenyl
- benzodiazepin
- oxo
- urea
- dihydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical class N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 67
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 112
- -1 HYDROGEN ATOMS Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 73
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 58
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 28
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 28
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- YRDCVSLWPXSVMY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-cyclobutyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C3CCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 YRDCVSLWPXSVMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 claims description 6
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 claims description 6
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- GSTYQWQSRHNRNN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-cyclohexyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C3CCCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 GSTYQWQSRHNRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CNBCNQRFXCKGJF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C3CCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 CNBCNQRFXCKGJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLGSFAOEFWUIKO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-pyridin-4-yl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C3CCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CN=CC=3)=N2)=O)=C1 YLGSFAOEFWUIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RVEWFAPZRMGDTO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-cyclohexyl-2-oxopropyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)CC3CCCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 RVEWFAPZRMGDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- COXSEFLWSLDBDY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-(1-adamantyl)-2-oxoethyl]-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 COXSEFLWSLDBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 claims description 4
- OEZNJNBIZYIALF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyanophenyl)-3-[1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]urea Chemical compound C=1C=CC(C#N)=CC=1NC(=O)NC(C(N(CC(=O)C1CCCC1)C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CC=C1 OEZNJNBIZYIALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IOYYZMHBESBQRA-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-cycloheptyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C3CCCCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 IOYYZMHBESBQRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IMSUILBIZGRXLR-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C3CCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 IMSUILBIZGRXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TUCVLWXPVRMGPL-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-nitrophenyl)urea Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C3CCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 TUCVLWXPVRMGPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XNQULVBKLGJKKV-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(6-methylpyridin-2-yl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C3CCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=N1 XNQULVBKLGJKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MYCFFFZLKRKWAY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-pyridin-3-ylurea Chemical compound C=1C=CN=CC=1NC(=O)NC(C(N(CC(=O)C1CCCC1)C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CC=C1 MYCFFFZLKRKWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OCGNQQOEEKCTPC-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-pyridin-2-yl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C3CCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3N=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 OCGNQQOEEKCTPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SOEPHIPDKNDCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-pyridin-3-yl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C3CCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=NC=CC=3)=N2)=O)=C1 SOEPHIPDKNDCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DZSWOHKLBJAPQM-MHZLTWQESA-N 3-[[(3r)-1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamoylamino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)N[C@H]2C(N(CC(=O)C3CCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 DZSWOHKLBJAPQM-MHZLTWQESA-N 0.000 claims description 3
- XIWJWZVJVHLXPP-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-pyridin-2-yl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamoylamino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C3CCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3N=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 XIWJWZVJVHLXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- DXMNJSHCPPFVHG-UHFFFAOYSA-N (hydroxyamino) nitroformate Chemical compound ONOC(=O)[N+]([O-])=O DXMNJSHCPPFVHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AEFWSJIJISUSSZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-3-[1-(2-cycloheptyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]urea Chemical compound ClC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C3CCCCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 AEFWSJIJISUSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JZENZFTVQRCUBC-BRIWLPCBSA-N 1-(3-methylphenyl)-3-[2-oxo-1-[2-oxo-2-[(2r)-pyrrolidin-2-yl]ethyl]-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)[C@@H]3NCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 JZENZFTVQRCUBC-BRIWLPCBSA-N 0.000 claims description 2
- CNBCNQRFXCKGJF-NDEPHWFRSA-N 1-[(3r)-1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)N[C@H]2C(N(CC(=O)C3CCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 CNBCNQRFXCKGJF-NDEPHWFRSA-N 0.000 claims description 2
- CNBCNQRFXCKGJF-MUUNZHRXSA-N 1-[(3s)-1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)N[C@@H]2C(N(CC(=O)C3CCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 CNBCNQRFXCKGJF-MUUNZHRXSA-N 0.000 claims description 2
- CBAYBXDILWLZCQ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-cyclohexyl-3-methyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C(C)(C)C3CCCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 CBAYBXDILWLZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VOPNRSWFTFKUAX-QZWVJJBASA-N 1-[1-[2-[(2r)-1-acetylpyrrolidin-2-yl]-2-oxoethyl]-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)CN1C(=O)C(NC(=O)NC=2C=C(C)C=CC=2)N=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C21 VOPNRSWFTFKUAX-QZWVJJBASA-N 0.000 claims description 2
- VOPNRSWFTFKUAX-QUWDGAPNSA-N 1-[1-[2-[(2s)-1-acetylpyrrolidin-2-yl]-2-oxoethyl]-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)CN1C(=O)C(NC(=O)NC=2C=C(C)C=CC=2)N=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C21 VOPNRSWFTFKUAX-QUWDGAPNSA-N 0.000 claims description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 claims description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 230000003893 regulation of appetite Effects 0.000 claims description 2
- JZENZFTVQRCUBC-DCCUJTHKSA-N 1-(3-methylphenyl)-3-[2-oxo-1-[2-oxo-2-[(2s)-pyrrolidin-2-yl]ethyl]-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)[C@H]3NCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 JZENZFTVQRCUBC-DCCUJTHKSA-N 0.000 claims 1
- QGOXRTGPIJTFEY-XCZPVHLTSA-N 1-[(3r)-1-[(2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxyethyl]-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)N[C@H]2C(N(C[C@H](O)C3CCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 QGOXRTGPIJTFEY-XCZPVHLTSA-N 0.000 claims 1
- QGOXRTGPIJTFEY-IAPPQJPRSA-N 1-[(3r)-1-[(2s)-2-cyclopentyl-2-hydroxyethyl]-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)N[C@H]2C(N(C[C@@H](O)C3CCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 QGOXRTGPIJTFEY-IAPPQJPRSA-N 0.000 claims 1
- GNMVNUZRQLYQHI-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-[3-(dimethylamino)phenyl]urea Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C3CCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 GNMVNUZRQLYQHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NDNQCTVYOKEYIV-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=NNC2=CC=CC=C21 NDNQCTVYOKEYIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NMVMMIVEFVPTRF-BDYUSTAISA-N 3-[[(3r)-1-[(2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxyethyl]-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamoylamino]benzoic acid Chemical compound N([C@@H]1N=C(C2=CC=CC=C2N(C1=O)C[C@H](O)C1CCCC1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 NMVMMIVEFVPTRF-BDYUSTAISA-N 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CQYQFUCTWOXLAY-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)c1ccc(OC(=O)NC2=NNc3ccccc3C=C2)cc1 Chemical compound [O-][N+](=O)c1ccc(OC(=O)NC2=NNc3ccccc3C=C2)cc1 CQYQFUCTWOXLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 4
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 326
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 161
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 102
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 78
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 58
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 46
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 46
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 43
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 29
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 28
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 27
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 27
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- LQQKDSXCDXHLLF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-one Chemical compound BrCC(=O)CBr LQQKDSXCDXHLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N alpha-bromo-acetaldehyde Natural products BrCC=O NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical class [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 17
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 17
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 108010089448 Cholecystokinin B Receptor Proteins 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPPGZWWUPFWALU-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(N=C=O)=C1 CPPGZWWUPFWALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100036016 Gastrin/cholecystokinin type B receptor Human genes 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 4
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 4
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N Cycloheptanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PACATTATXWWSSN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-cyclopentyl-2-oxopropyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)CC3CCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 PACATTATXWWSSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZSWOHKLBJAPQM-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamoylamino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C3CCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 DZSWOHKLBJAPQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCC1 YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910013596 LiOH—H2O Inorganic materials 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N Methyl benzeneacetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1 CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 2
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 2
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- KNZLZNHWLVEHCZ-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CN=C1 KNZLZNHWLVEHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFPIKHKCGRKOLN-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CN=C1 MFPIKHKCGRKOLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQEBQGAAWMOMAI-SSDOTTSWSA-N (2r)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QHFKWIKCUHNXAU-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QHFKWIKCUHNXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQBCJXUAQQMTRW-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylcyclopropyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1(C)CC1 OQBCJXUAQQMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPKOYJTYISRLK-HGCNFWGTSA-N 1-(3-methylphenyl)-3-[2-oxo-1-[2-oxo-2-[(2r)-pyrrolidin-2-yl]ethyl]-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)[C@@H]3NCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 QJPKOYJTYISRLK-HGCNFWGTSA-N 0.000 description 1
- QJPKOYJTYISRLK-XOMKTOPFSA-N 1-(3-methylphenyl)-3-[2-oxo-1-[2-oxo-2-[(2s)-pyrrolidin-2-yl]ethyl]-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)[C@H]3NCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 QJPKOYJTYISRLK-XOMKTOPFSA-N 0.000 description 1
- KOVKONRMQMVNEQ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-[2-(dimethylamino)phenyl]urea Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1NC(=O)NC1C(=O)N(CC(=O)C2CCCC2)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1 KOVKONRMQMVNEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQULYWDOIINWGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 WQULYWDOIINWGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPWNCSOHCNHQDD-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-ethyl-2-oxopentyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound O=C1N(CC(=O)C(CC)CC)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=NC1NC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1 PPWNCSOHCNHQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTVYYUWEMFMKIX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-(1-methylcyclopentyl)-2-oxoethyl]-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C3(C)CCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 YTVYYUWEMFMKIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHKQPLUIELMQML-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-(1-methylcyclopropyl)-2-oxoethyl]-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C3(C)CC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 WHKQPLUIELMQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAIRZMWXVJEBMO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,3-dimethylbutan-2-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CBr SAIRZMWXVJEBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPFFOMUWTPMJCO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-cyclohexyl-3-methylbutan-2-one Chemical compound BrCC(=O)C(C)(C)C1CCCCC1 CPFFOMUWTPMJCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQNZIAZUQRMAAH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-cyclohexylpropan-2-one Chemical compound BrCC(=O)CC1CCCCC1 YQNZIAZUQRMAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REHQLKUNRPCYEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)CCCCC1 REHQLKUNRPCYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNIBBVOEXUQHFF-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)CCCC1 MNIBBVOEXUQHFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFDJDXYKOGMCFD-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamoylamino]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C3CCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 CFDJDXYKOGMCFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGKXBCKUMZSAEB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(1-methylcyclohexyl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1(C)CCCCC1 NGKXBCKUMZSAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXURBVRXWSQQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(1-methylcyclopropyl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1(C)CC1 VCUXURBVRXWSQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODPHLRQTQFMNJQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-cyclobutylethanone Chemical compound BrCC(=O)C1CCC1 ODPHLRQTQFMNJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADLIDZNESKOPIP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-cyclohexylethanone Chemical compound BrCC(=O)C1CCCCC1 ADLIDZNESKOPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIQIZFMMQXIJTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-cyclopentylethanone Chemical compound BrCC(=O)C1CCCC1 CIQIZFMMQXIJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYEROYLAYAVZNW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C1=CC=CC=C1 YYEROYLAYAVZNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVRPYPOCLYAYKL-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(diazomethyl)-3,5-diethylheptan-4-one Chemical compound [N+](=[N-])=CC(CC)(CC)C(=O)C(C=[N+]=[N-])(CC)CC ZVRPYPOCLYAYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FABVMBDCVAJXMB-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1C=O FABVMBDCVAJXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYLKKXHEIIFTJH-UHFFFAOYSA-N 3-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 GYLKKXHEIIFTJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUXLCYFNVNNRBE-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(N)=N1 QUXLCYFNVNNRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- KJKHYRJAAFGWMP-UHFFFAOYSA-N BrCC(C1CCCC1)C(=O)C(CBr)C1CCCC1 Chemical compound BrCC(C1CCCC1)C(=O)C(CBr)C1CCCC1 KJKHYRJAAFGWMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKQYGQJAKULNNH-UHFFFAOYSA-N BrCC(CC)(CC)C(=O)C(CBr)(CC)CC Chemical compound BrCC(CC)(CC)C(=O)C(CBr)(CC)CC HKQYGQJAKULNNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTOOTYNLVIQOX-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NC1(C(N(C2=C(C(=N1)C1=CC=CC=C1)C=CC=C2)C(=O)C1CCCC1)=O)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NC1(C(N(C2=C(C(=N1)C1=CC=CC=C1)C=CC=C2)C(=O)C1CCCC1)=O)C BTTOOTYNLVIQOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIVHNJVNXUWVBS-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NC1C(N(C2=C(C(=N1)C1=CC=CC=C1)C=CC=C2)CC(=O)CC1CCCC1)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NC1C(N(C2=C(C(=N1)C1=CC=CC=C1)C=CC=C2)CC(=O)CC1CCCC1)=O AIVHNJVNXUWVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQZQEINFDDYQOX-WXLSXGNJSA-N CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1C(C(=O)C([C@H]2CCCN2C(=O)OC(C)(C)C)Br)Br Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1C(C(=O)C([C@H]2CCCN2C(=O)OC(C)(C)C)Br)Br VQZQEINFDDYQOX-WXLSXGNJSA-N 0.000 description 1
- VQZQEINFDDYQOX-FXQLRMTLSA-N CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(C(=O)C([C@@H]2CCCN2C(=O)OC(C)(C)C)Br)Br Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(C(=O)C([C@@H]2CCCN2C(=O)OC(C)(C)C)Br)Br VQZQEINFDDYQOX-FXQLRMTLSA-N 0.000 description 1
- 229940123406 CCK B receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940122623 CCK receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710150887 Cholecystokinin A Proteins 0.000 description 1
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000052874 Gastrin receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDFQABSFVYLGPM-QFIPXVFZSA-N L-365260 Chemical compound N([C@@H]1N=C(C2=CC=CC=C2N(C1=O)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)NC1=CC=CC(C)=C1 KDFQABSFVYLGPM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZIESNYFPDCPM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(C(NC1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CC=C1 SJZIESNYFPDCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGJGDETYKFKBKG-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-oxo-5-pyridin-3-yl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(C(NC1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 NGJGDETYKFKBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCWAHKPBTCRRDC-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-oxo-5-pyridin-4-yl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(C(NC1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=NC=C1 BCWAHKPBTCRRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNZDDRXKHRQMPH-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-(3-cyclohexyl-3-methyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=NC(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1CC(=O)C(C)(C)C1CCCCC1 FNZDDRXKHRQMPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXZMDTHTGXLGFP-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-(cyclobutanecarbonyl)-3-methyl-2-oxo-5-phenyl-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound N1=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2N(C(=O)C2CCC2)C(=O)C1(C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BXZMDTHTGXLGFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTKRYKDEIJOJPV-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-[2-(1-adamantyl)-2-oxoethyl]-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(C(N(CC(=O)C12CC3CC(CC(C3)C1)C2)C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CC=C1 GTKRYKDEIJOJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGYDARBVGSAJCX-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-[2-(1-methylcyclohexyl)-2-oxoethyl]-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=NC(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1CC(=O)C1(C)CCCCC1 NGYDARBVGSAJCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOCHXYBUOLIKGT-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-[2-(1-methylcyclopentyl)-2-oxoethyl]-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=NC(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1CC(=O)C1(C)CCCC1 KOCHXYBUOLIKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- YFKJUAAEXNEUKL-UHFFFAOYSA-N bis[2-(bromomethyl)-1-methylcyclopentyl]methanone Chemical compound BrCC1C(CCC1)(C)C(=O)C1(C(CCC1)CBr)C YFKJUAAEXNEUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 1
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- BVKGNQRDVFGNIW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-aminophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(N)=C1 BVKGNQRDVFGNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPGUBORFQNBFSU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-pyridin-2-yl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamoylamino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C3CCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3N=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 MPGUBORFQNBFSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000005592 polycycloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- IKUXEHLTRIDSRW-AFRXKQLCSA-N tert-butyl 3-oxo-2-[2-oxo-5-phenyl-3-(phenylmethoxycarbonylamino)-3h-1,4-benzodiazepin-1-yl]-3-[(2s)-pyrrolidin-2-yl]propanoate Chemical compound O=C([C@H]1NCCC1)C(C(=O)OC(C)(C)C)N(C1=O)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=NC1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IKUXEHLTRIDSRW-AFRXKQLCSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- ZMCBYSBVJIMENC-UHFFFAOYSA-N tricaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 ZMCBYSBVJIMENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
SE PRESENTA UN DERIVADO DE LA BENZODIACEPINA DE LA FORMULA (I) O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO, EN DONDE (A) R1 ES CH2CHOH(CH2)AR4 O UN GRUPO DE QUETONA -CH2CO(CH2)AR5 EN EL CUAL A ES 0 O 1 Y R4 Y R5 SE SELECCIONAN ENTRE GRUPOS DE ALQUILO Y DE CICLOALQUILO Y ENTRE GRUPOS HETEROCICLICOS SATURADOS OPCIONALMENTE SUSTITUIDOS CON UN HETEROATOMO; (B) R2 Y R3 SE SELECCIONAN INDEPENDIENTEMENTE ENTRE RESIDUOS CARBOCICLICOS Y HETEROCICLICOS AROMATICOS; Y (C) W Y X SE SELECCIONAN INDEPENDIENTEMENTE ENTRE ATOMOS DE HALOGENO E HIDROGENO Y GRUPOS DE ALQUILO Y ALCOXIDO. ESTOS COMPUESTOS SON ANTAGONISTAS DE LA GASTRINA Y/O DEL RECEPTOR CCK-B.
Description
Derivados de benzodiazepina útiles como
antagonistas receptores de CCK.
Esta invención se relaciona con derivados de
benzodiazepinas que son útiles como fármacos que exhiben antagonismo
en el receptor de gastrina y/o CCK-B y con su
producción.
Se han descrito muchos derivados de
benzodiazepinas a lo largo del desarrollo de fármacos psicotrópicos
que actúan como agonistas en el "receptor de benzodiazepina" en
el sistema nervioso central. Más recientemente, se han descrito
derivados de benzodiazepinas que actúan como antagonistas en los
receptores CCK-A (colecistokinina-A)
y CCK-B. También se describió que aquellos
compuestos que eran antagonistas selectivos para el receptor
CCK-B eran capaces de reducir la secreción de ácido
gástrico en respuesta a la administración de pentagastrina (V.J.
Lotti y R.S.L. Chang, Eur. J. Pharmacol. 162,
273-280, 1989). Se describen ejemplos de derivados
de benzodiazepinas que actúan como antagonistas en el receptor
CCK-B, por ejemplo, en la Patente EE.UU. Nº
4.820.834.
Los compuestos de la presente invención son
novedosos. Difieren de los compuestos descritos en la Patente EE.UU.
Nº 4.820.834 particularmente en la naturaleza del substituyente en
posición 1 del núcleo de benzodiazepina. La presente invención
incluye compuestos de mejores características farmacológicas que los
descritos en la Patente EE.UU. Nº 4.820.834; los compuestos
preferidos de la invención tienen una mayor afinidad por el receptor
CCK-B y/o discriminan más selectivamente entre los
receptores CCK-B y CCK-A que los
compuestos previamente descritos.
La presente invención proporciona un derivado de
benzodiazepina de fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable.
"Halógeno" puede ser, por ejemplo, flúor,
cloro, bromo o yodo. Los residuos aromáticos aquí (R^{2}, R^{3})
pueden estar substituidos. Preferiblemente, al menos uno de R^{2}
y R^{3} es fenilo no substituido, monosubstituido o disubstituido
o 2-, 3- ó 4-piridilo no substituido,
monosubstituido o disubstituido. Preferiblemente, uno (más
preferiblemente cada uno) de W y X es un átomo de hidrógeno.
Preferiblemente, R^{4} es ciclo- o
policicloalquilo (que puede estar sin substituir o substituido con
uno o más grupos alquilo) y contiene, por ejemplo, de 3 a 8 átomos
de carbono, o es de fórmula II o III:
en donde R^{6} es H, alquilo (por ejemplo,
C_{1}-C_{3}) o
-CO-alquilo (donde el alquilo es, por ejemplo,
C_{1}-C_{3}) y b es 1 ó 2. Preferiblemente,
R^{5} es como se ha definido para
R^{4}.
Como ejemplos de grupos cicloalquilo se incluyen
ciclopentilo y ciclohexanometilo.
Como ejemplos de grupos heterocíclicos saturados
se incluyen pirrolidilo y tetrahidropiranilo. Como ejemplos de
substituyentes en el heteroátomo se incluyen grupos alquilo y acilo
simples (por ejemplo, de hasta 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, tales
como formilo, acetilo, etc.).
Como ejemplos de substituyentes en los residuos
aromáticos (R^{2}, R^{3}) se incluyen átomos de halógeno (por
ejemplo, flúor, cloro, etc.) y grupos hidroxi, amino, nitro, ácido
carboxílico, carboxamido y ciano y grupos alquilo, alcoxi,
alquilamino y dialquilamino en los que el, o cada, componente
alquilo es preferiblemente de hasta 6 (por ejemplo, hasta 3) átomos
de carbono (metilo, etilo, etc.); para R^{2} substituido, se
prefiere una meta-substitución.
Más preferiblemente, R^{2} es fenilo no
substituido; fenilo con un substituyente meta seleccionado
entre F, Cl, Br, OH, OCH_{3}, NH_{2}, NMe_{2}, NO_{2}, Me,
-(CH_{2})_{c}-CO_{2}H, CN, NHMe, NMeEt,
NEt_{2}, CH_{2}NMe_{2}, NHCHO y
-(CH_{2})_{c}SO_{3}H, donde c es 0-2; ó
2-, 3- ó 4-piridilo eventualmente con un
substituyente seleccionado entre F, Cl, CH_{3} y CO_{2}H.
Más preferiblemente, R^{3} es fenilo ó 2-, 3-
ó 4-piridilo.
W y X son preferiblemente ambos H, pero, cuando
cualquiera de ellos es alquilo o alcoxi, tiene preferiblemente 1 a 3
átomos de carbono.
Los compuestos de esta invención tienen todos al
menos un centro estereogénico y, por lo tanto, pueden existir como
isómeros ópticos. Habría que entender que estos isómeros, ya sea por
separado o como mezclas, se incluyen dentro del alcance de la
invención. Además, los compuestos de esta invención pueden formar
sales con ácidos inorgánicos u orgánicos, o, en algunos casos,
bases. Como ejemplos de dichas sales se incluirían cloruros,
sulfatos y acetatos, o sales de sodio y potasio. También se tendría
que entender que estas sales están incluidas en el alcance de la
invención. En compuestos preferidos según la invención, la
configuración absoluta en la posición 3 del anillo de benzodiazepina
es R (tal como se muestra en IV).
Los compuestos según la invención actúan como
antagonistas de los receptores de CCK-B y de
gastrina. Pueden ser usados como fármacos para el tratamiento de
enfermedades inducidas por el fallo de una función fisiológica
controlada por la gastrina, tal como úlceras gástricas y duodenales,
gastritis, esofagitis de reflujo, cánceres gástricos y de colon y
síndrome de Zollinger-Ellison; puede no haber
efectos colaterales que surjan de la interacción con el receptor
CCK-A. Pueden ser usados como fármacos para el
tratamiento de enfermedades inducidas por el fallo de una función
fisiológica controlada por el receptor CCK-B central
(por ejemplo, para la reducción de la ansiedad o para la regulación
del apetito).
Entre los compuestos preferidos según la
invención están los enumerados a continuación y sus sales. Algunos
de los compuestos son ejemplificados más adelante según se indica
frente a los compuestos individuales en cuestión.
N-((3RS)-1-Ciclobutilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea
(Ejemplo 1)
N-((3RS)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea
(Ejemplo 2),
N-((3RS)-1-Ciclohexilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea
(Ejemplo 3),
N-((3RS)-1-Cicloheptilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea
(Ejemplo 4),
N-((3RS)-Cicloheptilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fe-nil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-clorofenil)urea
(Ejemplo 5),
N-((3RS)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il-N'-(3-metilfenil)-urea
(Ejemplo 6),
N-((3RS)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-(3-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)-urea
(Ejemplo 7),
N-((3RS)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-(4-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)-urea
(Ejemplo 8),
N-((3RS)-1-Ciclopentilcartonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-carboxifenil)urea
(Ejemplo 9),
N-((3R)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea
(Ejemplo 10),
\newpage
N-((3S)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea
(Ejemplo 11),
N-((3RS)-2,3-Dihidro-2-oxo-5-fenil-1-((2R)-2-pirrolidil-carbonilmetil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfe-nil)urea
(Ejemplo 12),
N-((3RS)-2,3-Dihidro-2-oxo-5-fenil-1-((2S)-2-pirrolidil-carbonilmetil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfe-nil)urea
(Ejemplo 13),
N-((3RS)-1-((2R)-1-Acetil-2-pirrolidilcarbonilmetil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea
(Ejemplo 14),
N-((3RS)-1-((2S)-1-Acetil-2-pirrolidilcarbonilmetil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea
(Ejemplo 15),
N-((3RS)-1-((2RS)-2-Ciclopentil-2-hidroxietil)-2,3-dihi-dro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metil-fenil)urea
(Ejemplo 16),
N-((3RS)-1-((2SR)-2-Ciclopentil-2-hidroxietil)-2,3-dihi-dro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metil-fenil)urea
(Ejemplo 17),
N-((3R)-1-((2R)-2-Ciclopentil-2-hidroxietil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfe-nil)urea
(Ejemplo 18),
N-((3R)-1-((2S)-2-Ciclopentil-2-hidroxietil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfe-nil)urea
(Ejemplo 19),
N-((3RS)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-cianofenil)urea
(Ejemplo 20),
N-((3RS)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-carboximetilfe-nil)urea
(Ejemplo 21),
N-((3RS)-1-(1-Adamantil)carbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea
(Ejemplo 22),
N-((3RS)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-piridil)urea
(Ejemplo 23),
N-((3RS)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(6-metil-2-piridil)-urea
(Ejemplo 24),
N-((3RS)-1-(3-Ciclohexil-3-metil-2-oxobutil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfe-nil)urea
(Ejemplo 25),
N-((3RS)-1-Ciclohexilmetilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)-urea
(Ejemplo 26),
N-((3RS)-1-Ciclopentilmetilcartonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)-urea
(Ejemplo 27),
N-((3RS)-1-((1-Metilciclohexil)carbonilmetil)-2,3-dihi-dro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metil-fenil)urea
(Ejemplo 28),
N-((3RS)-1-((1-Metilciclopentil)carbonilmetil)-2,3-dihi-dro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metil-fenil)urea
(Ejemplo 29),
N-((3R)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-carboxifenil)urea
(Ejemplo 30),
N-((3RS)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-carboxife-nil)urea.(Ejemplo
31),
N-((3R)-1-((2RS)-2-Ciclopentil-2-hidroxietil)-2,3-dihi-dro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-carbo-xifenil)urea
(Ejemplo 32),
N-((3R)-1-((2R)-2-Ciclopentil-2-hidroxietil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-carboxife-nil)urea
(Ejemplo 33),
N-((3RS)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-carboxamidofenil)-urea
(Ejemplo 34),
N-((3RS)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-dimetilaminofe-nil)urea
(Ejemplo 35),
N-((3RS)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metoxifenil)urea
(Ejemplo 36),
N-((3RS)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-nitrofenil)urea
(Ejemplo 37),
N-((3RS)-1-(1-Metilciclopropil)carbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfe-nil)urea
(Ejemplo 38).
Los compuestos de la invención pueden ser
preparados según la ruta señalada en el Esquema I a
continuación.
Esquema
1
Reactivos: (a) NaH, DMF; (b) R_{7}COCH_{2}Br;
(c) H_{2}, Pd-C o HBr; (d) R^{2}NCO; (e)
NaBH_{4} (R^{7} representa R^{4}(CH_{2})_{a}
o R^{5}(CH_{2})_{a}).
Cuando R^{3} = Ph, el material de partida 1 es
un compuesto conocido [M.G. Bock y col., J. Org. Chem. 52,
3232-3239, 1987]. Para otros ejemplos de R^{3},
tales como piridilo, el material de partida 1 puede ser preparado de
forma análoga a la descrita por Bock y col. Por razones de
simplicidad, en los ejemplos específicos que siguen se hace
referencia al compuesto 1 (R^{3} = Ph) como la
benzodiazepina de Bock.
En la etapa (i), el compuesto 1 es
desprotegido con una base fuerte (típicamente, hidruro de sodio) y
luego reacciona con una bromometilcetona R^{7}COCH_{2}Br. En
general, estas cetonas no están comercializadas, pero pueden ser
preparadas a partir de ácidos carboxílicos o cloruros de ácidos
carboxílicos comerciales por la ruta señalada en el Esquema 2.
Esquema
2
Reactivos: (f) SOCl_{2}; (g) CH_{2}N_{2};
(h) HBr.
Las benzodiazepinas alquiladas 2 (Esquema
1) son entonces desprotegidas. El Esquema 1 ilustra el caso en que
el grupo amino está protegido con un grupo Z (Z =
benciloxicarbonilo), que puede ser eliminado por hidrogenolisis
catalítica o por hidrólisis ácida.
Cuando se usa un grupo protector distinto de Z,
la etapa de desprotección puede necesitar ser cambiada
apropiadamente. La benzodiazepina desprotegida es entonces tratada
con un isocianato de arilo (R^{2}NCO). Cuando R^{2} =
3-metilfenilo, por ejemplo, esto da lugar
directamente a compuestos 3, a continuación enumerados (por
ejemplo, compuestos 1-10, etc.). Cuando R^{2}
contiene un grupo funcional protegido (por ejemplo, un ácido
carboxílico protegido como éster), este grupo debe ser
desenmascarado para obtener el compuesto enumerado. La cetona
3 puede ser reducida, por ejemplo, mediante borohidruro de
sodio para obtener el correspondiente alcohol 4 (por ejemplo,
compuestos 18-21, etc.).
En algunos casos, es preferible preparar la urea
por una ruta alternativa. Ésta está señalada en el Esquema 3.
Esquema
3
Reactivos: (j)
p-O_{2}NC_{6}H_{4}OCOC_{1}; (k)
R^{2}NH_{2}.
El derivado de benzodiazepina protegido 2
es protegido como antes {Esquema 1, etapa (ii)}, pero se le trata
después con cloroformiato de p-nitrofenilo para
obtener el carbamato de p-nitrofenilo 5. En
la etapa (ii), éste reacciona con una amina R^{2}NH_{2} para
obtener la urea 3. Esta ruta es particularmente útil cuando
el isocianato R^{2}NCO no está comercializado, pero sí lo está la
amina R^{2}NH_{2}.
Estos métodos generales serán ahora descritos
además con ejemplos específicos no limitativos. Se incluyen ejemplos
de referencia, pero no son realizaciones de la presente
invención.
A una solución helada de ácido
ciclobutanocarboxílico (1,5 g, 15 mmol) en Et_{2}O (10 ml) se
añadió N,N-diisopropiletilamina (2,9 ml, 16 mmol),
seguido de cloruro de tionilo (1,24 ml, 17 mmol). Se agitó la mezcla
a 0ºC durante 45 min., se vertió luego en una solución helada de
CH_{2}N_{2} (preparada a partir de Diazald®, 14,1 g, 66 mmol) en
Et_{2}O y se dejó que la mezcla resultante se calentara hasta la
temperatura ambiente a lo largo de 2 h. Se añadió una solución
saturada de HBr en Et_{2}O hasta que no hubo más desprendimiento
de nitrógeno. Se lavó la solución etérea resultante de
bromometilcetona sucesivamente con KHCO_{3} saturado, agua y
salmuera, se filtró (separador de fases Whatman® 1 PS) y se
concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por destilación de
matraz a matraz (100ºC, 5 mm Hg), para obtener la cetona del título
como un aceite móvil incoloro (1,13 g, 44%).
RMN (CDCl_{3}) \delta 3,86 (2H, s), 3,57 (1H,
quintete, J=8,5 Hz), 2,5-2,2 (6H, m),
2,2-1,8 (2H, m).
A una solución agitada de
(3RS)-3-benciloxi-carbonilamino-2,3-dihidro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona
[M.G. Bock y col., J. Org. Chem. 52,
3232-3239, 1987 (578 mg, a partir de 605 mg de
monohidrato azeotropizado con DMF x 3, 1,5 mmol) en DMF (5 ml),
enfriada a -10ºC bajo N_{2}, se añadió hidruro de
sodio (63 mg de una dispersión al 80% en aceite, 2,1 mmol). Se agitó
la mezcla a una temperatura de-10ºC durante 30 min.,
momento en el cual se añadió una solución de la bromometilcetona del
Ejemplo 1A (398 mg, 2,25 mmol) en DMF (2 ml). Se dejó que la mezcla
resultante se calentara hasta la temperatura ambiente con agitación
a lo largo de 1 h y se vertió después en HCl ac. diluido (100 ml).
Se extrajo la mezcla una vez con EtOAc y se lavó la capa orgánica
con agua y salmuera, se filtró (separador de fases Whatman® 1 PS) y
se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por
cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente EtOAc:éter pet.
60-80, 40:60 v/v), para obtener la benzodiazepina
del título como un sólido vítreo (490 mg, 68%).
R_{f} (EtOAc:éter pet. 60-80,
50:50) 0,54.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,8-7,2
(14H, m), 6,70 (1H, d, J=8Hz), 5,47 (1H, d, J=8Hz), 5,18 (2H, s),
4,69 (H, d, J=7,5 Hz), 4,60 (1H, d, J=7,5 Hz), 3,36 (1H, quintete,
J=8 Hz), 2,5-1,8 (6H, m).
A una solución desoxigenada de la benzodiazepina
del ejemplo 1B (490 mg, 1,02 mmol) en ácido acético glacial (25 ml),
se añadió catalizador de paladio al 5% sobre carbono (aprox. 200
mg). Se burbujeó hidrógeno a través de la suspensión durante 4 h y
se finalizó la reacción por desgasificación con nitrógeno. Se filtró
la mezcla y se lavó el residuo del catalizador con metanol. Se
evaporaron los filtrados combinados a vacío y se eliminaron
finalmente las trazas de solvente por coevaporación con tolueno. Se
recogió el residuo en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se agitó a
temperatura ambiente. Se añadió a esta solución isocianato de
m-tolilo (0,13 ml, 1,02 mmol) y se continuó agitando
durante 2 h. Se evaporó el solvente a vacío y se purificó el
producto bruto por cromatografía instantánea en gel de sílice
(eluyente EtOAc:éter de pet. 60-80, 40:60 v/v).
Finalmente, se recogió el producto en ácido acético y se liofilizó
para obtener la benzodiazepina del título como un polvo blanco (203
mg, 41%, >95% puro por HPLC).
R_{f} (EtOAc:éter pet. 60-80,
35:65) 0,12.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,82 (2H, d, J=7Hz),
7,8-7,2 (11H, m), 7,09 (1H, d, J=8Hz), 6,99 (1H, d,
J=7Hz), 5,83 (1H, d, J=8Hz), 4,78 (2H, s), 3,44 (1H, quintet.,
J=8,5Hz), 2,43 (3H, s), 2,4-1,9 (6H, m).
Ejemplo de referencia
1
A una solución helada de CH_{2}N_{2}
(preparada a partir de Diazald®, 10,4 g, 49 mmol) en Et_{2}O, se
añadió cloruro de pivaloílo (2 ml, 16 mmol). Se dejó calentar a la
solución hasta la temperatura ambiente con agitación a lo largo de 3
h, momento en el cual se añadió una solución saturada de HBr en
EtOAc hasta que no se desprendió más nitrógeno. Se lavó la solución
con salmuera, se filtró (separador de fases Whatman® 1 PS) y se
concentró a vacío, para obtener la cetona del título como un aceite
móvil marrón claro (3,47 g, 82% puro por RMN, resto EtOAc, 99%).
RMN (CDCl_{3}) \delta 4,15 (2H, s), 1,20 (9H,
s).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1B usando la benzodiazepina de Bock (578 mg, 1,5 mmol), hidruro de
sodio (63 mg de una dispersión en aceite al 80%, 2,1 mmol) y la
bromometilcetona del Ejemplo 2A (491 mg, 82% pura, 2,25 mmol). Se
purificó el producto bruto por cromatografía instantánea en gel de
sílice (eluyendo EtOAc:éter pet. 60-80, 50:50 v/v),
para obtener la benzodiazepina del título como un sólido vítreo (700
mg, 97%).
R_{f} (EtOAc:éter pet. 60-80,
50:50) 0,56.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,8-7,2
(14H, m), 6,74 (1H, d, J=8Hz), 5,53 (1H, d, J=8Hz), 5,23 (2H, s),
5,05 (1H, d, J=18Hz), 4,77 (1H, d, J=18Hz), 1,33 (9H, s).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1C utilizando la benzodiazepina del Ejemplo de Referencia REF 1B
(700 mg, 1,45 mmol), paladio al 5% sobre carbono (aprox. 300 mg) e
isocianato de m-tolilo (0,19 ml, 1,5 mmol). Se
purificó el producto bruto por cromatografía instantánea en gel de
sílice (eluyente EtOAc:éter pet. 60-80, 40:60 v/v),
se recogió en ácido acético y se liofilizó para obtener la
benzodiazepina del título como un polvo blanco (233 mg, 33%, >97%
pura por HPLC).
R_{f} (EtOAc:éter pet. 60-80,
40:60) 0,31.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,72 (2H, d, J=8Hz),
7,7-7,0 (12H, m), 6,87 (1H, d, J=7Hz), 5,73 (1H, d,
J=8Hz), 4,92 (1H, d, J=18Hz), 4,82 (1H, d, J=18Hz), 2,32 (3H, s),
1,26 (9H, s).
M.S. (FAB, ion positivo) m/e 483,2 (M+H).
Ejemplo de referencia 2 (Ref.
2)
A ácido 2-etilbutírico (2,09 g,
18 mmol) a 0ºC, se añadió cloruro de tionilo (5,2 ml, 71,5 mmol) y
se dejó que la mezcla resultante se calentara hasta la temperatura
ambiente y se agitó durante 25 min. Se diluyó la mezcla con THF seco
y se concentró luego a vacío a temperatura ambiente, azeotropizando
con más THF seco para eliminar las últimas trazas de SOCl_{2}. Se
recogió el aceite residual en THF seco (10 ml), se vertió en una
solución helada de CH_{2}N_{2} (preparada a partir de Diazald®,
9 g, 42 mmol) en Et_{2}O y se dejó que la mezcla resultante se
calentara hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 90 min.
Se apagó la reacción con AcOH (x 5), se basificó (KHCO_{3} al 5%)
y se extrajo con EtOAc (x 3). Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con agua y luego solución salina saturada, se filtraron
(separador de fases Whatman® 1 PS) y se concentraron a vacío. Se
purificó el aceite bruto por cromatografía instantánea en gel de
sílice (eluyente EtOAc:éter pet. 40-60, 5:95 v/v),
para obtener diazometildietilmetilcetona como un líquido amarillo
claro (261 mg, 1,86 mmol). A una solución de esta diazocetona en
EtOAc (10 ml) a temperatura ambiente, se añadió una solución
saturada de HBr en EtOAc por porciones hasta que no se desprendió
más nitrógeno. Se basificó la reacción (KHCO^{3} al 5%) y se
extrajo con EtOAc (x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas
con agua y solución salina saturada, se filtraron (separador de
fases Whatman® 1 PS) y se concentraron a vacío. Se purificó el
material bruto por cromatografía instantánea en gel de sílice
(gradiente de eluyente de EtOAc:éter pet. 40-60,
4:96 a 10:90 v/v), para obtener la cetona del título como un aceite
móvil marrón claro (268 mg, 7,7%).
RMN (CDCl_{3}) (para el rotámero mayor 88,8%).
\delta 3,95 (2H, s), 1,56-1,46 (4H, m),
2,75-2,65 (1H, m), 0,91-0,85 (6H,
m).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1B usando la benzodiazepina de Bock (3,56 mg, 0,925 mmol), hidruro
de sodio (39 mg de una dispersión al 80% en aceite, 1,3 mmol) y la
bromometilcetona del Ejemplo de Referencia Ref. 2A (268 mg, 1,4
mmol). Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea
en gel de sílice (eluyente EtOAc:éter pet. 40-60,
25:85 v/v), para obtener la benzodiazepina del título como un aceite
incoloro (351 mg).
R_{f} (EtOAc:éter pet. 40-60,
40:60) 0,35.
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,64-7,13 (14H, m), 6,67 (1H, d, J=8,25Hz), 5,43
(1H, d, J=8,25Hz), 5,27 (2H, s), 5,15 (1H, d, J=18Hz), 4,78 (1H, d,
J=18Hz), 2,45-2,35 (1H, m),
1,76-1,42 (4H, m), 0,90-0,85 (6H,
m).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1C utilizando la benzodiazepina del Ejemplo de Referencia Ref. 2B
(351 mg, 0,68 mmol), paladio al 5% sobre carbono (350 mg) e
isocianato de m-tolilo (87 \mul, 0,71 mmol). Se
purificó el producto bruto por cromatografía instantánea en gel de
sílice (eluyente EtOAc:éter pet. 40-60, 35:65 v/v),
para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (229 mg,
68%, >99% puro por HPLC).
R_{f} (EtOAc:éter pet. 40-60,
40:60) 0,24.
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,66-6,80 (15H, m), 5,66 (1H, d, J=8Hz), 4,73 (1H,
d, J=18Hz), 4,64 (1H, d, J=18Hz), 2,49-2,31 (1H, m),
2,26 (3H, s), 1,71-1,39 (4H, m),
0,86-0,81 (6H, m).
M.S. (FAB, ion positivo) m/e 497,3 (M+H).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
de Referencia Ref. 2A. Se preparó la diazocetona intermediaria a
partir de ácido ciclopentanocarboxílico (2,05 g, 18 mmol), cloruro
de tionilo (5,2 ml, 72 mmol) y CH_{2}N_{2} (generado a partir de
Diazald®, 9 g, 42 mmol) y se purificó por cromatografía instantánea
en gel de sílice (eluyente EtOAc:éter pet. 40-60,
15:85 v/v). Se trató a continuación la diazocetona con una solución
saturada de HBr en EtOAc. La cromatografía instantánea en gel de
sílice (gradiente de eluyente EtOAc:éter pet. 40-60
4:96 a 10:90 v/v) dio la cetona del título como un aceite móvil
marrón claro (1,29 g, 37%).
RMN (CDCl_{3}) \delta 3,99 (2H, s), 3,18 (1H,
c, J=8Hz), 1,93-1,56 (8H, m).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1B, utilizando la benzodiazepina de Bock (578 mg, 1,5 mmol), hidruro
de sodio (63 mg de una dispersión al 80% en aceite, 2,1 mmol) y la
bromometilcetona del Ejemplo 2A (431 mg, 2,25 mmol). Se purificó el
producto bruto por cromatografía instantánea en gel de sílice
(eluyente EtOAc:éter pet. 40-60, 30:70 v/v), para
obtener el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro
(682 mg, 88,5%).
R_{f} (EtOAc:éter pet. 40-60,
40:60) 0,25.
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,64-7,17 (14H, m), 6,60 (1H, d, J=8,25Hz), 5,42
(1H, d, J=8,25Hz), 5,14 (2H, s), 4,78 (1H, d, J=17,8Hz), 4,63 (1H,
d, J=17,8Hz), 2,92 (1H, c, J=8Hz), 1,85-1,55 (8H,
m).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1C usando la benzodiazepina del Ejemplo 2B (680 mg, 1,32 mmol),
paladio al 5% sobre paladio (600 mg) e isocianato de
m-tolilo (169 \mul, 1,39 mmol). Se purificó el
producto bruto por cromatografía instantánea en gel de sílice
(eluyente EtOAc:éter pet. 40-60, 35:65 v/v), para
obtener el compuesto del título (463 mg, 71%).
Se recristalizó el compuesto del título a partir
de metanol caliente para obtener 161,8 mg de un sólido cristalino
(>99% puro por HPLC).
R_{f} (EtOAc:éter pet. 40-60,
40:60) 0,16.
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,66-6,80 (15H, m), 5,65 (1H, d, J=8Hz), 4,74 (1H,
d, J=18Hz), 4,67 (1H, d, J=18Hz), 2,95-2,83 (1H, m),
2,28 (3H, s), 1,90-1,53 (6H, m).
M.S. (FAB, ion positivo) m/e 495,2 (M+H).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
de Referencia 2A. Se preparó la diazocetona intermediaria a partir
de ácido cicloheptanocarboxílico (3 g, 21 mmol), cloruro de tionilo
(6,24 ml, 84 mmol) y CH_{2}N_{2} (generado a partir de Diazald®,
12 g, 56 mmol) y se purificó por cromatografía instantánea en gel de
sílice (eluyente EtOAc:éter pet. 40-60, 10:90 v/v).
Se trató luego la diazocetona con una solución saturada de HBr en
EtOAc. La cromatografía instantánea en gel de sílice (gradiente de
eluyente: EtOAc:éter pet. 40-60, 5:95 a 10:90 v/v)
dio la cetona del título como un aceite marrón (1,8 g, 8,22 mmol,
39%).
RMN (CDCl_{3}) \delta 3,98 (2H, s),
2,95-2,85 (1H, m), 1,93-1,50 (12H,
m).
\newpage
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1B, utilizando la benzodiazepina de Bock (5,78 mg, 1,5 mmol),
hidruro de sodio (63 mg de una dispersión al 80% en aceite, 2,1
mmol) y la bromometilcetona del Ejemplo 4A (493 mg, 2,25 mmol). Se
completó la reacción después de 30 min.
Se purificó el producto bruto por cromatografía
instantánea en gel de sílice (eluyente EtOAc:éter pet.
40-80, 40:60 v/v), para obtener el compuesto del
título como un sólido cristalino incoloro (764 mg, 93%).
R_{f} (EtOAc:éter pet. 40-60,
40:60) 0,3.
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,64-7,13 (14H, m), 6,64 (1H, d, J=8,25Hz), 5,42
(1H, d, J=8,25Hz), 5,14 (2H, s), 4,79 (1H, d, J=17,5Hz), 4,63 (1H,
d, J=17,5Hz), 1,65-2,65 (1H, m),
1,93-1,28 (12H, m).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1C usando la benzodiazepina del Ejemplo 4B (787 mg, 1,5 mmol),
paladio al 5% sobre carbono (600 mg) e isocianato de
m-tolilo (0,20 ml, 1,58 mmol). Se purificó el
producto bruto por cromatografía instantánea en gel de sílice
(eluyente EtOAc:éter pet. 40-60, 30:70 v/v), para
obtener el compuesto del título como un sólido blanco (53,6 mg, 10%,
>98% puro por HPLC).
R_{f} (EtOAc:éter pet. 40-60,
40:60) 0,27.
M.S. (FAB, ion positivo) m/e 523,3 (M+H).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1C usando la benzodiazepina del Ejemplo 4B (764 mg, 1,41 mmol),
paladio al 5% sobre carbono (600 mg) e isocianato de
m-clorofenilo (180 \mul, 148 mmol). Se purificó el
producto bruto por recristalización con EtOAc caliente, para obtener
el compuesto como un sólido cristalino blanco (379 mg, 69,8%)
(>99% puro por HPLC).
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,68-6,89 (15H, m), 5,64 (1H, d, J=8Hz), 4,74 (1H,
d, J=18Hz), 4,66 (1H, d, J=18Hz), 2,60-2,52 (1H, m),
1,92-1,22 (12H, m).
M.S. (FAB, ion positivo) m/e 543,1 (M+H).
Se preparó ésta según el método del Ejemplo de
Referencia Ref. 2A. Se preparó la diazocetona a partir de ácido
ciclohexanocarboxílico (1,92 g, 15 mmol), cloruro de tionilo (4,46
ml, 60 mmol) y diazometano (generado a partir de Diazald®, 7,16 g,
33,4 mmol). Sin purificación, se trató la diazocetona con una
solución saturada de HBr en acetato de etilo hasta cesar el
desprendimiento de nitrógeno. La cromatografía en gel de sílice
(eluyente EtOAc:éter pet. 5:95) dio el compuesto del título como un
aceite amarillo (0,91 g, 30%).
RMN (CDCl_{3}) \delta 5 4,00 (2H, s), 2,75
(1H, m), 1,95-1,20 (10H, m).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1B usando la benzodiazepina de Bock (385 mg, 1,0 mmol), hidruro de
sodio (42 mg, dispersión al 80% en aceite, 1,4 mmol) y la
bromometilcetona del Ejemplo 3A (308 mg, 1,5 mmol). Se purificó el
producto por cromatografía instantánea (eluyente EtOAc:éter pet.
40-60, 35:65 v/v), para obtener el compuesto del
título como un sólido incoloro (490 mg, 96%).
R_{f} (EtOAc:éter pet. 40-60,
40:60) 0,3.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,8-7,2
(14H, m), 6,65 (1H, d, J=8,2Hz), 5,42 (1H, d, J=8,2Hz), 5,18 (2H,
s), 4,72 (2H, d, J=7,5Hz), 4,61 (2H, d, J=7,5Hz), 2,40 (1H, m),
1,9-1,0 (10H, m).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1C usando la benzodiazepina del Ejemplo 3B (480 mg, 0,945 mmol),
paladio al 5% sobre paladio (aprox. 400 mg) e isocianato de
m-tolilo (0,130 ml, 1 mmol). Se purificó el producto
bruto por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente
EtOAc:éter pet. 40-60, 35:65 v/v) y por
cristalización con acetato de etilo/petróleo, para obtener la
benzodiazepina del título como un sólido incoloro (245 mg, 52%,
>985 pura por HPLC).
R_{f} (EtOAc:éter pet. 40-60,
40:60) 0,32.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,7 (2H, d, J=8Hz),
7,65-7,00 (12H, m), 6,88 (1H, d, J=7Hz), 5,62 (1H,
d, J=8Hz), 4,67 (2H, s), 2,39 (1H, m), 2,21 (3H, s),
1,9-0,8 (10H, m).
M.S. (FAB, ion positivo) m/e 509 (M+H).
A una solución de
Boc-L-prolina (5,5 g, 25,6 mmol) y
N-metilmorfolina (3,1 ml, 28,2 mmol) en THF seco (80
ml) a -20ºC, se añadió cloroformiato de isobutilo (3,5
ml, 27,1 mmol). Se agitó la mezcla a -10ºC durante 1 h y
se vertió luego en una solución helada de CH_{2}N_{2}
(preparada a partir de Diazald®, 18 g, 84 mmol) en Et_{2}O y se
dejó que la mezcla resultante se calentara hasta la temperatura
ambiente a lo largo de 2 h. Se apagó el exceso de CH_{2}N_{2}
con AcOH glacial y se basificó la solución resultante después con
una solución acuosa de KHCO_{3} al 5% y se extrajo con EtOAc. Se
separó la fase orgánica, se lavó con agua y salmuera, se filtró
(separador de fases Whatman® 1 PS) y se concentró a vacío. Se
purificó el producto bruto por cromatografía instantánea en gel de
sílice (eluyente EtOAc:éter pet. 40-60, 35:65 v/v)
para obtener el compuesto del título, que fue utilizado
inmediatamente en la etapa siguiente.
R_{f} (EtOAc:éter pet. 40-60,
30:70) 0,12.
A una solución agitada de la diazocetona del
Ejemplo 13A en EtOAc, se añadió una solución saturada de HBr en
EtOAc por goteo hasta que no se desprendió más nitrógeno. Se lavó la
solución resultante de bromometilcetona sucesivamente con KHCO_{3}
saturado, agua y salmuera, se filtró (separador de fases Whatman® 1
PS) y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por
cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente EtOAc:éter pet.
40-60, 15:85 v/v), para obtener la cetona del título
en forma de aceite marrón (1,25 g, 17% para dos etapas).
R_{f} (EtOAc:éter pet. 40-60,
20:80) 0,2.
RMN (CDCl_{3}) \delta
4,66-4,49 (1H, m amplio), 4,1-4,0
(2H, m amplio), 3,73-3,50 (2H, m amplio),
2,40-1,67 (4H, m), 1,46 y 1,44 (9H, 2
singletes).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1B usando la benzodiazepina de Bock (1,2 g, 2,97 mmol), hidruro de
sodio (125 mg de una dispersión al 80% en aceite, 4,2 mmol) y la
bromometilcetona del Ejemplo 13B (1,25 g, 4,46 mmol).
Se purificó el producto por cromatografía
instantánea en gel de sílice (eluyente EtOAc:éter pet.
40-60, 35:65 v/v), para obtener el compuesto del
título, (798 mg, 45%).
RMN (CDCl^{3}) \delta
7,62-7,18 (14H, m), 6,65 (1H, d, J=8Hz), 5,42 (1H,
d, J=8Hz), 5,14 (2H, s), 4,95-4.72 (1H, m),
4,64-4,40 (1H, m), 4,38-4,28 (1H,
m), 3,60-3,44 (2H, m), 2,23-1,82
(4H, m), 1,44 (9H, s).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1C usando la benzodiazepina del Ejemplo 13C (798 mg, 1,33 mmol),
paladio al 5% sobre carbono (aprox. 600 mg) e isocianato de
m-tolilo (180 \mul, 1,4 mmol). Se purificó el
producto bruto por cromatografía instantánea en gel de sílice
(eluyente EtOAc:éter pet. 40-60, 45:65 v/v), para
obtener el compuesto del título como un aceite incoloro (559 mg,
71,1%).
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,65-6,81 (15H, m), 5,66 (1H, d, J=9Hz),
4,97-4,56 (2H, m), 4,40-4,25 (1H,
m), 3,56-3,38 (2H, m), 2,27 (3H, s),
2,21-1,86 (4H, m), 1,44 y 1,42 (9H, 2
singletes).
Se disolvió el compuesto protegido con Boc del
Ejemplo 13D (559 mg, 0,95 mmol) en HCl-dioxano (4M,
XS) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se concentró
la solución a vacío, azeotropizando dos veces con tolueno seco para
eliminar las últimas trazas de dioxano. Se cristalizó el residuo con
cloroformo/éter para obtener la sal del título como un sólido blanco
(245 mg, 48,5%, >98% puro por HPLC).
R_{f} (CHCl_{3}:MeOH:AcOH, 12:2:1) 0,32.
M.S. (FAB, ion positivo) m/e 495,2 (M+H).
A una solución de la sal de benzodiazepina del
Ejemplo 13E (166 mg, 0,32 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno, se añadió DIEA (0,11 ml, 0,63 mmol), seguido
de cloruro de acetilo (22 \mul, 0,32 mmol). La reacción se
completó después de 10 min. se concentró la mezcla a vacío y se
repartió el residuo entre CH_{2}Cl_{2} y KHSO_{4} 0,3 M. Se
separó la fase orgánica, se secó (Na^{2}SO^{4}), se filtró
(separador de fases Whatman® 1 PS) y se evaporó a vacío. Se purificó
el producto bruto por cromatografía instantánea en gel de sílice
(eluyente EtOAc:AcOH, 100:2 v/v), para obtener un sólido blanco, que
fue recogido en acetonitrilo/agua y liofilizado para obtener el
compuesto del título como un polvo blanco (148 mg, 89%, >99% por
HPLC).
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,91-6,95 (14H, m), 6,76 (1H, m),
5,68-5,62 (1H, m), 4,94-4,43 (3H,
m), 3,48-3,35 (2H, m), 2,35 (1H, s), 2,23 (3H, s),
2,1-1,79 (6H, m).
M.S. (FAB, ion positivo) m/e = 538,3 (M+H).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
13A usando Boc-D-prolina (4 g, 19,4
mmol), NMM (2,1 ml, 19,4 mmol) y cloroformiato de isobutilo (2,7 ml,
20,5 mmol). La cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente
EtOAc:éter pet. 40-60, 35:65 v/v) dio el compuesto
del título en forma de aceite (1,68 g, 38%).
RMN (CDCl_{3}) \delta 5,45 (1H, d, J=23Hz),
4,24 (1H, d, J=23Hz), 3,51-3,43 (2H, m),
2,19-1,83 (4H, m), 1,47 y 1,43 (9H, 2
singletes).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
13B usando la diazocetona del Ejemplo 12A (1,68 g, 7,4 mmol). Se
purificó el producto bruto por cromatografía instantánea en gel de
sílice (eluyente EtOAc:éter pet. 40-60, 20:80 v/v),
para obtener la cetona del título como un aceite marrón (986 mg,
47,5%).
R_{f} (EtOAc:éter pet. 40-60,
20;90) 0,19.
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1B utilizando la benzodiazepina de Bock (950 mg, 2,35 mmol), hidruro
de sodio (99 mg de una dispersión al 80% en aceite, 3,29 mmol) y la
bromometilcetona del Ejemplo 12B (986 mg, 3,57 mmol). Se purificó el
producto por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente
EtOAc:éter pet. 40-60, 40:60 v/v), para obtener el
compuesto del título (1,3 g, 92%).
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,62-7,18 (14H, m), 6,68 (1H, d, J=8Hz), 5,43 (1H,
d, J=8Hz), 5,14 (2H, s), 5,09-4,8 (1H, m),
4,65-4,4 (1H, m), 4,37-4,27 (1H, m),
3,49-3,44 (2H, m), 2,22-1,85 (4H,
m), 1,43 (9H, s).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1C usando la benzodiazepina del Ejemplo 12C (394 mg, 0,65 mmol),
paladio al 5% sobre carbono (aprox. 200 mg) e isocianato de
m-tolilo (88 \mul, 0,68 mmol). Se purificó el
producto bruto por cromatografía instantánea en gel de sílice
(eluyente EtOAc:éter pet. 40-60, 40:60 v/v), para
obtener el compuesto del título como un sólido cristalino (175 mg,
65%).
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,63-7,0 (13H, m), 6,97-6,78 (1H,
m), 5,64 (1H, d, J=10Hz), 4,8-4,7 (2H, m),
4,37-4,08 (1H, m), 3,48-3,37 (2H,
m), 2,24 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,2-1,76 (4H, m),
1,49-1,34 (9H, 2 singletes).
Se preparó éste siguiendo el método del Ejemplo
13E usando la benzodiazepina del Ejemplo 12D (175 mg, 0,3 mmol). Se
recogió el producto bruto en AcOH y se liofilizó, para obtener el
compuesto del título, sin purificación, como un polvo blanco (125
mg, 78%, >99% puro por HPLC).
M.S. (FAB, ion positivo) m/e = 496,2 (M+H).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
15 usando la sal de benzodiazepina del Ejemplo 12E (244 mg, 0,46
mmol), DIEA (0,16 ml, 0,92 mmol) y cloruro de acetilo (32,7 \mul,
0,46 mmol). Se purificó el producto bruto por cromatografía
instantánea en gel de sílice (eluyente EtOAc:AcOH, 100:2 v/v), para
obtener el producto puro, que fue entonces recogido en AcOH glacial
y liofilizado para obtener el compuesto del título como un polvo
blanco (173 mg, 70%, >99% puro por HPLC).
M.S. (FAB, ion positivo) m/e = 538,3 (M+H).
y
A una solución de la benzodiazepina del Ejemplo
2C (240 mg, 0,49 mmol) en etanol a 0ºC, se añadió borohidruro de
sodio (29 mg, 0,76 mmol). Se agitó al mezcla resultante a 0ºC
durante 30 min. y luego a temperatura ambiente durante otros 90 min.
Se concentró la mezcla a vacío y se sometió el residuo a
cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente EtOAc:éter pet.
40-60, 35:65 v/v), para obtener dos compuestos. Cada
uno de ellos fue recogido en acetonitrilo/agua y liofilizado para
obtener los compuestos del título.
Producto menos polar: 66 mg, 26%, >98%
puro por HPLC.
R_{f} (EtOAc:éter pet. 40-60,
35:65) 0,14.
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,74-6,90 (14H, m), 6,78 (1H, d, J=8Hz), 5,62 (1H,
d, J=8Hz), 4,41-4,34 (1H, m),
3,65-3,55 (2H, m), 2,22 (3H, s),
1,67-1,11 (9H, m).
M.S. (FAB, ion positivo) 497,2 (M+H).
Producto más polar: 95 mg, 38%, >96%
puro por HPLC.
R_{f} (EtOAc:éter pet. 40-60,
35:65) 0,10.
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,73-7,0 (14H, m), 6,87-6,78 (1H,
m), 5,59-5,56 (1H, d, J=8Hz),
4,05-3,70 (3H, m), 2,24 (3H, s),
1,76-1,14 (9H, m).
M.S. (FAB, ion positivo) 497,0 (M+H).
A una solución agitada de
(3RS)-3-benciloxi-carbonilamino-2,3-dihidro-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodia-zepin-2-ona
(R.M. Freidinger y col., Pat. Eur. Nº 0.434.364 A2) (388 mg, 1 mmol)
en DMF (5 ml), enfriada a -10ºC bajo N_{2}, se añadió
hidruro de sodio (42 mg de una dispersión al 80% en aceite, 1,4
mmol). Se agitó la mezcla a -10ºC durante 30 min.,
momento en el cual se añadió una solución de la bromometilcetona del
Ejemplo 2A (250 mg, 1,4 mmol). Se dejó que la mezcla resultante se
calentara hasta la temperatura ambiente a lo largo de 1 h con
agitación y se vertió después en HCl acuoso diluido (100 ml). Se
extrajo la mezcla dos veces con EtOAc y se lavaron los extractos
orgánicos con salmuera, se filtraron (separador de fases Whatman® 1
PS) y se concentraron a vacío. Se purificó el producto bruto por
cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente EtOAc/éter pet.
40-60, 90:10 v/v), para obtener el compuesto del
título como un sólido incoloro (426 mg, 86%).
R_{f} (EtOAc) 0,35.
RMN (CDCl_{3}) \delta 8,62 (1H, d, J=8Hz),
8,17 (1H, d, J=8Hz), 7,78 (1H, t, J=8Hz), 7,50 (1H, t, J=8Hz),
7,4-7,15 (9H, m), 6,76 (1H, d, J=8,5Hz), 5,51 (1H,
d, J=8,5Hz), 5,16 (2H, m), 4,80 (1H, d, J=17,5Hz), 4,42 (1H, d,
J=17,5Hz), 2,92 (1H, m), 1,9-1,5 (8H, m).
Se trató la benzodiapezina intermediaria del
Ejemplo 6A (426 mg, 0,86 mmol) con HBr al 40% en ácido acético (6
ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se
azeotropizó la mezcla dos veces con tolueno y se repartió el residuo
entre EtOAc y NaOH 1 M. Se filtró la porción orgánica (separador de
fases Whatman® 1 PS), se evaporó, se recogió en CH_{2}Cl_{2} (5
ml) y se trató con isocianato de m-tolilo (130
\mul, 0,95 mmol) a temperatura ambiente con agitación durante 2 h.
Se evaporó la mezcla y se cromatografió (eluyente EtOAc/éter pet.
40-60, 70:30 v/v) para obtener un sólido amarillo,
que recristalizó con acetonitrilo para dar el producto incoloro (73
mg, 17%).
R_{f} (EtOAc/hexano, 60:40 v/v) 0,38.
RMN (CDCl_{3}) \delta 8,6 (1H, d, J=6Hz),
7,95 (1H, d, J=6Hz), 7,6-7,0 (10H, m), 6,80 (1H, d,
J=8,5Hz), 5,78 (1H, d, J=8,5Hz), 5,10 (1H, d, J=14Hz), 5,00 (1H, d,
J=14Hz), 2,82 (1H, m), 2,14 (3H, s), 1,90-1,50 (8H,
m).
M.S. (FAB, ion positivo) m/e 496,3 (M+H).
Se alquiló una solución de
(3RS)-3-benciloxi-carbonilamino-2,3-dihidro-5-(4-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(Freidinger y col., Pat. Eur. Nº 0.434.364 A2) (388 mg, 1 mmol) como
se describe en el Ejemplo 6A, para obtener el producto como un
sólido incoloro después de la cromatografía (eluyente EtOAc) (460
mg, 93%).
R_{f} (EtOAc) 0,22.
RMN (CDCl_{3}) \delta 8,62 (2H, d, J=7,5Hz),
7,55 (3H, m), 7,4-7,1 (8H, m), 6,80 (1H, d,
J=8,5Hz), 5,42 (1H, d, J=8,5Hz), 5,12 (2H, s), 4,72 (2H, m), 2,85
(1H, m), 1,9-1,4 (8H, m).
Se convirtió la benzodiazepina del Ejemplo 8A
(375 mg, 0,724 mmol) en la urea según se describe en el Ejemplo 6B.
Se cromatografió el producto (eluyente CHCl_{3}/MeOH/AcOH, 200:2:1
v/v/v), para obtener un sólido blanco (59 mg, 16%).
R_{f} (EtOAc) 0,30.
\newpage
RMN (CDCl_{3}) \delta 8,62 (2H, d, J=7,5Hz),
7,7-7,0 (11H, m), 6,8 (1H, m), 5,62 (1H, d,
J=8,5Hz), 4,85 (1H, d, J=16Hz), 4,60 (1H, d, J=16Hz), 2,80 (1H, m),
2,15 (3H, s), 1,8-1,4 (8H, m).
M.S. (FAB, ion positivo) m/e 496,2 (M+H).
Se hidrogenó la benzodiazepina del Ejemplo 2B
(2,04 g, 4,13 mmol) sobre catalizador de paladio al 5% sobre carbono
(1,2 g) según se describe en el Ejemplo 1C. Se recogió la amina en
THF seco (15 ml) y trietilamina (0,626 ml, 4,5 mmol) y se enfrió la
solución a 0ºC. Se trató la mezcla agitada con cloroformiato de
p-nitrofenilo (0,91 g, 4,5 mmol) y se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h, se evaporó después y se sometió a
cromatografía instantánea (eluyente EtOAc/hexano, 40:60 v/v), para
obtener el producto del título como un sólido amarillo (675 mg,
32%).
R_{f} (EtOAc/hexano, 60:40 v/v) 0,52.
RMN (CDCl_{3}) \delta 8,2 (2H, d, J=8Hz),
7,6-7,0 (12H, m), 5,42 (1H, d, J=8,5Hz), 4,82 (1H,
d, J=16,5Hz), 4,62 (1H, d, J=16,5Hz), 2,97 (1H, m),
1,9-1,4 (8H, m).
A una solución agitada de la benzodiazepina del
Ejemplo 9A (175 mg, 0,333 mmol) en DMF (5 ml), se añadieron ácido
m-aminobenzoico (72 mg, 0,52 mmol) y trietilamina
(125 \mul). Se agitó la mezcla a 45ºC durante 18 h, se enfrió y se
diluyó con EtOAc. Se lavó la mezcla con HCl 0,3 M y salmuera, se
filtró luego (separador de fases Whatman® 1 PS) y se evaporó. Se
sometió el residuo a cromatografía instantánea (eluyente
EtOAc/hexano/ácido acético, 60:40:2 v/v/v), para obtener el
compuesto del título como un sólido incoloro (132 mg, 76%).
R_{f} (EtOAc/hexano/ácido acético, 60:40:2
v/v/v) 0,25.
RMN (CDCl_{3}) \delta 8,41 (1H, s), 8,37 (1H,
d, J=7,5Hz), 8,16 (1H, d, J=7,5Hz), 7,82 (1H, s),
7,7-7,2 (12H, m), 5,65 (1H, d, J=8,5Hz), 5,81 (1H,
d, J=15Hz), 4,66 (1H, d, J=15Hz), 2,95 (1H, m),
1,95-1,5 (8H, m).
M.S. (FAB, ion positivo) m/e 419 (M+Na –
H_{2}NC_{6}H_{4}CO_{2}H).
Se hidrogenó la benzodiazepina del Ejemplo 2B
(1,13 g, 2,3 mmol) como se describe en el Ejemplo 2C y se
cromatografió la amina (eluyente CHCl_{3}/MeOH/AcOH, 25:2:1), para
obtener un aceite amarillo. Se recogió éste en acetonitrilo y se
añadió ácido (S)-mandélico (335 mg, 2,20 mmol) a la
solución agitada, seguido 30 min. después de
3,5-diclorosalicilaldehído (10 mg). Después de
agitar durante la noche, se recogió el precipitado resultante por
filtración por succión y se lavó con acetonitrilo frío, para obtener
un sólido blanco (680 mg, 59%).
Se repartió el sólido (460 mg, 0,897 mmol) entre
CHCl_{3} y NaOH 0,5 M. Se lavó la porción orgánica con salmuera,
se filtró (separador de fases Whatman® 1 PS) y se evaporó. Se
recogió el residuo en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se trató con
isocianato de m-tolilo (110 \mul, 0,852 mmol) a
temperatura ambiente durante 1 h. Se evaporó la mezcla y se
cromatografió (eluyente EtOAc/hexano, 40:60 v/v), para obtener un
sólido incoloro (320 mg, 76%).
R_{f} (EtOAc/hexano, 40:60 v/v) 0,16.
[\alpha]_{D} = +100,4º (CHCl_{3}, C
= 0,96).
RMN y M.S. idénticos al Ejemplo 2C.
Se hidrogenó la benzodiazepina del Ejemplo 2B
(1,98 g, 4 mmol) como se describe en el Ejemplo 2C y se
cromatografió la amina (eluyente CHCl_{3}/MeOH/AcOH, 25:2:1), para
obtener un aceite amarillo (1,15 g, 79%). Se recogió éste en
acetonitrilo y se añadió ácido (S)-mandélico (290
mg, 1,91 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante
la noche. Se recogió el precipitado resultante por filtración (300
mg, 19%) y se evaporó el filtrado y se repartió entre CHCl_{3} y
NaOH 0,25 M. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se filtró
(separador de fases Whatman® 1 PS) y se evaporó. Se recogió el
residuo en acetonitrilo y se añadió ácido
(R)-mandélico (420 mg, 2,77 mmol) y se agitó la
mezcla a 0ºC durante 20 min., se añadió luego 3,
5-diclorosalicilaldehído (5 mg) y se continuó
agitando a temperatura ambiente durante la noche. Se recogió el
precipitado blanco resultante por filtración y se lavó con
acetonitrilo frío (800 mg, 56%).
Se repartió el sólido (780 mg, 1,52 mmol) entre
CHCl_{3} y NaOH 0,25 M y se lavó la porción orgánica con salmuera,
se filtró (separador de fases Whatman® 1 PS) y se evaporó. Se
recogió el residuo en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se trató con
isocianato de m-tolilo (220 \mul, 1,70 mmol) a
temperatura ambiente durante 1 h. Se evaporó la mezcla y se
cromatografió (eluyente EtOAc/hexano, 40:60 v/v), para obtener un
sólido incoloro (650 mg, 87%).
R_{f} (EtOAc/hexano, 40:60 v/v) 0,16.
[\alpha]_{D} = -96,0º (CHCl_{3}, c =
1,58).
RMN y M.S. idénticos al Ejemplo 2C.
y
Se trató la benzodiazepina del Ejemplo 10 (335
mg, 0,677 mmol) con borohidruro de sodio en etanol como se describe
en los Ejemplos 16 y 17. Se cromatografió el residuo para obtener
los dos compuestos del título (eluyente EtOAc/hexano, 35:65
v/v).
Producto menos polar: 105 mg, 31%.
Producto más polar: 145 mg, 43%.
Idénticos a los Ejemplos 16 y 17 por T.L.C., RMN
y M.S.
Se recogió 3-bromopiridina (7,90
mg, 50 mmol) en THF seco (50 ml) y se trató gota a gota con
n-butil-litio (solución 1,6 M, 32
ml, 51,2 mmol) a -100ºC (temp. interna) y se agitó la
mezcla durante 15 min. A -100ºC. Se añadió
2-nitrobenzaldehído (8,25 g, 54,6 mmol) por goteo en
una solución de THF (20 ml) y se dejó que la mezcla se calentara
hasta 0ºC a lo largo de 40 min. Se apagó la mezcla con agua (5 ml) y
se evaporó después y se repartió entre EtOAc y KHCO_{3} al 5%. Se
lavó la porción orgánica con salmuera y se filtró (separador de
fases Whatman® 1 PS) y se evaporó. Se cromatografió el residuo
(EtOAc/hexano, 95:5 v/v), para obtener un sólido amarillo (5,72 g,
50%).
R_{f} (EtOAc) 0,30.
RMN (CDCl_{3}) \delta 8,38 (1H, d, J=1,5Hz),
8,26 (1H, m), 7,96 (2H, m), 7,70 (2H, m), 7,45 (1H, m), 7,22 (1H,
m), 6,45 (1H, s).
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 148,0, 147,9,
147,6, 138,5, 138,3, 135,2, 133,6, 128,9, 128,5, 124,5, 123,5,
68,6.
Se recogió cloruro de oxalilo (2,3 ml, 25,8 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se trató por goteo con sulfóxido de
dimetilo (3,67 ml, 51,75 mmol) a -60ºC a lo largo de 10
min. Se añadió una solución del alcohol del Ejemplo 7A (5,22 g, 22,7
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), seguido de
tri-etilamina (15,8, 113,3 mmol). Se agitó la mezcla
a -60ºC durante 5 min. y luego a temperatura ambiente
durante 12 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc y se lavó con KHCO_{3}
al 5% y salmuera, se filtró (separador de fases Whatman® 1 PS) y se
evaporó. Se cromatografió el residuo (EtOAc/hexano, 90:10 v/v), para
obtener un sólido amarillo (3,25 g, 63%).
R_{f} (EtOAc) 0,38.
RMN (CDCl_{3}) \delta 8,90 (1H, d, J=1,5Hz),
8,82 (1H, m), 8,31 (1H, d, J=8Hz), 8,18 (1H, dd, J_{1}=8Hz,
J_{2}=1,5Hz), 7,80 (2H, m), 7,50 (2H, m). ^{13}C RMN
(CDCl_{3}) \delta 192,0, 153,9, 150,3, 146,3, 136,0, 134,9,
134,4, 131,4, 131,0, 128,5, 124,6, 123,6.
Se recogió la cetona del Ejemplo 7B (1,83 g, 8,06
mmol) en etanol/agua (1:1, v/v, 10 ml) y se la trató con polvo de
hierro (2,78 g, 48 mmol). Se calentó la mezcla a reflujo y se añadió
luego HCl conc. (0,17 ml) en etanol/agua (1:1, v/v, 2 ml). Se
mantuvo el calentamiento durante 1 h más, se enfrió luego la mezcla
y se filtró y se evaporó. Se repartió el residuo entre NaOH 0,5 M y
CHCl_{3} y se lavó la porción orgánica con salmuera, se filtró
(separador de fases Whatman® 1 PS) y se cromatografió (EtOAc/hexano,
65:35 v/v), para obtener un sólido amarillo (700 mg, 44%).
R_{f} (EtOAc) 0,45.
RMN (CDCl_{3}) \delta 8,72 (1H, d, J=1,5Hz),
8,60 (1H, d, J=7Hz), 7,80 (1H, m), 7,20 (3H, m), 6,60 (1H, d,
J=8Hz), 6,48 (1H, t, J=8Hz), 6,12 (2H, s amplio).
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 196,3, 151,3,
149,6, 149,5, 136,4, 135,7, 134,5, 133,5, 123,0, 117,2, 115,6,
115,4.
Se preparó el compuesto del título a partir de la
amina del Ejemplo 7C (700 mg, 3,57 mmol) usando el método de
Freidinger y col. (Pat. Eur. Nº 0.434.364 A2) en forma de sólido
blanco (142 mg, 10%).
R_{f} (EtOAc) 0,2.
RMN (CDCl_{3}) \delta 10,12 (1H, s), 8,6 (2H,
m), 7,83 (1H, d, J=7Hz), 7,4-7,0 (5H, m), 6,76 (1H,
d, J=8Hz), 5,25 (1H, d, J=8Hz), 5,08 (2H, s).
Se alquiló la benzodiazepina del Ejemplo 7D (142
mg, 0,35 mmol) con la bromometilcetona del Ejemplo 2A (90 mg, 0,49
mmol) usando el método descrito en el Ejemplo 1B. Se obtuvo el
compuesto del título como un sólido blanco después de la
cromatografía (EtOAc/hexano, 95:5 v/v) (164 mg, 96%).
R_{f} (EtOAc) 0,28.
RMN (CDCl_{3}) \delta 8,68 (1H, s), 8,58 (1H,
d, J=1,5Hz), 7,98 (1H, d, J=8Hz), 7,88 (1H, s), 7,45 (1H, m),
7,3-7,1 (3H, m), 6,62 (1H, d, J=8Hz), 5,37 (1H, d,
J=8Hz), 5,06 (2H, s), 4,63 (2H, s), 2,80 (1H, m),
1,8-1,4 (8H, m).
Se recogió la benzodiazepina del Ejemplo 7E (160
mg, 0,32 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a -70ºC y se
trató gota a gota con agitación con tribromuro de boro (1,0 M en
CH_{2}Cl_{2}, 2,0 ml). Se dejó calentar a la mezcla hasta la
temperatura ambiente a lo largo de 1 hora y se continuó agitando
durante 3 h más. Se apagó entonces la solución con agua y se
repartió luego entre EtOAc y NaOH 1 M. Se lavó la porción orgánica
con salmuera, se filtró (separador de fases Whatman® 1 PS) y se
evaporó. Se recogió el residuo en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y se trató
con isocianato de m-tolilo (45 \mul, 0,35 mmol) a
temperatura ambiente durante 1 h. Se evaporó la mezcla y se
cromatografió (EtOAc/hexano, 90:10, v/v), para obtener el compuesto
del título como un sólido blanco (70 mg, 44%).
R_{f} (EtOAc) 0,28.
RMN (CDCl_{3}) \delta 8,88 (1H, s), 8,80 (1H,
d, J=1,5Hz), 8,30 (1H, d, J=8Hz), 7,70-7,20 (10H,
m), 6,96 (1H, m), 5,80 (1H, d, J=8Hz), 5,01 (1H, d, J=14Hz), 4,80
(1H, d, J=14Hz), 3,02 (1H, m), 2,41 (3H, s),
2,0-1,65 (8H, m).
M.S. (FAB) [M+H]^{+} = 496,3.
Se recogió la benzodiazepina del Ejemplo 6A (180
mg, 0,363 mol) en diclorometano (3 ml) y se enfrió a
-70ºC bajo nitrógeno. Se añadió tribromuro de boro (2,2 ml de una
solución 1 M en CH_{2}Cl_{2}) por goteo y se agitó la mezcla a
lo largo de 1 h, durante la cual se agotó el baño frío, y luego
durante otras 2 h a temperatura ambiente. Se apagó la mezcla con
agua helada y luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
NaOH 1 M. Se lavó la porción orgánica con salmuera, se filtró
(separador de fases Whatman® 1 PS) y se evaporó, para dejar un
aceite marrón.
Se trató (3-amino)benzoato
de metilo (151 mg, 1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a
-20ºC bajo N_{2} con trifosgeno (110 mg, 0,37 mmol) y piridina (81
\mul, 1 mmol). Se agitó la mezcla a -20ºC durante 30
min. y luego se añadió otra porción de piridina (81 \mul, 1 mmol),
seguido de la amina de antes. Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 1 h, se evaporó después y se repartió entre EtOAc y
KHCO_{3} al 5%. Se lavó la porción orgánica con ácido cítrico al
10% y salmuera, se filtró (separador de fases Whatman® 1 PS) y se
evaporó y se cromatografió el residuo (eluyente EtOAc), para obtener
un sólido de color blanco sucio (95 mg, 49%).
R_{f} (EtOAc) 0,28.
RMN (CDCl_{3}) \delta 8,60 (d, 1H, J=2Hz),
7,10-8,10 (m, 13H), 5,65 (d, 1H, J=8Hz), 4,62 (m,
2H), 3,8 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 1,4-1,95 (m,
8H).
Se recogió la benzodiazepina del Ejemplo 31A (95
mg, 0,176 mmol) en dioxano/agua (1:1, v/v, 2 ml) y se trató con
LiOH-H_{2}O (12 mg, 1,5 eq.) a temperatura
ambiente durante 16 h. Se evaporó la mezcla y se repartió entre
CHCl_{3} y ácido cítrico al 10%. Se lavó la porción orgánica con
salmuera, se filtró (separador de fases Whatman® 1 PS) y se evaporó.
Se cromatografió el residuo (eluyente CHCl_{3}/MeOH/AcOH, 100:2:1,
v/v/v), para obtener un sólido blanco, que fue liofilizado con
dioxano/agua para obtener el compuesto del título (34 mg, 37%).
RMN (CDCl_{3}) \delta 8,62 (d, 1H, J=2Hz,
7,1-8,2 (m, 13H), 5,70 (d, 1H, J=8Hz), 4,58 (m, 2H),
3,0 (m, 1H), 1,4-2,0 (m, 8H).
M.S. (FAB positivo) (M+H)^{+} =
526,2.
N-((3R)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-carboxifenil)urea
Se hidrogenó la benzodiazepina del Ejemplo 2B y
se resolvió como se describe en el Ejemplo 17. Se repartió la sal
(S)-mandelato resultante (430 mg, 0,838 mmol) entre
CHCl_{3} y NaOH 0,25 M y se lavó la porción orgánica con salmuera,
se filtró (separador de fases Whatman® 1 PS) y se evaporó, para dar
la amina libre como un aceite incoloro.
Se recogió m-aminobenzoato de
metilo (315 mg, 2,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y piridina (170
\mul, 2,1 mmol) y se enfrió a -60ºC bajo nitrógeno. Se
añadió trifosgeno (207 mg, 0,7 mmol) y se agitó la mezcla a lo largo
de 15 min., mientras la temperatura se elevaba a -20ºC.
Se añadió más piridina (170 \mul, 2,1 mmol) y se continuó agitando
durante 10 min. A -20ºC y se añadió luego la amina de
antes en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se continuó agitando a
temperatura ambiente durante 2 h. Se diluyó entonces la mezcla con
EtOAc y se lavó con HCl 1 M y salmuera, se filtró (papel Whatman®
PS) y se cromatografió (eluyente EtOAc/hexano, 40:60 v/v), para
obtener el éster intermediario como un sólido incoloro (375 mg,
83%).
Se recogió el éster en dioxano/agua (1:1, v/v, 5
ml) y se trató con LiOH.H_{2}O (41 mg, 1,4 eq.) a temperatura
ambiente durante 16 h. Se evaporó la mezcla y se repartió entre
EtOAc y HCl 1 M. Se lavó la porción orgánica con salmuera, se filtró
(papel Whatman® 1 PS) y se evaporó. Se cromatografió el residuo
(eluyente EtOAc/he-xano/AcOH, 60/40/2, v/v/v), para
obtener el compuesto del título como un sólido incoloro (300 mg,
75%).
R_{f} (EtOAc/hexano/ácido acético, 60:40:2,
v/v/v) 0,24.
[\alpha]_{D} = +68,4 (EtOAc, c =
0,92).
^{1}H RMN y M.S. idénticos a los del Ejemplo
16.
Ejemplos 32 y
33
y
Se recogió la benzodiazepina del Ejemplo 30 (120
mg, 0,229 mmol) en etanol a 0ºC y se trató con borohidruro de sodio
(16 mg, 0,4 mmol) durante 15 min., se dejó luego agitar a la mezcla
a temperatura ambiente durante 2 h más, se evaporó después y se
cromatografió el residuo (eluyente EtOAc/hexano/ácido acético,
60/40/2, v/v/v), para obtener dos productos:
| Ej. 32 = | una mezcla 1:1 de isómeros más rápidos y más lentos (33 mg). |
| Ej. 33 = | el isómero más lento puro (46 mg). |
| T.L.C. = | (EtOAc/hexano/ácido acético, 60/40/2, v/v/v) |
| R_{f} isómero más rápido = 0,24 | |
| R_{f} isómero más lento = 0,20 | |
| M.S. (M+H)^{+} = 527, idéntico para ambos Ejemplos. |
Ejemplo de referencia
3
Se hidrogenó la benzodiazepina del Ejemplo de
Referencia Ref. 18 y se resolvió la amina resultante en su sal
(S)-mandelato (R)-isomérica como se
describe en el Ejemplo 10. Se repartió una porción de la sal (150
mg, 0,299 mmol) entre CHCl_{3} y NaOH 0,25 M. Se lavó la porción
orgánica con salmuera, se filtró (papel Whatman® 1 PS) y se evaporó.
Se recogió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se añadió isocianato de
m-tolilo (42 \mul, 0,33 mmol). Se agitó la mezcla
a temperatura ambiente durante 1 h, se evaporó después y se
cromatografió (eluyente EtOAc/hexano, 40/60 v/v), para obtener un
sólido blanco que fue liofilizado con acetonitrilo/agua (125 mg,
87%).
Datos idénticos a los del Ejemplo de Referencia
1C.
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1C usando la benzodiazepina del Ejemplo 2B (165 mg, 0,33 mmol),
paladio al 5% sobre carbono (80 mg) y el isocianato preparado a
continuación.
A una solución agitada de
2-amino-6-picolina
(108 mg, 1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a -20ºC, se
añadió trifosgeno (110 mg, 0,37 mmol) y piridina (79 mg, 1 mmol). Se
agitó la mezcla durante 30 min., mientras se calentaba hasta la
temperatura ambiente. Se añadió piridina (79 mg, 1 mmol) y se
calentó la reacción a reflujo durante 30 min. Se enfrió la solución
resultante de isocianato a 0ºC y se usó directamente.
Se purificó el producto bruto por cromatografía
instantánea en gel de sílice (eluyente EtOAc:éter pet.
40-60, 80-20 v/v), para obtener el
compuesto del título como un sólido blanco (45 mg, 28%, 96% puro por
HPLC).
R_{f} (EtOAc:éter pet. 40-60,
20:80) 0,20.
RMN (CDCl_{3}) \delta 10,8 (1H, s amplio),
7,70-6,80 (13H, m), 5,70 (1H, d, J=8Hz), 4,82 (1H,
d, J=17Hz), 4,75 (1H, d, J=17Hz), 2,95 (1H, quintet., J=7Hz), 2,60
(3H, s), 1,95-1,75 (4H, m),
1,70-1,45 (4H, m).
M.S. (FAB, ion positivo) m/e 496,0 (M+H).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1C usando la benzodiazepina del Ejemplo 2B (270 mg, 0,55 mmol),
paladio al 5% sobre carbono (100 mg) y el isocianato preparado a
continuación:
A una solución agitada de ácido nicotínico (172
mg, 1,4 mmol) y diisopropiletilamina (250 \mul, 1,4 mmol) en THF
(15 ml) a 0ºC, se añadió cloroformiato de isobutilo (182 \mul, 1,4
mol). Se agitó la mezcla a 0ºC durante 30 min., se añadió luego una
solución de azida sódica (97 mg, 1,5 mmol) en H_{2}O (1 ml) y se
agitó la mezcla durante 2 horas, mientras se calentaba hasta la
temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla a vacío y se recogió el
residuo en EtOAc frío, se lavó con KHCO_{3} saturado frío y
salmuera fría, se filtró (separador de fases Whatman® 1 PS) y se
concentró a vacío. Se calentó el residuo en THF (5 ml) a 60ºC
durante 5 min., para obtener el isocianato, y se usó
directamente.
Se purificó el producto bruto por cromatografía
instantánea en gel de sílice (eluyente CHCl_{3}:MeOH:AcOH, 100:2:1
v/v/v), para obtener el compuesto del título como un sólido
cristalino (34 mg, 13%, >99% puro por HPLC).
R_{f} (CHCl_{3}:MeOH:AcOH, 100:2:1) 0,10.
RMN (CDCl_{3}) \delta
8,70-7,20 (16H, m), 5,50 (1H, d, J=8Hz), 4,75 (1H,
d, J=18Hz), 4,67 (1H, d, J=18Hz), 3,70 (1H, m),
1,90-1,20 (8H, m).
M.S. (FAB, ion positivo) m/e 482,0 (M+H).
A una solución de ácido
3-aminofenilacético (3,02 g, 20 mmol) y metanol (60
ml), se añadió cloruro de acetilo (2 ml, 28 mmol). Se calentó la
reacción a reflujo durante seis horas. Después de dejar que la
reacción se enfriara hasta la temperatura ambiente, se evaporó el
solvente a vacío. Se recogió el producto resultante en CHCl_{3} y
se lavó con KHCO_{3} saturado y salmuera, se filtró (separador de
fases Whatman® 1 PS) y se concentró a vacío, para obtener el acetato
del título como un aceite móvil de color marrón (3,0 g, 91%).
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,35-6,90 (4H, m), 4,75 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,65
(2H, s).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1C usando la benzodiazepina del Ejemplo 2B (165 mg, 0,33 mmol),
paladio al 5% sobre carbono (80 mg) y el isocianato preparado a
partir de la amina del Ejemplo 21A siguiendo el método del Ejemplo
29.
Se purificó el producto bruto por cromatografía
instantánea en gel de sílice (eluyente EtOAc: fr. hexanos, 60:40
v/v), para obtener el éster metílico como un sólido blanco (180 mg,
97%).
R_{f} (EtOAc: fr. hexanos, 60:40) 0,23.
A una solución de la benzodiazepina del Ejemplo
21B (180 mg, 0,32 mmol) en dioxano (10 ml), se añadió una solución
de LiOH.H_{2}O (27 mg, 0,64 mmol) en H_{2}O (6 ml). Se agitó la
mezcla durante 18 horas y se añadió luego HCl ac. diluido (10 ml).
Se extrajo la mezcla con EtOAc dos veces y se lavaron las capas
orgánicas combinadas con agua y salmuera, se filtraron (separador de
fases Whatman® 1 PS) y se concentraron a vacío. Se purificó el
producto bruto por cromatografía instantánea en gel de sílice
(eluyente EtOAc:fr. hexanos:AcOH, 70:30:2 v/v/v), para obtener el
compuesto del título como un sólido blanco (105 mg, 61%, >98% por
HPLC).
R_{f} (EtOAc:fr. hexanos:AcOH:70:30:2)
0,20.
RMN (CDCl_{3}) \delta 8,00 (1H, s),
7,65-6,90 (15H, m), 5,65 (1H, d, J=8Hz), 4,71 (2H,
s), 3,50 (2H, s), 1,95-1,50 (9H, m).
M.S. (FAB, ion positivo) m/e 539,1 (M+H).
Se preparó ésta siguiendo el procedimiento del
Ejemplo de Referencia Ref. 3A. Se preparó la diazocetona
intermediario a partir de ácido ciclohexilacético (4,27 g, 30 mmol),
cloruro de tionilo (8,7 ml, 120 mmol) y CH_{2}N_{2} (generado a
partir de Diazald®, 14,3, 66 mmol) y se purificó por cromatografía
instantánea en gel de sílice (eluyente EtOAc:fr. hexanos 15:85 v/v).
Se trató a continuación la diazocetona con una solución saturada de
HBr en EtOAc. La cromatografía instantánea en gel de sílice
(eluyente EtOAc:fr. hexanos 5:95 v/v) dio el computo del titulo como
un aceite móvil marrón claro (2,8 g, 43%).
RMN (CDCl_{3}) \delta 3,99 (2H, s), 2,70 (2H,
d, J=8Hz), 2,00 (1H, m), 1,85-1,10 (10H, m).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1B usando la benzodiazepina de Bock (250 mg, 0,62 mmol), hidruro de
sodio (28 mg de una dispersión al 80% en aceite, 0,87 mmol) y la
bromometilcetona del Ejemplo 26A (219 mg, 1 mmol). Se purificó el
producto bruto por cromatografía instantánea en gel de sílice
(eluyente EtOAc:fr. hexanos, 35:65 v/v), para obtener el compuesto
del título como un sólido cristalino incoloro (315 mg, 97%).
R_{f} (EtOAc:fr. hexanos, 40:60) 0,25.
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,50-7,00 (14H, m), 6,60 (1H, d, J=8Hz), 5,40 (1H,
d, J=8Hz), 5,10 (2H, s), 4,78 (1H, d, J=17Hz), 4,67 (1H, d, J=17Hz),
2,35 (2H, m), 1,85 (1H, m), 1,65-0,90 (10H, m).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1C usando la benzodiazepina del Ejemplo 26B (315 mg, 0,60 mmol),
paladio al 5% sobre carbono (250 mg) e isocianato de
m-tolilo (91 ml, 0,71 mmol). Se purificó el producto
bruto por cromatografía (eluyente EtOAc:fr. hexanos, 40:60 v/v),
para obtener el compuesto del título, que fue cristalizado con
acetonitrilo para obtener un sólido blanco (51 mg, 16%, >98% puro
por HPLC).
R_{f} (EtOAc:fr. hexanos, 40:60) 0,20.
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,80-6,90 (15H, m), 5,70 (1H, d, J=8Hz), 4,74 (1H,
d, J=18Hz), 4,67 (1H, d, J=18Hz), 2,45-2,20 (5H, m),
1,95-0,90 (11H, m).
M.S. (FAB, ion positivo) m/e 523,1 (M+H).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
de Referencia Ref. 3A. Se preparó la diazocetona intermediaria a
partir de ácido ciclopentilacético (3,85 g, 30 mmol), cloruro de
tionilo (8,7 ml, 120 mmol) y CH_{2}N_{2} (generado a partir de
Diazald®, 14,3 g, 66 mmol) y se purificó por cromatografía
instantánea en gel de sílice (eluyente EtOAc:éter pet.
40-60, 15:85 v/v). Se trató posteriormente la
diazocetona con una solución saturada de HBr en EtOAc. La
cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente EtOA:éter pet.
40-60, 5:95 v/v) dio la cetona del título como un
aceite móvil (2,1 g, 34%).
RMN (CDCl_{3}) \delta 3,99 (2H, s), 2,80 (2H,
d, J=8Hz), 2,35 (1H, m), 1,95-1,30 (8H, m).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1B usando la benzodiazepina de Bock (250 mg, 0,62 mmol), hidruro de
sodio (26 mg de una dispersión al 80% en aceite, 0,87 mmol) y la
bromometilcetona del Ejemplo 27A (205 mg, 1 mmol). Se purificó el
producto bruto por cromatografía instantánea en gel de sílice
(eluyente EtOAc:fr. hexanos, 35:65 v/v), para obtener el compuesto
del título como un sólido cristalino incoloro (300 mg, 95%).
R_{f} (EtOAc: fr. hexanos, 40:60) 0,25.
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,70-6,75 (15H, m), 5,50 (1H, d, J=8Hz), 5,20 (2H,
s), 4,74 (1H, d, J=18Hz), 4,67 (1H, d, J=18Hz), 2,50 (2H, m), 2,25
(1H, m), 1,85-1,15 (8H, m).
\newpage
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1C usando la benzodiazepina del Ejemplo 27B (300 mg, 0,59 mmol),
paladio al 5% sobre carbono (250 mg) e isocianato de
m-tolilo (91 \mul, 0,71 mmol). Se purificó el
producto bruto por cromatografía instantánea en gel de sílice
(eluyente EtOAc:fr. hexanos, 40:60 v/v), para dar el compuesto del
título, que fue cristalizado con acetonitrilo para obtener un sólido
blanco (171 mg, 57%, >99% puro por HPLC).
R_{f} (EtOAc: fr. hexanos, 40:60) 0,20.
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,85-6,98 (15H, m), 5,85 (1H, s amplio), 4,80 (2H,
s), 2,55 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,43-2,30 (1H, m),
1,90-1,20 (8H, m).
M.S. (FAB, ion positivo) m/e 509,1 (M+H).
Se preparó ésta usando el método del Ejemplo de
Referencia Ref. 3A. Se preparó la diazocetona intermediaria a partir
de ácido
1-metil-1-ciclohexanocarboxílico
(4,27 g, 30 mmol), cloruro de tionilo (8,7 ml, 120 mmol) y
CH_{2}N_{2} (generado a partir de Diazald®, 14,3 g, 66 mmol).
Sin purificación, se trató la diazocetona a continuación con una
solución saturada de HBr en EtOAc. La cromatografía instantánea
(eluyente EtOAc:fr. hexanos, 5:95 v/v) dio la cetona como un aceite
móvil (1,90 g, 29%).
RMN (CDCl_{3}) \delta 4,25 (2H, s), 2,05 (2H,
m), 1,70-1,40 (8H, m), 1,25 (3H, s).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1B usando la benzodiazepina de Bock (250 mg, 0,62 mmol), hidruro de
sodio (26 mg de una dispersión al 80% en aceite, 0,87 mmol) y la
bromometilcetona del Ejemplo 28A (219 mg, 1 mmol). Se purificó el
producto bruto por cromatografía instantánea en gel de sílice
(eluyente EtOAc:fr. hexanos, 35:65 v/v), para obtener el compuesto
del título como un sólido cristalino incoloro (270 mg, 86%).
R_{f} (EtOAc: fr. hexanos, 40:60) 0,24.
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,70-7,10 (14H, m), 6,80 (1H, d, J=8Hz), 5,55 (1H,
d, J=8Hz), 5,30 (2H, s), 5,10 (1H, d, J=17Hz), 4,75 (1H, d, J=17Hz),
2,10 (2H, m), 1,70-1,40 (10H, m), 1,30 (3H, s).
Se preparó ésta usando el método del Ejemplo 1C
usando la benzodiazepina del Ejemplo 28B (270 mg, 0,52 mmol),
paladio al 5% sobre carbono (150 mg) e isocianato de
m-tolilo (84 \mul, 0,66 mmol). Se purificó el
producto bruto por cromatografía instantánea en gel de sílice
(eluyente EtOAc:fr. hexanos, 40:60 v/v), para obtener el compuesto
del título, que se cristalizó con acetonitrilo para obtener un
sólido cristalino (98 mg, 36%, >99% puro por HPLC).
R_{f} (EtOAc: fr. hexanos, 40:60) 0,20.
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,70-6,90 (15H, m), 5,80 (1H, d, J=8Hz), 4,90 (1H,
d, J=17Hz), 4,75 (1H, d, J=17Hz), 2,30 (3H, s), 2,00 (2H, m),
1,60-1,35 (10H, m), 1,20 (3H, s).
M.S. (FAB, ion positivo) m/e 523,3 (M+H).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
9B usando la benzodiazepina del Ejemplo 9A (225 mg, 0,43 mmol) y
3-aminobenzamida (87 mg, 0,64 mmol). Se purificó el
producto bruto por cromatografía instantánea en gel de sílice
(eluyente EtOAc), para obtener el compuesto del título como un
sólido cristalino (30 mg, 13%, >99% por HPLC).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1C usando la benzodiazepina del Ejemplo 2B (400 mg, 0,8 mmol),
paladio al 5% sobre carbono (400 mg) y el isocianato (3 mmol)
preparado como en el Ejemplo 38. Se purificó el producto bruto por
cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente EtOAc:fr.
hexanos, 60:40 v/v), para obtener el compuesto del título, que se
cristalizó con acetonitrilo para obtener un sólido blanco (84 mg,
25%, >99% puro por HPLC).
R_{f} (EtOAc:fr. hexanos, 60:40 v/v) 0,20.
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,60-6,50 (15H, m), 5,65 (1H, d, J=8Hz), 4,65 (s,
2H), 2,8 (s, 6H), 1,90-1,40 (9H, m).
M.S. (FAB, ion positivo) m/e 524,5 (M+H).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1C usando la benzodiazepina del Ejemplo 2B (400 mg, 0,8 mmol),
paladio al 5% sobre carbono (300 mg) e isocianato de
3-metoxifenilo (136 \mul, 1,04 mmol). Se purificó
el producto bruto por cromatografía instantánea en gel de sílice
(eluyente ETOAc:fr. hexanos, 50:50 v/v), para obtener el compuesto
del título, que fue cristalizado con acetonitrilo para obtener un
polvo blanco (265 mg, 65%, >99% puro por HPLC).
R_{f} (EtOAc:fr. hexanos, 50:50 v/v) 0,20.
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,66-6,80 (15H, m), 5,75 (1H, d, J=8Hz), 4,85 (2H,
d, J=8Hz), 3,90 (3H, s), 3,00 (1H, m), 1,95-1,40
(8H, m).
M.S. (FAB, ion positivo) m/e
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1C usando la benzodiazepina del Ejemplo 2B (400 mg, 0,8 mmol),
paladio al 5% sobre carbono (300 mg) e isocianato de
3-nitrofenilo (171 mg, 1,04 mmol). Se purificó el
producto bruto por cromatografía instantánea en gel de sílice
(eluyente EtOAc:fr. hexanos, 45:55 v/v) y se cristalizó con
acetonitrilo, para obtener el compuesto del título como un sólido
amarillo claro (291 mg, 69%, >99% puro por HPLC).
R_{f} (EtOAc:fr. hexanos, 50:50 v/v) 0,22.
RMN (CDCl_{3}) \delta
8,00-7,10 (15H, m), 5,65 (1H, d, J=8Hz), 4,74 (1H,
d, J=17Hz), 4,67 (1H, d, J=17Hz), 2,95 (1H, m),
1,90-1,30 (8H, m).
M.S.
Se trató ciclohexano (25 ml, 0,246 mol) con ácido
sulfúrico conc. (100 ml) y ácido fórmico (18,9 ml, 0,5 mmol) a 5ºC
durante dos horas. Se vertió la mezcla sobre hielo y se extrajo dos
veces con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos con salmuera y
se extrajeron después con KOH 2M. Se acidificó el extracto básico
con HCl 2M y se extrajo con CHCl_{3}, se filtró (separador de
fases Whatman® 1 PS) y se evaporó. Se purificó el aceite marrón
resultante por destilación de matraz a matraz (125ºC/bomba de
aceite), para obtener el compuesto del título como un aceite
incoloro (860 mg, 2%).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
de Referencia Ref. 3A. Se preparó la diazocetona intermediaria a
partir del ácido del Ejemplo 29A (860 mg, 6,7 mmol), cloruro de
tionilo (2 ml, 30 mmol) y CH_{2}N_{2} (preparado a partir de
Diazald®, 4,3 g, 20 mmol). Se trató posteriormente la diazocetona
con una solución saturada de HBr en EtOAc. La cromatografía
instantánea en gel de sílice (eluyente EtOAc:fr. hexanos, 7:93 v/v)
dio el compuesto del título (270 mg, 20%).
RMN (CDCl_{3}) \delta 4,20 (2H, s),
2,15-1,45 (8H, m), 1,35 (3H, s).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1B usando la benzodiazapina de Bock (202 mg, 0,5 mmol), hidruro de
sodio (21 mg de una dispersión al 80% en aceite, 0,70 mmol) y la
bromometilcetona del Ejemplo 29B (133 mg, 0,65 mmol). Se purificó el
producto bruto por cromatografía instantánea en gel de sílice
(eluyente EtOAc:fr. hexanos, 40:60 v/v), para obtener el compuesto
del título como un sólido cristalino incoloro (190 mg, 74%).
R_{f} (EtOAc:fr. hexanos, 40:60) 0,24.
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,55-7,05 (14H, m), 6,55 (1H, d, J=8Hz), 5,35 (1H,
d, J=8Hz), 5,05 (2H, s), 4,77 (1H, d, J=17Hz), 4,66 (1H, d, J=17Hz),
2,10-1,40 (8H, m), 1,20 (3H, s).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1C usando la benzodiazepina del Ejemplo 29C (190 mg, 0,37 mmol),
paladio al 5% sobre carbono (150 mg) e isocianato de
m-tolilo (65 \mul, 0,50 mmol). Se purificó el
producto bruto por cromatografía instantánea (eluyente EtOAc:fr.
hexanos, 40:60 v/v), para obtener el compuesto del título, que fue
liofilizado a partir de MeCN/H_{2}O, para obtener el producto como
un sólido blanco (102 mg, 54%, >97% puro por HPLC).
R_{f} (EtOAc:fr. hexanos, 40:60) 0,20.
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,70-6,90 (15H, m), 5,70 (1H, d, J=8Hz), 4,88 (1H,
d, J=17Hz), 4,82 (1H, d, J=17Hz), 2,30 (3H, s),
2,10-1,40 (8H, m), 1,25.
M.S. (M+H)^{+} = 512,2.
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1C usando la benzodiazepina del Ejemplo 2B (300 mg, 0,6 mmol),
paladio al 5% sobre carbono (150 mg) y el isocianato preparado a
partir de ácido 3-cianobenzoico (295 mg, 2 mmol),
siguiendo el método del Ejemplo 23. Se purificó el producto bruto
por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente
CHCl_{3}:AcOH, 100:2 v/v, para obtener el compuesto del título,
que fue liofilizado a partir de MeCN/H_{2}O para obtener un sólido
cristalino blanco (30 mg, 10%, >97% puro por HPLC).
RMN (CDCl_{3}) \delta
8,20-8,05 (4H, m), 7,70-7,10 (11H,
m), 5,50 (1H, d, J=8Hz), 4,75 (1H, d, J=17Hz), 4,66 (1H, d, J=17Hz),
1,75-1,35 (9H, m).
M.S. (FAB): [M+H]^{+} = 506,1.
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
de Referencia Ref. 3A. Se preparó la diazocetona intermediaria a
partir de cloruro de ácido
1-adamantano-carboxílico (2,98 g, 15
mmol) y CH_{2}N_{2} (preparado a partir de Diazald®, 8,7 g, 40
mmol) y se trató a continuación con una solución saturada de HBr en
EtOAc. La cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente
EtOAc:fr. hexanos, 8:92) dio el compuesto del título como un aceite
móvil marrón claro (2,30 g, 60%).
RMN (CDCl_{3}) \delta 4,20 (2H, s),
2,15-1,75 (15H, m).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1B usando la benzodiazepina de Bock (202 mg, 0,5 mmol), hidruro de
sodio (21 mg de una dispersión al 80% en aceite, 0,70 mmol) y la
bromometilcetona del Ejemplo 22A (167 mg, 0,65 mmol). Se purificó el
producto bruto por cromatografía instantánea (eluyente EtOAc:fr.
hexanos, 40:60 v/v), para obtener el compuesto del título como un
sólido cristalino incoloro (130 mg, 46%).
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,75-7,15 (14H, m), 6,80 (1H, d, J=8Hz), 5,55 (1H,
d, J=8Hz), 5,25 (2H, s), 5,07 (1H, d, J=17Hz), 4,76 (1H, d, J=17Hz),
2,15-1,80 (15H, m).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1C usando la benzodiazepina del Ejemplo 22B (130 mg, 0,23 mmol),
paladio al 5% sobre carbono (100 mg) e isocianato de
m-tolilo (45 \mul, 0,35 mmol). Se purificó el
producto bruto por cromatografía instantánea (eluyente EtOAc:fr.
hexano, 35:65 v/v), para obtener el compuesto del título, que fue
liofilizado a partir de MeCN/CH_{2}, para obtener un sólido blanco
(57 mg, 44%, >96% puro por HPLC).
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,75-7,10 (14H, m), 6,82 (1H, d, J=8Hz), 5,75 (1H,
d, J=8Hz), 4,90 (1H, d, J=17Hz), 4,80 (1H, d, J=17Hz), 2,30 (3H, s),
2,10-1,60 (15H, m).
M.S. (ion positivo) m/e 561,3 [M+H].
A una solución de fenilacetato de metilo (10,5 g,
70 mmol) en THF (125 ml) a 0ºC, se añadió hidruro de sodio (2,25 g,
dispersión al 80% en aceite, 75 mmol). Se agitó la mezcla durante 30
min. a 0ºC, se añadió luego yodometano (4,4 ml, 70 mmol) y se agitó
la mezcla durante otros 30 min. a 0ºC. Se añadió más hidruro de
sodio (2,25 g, dispersión al 80% en aceite, 75 mmol) y se agitó la
mezcla durante 30 min. a 0ºC, se añadió luego yodometano (8,8 ml,
140 mmol) y se dejó la mezcla durante 48 horas a temperatura
ambiente. Se apagó la reacción con H_{2}O y se concentró la mezcla
para eliminar el THF. Se recogió el residuo en EtOAc y se lavó con
KHCO_{3} al 5%, KHSO_{4} 0,3 M y salmuera, se filtró (separador
de fases Whatman® 1 PS) y se evaporó, para obtener el compuesto del
título como un aceite (3,20 g, 26%).
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,50-7,25 (5H, m), 3,60 (3H, s), 1,55 (6H, s).
Se trató una solución del éster metílico del
Ejemplo 25A (3,20 g, 18 mmol) en dioxano (25 ml) con
LiOH-H_{2}O (1,50 g, 36 mmol) en agua (15 ml) como
se ha descrito en el Ejemplo 21B, para obtener el compuesto del
título en forma de aceite incoloro (1,85 g, 63%).
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,50-7,25 (6H, m), 1,55 (6H, s).
Se desgasificó una solución del ácido del Ejemplo
25B (1,85 g, 11,3 mmol) en MeOH (100 ml) durante 10 min. usando
nitrógeno. Se añadió rodio al 5% sobre carbono (2 g) y se
desgasificó la mezcla durante otros 10 min. y se hidrogenó después a
temperatura ambiente/60 p.s.i. (Parr) durante 4 días. Se filtró la
mezcla a través de celita y se evaporó el filtrado, para obtener el
compuesto del título como un aceite incoloro (1,70 g, 88%).
RMN (CDCl_{3}) \delta
1,90-1,00 (11H, m), 1,20 (6H, s).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
de Referencia Ref. 3A. Se preparó la diazocetona intermediaria
usando el ácido del Ejemplo 25C (170 g, 10 mmol), cloruro de tionilo
(2 ml, 30 mmol) y CH_{2}N_{2} (generado a partir de Diazald®,
8,7 g, 40 mmol) y se trató posteriormente con una solución saturada
de HBr en EtOAc. La cromatografía instantánea en gel de sílice
(eluyente EtOAc:fr. hexanos, 5:95 v/v) dio el compuesto del título
como un aceite móvil marrón claro (280 mg, 11%).
RMN (CDCl_{3}) \delta 4,30 (2H, s),
2,90-1,10 (11H, m), 1,20 (6H, s).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1B usando la benzodiazepina de Bock (202 mg, 0,5 mmol), hidruro de
sodio (21 mg de una dispersión al 80% en aceite, 0,70 mmol) y la
bromometilcetona del Ejemplo 25D (160 mg, 0,65 mmol). Se purificó el
producto bruto por cromatografía instantánea (eluyente EtOAc:hexano
A, 35:65 v/v), para obtener el compuesto del título como un sólido
cristalino incoloro (70 mg, 25%).
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,55-7,05 (14H, m), 6,55 (1H, d, J=8Hz), 5,30 (1H,
d, J=8Hz), 5,02 (2H, s), 4,78 (1H, d, J=17Hz), 4,58 (1H, d, J=17Hz),
1,70-0,90 (11H, m), 1,00 (6H, s).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1C usando la benzodiazepina del Ejemplo 25E (70 mg, 0,13 mmol),
paladio al 5% sobre carbono (50 mg) e isocianato de
m-tolilo (20 \mul, 0,16 mol). Se purificó el
producto bruto por cromatografía instantánea (eluyente EtOAc:fr.
hexanos, 40:60 v/v), para obtener el compuesto del título, que fue
liofilizado con MeCN/H_{2}O para obtener el producto como un
sólido blanco (35 mg, 50%, >95% puro por HPLC).
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,70-6,95 (14H, m), 6,60 (1H, m); 5,75 (1H, d,
J=8Hz), 4,90 (1H, d, J=17Hz), 4,83 (1H, d, J=17Hz), 2,35 (3H, s),
1,90-0,95 (11H, m), 1,10 (6H, s).
M.S. [M+H]^{+} = 551,3.
A una solución agitada de
metil-1-metilciclopropilcetona (5 g,
50,9 mmol) en MeOH (30 ml) a 0ºC, se añadió bromo (2,6 ml, 51 mmol)
gota a gota. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 2 horas. Se añadió
agua (15 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la
noche. Se añadió más agua (45 ml) y se extrajo el producto en
Et_{2}O. Se lavó el extracto orgánico con K_{2}CO_{3} al 10%,
H_{2}O y salmuera, se secó sobre CaCl_{2} durante 30 minutos, se
filtró (separador de fases Whatman® 1 PS) y se concentró a vacío,
para obtener el compuesto del título como un aceite móvil
transparente (8,2 g, 91%).
RMN (CDCl_{3}) \delta 3,95 (2H, s), 1,40 (3H,
s), 1,30 (2H, t, J=7Hz), 0,80 (2H, t, J=7Hz).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1B usando la benzodiazepina de Bock (202 mg, 0,5 mmol), hidruro de
sodio (21 mg de una dispersión al 80% en aceite, 0,70 mmol) y la
bromometilcetona del Ejemplo 38A (133 mg, 0,75 mmol). Se purificó el
producto bruto por cromatografía instantánea en gel de sílice
(eluyente EtOAc:fr. hexanos, 40:60 v/v), para obtener el compuesto
del título como un sólido cristalino incoloro (190 mg, 79%).
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,55-7,10 (14H, m), 6,65 (1H, d, J=8Hz), 5,40 (1H,
d, J=8Hz), 5,10 (2H, s), 4,77 (1H, d, J=17Hz), 4,55 (1H, d, J=17Hz),
1,40 (3H, s), 1,25 (2H, t, J=7Hz), 0,75 (2H, t, J=7Hz).
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
1C usando la benzodiazepina del Ejemplo 38B (190 mg, 0,4 mmol),
paladio al 5% sobre carbono (200 mg) e isocianato de
m-tolilo (65 \mul, 0,5 mmol). Se purificó el
producto bruto por cromatografía instantánea en gel de sílice
(eluyente EtOAc:fr. hexanos, 45:55 v/v), para obtener el compuesto
del título, que fue liofilizado con MeCN/H_{2}O para obtener un
sólido blanco (150 mg, 78%, >98% puro por HPLC).
R_{f} (EtOAc:fr. hexanos, 40:60) 0,16.
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,70-7,10 (14H, m), 6,85 (1H, d, J=8Hz), 5,75 (1H,
d, J=8Hz), 4,82 (1H, d, J=17Hz), 4,75 (1H, d, J=17Hz), 2,35 (3H, s),
1,45 (3H, s), 1,30 (2H, t, J=7Hz), 0,90 (2H, t, J=7Hz).
M.S. (FAB, ion positivo) m/e 481,2 [M+H]. 8Hz),
4,75 (2H, s), 2,90 (6H, s), 2,10 (3H, s), 1,15 (9H, s).
M.S. (FAB, ion positivo) m/e 546,3 [M+H].
Se preparó ésta siguiendo el método del Ejemplo
27B usando la benzodiazepina del Ejemplo 54A (170 mg, 0,31 mmol),
BBr_{3} (2 ml, sol. 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}) e isocianato de
m-tolilo (60 \mul, 0,4 mmol). Se purificó el
producto por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente
EtOAc:fr. hexanos, 35:65 v/v), para obtener el compuesto del título,
que fue liofilizado con MeCN/H_{2}O para obtener un sólido blanco
(39 mg, 51%, >99% puro por HPLC).
R_{f} (EtOAc:fr. hexanos, 40:60) 0,25.
M.S. (FAB, ion positivo) m/e 551,2 [M+H].
Los compuestos de la presente invención son
antagonistas potentes y selectivos en el receptor
CCK-B e inhiben la secreción del ácido gástrico
estimulada por la pentagastrina. Los métodos de medición de estas
actividades están descritos a continuación:
Se decapitaron aproximadamente 100 ratas SD sin
anestesia, se extrajo inmediatamente la totalidad del cerebro de
cada una de las ratas y se homogeneizó en 10 veces su volumen de
solución acuosa 0,32 M de sacarosa mediante el uso de un
homogeneizador revestido con Teflón, se centrifugó el homogeneizado
así obtenido durante diez minutos a 900 g usando una centrífuga
enfriada y se volvió a centrifugar el sobrenadante durante 15
minutos a 11.500 g. Se dispersó el precipitado así obtenido en
tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) que contenía un 0,08%
de Triton X-100, se dejó que esta suspensión
reposara durante 30 minutos y se volvió a centrifugar durante 15
minutos a 11.500 g, se lavó el precipitado así obtenido dos veces
con tampón Tris-HCl 5 mM y dos veces con tampón
Tris-HCl 50 mM en ese orden con separación
centrífuga, se suspendió el precipitado lavado en tampón
Tris-HCl 50 mM y se guardó la suspensión así
obtenida a -80ºC hasta requerirse la preparación de
membranas.
Se calentaron las preparaciones de membranas
hasta la temperatura ambiente, se diluyeron con tampón HEPES 10 mM
(que contenía NaCl 130 mM, MgCl_{2} 5 mM, EGTA 1 mM y 0,25 mg/ml
de bacitracina; pH 6,5) y se incubaron a 25ºC durante 120 minutos en
presencia de
[^{125}I]BH-CCK-8 y del
compuesto de ensayo y se separaron luego por filtración mediante
succión. Se determinó la unión específica en presencia de
CCK-8 1 \muM. Se midió la cantidad de ligando
marcado unido al receptor mediante el uso de un contador \gamma;
se determinaron los valores de la CI_{50}, que es aquella
concentración del compuesto de ensayo que se necesita para inhibir
la unión específica en un 50%.
Se homogeneizó el páncreas de una rata SD en 20
veces el volumen de tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,7)
mediante el uso de un homogeneizador de tipo Polytrone, se
centrifugó dos veces el homogeneizado durante 10 minutos a 50.000 g
mediante el uso de una ultracentrífuga, se suspendió el precipitado
así obtenido en 40 veces el volumen de tampón
Tris-HCl 50 mM (que contenía un 0,2% de BSA,
MgCl_{2} 5 mM, 0,1 mg/ml de bacitracina y DTT 5 mM; pH 7,7) y se
guardó la suspensión a -80ºC hasta requerirse la
preparación de membranas.
Se calentaron después las preparaciones de
membranas hasta la temperatura ambiente, se diluyeron 1:10 con el
tampón y se incubaron a 37ºC durante 30 minutos en presencia de
[^{3}H]L-364.718 y del compuesto de ensayo
y se separaron por filtración mediante succión. Se determinó la
unión no específica en presencia de L-364.718 1
\muM. Se midió la cantidad de ligando marcado unido al receptor
mediante el uso de un contador de centelleo líquido; se determinaron
los valores de la CI_{50}, que es aquella concentración de
compuesto de ensayo necesaria para inhibir la unión específica en un
50%.
Se piensa que una alta afinidad por el receptor
CCK-A en un antagonista de
gastrina/CCK-B es indeseable, ya que puede dar lugar
a efectos colaterales, tales como colestasis y formación de cálculos
en la vesícula biliar durante la terapia. Por lo tanto, es
preferible que el agente terapéutico sea selectivo para el receptor
de CCK-B. Esta selectividad se expresa mediante la
razón CI_{50} (CCK-A)/CI_{50}
(CCK-B); cuanto más alto sea el valor de esta razón,
mejor será la selectividad.
La tabla que se da a continuación resume los
datos de unión a CCK-B y CCK-A para
ejemplos de compuestos preferidos, así como la razón A/B. Muchos
compuestos exhiben un marcado aumento en la afinidad de unión a los
receptores CCK-B cuando se comparan con el compuesto
del Ejemplo 281 de la Patente EE.UU. Nº 4.820.834 (también conocido
como L-365.260). Diversos compuestos también exhiben
una selectividad mucho mayor por el receptor CCK-B
por encima del receptor CCK-A que la descrita para
el compuesto del Ejemplo 281 de la Patente EE.UU. 4.820.834.
\newpage
| CI_{50} de la afinidad por los receptores (nM) | |||
| Compuesto | CCK-B | CCK-A | Razón A/B |
| Compuesto del Ejemplo 281 de la Patente | 29 | 12.000 | 410 |
| EE.UU. Nº 4.820.834 | |||
| Ejemplo 4 | 0,23 | 440 | 1.900 |
| Ejemplo 15 | 7,3 | >10.000 | >1.400 |
| Ejemplo 16 | 1,4 | >10.000 | >7.100 |
| Ejemplo 17 | 0,11 | >10.000 | >91.000 |
| Ejemplo 6 | 0,12 | 2.600 | 22.000 |
| Ejemplo 10 | 0,07 | 2.500 | 36.000 |
| Ejemplo 18 | 0,92 | 1,00 | 1.200 |
| Ejemplo 31 | 3,5 | >10.000 | >2.900 |
| Ejemplo 30 | 0,08 | 870 | 11.000 |
| Ejemplo 32 | 0,97 | >10.000 | >10.000 |
| Ejemplo 33 | 0,65 | >10.000 | >15.000 |
| Ejemplo 21 | 0,53 | 3.400 | 6.400 |
| Ejemplo 26 | 0,28 | 480 | 1.700 |
| Ejemplo 28 | 0,38 | >10.000 | >26.000 |
| Ejemplo 34 | 1,1 | 1.900 | 1.700 |
| Ejemplo 36 | 0,07 | 360 | 5.100 |
| Ejemplo 37 | 0,17 | 1.600 | 9.400 |
Se insertó una cánula en la tráquea de una rata
anestesiada con uretano (administrado intraperitonealmente, 1,25
g/kg), se cortó la pared abdominal para exponer las porciones
gástrica y duodenal y se fijó una cánula de polietileno en el
estómago anterior tras ligadura del cardias. Se sometió entonces el
duodeno a una ligera sección, se insertó una cánula de polietileno
desde la porción incisa hacia el estómago y se ligó el píloro para
fijar la cánula.
Se perfundió suero salino fisiológico (con pH
ajustado a 7,0) desde el estómago anterior hacia el píloro a un
ritmo de 3 ml/min y se midió la secreción de ácido gástrico por
titulación continua del perfundido usando un
pH-stato (AUT-201, producto de Toa
Electronics, Ltd.) Se realizó la titulación continua usando una
solución 25 mM de NaOH hasta que el pH alcanzó 7,0 y se expresó el
resultado como la cantidad de ácido gástrico segregado por cada 10
minutos (\muE_{q}/10 min.). Se administró pentagastrina por vía
intravenosa a un rimo de 15 \mug/kg/h.
La secreción de ácido gástrico aumentó tras la
administración de pentagastrina, alcanzando el máximo nivel después
de 60 minutos y manteniéndose este nivel de forma estable después de
eso. Se administró entonces un fármaco de ensayo por vía intravenosa
y se midió la secreción de ácido gástrico; se determinaron los
valores de la DE_{50}, que es la cantidad de fármaco requerida
para reducir la cantidad de ácido gástrico segregado hasta un 50%
del nivel máximo.
A continuación, se muestran los valores
representativos de la DE_{50}.
DE_{50} (\mumol/kg)
| DE_{50} (\mumol/kg) | |
| Compuesto del Ejemplo 281 de la Patente EE.UU. | 42 |
| Nº 4.820.834 | 0,016 |
| Compuesto del Ejemplo 2 | 0,018 |
| Compuesto del Ejemplo 4 | 0,047 |
| Compuesto del Ejemplo 3 |
A continuación, se describen ejemplos de
formulaciones que utilizan los compuestos de esta invención.
| Composición | Tableta 20 mg | Tableta 40 mg |
| Compuesto del Ejemplo 2 | 20 mg | 40 mg |
| Lactosa | 73,4 | 80 |
| Almidón de maíz | 18 | 20 |
| Hidroxipropilcelulosa | 4 | 5 |
| Carboximetilcelulosa Ca | 4 | 42 |
| Estearato de Mg | 0,6 | 0,8 |
| Total | 120 mg | 150 mg |
Se mezclaron homogéneamente entre sí el compuesto
del Ejemplo 2 (100 g), lactosa (367 g) y almidón de maíz (90 g)
usando una revestidora granuladora de flujo (producto de Ohgawara
Seisakusho), se pulverizó una solución acuosa al 10% de
hidroxipropilcelulosa (200 g) en la mezcla y se llevó a cabo
entonces la granulación. Después de secar, se filtraron los gránulos
a través de un tamiz de 20 mallas, se añadieron luego 20 g de
carboximetilcelulosa Ca y 3 g de estearato de magnesio y se trató la
mezcla en una máquina de tabletas giratoria equipada con un
triturador de 7 mm x 8,4 R (producto de Hata Tekkosho), produciendo
así tabletas con un peso cada una de 120 mg.
Se mezclaron homogéneamente entre sí el compuesto
del Ejemplo 2 (140 g), lactosa (280 g) y almidón de maíz (70 g)
usando una revestidora granuladora de flujo (producto de Ohgawara
Seisakusho), se pulverizó una solución acuosa al 10% de
hidroxipropilcelulosa (175 g) en la mezcla y se llevó a cabo
entonces la granulación. Después de secar, se filtraron los gránulos
a través de un tamiz de 20 mallas, se añadieron luego 14,7 g de
carboximetilcelulosa Ca y 2,8 g de estearato de magnesio y se trató
la mezcla en una máquina de tabletas giratoria equipada con un
triturador de 7,5 mm x 9 R (producto de Hata Tekkosho), produciendo
así tabletas con un peso cada una de 150 mg.
La dosificación clínica de los compuestos de esta
invención será determinada por el médico considerando la enfermedad
precisa y el peso corporal, la edad, el sexo, la historia médica y
otros factores del paciente a tratar. En general, la dosificación,
cuando se administre por vía oral, será de entre 1 y 1.000 mg/día en
una sola dosis o en múltiples dosis más pequeñas subdivididas.
Claims (18)
1. Un derivado de benzodiazepina de fórmula I o
una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:
donde:
(a) R^{1} es
-CH_{2}CHOH(CH_{2})_{a}R^{4} o un grupo cetona
-CH_{2}CO(CH_{2})_{a}R^{5} donde a
es 0 ó 1 y R^{4} y R^{5} son seleccionados entre grupos
cicloalquilo C_{3} a C_{8} (que pueden estar sin substituir o
substituidos por uno o varios grupos alquilo de hasta 8 átomos de
carbono) y grupos heterocíclicos saturados de las fórmulas II y
III
en donde R^{6} es H o alquilo
C_{1}-C_{3} o un acilo
C_{1}-C_{3}) y b es 1 ó
2;
(b) R^{2} y R^{3} son independientemente
seleccionados entre un fenilo y un piridilo, siendo seleccionados
los substituyentes eventuales entre átomos de halógeno y grupos
hidroxi, amino, nitro, ácido carboxílico, ciano y grupos alquilo,
alcoxi, alquilamino y dialquilamino, donde el, o cada, grupo alquilo
tiene hasta 6 átomos de carbono, y
(c) W y X son seleccionados independientemente
entre átomos de halógeno y de hidrógeno y grupos alquilo y alcoxi de
hasta 8 átomos de carbono.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde
al menos uno de R^{2} y R^{3} es fenilo sin substituir,
monosubstituido o disubstituido o 2-, 3- ó
4-piridilo sin substituir, monosubstituido o
disubstituido.
3. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde
R^{1}
es-CH_{2}CO(CH_{2})_{a}R^{5};
R^{2} es fenilo no substituido, fenilo que
tiene un substituyente meta seleccionado entre F, Cl, Br, OH,
OCH_{3}, NH_{2}, NMe_{2}, NO_{2}, Me,
(CH_{2})_{c}-CO_{2}H, CN, NHMe, NMeEt,
NEt_{2}, CH_{2}NMe_{2}, NHCHO y
(CH_{2})_{c}SO_{3}H, donde c es 0-2; ó
2-, 3- ó 4-piridilo eventualmente con un
substituyente seleccionado entre F, Cl, CH_{3} y CO_{2}H, y
R^{3} es fenilo ó 2-, 3- ó
4-piridilo.
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2 ó 3, donde R^{1} es
-CH_{2}CHOHO(CH_{2})_{a}R^{4} y R^{2} y
R^{3} son como se ha definido en la reivindicación 5.
5. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde la configuración absoluta en la
posición 3 del anillo de benzodiazepina es R (tal como se muestra en
IV)
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde W y X son H.
7. Al menos un compuesto seleccionado entre los
siguientes compuestos según la reivindicación 1 y sus sales
farmacéuticamente aceptables;
N-((3RS)-1-Ciclobutilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea,
N-((3RS)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea,
N-((3RS)-1-Ciclohexilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea,
N-((3RS)-1-Cicloheptilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea,
N-((3RS)-Cicloheptilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-clorofenil)urea,
N-((3RS)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il-N'-(3-metilfenil)-urea,
N-((3RS)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-(3-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)-urea,
N-((3RS)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-(4-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)-urea,
N-((3RS)-1-Ciclopentilcartonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-carboxifenil)urea,
N-((3R)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea,
N-((3S)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea,
N-((3RS)-2,3-Dihidro-2-oxo-5-fenil-1-((2R)-2-pirrolidil-carbonilmetil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea,
N-((3RS)-2,3-Dihidro-2-oxo-5-fenil-1-((2S)-2-pirrolidil-carbonilmetil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea,
N-((3RS)-1-((2R)-1-Acetil-2-pirrolidilcarbonilmetil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea,
N-((3RS)-1-((2S)-1-Acetil-2-pirrolidilcarbonilmetil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea,
N-((3RS)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-cianofenil)urea,
N-((3RS)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-carboximetilfe-nil)urea,
N-((3RS)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-piridil)urea,
N-((3RS)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(6-metil-2-piridil)-urea,
N-((3RS)-1-(3-Ciclohexil-3-metil-2-oxobutil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea,
N-((3RS)-1-Ciclohexilmetilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)-urea,
N-((3RS)-1-Ciclopentilmetilcartonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)-urea,
N-((3RS)-1-((1-Metilciclohexil)carbonilmetil)-2,3-dihi-dro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metil-fenil)urea,
N-((3RS)-1-((1-Metilciclopentil)carbonilmetil)-2,3-dihi-dro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metil-fenil)urea,
N-((3R)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-carboxifenil)urea,
N-((3RS)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-carboxifenil)urea,
N-((3R)-1-((2RS)-2-Ciclopentil-2-hidroxietil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-carbo-xifenil)urea,
N-((3R)-1-((2R)-2-Ciclopentil-2-hidroxietil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-carboxifenil)urea,
N-((3RS)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-dimetilaminofenil)urea,
N-((3RS)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metoxifenil)urea,
N-((3RS)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-nitrofenil)urea.
8. Al menos un compuesto seleccionado entre los
siguientes compuestos según la reivindicación 1 y sus sales
farmacéuticamente aceptables:
N-((3RS)-1-((2RS)-2-Ciclopentil-2-hidroxietil)-2,3-dihi-dro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metil-fenil)urea,
N-((3RS)-1-((2SR)-2-Ciclopentil-2-hidroxietil)-2,3-dihi-dro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metil-fenil)urea,
N-((3R)-1-((2R)-2-Ciclopentil-2-hidroxietil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea,
N-((3R)-1-((2S)-2-Ciclopentil-2-hidroxietil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea.
9. Una composición medicinal que contiene como
componente activo un compuesto según cualquier reivindicación
precedente.
10. Una composición medicinal según la
reivindicación 9, que actúa como antagonista del receptor de
gastrina o de CCK-B.
11. Una composición medicinal según la
reivindicación 10, que es un fármaco para el tratamiento de
enfermedades inducidas por el fallo de una función fisiológica
controlada por la gastrina, tal como las úlceras gástricas y
duodenales, la gastritis, la esofagitis de reflujo, los cánceres
gástricos y de colon y el síndrome de
Zollinger-Ellison.
12. Una composición medicinal según la
reivindicación 10, que es un fármaco para el tratamiento de
enfermedades inducidas por el fallo de la función fisiológica
controlada por el receptor CCK-B central (por
ejemplo, para la reducción de la ansiedad o para la regulación del
apetito).
13. Un procedimiento para la producción de una
benzodiazepina de fórmula general I o de una sal de la misma
farmacéuticamente activa (donde R^{1} es
-CH_{2}CO-(CH_{2})_{a}R^{5} y a, R^{2}, R^{3},
R^{5}, W y X son como se define en la reivindicación 1, que
consiste en la reacción de la 3-aminobenzodiazepina
V con el isocianato orgánico R^{2}-NCO:
14. Un procedimiento para la producción de una
benzodiazepina de fórmula general I o de una sal de la misma
farmacéuticamente aceptable (donde R^{1} es
-CH_{2}CO-(CH_{2})_{a}R^{5} y a, R^{2}, R^{3},
R^{5}, W y X son como se ha definido en la reivindicación 1, que
consiste en la reacción de
3-p-nitrofeniloxicarbonilaminobenzodiazepina
VI con la amina
R^{2}-NH_{2}:
R^{2}-NH_{2}:
15. Un procedimiento para la producción de una
benzodiazepina de fórmula general I o de una sal de la misma
farmacéuticamente aceptable (donde R^{1} es
-CH_{2}-CHOH(CH_{2})_{a}R^{4}
y a, R^{2}, R^{3}, R^{4}, W y X son como se ha definido en la
reivindicación 1, que consiste en la reacción de I con un agente
reductor.
16. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento
para la prevención o el tratamiento de enfermedades inducidas por el
fallo de la función fisiológica controlada por la gastrina o por el
receptor CCK-B central.
17.
N-((3RS)-1-(1-Adamantil)carbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-metilfenil)urea.
18.
N-((3RS)-1-Ciclopentilcarbonilmetil-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-N'-(3-carboxamidofenil)urea.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9204221A GB2264492B (en) | 1992-02-27 | 1992-02-27 | Benzodiazepine derivatives |
| GB9204221 | 1992-02-27 | ||
| GB9212740 | 1992-06-16 | ||
| GB929212740A GB9212740D0 (en) | 1992-02-27 | 1992-06-16 | Benzodiazephine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2203616T3 true ES2203616T3 (es) | 2004-04-16 |
Family
ID=26300386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES93905480T Expired - Lifetime ES2203616T3 (es) | 1992-02-27 | 1993-02-26 | Derivados de benzodiazepina utiles como antagonistas receptores de cck. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5688943A (es) |
| EP (1) | EP0628033B1 (es) |
| JP (1) | JP2571344B2 (es) |
| CN (1) | CN1051079C (es) |
| AT (1) | ATE245632T1 (es) |
| AU (1) | AU672390B2 (es) |
| CA (1) | CA2129990C (es) |
| DE (1) | DE69333108T2 (es) |
| DK (1) | DK0628033T3 (es) |
| ES (1) | ES2203616T3 (es) |
| FI (1) | FI121234B (es) |
| HU (1) | HU224012B1 (es) |
| IL (1) | IL104853A (es) |
| NO (1) | NO311215B1 (es) |
| PT (1) | PT628033E (es) |
| RU (1) | RU2139282C1 (es) |
| TW (1) | TW438783B (es) |
| WO (1) | WO1993016999A1 (es) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0609306A1 (en) * | 1991-10-24 | 1994-08-10 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors |
| GB2282594A (en) * | 1993-08-25 | 1995-04-12 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Benzodiazepine derivatives |
| GB2282595A (en) * | 1993-08-25 | 1995-04-12 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Benzodiazepine derivatives |
| US5556969A (en) * | 1994-12-07 | 1996-09-17 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Benzodiazepine derivatives |
| AUPO284396A0 (en) * | 1996-10-08 | 1996-10-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzodiazepine derivatives |
| US6100254A (en) * | 1997-10-10 | 2000-08-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Inhibitors of protein tyrosine kinases |
| GB0015601D0 (en) * | 2000-06-26 | 2000-08-16 | Ferring Bv | Novel antidiuretic agents |
| US20040138207A1 (en) * | 2001-05-11 | 2004-07-15 | Mayumi Yamano | Antitumor agents |
| US7524837B2 (en) | 2003-05-12 | 2009-04-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzotriazapinone salts and methods for using same |
| RU2354377C2 (ru) * | 2003-07-11 | 2009-05-10 | Берингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх | Способ лечения или предупреждения заболеваний центральной нервной системы с использованием соединений, обладающих селективностью в отношении альфа-3-субъединицы бензодиазепинового рецептора |
| EP1627876A1 (en) * | 2004-08-20 | 2006-02-22 | Ferring B.V. | Heterocyclic condensed compounds useful as antidiuretic agents |
| CA2594482C (en) * | 2005-01-19 | 2013-10-01 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumor agent |
| US8053413B2 (en) * | 2005-06-06 | 2011-11-08 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Methods for treating sleep disorders by cholecystokinin (CCK) receptor B antagonists |
| RU2325154C1 (ru) * | 2007-02-05 | 2008-05-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева" | Способ лечения истерической формы подострого реактивного психоза |
| CN101669557B (zh) * | 2009-08-20 | 2012-07-25 | 杭州六易科技有限公司 | 一种清热解毒凉茶的制作方法 |
| JP5442021B2 (ja) * | 2009-09-28 | 2014-03-12 | 日本曹達株式会社 | 含窒素ヘテロ環化合物およびその塩ならびに農園芸用殺菌剤 |
| WO2015077572A1 (en) | 2013-11-22 | 2015-05-28 | CL BioSciences LLC | Gastrin antagonists (eg yf476, netazepide) for treatment and prevention of osteoporosis |
| GB201414116D0 (en) | 2014-08-08 | 2014-09-24 | Trio Medicines Ltd | Benzodiazepine derivatives |
| GB201513979D0 (en) * | 2015-08-07 | 2015-09-23 | Trio Medicines Ltd | Synthesis of benzodiazepine derivatives |
| WO2018049129A1 (en) * | 2016-09-09 | 2018-03-15 | On Target Laboratories, LLC | Cholecystokinin 2 receptor targeted nir imaging and use thereof |
| US10881667B2 (en) * | 2018-10-30 | 2021-01-05 | City University Of Hong Kong | Method and composition for treating epilepsy |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4820834A (en) * | 1984-06-26 | 1989-04-11 | Merck & Co., Inc. | Benzodiazepine analogs |
| CA2026856A1 (en) * | 1989-10-05 | 1991-04-06 | Mark G. Bock | 3-substituted-1,4-benzodiazepines useful as oxytocin |
| CA2032226A1 (en) * | 1989-12-18 | 1991-06-19 | Mark G. Bock | Benzodiazepine analogs |
| CA2032427A1 (en) * | 1989-12-18 | 1991-06-19 | Mark G. Bock | Benzodiazepines analogs |
| IL96613A0 (en) * | 1989-12-18 | 1991-09-16 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical compositions containing benzodiazepine analogs |
| US4994258A (en) * | 1990-03-05 | 1991-02-19 | Merck & Co., Inc. | Gamma emitting, CCK-A antagonists for pancreatic imaging |
| US5206234A (en) * | 1990-10-22 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Benzolactam analogs as antagonists of cck |
| US5218114A (en) * | 1991-04-10 | 1993-06-08 | Merck & Co., Inc. | Cholecystokinin antagonists |
| US5218115A (en) * | 1991-04-10 | 1993-06-08 | Merck & Co., Inc. | Cholecystokinin antagonists |
-
1993
- 1993-02-25 IL IL104853A patent/IL104853A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-02-26 PT PT93905480T patent/PT628033E/pt unknown
- 1993-02-26 DE DE69333108T patent/DE69333108T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-26 US US08/284,462 patent/US5688943A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-26 ES ES93905480T patent/ES2203616T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-26 WO PCT/GB1993/000404 patent/WO1993016999A1/en not_active Ceased
- 1993-02-26 AT AT93905480T patent/ATE245632T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-02-26 DK DK93905480T patent/DK0628033T3/da active
- 1993-02-26 CA CA002129990A patent/CA2129990C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-26 AU AU36391/93A patent/AU672390B2/en not_active Expired
- 1993-02-26 JP JP5506433A patent/JP2571344B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-26 HU HU9402212A patent/HU224012B1/hu active IP Right Grant
- 1993-02-26 EP EP93905480A patent/EP0628033B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-26 RU RU94038255A patent/RU2139282C1/ru active
- 1993-02-27 CN CN93101848A patent/CN1051079C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-24 TW TW082102213A patent/TW438783B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-08-24 NO NO19943133A patent/NO311215B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-08-26 FI FI943941A patent/FI121234B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-06 US US08/867,422 patent/US5962451A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI943941L (fi) | 1994-10-26 |
| AU672390B2 (en) | 1996-10-03 |
| EP0628033A1 (en) | 1994-12-14 |
| US5688943A (en) | 1997-11-18 |
| CN1075717A (zh) | 1993-09-01 |
| RU2139282C1 (ru) | 1999-10-10 |
| CA2129990C (en) | 2006-01-10 |
| EP0628033B1 (en) | 2003-07-23 |
| WO1993016999A1 (en) | 1993-09-02 |
| NO311215B1 (no) | 2001-10-29 |
| NO943133D0 (no) | 1994-08-24 |
| AU3639193A (en) | 1993-09-13 |
| DE69333108D1 (de) | 2003-08-28 |
| JP2571344B2 (ja) | 1997-01-16 |
| NO943133L (no) | 1994-08-24 |
| ATE245632T1 (de) | 2003-08-15 |
| US5962451A (en) | 1999-10-05 |
| DK0628033T3 (da) | 2003-11-10 |
| JPH07505121A (ja) | 1995-06-08 |
| HU224012B1 (hu) | 2005-04-28 |
| IL104853A0 (en) | 1993-06-10 |
| HUT67963A (en) | 1995-05-29 |
| TW438783B (en) | 2001-06-07 |
| IL104853A (en) | 1997-11-20 |
| FI943941A0 (fi) | 1994-08-26 |
| CN1051079C (zh) | 2000-04-05 |
| CA2129990A1 (en) | 1993-09-02 |
| PT628033E (pt) | 2003-12-31 |
| RU94038255A (ru) | 1996-07-10 |
| FI121234B (fi) | 2010-08-31 |
| HU9402212D0 (en) | 1994-09-28 |
| DE69333108T2 (de) | 2004-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2203616T3 (es) | Derivados de benzodiazepina utiles como antagonistas receptores de cck. | |
| AU640113B2 (en) | Benzodiazepine analogs | |
| US5681833A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| WO2000038618A2 (en) | SUCCINOYLAMINO BENZODIAZEPINES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION | |
| EP0715624B1 (en) | Process for the preparation of benzodiazepine compounds useful as antagonists of cck or of gastrine | |
| CA2066083C (en) | Benzodiazepine analogs as cholecystokinin antagonists | |
| JPWO1992011246A1 (ja) | 新規ベンゾジアゼピン誘導体 | |
| HUT68208A (en) | Novel benzodiazepine derivatives and pharmaceutical preparations containing them | |
| AU776283B2 (en) | Calcium salts of 1,5-benzodiazepine derivatives, process for producing the salts and drugs containing the same | |
| ES2364637T3 (es) | Derivados de benzodiazepina útiles como antagonistas de receptores cck. | |
| WO1995006041A1 (en) | 3-phenylureido-1,4-benzodiazepines useful as selective cck-b antagonists | |
| HK1054935A (en) | Benzodiazepine derivatives useful as cck-receptor antagonists | |
| GB2266528A (en) | Benzodiazepine derivatives |