ES2204067T3 - Medicamento para el tratamiento del glaucoma y de la retinopatia isquemica. - Google Patents

Medicamento para el tratamiento del glaucoma y de la retinopatia isquemica.

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ES2204067T3 ES99303513T ES99303513T ES2204067T3 ES 2204067 T3 ES2204067 T3 ES 2204067T3 ES 99303513 T ES99303513 T ES 99303513T ES 99303513 T ES99303513 T ES 99303513T ES 2204067 T3 ES2204067 T3 ES 2204067T3
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Abstract

Se presenta un procedimiento para el tratamiento del glaucoma y la retinopatía isquémica en un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales de adición ácida farmacológicamente, la fórmula (I) n, X e Y y Ar son según se han definido en las especificaciones.

Description

Medicamento para el tratamiento del glaucoma y de la retinopatía isquémica.
La presente invención se refiere al uso de compuestos heterocíclicos de piperazinilo de fórmula I, como se define más adelante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del glaucoma y retinopatía isquémica.
En las patentes de Estados Unidos n^{os} 4.831.031 y 4.883.795, expedidas el 16 de Mayo de 1989 y el 28 de Noviembre de 1989, respectivamente, se hace referencia a compuestos heterocíclicos de piperazinilo de fórmula I y su utilidad para el tratamiento de trastornos psicóticos, incluyendo la esquizofrenia. En la solicitud de patente provisional de Estados Unidos 60/057.987, que se presentó el 5 de Septiembre de 1997, se hace referencia a la utilidad de dichos compuestos para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo y el síndrome de Tourette. En la solicitud de patente provisional de Estados Unidos 60/068.069, que se presentó el 18 de Diciembre de 1997, se hace referencia a la utilidad de dichos compuestos para el tratamiento de ciertos trastornos psiquiátricos que presentan como síntomas perturbaciones del comportamiento (por ejemplo, ansiedad, trastorno bipolar, trastorno depresivo principal, trastorno de autismo, trastorno de conducta, demencias incluyendo demencias asociadas con la enfermedad de Alzheimer, y disquinesias basadas en neurodegeneración e inducidas por fármacos). Todas las patentes y solicitudes de patente anteriores han sido transferidas la presente solicitud.
Los tratamientos actuales para el glaucoma incluyen el uso de antagonistas beta-adrenérgicos tales como timolol y betaxolol, que, como los compuestos administrados en los procedimientos de esta invención (es decir, compuestos de fórmula I, como se define más adelante), son eficaces para reducir la presión intraocular. Los compuestos de fórmula I, sin embargo, no exhiben actividad bloqueadora beta-adrenérgica y por tanto no llevan asociados los efectos secundarios cardiacos negativos asociados a los bloqueadores beta-adrenérgicos(por ejemplo absorción sistémica que conduce a la ralentización del ritmo cardiaco).
En cada una de las siguientes patentes se hace referencia a los procedimientos de preparación de los nuevos compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables: patentes de Estados Unidos 4.831.031 y 4.883.795, anteriormente citadas, y en las patentes de Estados Unidos 5.206.366 y 5.338.846, expedidas el 27 de Abril de 1993 y el 16 de Agosto de 1994, respectivamente. Todas las patentes anteriores son de cesión común con la presente solicitud y se incorporan a la presente memoria descriptiva como referencia en su totalidad.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere también al uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula
1
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
Ar es benzoisotiazolilo o un óxido o dióxido del mismo cada uno opcionalmente sustituido con un fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, ciano, nitro o naftilo opcionalmente sustituido con fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, ciano o nitro; quinolilo; 6-hidroxi-8-quinolilo; isoquinolilo; quinazolilo; benzotiazolilo; benzotiadiazolilo; benzotriazolilo; benzoxazolilo; benzoxazolonilo; indolilo; indanilo opcionalmente sustituido con uno o dos fluoro, 3-indazolilo opcionalmente sustituido con 1-trifluorometilfenilo; o ftalazinilo;
n es 1 ó 2; y
X e Y junto con el fenilo al que están unidos forman un sistema de anillo cíclico seleccionado de quinolilo; 2-hidroxiquinolilo; benzotiazolilo; 2-aminobenzotiazolilo; benzoisotiazolilo; indazolilo; 2-hidroxiindazolilo; indolilo, espirocicloalquiloxindolilo en el que dicho resto cicloalquilo contiene de 4 a 7 átomos de carbono, y en el que dicho espirocicloalquiloxindol puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres alquilo (C_{1}-C_{3}), o un cloro, fluoro o fenilo en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con un cloro o fluoro; benzoxazolilo; 2-aminobenzoxazolilo; benzoxazolonilo; 2-aminobenzoxazolinilo; benzotiazolonilo; benzoimidazolonilo; y benzotriazolilo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección o trastorno en un mamífero, incluyendo un ser humano, que puede tratarse reduciendo la presión intraocular.
La presente invención se refiere también al uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula
2
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
Ar es benzoisotiazolilo o un óxido o dióxido del mismo cada uno opcionalmente sustituido con un fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, ciano, nitro o naftilo opcionalmente sustituido con fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, ciano o nitro; quinolilo; 6-hidroxi-8-quinolilo; isoquinolilo; quinazolilo; benzotiazolilo; benzotiadiazolilo; benzotriazolilo; benzoxazolilo; benzoxazolonilo; indolilo; indanilo opcionalmente sustituido con uno o dos fluoro, 3-indazolilo opcionalmente sustituido con 1-trifluorometilfenilo; o ftalazinilo;
n es 1 ó 2; y
X e Y junto con el fenilo al que están unidos forman un sistema de anillo cíclico seleccionado de quinolilo; 2-hidroxiquinolilo; benzotiazolilo; 2-aminobenzotiazolilo; benzoisotiazolilo; indazolilo; 2-hidroxiindazolilo; indolilo, espirocicloalquiloxindolilo en el que dicho resto cicloalquilo contiene de 4 a 7 átomos de carbono, y en el que dicho espirocicloalquiloxindol puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres alquilo (C_{1}-C_{3}), o un cloro, fluoro o fenilo en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con un cloro o fluoro; benzoxazolilo; 2-aminobenzoxazolilo; benzoxazolonilo; 2-aminobenzoxazolinilo; benzotiazolonilo; benzoimidazolonilo; y benzotriazolilo para la preparación de un medicamento para el tratamiento del glaucoma (por ejemplo glaucoma de ángulo abierto, glaucoma de ángulo ancho, glaucoma afáquico y glaucoma secundario) o retinopatía isquémica (es decir degeneración retinal isquémica) en un mamífero, incluyendo un ser humano.
Esta invención también se refiere al uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula
3
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
Ar es benzoisotiazolilo o un óxido o dióxido del mismo cada uno opcionalmente sustituido con un fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, ciano, nitro o naftilo opcionalmente sustituido con fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, ciano o nitro; quinolilo; 6-hidroxi-8-quinolilo; isoquinolilo; quinazolilo; benzotiazolilo; benzotiadiazolilo; benzotriazolilo; benzoxazolilo; benzoxazolonilo; indolilo; indanilo opcionalmente sustituido con uno o dos fluoro, 3-indazolilo opcionalmente sustituido con 1-trifluorometilfenilo; o ftalazinilo;
n es 1 ó 2; y
X e Y junto con el fenilo al que están unidos forman un sistema de anillo cíclico seleccionado de quinolilo; 2-hidroxiquinolilo; benzotiazolilo; 2-aminobenzotiazolilo; benzoisotiazolilo; indazolilo; 2-hidroxiindazolilo; indolilo, espirocicloalquiloxindolilo en el que dicho resto cicloalquilo contiene de 4 a 7 átomos de carbono, y en el que dicho espirocicloalquiloxindol puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres alquilo (C_{1}-C_{3}), o un cloro, fluoro o fenilo en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con un cloro o fluoro; benzoxazolilo; 2-aminobenzoxazolilo; benzoxazolonilo; 2-aminobenzoxazolinilo; benzotiazolonilo; benzoimidazolonilo; y benzotriazolilo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección o trastorno que puede tratarse mejorando el flujo sanguíneo en la retina de un mamífero, incluyendo un ser humano.
El término "tratamiento", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se usa en esta memoria descriptiva, se refiere a una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento del trastorno o afección para el que se administra dicho compuesto o sal.
Una realización preferida de esta invención se refiere a cualquiera de los usos inventivos descritos anteriormente en los que el compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable se administra para el tratamiento del glaucoma.
\newpage
Otra realización preferida de esta invención se refiere a cualquiera de los usos inventivos descritos anteriormente en los que el compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable se administra para el tratamiento de la retinopatía isquémica.
Otra realización preferida de esta invención se refiere a cualquiera de los usos inventivos descritos anteriormente en los que el compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable que se administra es uno en el que Ar es benzoisotiazolilo y n es 1.
Otra realización preferida de esta invención se refiere a cualquiera de los usos inventivos descritos anteriormente en los que el compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable que se administra es uno en el que X e Y, junto con el resto fenilo al que están unidos forman un grupo oxindol que está opcionalmente sustituido con cloro, fluoro o fenilo.
Otra realización preferida de esta invención se refiere a cualquiera de los usos inventivos descritos anteriormente en los que el compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable que se administra es uno en el que Ar es naftilo y n es 1.
Otra realización preferida de esta invención se refiere a cualquiera de los usos inventivos descritos anteriormente en los que el compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable que se administra es ziprasidona (5-[2-{4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil}etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos heterocíclicos de piperazinilo de fórmula I se pueden preparar mediante uno o más de los procedimientos sintéticos descritos y mencionados en las patentes de Estados Unidos 4.831.031; 4.883.795; 5.206.366 y 5.338.846. Un procedimiento preferido de preparación de dichos compuestos se menciona en la patente de Estados Unidos 5.338.846.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse por reacción de piperazinas de fórmula II con compuestos de fórmula III como sigue:
4
donde Hal es fluoro, cloro, bromo o yodo. Esta reacción de acoplamiento se realiza generalmente en un disolvente polar tal como un alcohol inferior (por ejemplo etanol), dimetilformamida o metilisobutilcetona en presencia de una base débil tal como una base amina terciaria (por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina). Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo también en presencia de una cantidad catalítica de yoduro sódico, y en presencia de un agente neutralizante para clorhidrato tal como carbonato sódico. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente a la temperatura de reflujo del disolvente.
Los derivados de piperazina de fórmula II pueden prepararse por procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, dichos compuestos pueden prepararse por reacción de un haluro de arilo de fórmula ArHal, en el que Ar es como se ha definido anteriormente y Hal es fluoro, cloro, bromo o yodo, con piperazina en un disolvente hidrocarburo tal como tolueno, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo, durante aproximadamente media hora hasta aproximadamente 24 horas. De forma alternativa, los compuestos de fórmula II pueden prepararse por calentamiento de un compuesto de arilo sustituido con amino de fórmula ArNH_{2}, en el que Ar es como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula VI
5 
\newpage
en la que G es un grupo saliente tal como cloro, bromo o mesilato y R^{1} es un grupo tal como bencilo o COOR^{2} en el que R^{2} es bencilo o alquilo(C_{1}-C_{6}), que se puede retirar posteriormente para formar el anillo de piperazina que está unido al grupo arilo Ar.
Los compuestos de fórmula III pueden prepararse también mediante procedimientos bien conocidos. Por ejemplo, pueden prepararse haciendo reaccionar un ácido haloacético o ácido halobutírico, en los que el sustituyente halógeno es fluoro, cloro, bromo o yodo, con un compuesto de fórmula IV como sigue:
6
en la que X e Y son como se ha definido anteriormente y m es 1 ó 3. Los compuestos resultantes de fórmula V se reducen posteriormente, por ejemplo, con trietilsilano y ácido trifluoroacético en atmósfera de nitrógeno, para formar compuestos de fórmula III.
Cuando Ar es el óxido o dióxido de benzoisotiazolilo, el correspondiente compuesto de benzoisotiazolilo se oxida en condiciones ácidas a bajas temperaturas. El ácido usado es preferiblemente una mezcla de ácido sulfúrico y ácido nítrico.
Preferiblemente, los compuestos de la fórmula I se preparan por reacción de una sal de piperazina de fórmula
7
en la que Z es fluoro, cloro, bromo, yodo, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato o trifluoroacetato, y Ar es como se ha definido anteriormente, con un haluro de alquilo que contiene un compuesto de fórmula
8
en la que n, X e Y son como se han definido anteriormente y Hal es fluoro, cloro, bromo o yodo, en agua con un exceso de reactivo para neutralizar el ácido halhídrico, calentando la mezcla en condiciones que sean apropiadas para llevar a cabo el acoplamiento de dicha sal de piperazina con dicho compuesto que contiene el haluro de alquilo, y, si se desea, preparar la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable correspondiente. La mezcla se calienta preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo. Especialmente, el compuesto de fórmula I se hace reaccionar con ácido clorhídrico acuoso preferiblemente para formar un clorhidrato monohidratado.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I se preparan de manera convencional tratando una solución o suspensión de la base libre (I) con aproximadamente un equivalente químico de un ácido farmacéuticamente aceptable. Para el aislamiento de las sales se emplean técnicas convencionales de concentración y recristalización. Ejemplos ilustrativos de ácidos adecuados son ácido acético, láctico, succínico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, benzoico, cinnámico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfámico, sulfónico como metanosulfónico, bencenosulfónico y ácidos relacionados.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (denominadas en lo sucesivo de forma colectiva en la presente memoria descriptiva, "los compuestos activos de esta invención") pueden administrarse a un ser humano individualmente o, preferiblemente, en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en una práctica farmacéutica. Dichos compuestos pueden administrarse oral o tópicamente (por ejemplo, en forma de gotas, ungüentos o lociones oculares). En dichas formas de dosificación farmacéutica por vía tópica, el agente activo generalmente estará presente en una concentración de aproximadamente un 0,05 a 1,0 por ciento en peso, preferiblemente en una concentración de aproximadamente 0,12 a aproximadamente un 0,5 por ciento en peso. El porcentaje en peso del agente activo dependerá de factores tales como la solubilidad del componente activo, la dosificación contemplada y la vía precisa de administración.
Para uso oral, los compuestos activos de esta invención pueden administrarse, por ejemplo, en la forma de comprimidos o cápsulas, o como una solución o suspensión acuosa. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos que se pueden usar incluyen lactosa y almidón de maíz, y se pueden añadir agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles son lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo puede combinarse con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes.
Cuando se va a usar un compuesto activo de esta invención en un sujeto humano para tratar el glaucoma o retinopatía isquémica, la dosificación diaria estará determinada normalmente por el médico que prescribe. Además, la dosificación variará de acuerdo con la edad, peso y respuesta del paciente individual así como la gravedad de los síntomas del paciente. Sin embargo, en la mayoría de los casos, una cantidad eficaz para tratar dichos trastornos será una dosificación diaria en el intervalo desde aproximadamente 0,025 mg por día a aproximadamente 20 mg por día, y preferiblemente desde 0,5 mg por día a aproximadamente 8,0 mg por día, en dosis únicas o divididas, por vía oral o tópica. En algunos casos, puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos límites.
Los compuestos activos de esta invención pueden administrarse también en combinación con uno o más agentes activos diferentes que son agentes contra el glaucoma, como parte de la misma composición farmacéutica o en una composición farmacéutica separada como parte del mismo régimen de dosis. Los ejemplos de agentes contra el glaucoma que pueden usarse en combinación con los compuestos activos de esta invención son antagonistas del receptor beta-adrenérgico tales como betaxolol y timolol, e inhibidores de la anhidrasa carbónica tales como acetazolamida y dorzolamida.
En "The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", 275, 101-113 (1995) se describió el perfil de inhibición de la captación de neurotransmisor y la unión al receptor para la ziprasidona, clorhidrato de 5-(2-(4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)piperazinil)etil)-6-clorooxindol. En la Tabla I se presenta un resumen de su afinidad (pKi) por diversos receptores en el tejido del sistema nervioso central.
TABLA 1
Receptor (Ligando) pki
DA D1([^{3}H]SCH23390) 6,28 \pm 0,17 (3)
DA D2([^{3}H]espiperona) 8,32 \pm 0,04 (6)
DA D3([^{3}H]raclopride) 8,14 \pm 0,03 (3)
DA D4([^{3}H]espiperona) 7,49 \pm 0,11 (3)
5-HT2A([^{3}H]ketanserin) 9,38 \pm 0,03 (5)
5-HT1A([^{3}H]-80H-DPAT) 8,47 \pm 0,05 (4)
5-HT2C-([^{3}H]mesulergina) 8,88 \pm 0,05 (6)
5-HT1D-([^{3}H]-5-HT) 8,69 \pm 0,04 (6)
Alfa-1([^{3}H]prazosín) 7,98 \pm 0,03 (3)
Histamina H1([^{3}H]mepiramina) 7,33 \pm 0,07 (3)
Bloqueo de la recaptación de neurotransmisor
Norepinefrina 7,30 \pm 0,01 (4)
5-HT 7,29 \pm 0,06 (3)
DA 6,58 \pm 0,02 (3)
Se ha encontrado que la ziprasidona es eficaz para las siguientes indicaciones: trastornos psicóticos, manía aguda, estados de ansiedad, esquizofrenia, trastorno bipolar, enfermedad de Alzheimer (delusiones, delirio) y depresión.
Los siguientes ejemplos ilustran procedimientos para la preparación de diversos compuestos de fórmula I.
Ejemplo 1 Clorhidrato de 6-(2-(4-(1-naftil)piperazinil)etil)benzoxazolona
A. A un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml equipado con agitador mecánico y entrada de nitrógeno se le añadieron 200 gramos de ácido polifosfórico, 13,51 gramos (0,1 moles) de benzoxazolona, y 13,89 gramos (0,1 moles) de ácido bromoacético. La reacción se calentó con agitación a 115ºC durante 2,5 horas y se vertió en 1 kg de hielo. La mezcla se agitó mecánicamente durante 1 hora para formar un sólido púrpura, que después se retiró por filtración y se lavó con agua. El sólido se suspendió con acetona durante 30 minutos, se retiró por filtración una pequeña cantidad de sólido púrpura, y el filtrado marrón se evaporó. La goma de color marrón oscuro resultante se suspendió con 150 ml de etanol durante 30 minutos, y el sólido marrón se retiró por filtración y se lavó con etanol. Este sólido tenía un punto de fusión de 192-194ºC.
Este sólido (6,6 gramos, 0,0257 moles) se situó en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml equipado con un agitador magnético, embudo de decantación, termómetro y entrada de nitrógeno y se añadieron 19,15 ml(0,257 moles) de ácido trifluoroacético. Se añadió gota a gota trietilsilano (9,44 ml, 0,0591 moles) a la suspensión en agitación durante 30 minutos. La reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, después se vertió en 150 gramos de hielo. La mezcla se agitó durante 15 minutos, y la goma de color marrón se retiró por filtración. La goma se disolvió en 100 ml de acetato de etilo, y se añadieron 125 ml de ciclohexano, dando lugar a un precipitado marrón que se filtró y se lavó con ciclohexano. El filtrado se evaporó y el sólido amarillo resultante se suspendió con 50 ml de éter isopropílico, el sólido de color amarillo pálido se retiró por filtración y se secó para dar 2,7 gramos de 6-(2-bromoetil)benzoxazolona (rendimiento del 11% para las dos etapas), p.f. 148-151ºC.
B. A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un agitador magnético, condensador, y una entrada de nitrógeno se le añadieron 0,618 gramos (2,10 mmoles) de N-(1-naftil)piperazina, 0,472 gramos (1,95 mmoles) de 6-(2-bromoetil)benzoxazolona, 0,411 ml (2,92 mmoles) de trietilamina, 50 ml de etanol, y una cantidad catalítica de yoduro sódico. La reacción se calentó a reflujo durante tres días, se enfrió y se evaporó hasta dar una goma de color marrón. La goma se repartió entre 50 ml de agua y 75 ml de cloruro de metileno, el pH se ajustó con una solución acuosa de hidróxido sódico 1N, y se añadió una pequeña cantidad de metanol para facilitar la separación de fases. La fase de cloruro de metileno se secó sobre sulfato sódico y se evaporó, después se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y evaporaron, el residuo se recogió en acetato de etilo, se trató con cloruro de hidrógeno gas, y la sal clorhidrato del producto resultante se retiró por filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 282-285ºC, 213 mg (rendimiento del 23%).
Ejemplo 2 Clorhidrato de la 6-(2-(4-(1-naftil)piperazinil)etil)benzoimidazolona
A. A un matraz de fondo redondo de tres bocas y de 500 ml equipado con un agitador mecánico y una entrada de nitrógeno se le añadieron 100 gramos de ácido polifosfórico, 6,7 gramos (0,05 moles) de benzoxazolona, y 6,95 gramos (0,05 moles) de ácido bromoacético. La reacción se calentó con agitación a 115ºC durante 1,5 horas y se vertió en 1 kg de hielo. La mezcla se agitó mecánicamente durante 1 hora para formar un sólido de color gris, que después se retiró por filtración y se lavó con agua. El sólido se suspendió con acetona durante 30 minutos, se retiró por filtración una pequeña cantidad de sólido púrpura, y se evaporó el filtrado marrón. La goma resultante de color marrón oscuro se recogió en acetato de etilo/agua, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó para dar un sólido, 6,5 gramos (51%). RMN (\delta, DMSO-d_{6}): 5,05 (s, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,7-8,05 (m, 2H).
El sólido(6,0 gramos, 0,0235 moles) se situó en un matraz de fondo redondo de tres bocas y de 100 ml equipado con un agitador magnético, un embudo de decantación, termómetro, y una entrada de nitrógeno y se añadieron 18,2 ml (0,235 moles) de ácido trifluoroacético. Se añadió gota a gota trietilsilano (8,64 ml, 0,0541 moles) a la suspensión en agitación durante 30 minutos. La reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, después se vertió en 150 gramos de hielo. La mezcla se agitó durante 14 minutos, y el sólido de color rosa 6-(2-bromoetil)benzoimidazolona se retiró por filtración para dar 5,0 gramos (rendimiento del 42% para las dos etapas), p.f. 226-230ºC.
B. A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un agitador magnético, condensador, y una entrada de nitrógeno se le añadieron 2,64 gramos (12,4 mmoles) de N-(1-naftil)piperazina, 3,0 gramos (12,4 mmoles) de 6-(2-bromoetil)benzoimidazolona, 1,31 gramos (12,4 mmoles) de carbonato sódico, 50 ml de metilisobutilcetona, y una cantidad catalítica de yoduro sódico. La reacción se calentó a reflujo durante tres días, se enfrió, y se evaporó para dar una goma color marrón. La goma se repartió entre 50 ml de agua y 75 ml de acetato de etilo, y la fase de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó, después se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron, el residuo se recogió en tetrahidrofurano, se trató con ácido clorhídrico gas, y la sal clorhidrato del producto resultante se retiró por filtración para dar un sólido blanco, p.f. 260-262ºC, 716 mg (rendimiento del 14%).
Ejemplo 3 Clorhidrato de la 6-(2-(4-(8-quinolil)piperazinil)etil)benzoxazolona
A un matraz de fondo redondo de 35 ml equipado con un condensador y una entrada de nitrógeno se le añadieron 0,36 gramos (1,5 mmoles) de 6-(2-bromoetil)benzoxazolona, 0,32 gramos (1,5 mmoles) de 8-piperazinilquinolina, 0,2 gramos (1,9 mmoles) de carbonato sódico, 50 mg de yoduro sódico, y 5 ml de etanol. La reacción se calentó a reflujo durante 20 horas, se enfrió, se diluyó con agua, el pH se ajustó a 4 con hidróxido sódico 1N, y el producto se extrajo en acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para dar 0,3 gramos de un aceite de color amarillo. El aceite se disolvió en acetato de etilo, se añadió acetato de etilo saturado con ácido clorhídrico gas, y la mezcla se concentró hasta sequedad. El residuo se cristalizó en isopropanol para dar 0,18 gramos (32%) de una sal amarilla, p.f. >200ºC. RMN (\delta, CDCl_{3}): 2,74 (m, 2H), 2,89 (m, 6H), 3,44 (m, 4H), 6,76-7,42 (m, 7H), 8,07 (m, 1H), 8,83 (m, 1H).
Ejemplo 4 Clorhidrato de la 6-(2-(4-(4-quinazolinil)piperazinil)etil)benzoxazolona
A un matraz de fondo redondo de 35 ml equipado con un condensador y una entrada de nitrógeno se le añadieron 1,22 gramos (5,05 mmoles) de 6-(2-bromoetil)benzoxazolona, 1,08 gramos (1,5 mmoles) de 4-piperazinilquinazolina, 0,85 gramos (8,0 mmoles) de carbonato sódico, 2 mg de yoduro sódico, y 35 ml de etanol. La reacción se calentó a reflujo durante tres días, se enfrió, se diluyó con agua, y el pH se ajustó a 4 con HCl 1N. La fase acuosa se separó, el pH se ajustó a 7 con hidróxido sódico 1N, y el producto se extrajo en acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó, y se evaporó para dar 1,3 gramos de un aceite de color amarillo. El aceite se cristalizó con cloroformo (1,1 g), se disolvió en acetato de etilo, se añadió acetato de etilo saturado con ácido clorhídrico gas, y la mezcla se concentró hasta sequedad. El residuo dio 0,9 gramos (58%) de una sal amarilla, p.f. > 200ºC. RMN (\delta, CDCl_{3}): 2,72 (m, 6H), 2,86 (m, 2H), 3,83 (m, 4H), 6,9-7,9 (m, 7H), 8,72 (s, 1H).
Ejemplo 5 Clorhidrato de la 6-(2-(4-(4-ftalazinil)piperazinil)etil)benzoxazolona
A un matraz de fondo redondo de 35 ml equipado con un condensador y una entrada de nitrógeno se le añadieron 1,13 gramos (4,7 mmoles) de 6-(2-bromoetil)benzoxazolona, 1,0 gramos (4,7 mmoles) de 4-piperazinilftalazina, 0,64 gramos (6,0 mmoles) de carbonato sódico, y 30 ml de etanol. La reacción se calentó a reflujo durante 20 horas, se enfrió, se diluyó con agua, y el pH se ajustó a 4 con HCl 1N. La fase acuosa se separó, el pH se ajustó a 7 con hidróxido sódico 1N, y el producto se extrajo en acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó, y se evaporó para dar 0,5 gramos de un aceite de color rojo. El aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando cloroformo/metanol como eluyente para dar 0,2 gramos de un aceite de color rosa. El aceite se disolvió en acetato de etilo, se añadió acetato de etilo saturado con ácido clorhídrico gas, y la mezcla se concentró para dar 0,37 gramos (11%) de una sal amarilla, p.f. > 200ºC. RMN (\delta, CDCl_{3}): 2,78 (m, 2H), 2,88 (m, 6H), 3,65 (m, 4H), 7,0-8,1 (m, 7H), 9,18 (s, 1H).
Ejemplo 6 Clorhidrato de la 6-(2-(4-(4-metoxi-1-naftil)piperazinil)etil)benzoxazolona
A un matraz de fondo redondo de 35 ml equipado con un condensador y una entrada de nitrógeno se le añadieron 0,24 gramos (1,0 mmoles) de 6-(2-bromoetil)benzoxazolona, 0,24 gramos (1,0 mmoles) de 4-metoxi-1-piperazinilnaftaleno, 0,13 gramos (1,2 mmoles) de carbonato sódico, 25 ml de etanol. La reacción se calentó a reflujo durante 36 horas, se enfrió, se diluyó con agua, y el producto se extrajo en acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó, y se evaporó para dar 0,49 gramos de un aceite de color amarillo. El aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando cloroformo como eluyente para dar 0,36 gramos de cristales de color amarillo. El sólido se disolvió en acetato de etilo, se añadió acetato de etilo saturado con ácido clorhídrico gas, y la mezcla se concentró hasta sequedad para dar 0,26 gramos (55%) de la sal en forma de cristales de color blanco p.f. > 200ºC. RMN (\delta, CDCl_{3}): 2,8-3,2 (m, 12H), 4,01 (s, 3H), 6,7-7,6 (m, 7H), 8,26 (m, 2H).
Ejemplo 7 Clorhidrato de la 6-(2-(4-(5-tetralinil)piperazinil)etil)benzoxazolona
A un matraz de fondo redondo de 35 ml equipado con un condensador y una entrada de nitrógeno se le añadieron 1,0 gramos (3,9 mmoles) de 6-(2-bromoetil)benzoxazolona, 0,85 gramos (3,9 mmoles) de 5-piperaziniltetralina, 0,4 gramos (3,9 mmoles) de carbonato sódico, 2 mg de yoduro sódico, y 30 ml de isopropanol. La reacción se calentó a reflujo durante 18 horas, se enfrió, se evaporó hasta sequedad, y el residuo se disolvió en acetato de etilo/agua. El pH se ajustó a 2,0 con HCl 1N y el precipitado que se había formado se recogió por filtración. El precipitado se suspendió en acetato de etilo/agua, el pH se ajustó a 8,5 con hidróxido sódico 1N, y la fase de acetato de etilo se separó. La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó, y se evaporó para dar 0,7 gramos de un sólido. El sólido se disolvió en acetato de etilo, se añadió acetato de etilo saturado con ácido clorhídrico gas, y la mezcla se concentró hasta sequedad para dar 0,70 gramos (40%) de una sal amarilla, p.f. > 200ºC. RMN (\delta, CDCl_{3}): 1,9 (m, 4H), 2,95 (m, 16H), 6,8-7,2 (m, 6H).
Ejemplo 8 Clorhidrato de la 6-(2-(4-(6-hidroxi-8-quinolil)piperazinil)etil)benzoxazolona
A un matraz de fondo redondo de 35 ml equipado con un condensador y una entrada de nitrógeno se le añadieron 0,84 gramos (3,5 mmoles) de 6-(2-bromoetil)benzoxazolona, 0,80 gramos (3,5 mmoles) de 6-hidroxi-8-piperazinilquinolina, 0,37 gramos (3,5 mmoles) de carbonato sódico, 2 mg de yoduro sódico, y 30 ml de isopropanol. La reacción se calentó a reflujo durante 18 horas, se enfrió, se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo/agua. El pH se ajustó a 2,0 con HCl 1N y las fases se separaron. La fase acuosa se ajustó a pH 8,5 y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó, y se evaporó para dar 0,33 gramos de un sólido de color amarillo. El sólido se disolvió en acetato de etilo, se añadió acetato de etilo saturado con ácido clorhídrico gas, y la mezcla se concentró hasta sequedad. El residuo se cristalizó con isopropanol para dar 0,32 gramos (20%) de una sal amarilla, p.f. 250ºC (desc.). RMN (\delta, CDCl_{3}): 2,8 (m, 8H), 3,4 (m, 4H), 6,7-7,3 (m, 7H), 7,7-7,9 (m, 1H).
Ejemplo 9 Clorhidrato de la 6-(2-(4-(1-(6-fluoro)naftil)piperazinil)etil)benzoxazolona
A. A un matraz de fondo redondo equipado con un condensador y una entrada de nitrógeno se le añadieron 345 ml (3,68 moles) de fluorobenceno y 48 gramos (0,428 moles) de ácido furoico. A la suspensión en agitación se le añadió en porciones 120 gramos (0,899 moles) de cloruro de aluminio. La reacción se agitó posteriormente a 95ºC durante 16 horas y después se inactivó mediante la adición de hielo/agua/HCl 1N. Después de agitar durante una hora, la fase acuosa se retiró por decantación, y se añadieron benceno y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Después de agitar durante una hora, las fases se separaron, la fase acuosa se lavó con benceno, se acidificó y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó para dar un sólido. El sólido se trituró con éter isopropílico para dar 5,0 gramos (6,1%) de un sólido blanco, el ácido 6-fluoro-1-naftoico. RMN (\delta, DMSO-d_{6}): 7,8-8,0 (m, 5H), 8,6 (m, 1H).
B. A un matraz de fondo redondo de 125 ml equipado con condensador, embudo de adición y entrada de nitrógeno se le añadieron 5,0 gramos (26,3 mmoles)de ácido 6-fluoro-1-naftoico y 50 ml de acetona. A la suspensión en agitación se le añadieron gota a gota 6,25 ml (28,9 mmoles) de difenilfosforilazida y 4 ml (28,9 mmoles) de trietilamina. La reacción se calentó a reflujo durante una hora, se vertió en agua/acetato de etilo, y se filtró. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se trató posteriormente con ácido clorhídrico para formar la sal clorhidrato y posteriormente liberarlo con hidróxido de sodio para dar lugar a la base libre 6-fluoro-1-aminonaftaleno en forma de aceite, 1,0 gramos (24%).
C. A un matraz de fondo redondo de 125 ml equipado con un condensador y una entrada de nitrógeno se le añadieron 1,0 gramos (6,21 mmoles) de 6-fluoro-1-aminonaftaleno, 1,8 gramos (7,76 mmoles) de clorhidrato de N-bencil-bis(2-cloroetil)amina, 3,3 ml (19,2 mmoles) de diisopropiletilamina y 50 ml de isopropanol. La reacción se calentó a reflujo durante 24 horas, se enfrió y se evaporó para dar un aceite. El aceite se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó para dar un aceite. El aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando cloruro de metileno como eluyente para dar 1,5 gramos (75,5%) de un aceite, 1-bencil-4-(6-fluoronaftil)piperazina.
D. A un matraz de fondo redondo de 125 ml equipado con una entrada de nitrógeno se le añadieron 1,5 gramos (4,69 mmoles) de 1-bencil-4-(6-fluoronaftil)piperazina, 1,2 ml (31,3 mmoles) de ácido fórmico, 3,0 gramos de paladio al 5% sobre carbono, 50 ml de etanol. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, el catalizador se filtró en atmósfera de nitrógeno, y el disolvente se evaporó. El aceite, N-(1-(6-fluoro)naftil)piperazina (0,420 gramos, 39%) se usó directamente en la siguiente etapa.
E. A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un agitador magnético, un condensador y una entrada de nitrógeno se le añadieron 0,420 gramos (1,83 mmoles) de N-(6-fluoro-1-naftil)piperazina, 0,440 gramos (1,83 mmoles) de 6-(2-bromoetil)benzoxazolona, 194 mg (1,83 mmoles) de carbonato sódico, 50 ml de metilisobutilcetona, y una cantidad catalítica de yoduro sódico. La reacción se calentó a reflujo durante 3 días, se enfrió y se evaporó para dar una goma de color marrón. La goma se repartió entre 50 ml de agua y 75 ml de acetato de etilo, el pH se ajustó con una solución acuosa de hidróxido sódico 1N, se separaron las fases, y la fase de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera. La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se evaporó, y el residuo posteriormente se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron, el residuo se recogió en éter/cloruro de metileno, se trató con ácido clorhídrico gas, y la sal clorhidrato resultante del producto se retiró por filtración para dar un sólido blanco, p.f. 295ºC-300ºC, 214 mg (rendimiento del 22%).
Ejemplo 10 Clorhidrato de la 6-(4-(4-(1-naftil)piperazinil)butil)benzoxazolona
A. A un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con un agitador mecánico y una entrada de nitrógeno se le añadieron 200 gramos de ácido polifosfórico, 16,7 gramos (0,1 moles) de ácido 4-bromobutírico, y 13,51 gramos (0,1 moles) de benzoxazolona. La reacción se calentó a 115ºC durante una hora y a 60ºC durante 1,5 horas. Se vertió después la reacción sobre hielo, se agitó durante 45 minutos, el sólido se filtró y se lavó con agua. El sólido se suspendió en acetona, se agitó durante 20 minutos, se filtró, se lavó con éter de petróleo, y se secó para dar 12,3 gramos (43%) de un sólido blanco, 6-(4-bromobutiril)benzoxazolona. RMN (\delta, DMSO-d_{6}): 1,77 (quintete, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 7,0-7,8 (m, 3H).
B. A un matraz de fondo redondo de tres bocas y de 100 ml equipado con embudo de decantación, termómetro y una entrada de nitrógeno se le añadieron 10 gramos (0,035 moles) de ácido 6-(4-bromobutiril)benzoxazolona y 26,08 ml (0,35 moles) de ácido trifluoroacético. A la suspensión en agitación se le añadieron gota a gota 12,93 ml (0,080 moles) de trietilsilano y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción posteriormente se vertió en agua, y el sólido blanco resultante se filtró y se lavó con agua. Después se suspendió en éter isopropílico, se agitó y se filtró para dar un sólido blanco, 6-(4-trifluoroacetoxibutil)benzoxazolona, p.f. 100ºC - 103ºC, 10,47 gramos (98,7%).
C. A un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con una entrada de nitrógeno se le añadieron 5,0 gramos (0,0164 moles) de 6-(trifluoroacetoxibutil)benzoxazolona, 100 ml de metanol, y 1 gramo de carbonato sódico. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora, se evaporó y el residuo se recogió en cloruro de metileno/metanol, se lavó con HCl acuoso, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó para dar un sólido blanco, 6-(4-clorobutil)benzoxazolona, p.f. 130ºC-133ºC, 2,57 gramos (75,7%).
E. A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador y una entrada de nitrógeno se le añadieron 0,658 gramos (3,10 mmoles) de 6-(4-clorobutil)benzoxazolona, 0,7 gramos (3,10 mmoles) de N-(1-naftil)piperazina, 0,328 gramos de carbonato sódico, 2 mg de yoduro sódico, y 50 ml de isopropanol. La reacción se calentó a reflujo durante 3 días, se evaporó, se recogió en cloruro de metileno, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente, y el producto se disolvió en acetona, se precipitó con HCl etéreo, y el sólido blanco se filtró, se lavó con acetona, y se secó para dar 6,76 gramos (46,0%) de un sólido blanco, p.f. 231ºC-233ºC.
Ejemplo 11 Clorhidrato de la 6-(2-(4-(N-(3-trifluorometil)fenilindazolil)piperazinil)etil)benzoxazolona
A un matraz de fondo redondo de 125 ml equipado con un condensador se le añadieron 1,0 gramos (2,89 mmoles) de N-(3-trifluorometilfenil)indazolil)piperazina, 0,70 gramos (2,89 mmoles) de 6-(2-bromoetil)benzoxazolona, 0,31 gramos (2,89 mmoles) de carbonato sódico, y 50 ml de metilisobutilcetona, y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La reacción se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase de acetato de etilo se aisló, se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó para dar un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/cloruro de metileno como eluyente, y se recogieron las fracciones que contenían el producto y se disolvieron en éter, se precipitaron con cloruro de hidrógeno gas, y se recogió el sólido para dar la sal clorhidrato del compuesto del título, p.f. 280ºC-282ºC, 0,75 gramos (47%).
Ejemplo 12 Clorhidrato del 5-(2-(4-(1-naftil)piperazinil)etil)oxindol
A. A un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con un condensador y una entrada de nitrógeno se le añadieron 30,7 gramos (230 mmoles) de cloruro de aluminio, 150 ml de disulfuro de carbono, y 3,8 ml (48 mmoles) de cloruro de cloroacetilo. A la mezcla en agitación se le añadió 5,0 gramos (37 mmoles) de oxindol en porciones durante 15 minutos. La reacción se agitó durante diez minutos más, después se calentó a reflujo durante dos horas. La reacción se enfrió, se añadió a hielo, se agitó concienzudamente, y el precipitado de color beige se filtró, se lavó con agua, y se secó para dar 7,67 gramos (97%) de 5-cloroacetiloxindol. RMN (\delta, DMSO-d_{6}): 3,40 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,8-7,9 (m, 3H).
B. A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador y una entrada de nitrógeno se le añadieron 5,0 gramos (23,9 mmoles) de 5-cloroacetiloxindol y 18,5 ml de ácido trifluoroacético. A la solución en agitación se le añadieron 8,77 ml (54,9 mmoles) de trietilsilano mientras al mismo tiempo se enfriaba para evitar la exotermia, y la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción posteriormente se vertió en agua enfriada con hielo, se agitó y el sólido de color beige se filtró, se lavó con agua y hexano, y se secó para dar 5-(2-cloroetil)oxindol, p.f. 168-170ºC, 3,0 gramos (64%).
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C. A un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con un condensador y una entrada de nitrógeno se le añadieron 370 mg (1,69 mmoles), 5-(2-cloroetil)oxindol, 400 mg (1,69 mmoles), clorhidrato de N-(1-naftil)piperazina, 200 mg (1,69 mmoles) de carbonato sódico, 2 mg de yoduro sódico, y 50 ml de metilisobutilcetona. La reacción se calentó a reflujo durante 24 horas, se enfrió y se evaporó. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo, y las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para dar una espuma. La espuma se disolvió en éter, se trató con ácido clorhídrico gas, y el precipitado se recogió, se lavó con éter, y se secó para dar un sólido blanco, p.f. 303-305ºC, 603 mg (84%).
Ejemplo 13 Clorhidrato de la 6-(2-(4-(4-(2,1,3-benzotiadiazolil)piperazinil)etil)benzoxazolona
A. A un matraz de fondo redondo de 125 ml equipado con un condensador y una entrada de nitrógeno se le añadieron 2,0 gramos (13,2 mmoles) de 4-amino-2,1,3-benzotiadiazol, 2,54 gramos (13,2 mmoles) de clorhidrato de mecloretamina, 4,19 gramos (39,6 mmoles) de carbonato sódico, 2 mg de yoduro sódico y 50 ml de etanol. La reacción se calentó a reflujo durante dos días, se enfrió y se evaporó. El residuo se recogió en cloruro de metileno, se lavó en agua, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/metanol como eluyente, y las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron para dar un aceite de 4-(2,1,3-benzotiadiazolil)-N-metilpiperazina, 628 mg (20%). RMN (\delta, CDCl_{3}): 2,5 (s, 3H), 2,8 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 6,8 (m, 1H), 7,5 (m, 2H).
B. A un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con un condensador y una entrada de nitrógeno se le añadieron 620 mg (2,64 mmoles) de 4-(2,1,3-benzotiadiazolil)-N-metilpiperazina, 0,224 ml (2,64 mmoles) de cloroformiato de vinilo, y 15 ml de dicloroetano. La reacción se calentó a reflujo durante 16 horas, se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando cloruro de metileno/acetato de etilo como eluyente, y las fracciones que contenían el producto se recogieron para dar un sólido amarillo 4-(2,1,3-benzotiadiazolil)-N-viniloxicarbonilpiperazina, 530 mg (69%). RMN (\delta, CDCl_{3}): 3,6 (m, 4H), 3,8 (m, 4H), 4,4-5,0 (m, 2H), 6,6-7,6 (m, 4H).
C. A un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con un condensador y una entrada de nitrógeno se le añadieron 530 mg (1,83 mmoles) de 4-(2,1,3-benzotiadiazolil)-N-viniloxicarbonilpiperazina y 25 ml de etanol, y la suspensión se saturó con ácido clorhídrico gas. La reacción se calentó a reflujo durante 2,75 horas, se enfrió y se evaporó. El residuo se trituró con acetona para dar un sólido amarillo, N-(2,1,3-benzotiadiazolil)piperazina, p.f. 240ºC-244ºC, 365 mg (62%).
D. A un matraz de fondo redondo de 125 ml equipado con un condensador y una entrada de nitrógeno se le añadieron 365 mg (1,13 mmoles) de N-(2,1,3-benzotiadiazolil)piperazina, 275 mg (1,13 mmoles) de 6-(2-bromoetil)benzoxazolona, 359 mg (3,39 mmoles) de carbonato sódico, 2 mg de yoduro sódico y 40 ml de etanol. La reacción se calentó a reflujo durante 2 días, se enfrió y se evaporó. El residuo se recogió en cloruro de metileno, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/metanol como eluyente y las fracciones que contenían el producto se recogieron, se disolvieron en cloruro de metileno/metanol, se precipitaron mediante la adición de una solución etérea de HCl, y el sólido se filtró, se lavó con éter, y se secó para dar 228 mg (45%), p.f. 166-170ºC.
Ejemplo 14 6-(2-(4-(1-Naftil)piperazinil)etil)benzotiazolona
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador y una entrada de nitrógeno se le añadieron 1,0 gramos (3,88 mmoles) de 6-(2-bromoetil)benzotiazolona, 822 mg (3,88 mmoles) de N-(1-naftil)piperazina, 410 mg (3,88 mmoles) de carbonato sódico, y 50 ml de metilisobutilcetona. La reacción se calentó a reflujo durante 24 horas, se enfrió y se evaporó. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. El sólido resultante se trató con acetato de etilo caliente para dar un sólido blanco, p.f. 198-220ºC, 540 mg (36%).
Ejemplo 15 6-(2-(4-(3-Benzoisotiazolil)piperazinil)etil)benzoxazolona
A un matraz de fondo redondo de 125 ml equipado con un condensador se le añadieron 4,82 gramos (0,022 moles) de N-(3-benzoisotiazolil)piperazina (preparada de acuerdo con el procedimiento dado en la patente de Estados Unidos nº 4.411.901), 5,32 gramos (0,022 moles) de 6-(2-bromoetil)benzoxazolona, 2,33 gramos (0,022 moles) de carbonato sódico, y 50 ml de metil isobutil cetona. La mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La reacción se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase de acetato de etilo se aisló, se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó para dar un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente, y las fracciones que contenían el producto se recogieron, se concentraron hasta sequedad y se trituraron con cloruro de metileno/éter isopropílico para dar un sólido blanco, p.f. 185-187ºC. RMN (\delta, CDCl_{3}): 1,7 (s a, 1H), 2,8 (m, 8H), 3,6 (m, 4H), 6,9-8,0 (m, 7H).
Ejemplo 16 Clorhidrato del 5-(2-(4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)piperazinil)etil)oxindol
A un matraz de fondo redondo de 125 ml equipado con una entrada de nitrógeno y un condensador se le añadieron 0,70 gramos (3,20 mmoles) de N-(3-benzoisotiazolil)piperazina, 0,62 gramos (3,20 mmoles) de 5-(2-cloroetil)oxindol, 0,68 gramos (6,40 mmoles) de carbonato sódico, 2 mg de yoduro sódico, y 30 ml de metil isobutil cetona. La reacción se calentó a reflujo durante 40 horas, se enfrió, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo los subproductos con acetato de etilo (1:1) y el producto con metanol al 4% en acetato de etilo (1,5:1). Las fracciones que contenían el producto (R_{f} = 0,2 en metanol al 5% en acetato de etilo) se evaporaron, se recogieron en cloruro de metileno, y se precipitaron mediante la adición de éter saturado con HCl; el sólido se filtró y se lavó con éter, se secó y se lavó con acetona. Este último paso se realizó suspendiendo el sólido en acetona y filtrando. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un producto sólido no higroscópico y de alto punto de fusión, p.f. 288-288,5ºC, 0,78 (59%).
De manera análoga a la que se usó para preparar el 5-(2-(4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)piperazinil)etil)oxindol, se prepararon los siguientes compuestos:
Clorhidrato de 5-(2-(4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)piperazinil)etil)-1-etiloxindol, 25%, p.f. 278-279ºC;
Clorhidrato de 5-(2-(4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)piperazinil)etil)-1-metiloxindol hemihidratado, 42%, p.f. 283-
285ºC; EM (%): 392(1), 232(100), 177(31); Anal. para C_{22}H_{24}N_{4}OS\cdotHCl\cdot½H_{2}O: C, 60,33, H, 5,98, N, 12,79. Encontrado: C, 60,37, H, 5,84, N, 12,77;
Clorhidrato de 5-(2-(4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)piperazinil)etil)-1-(3-clorofenil)oxindol hidratado, 8%, p.f. 221-223ºC; EM (%): 488(1), 256(4), 232 (100), 177(15); Anal. para C_{27}H_{25}ClN_{4}OS\cdotHCl\cdotH_{2}O: C, 59,67, H, 5,19, N, 10,31. Encontrado: C, 59,95, H, 5,01, N, 10,14;
Clorhidrato de 5-(2-(4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)piperazinil)etil)-3,3-dimetiloxindol hemihidratado, 40%, p.f. 289-291ºC; EM (%): 406(1), 232(100), 177(42); Anal. para C_{23}H_{26}N_{4}OS\cdotHCl\cdot½H_{2}O: C, 61,11, H, 6,24, N, 12,39. Encontrado: C, 61,44, H, 6,22, N, 12,01;
5-(2-(4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)piperazinil)etil)-1,3-dimetiloxindol, 76%, p.f. 256ºC;
Clorhidrato de 5'-(2-(4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)piperazinil)etil)espiro[ciclopentano-1,3'-indolina]-2'-ona hemihidratado, 50%, p.f. 291-293ºC (desc.); EM (%): 432(1), 232(100), 200(11), 177(36); Anal. para C_{25}H_{28}N_{4}OS\cdotHCl\cdot
½H_{2}O: C, 62,81, H, 6,33, N, 11,72. Encontrado: C, 63,01, H, 6,32, N, 11,34;
Clorhidrato de 5-(2-(4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)piperazinil)etil)-1,3,3-trimetiloxindol hemihidratado, 63%, p.f.
225-257ºC; EM (%): 420(1), 232(100), 177(37); Anal. para C_{24}H_{28}N_{4}OS\cdotHCl\cdot½H_{2}O: C, 61,85, H, 6,49, N, 12,02. Encontrado: C, 61,97, H, 6,34, N, 11,93;
Clorhidrato de 5-(2-(4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)piperazinil)etil)-6-fluorooxindol hidratado, 18%, p.f. 291-293ºC; EM (%): 396(1), 232(100), 177(53); Anal. para C_{21}H_{21}N_{4}FOS\cdotHCl\cdot½H_{2}O: C, 55,93, H, 5,36, N, 12,42. Encontrado: C, 56,39, H, 5,30, N, 12,19;
Clorhidrato de 5-(2-(4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)piperazinil)etil)-7-fluorooxindol, 9%, p.f. 253ºC;
Clorhidrato de 5-(2-(4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)piperazinil)etil)-6-clorooxindol, 20%, p.f. >300ºC; EM (%): 488(1), 256(4), 232(100), 177(15); Anal. para C_{21}H_{21}ClN_{4}OS\cdotHCl\cdot½H_{2}O: C, 52,50, H, 4,71, N, 11,39. Encontrado: C, 52,83, H, 4,93, N, 11,42;
Clorhidrato de 5-(2-(4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)piperazinil)etil)-6-fluoro-3,3-dimetiloxindol, 35%, p.f. 284-286ºC; Anal. para C_{23}H_{25}FN_{4}OS\cdotHCl\cdotH_{2}O: C, 57,67, H, 5,89, N, 11,70. Encontrado: C, 58,03, H, 5,79, N, 11,77;
5-(2-(4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)piperazinil)butil)oxindol hemihidratado, 26%, p.f. 131-135ºC; EM (%): 406(2), 270(8), 243(65), 232(23), 177(45), 163(100); Anal. para C_{23}H_{26}N_{4}OS\cdot½H_{2}O: C, 66,48, H, 6,55, N, 13,48. Encontrado: C, 66,83, H, 6,30, N, 13,08;
5-(2-(4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)piperazinil)butil)-7-fluorooxindol hidratado, 7%, p.f. 126-129ºC; EM (%): 424(3); Anal. para C_{23}H_{25}FN_{4}OS\cdotH_{2}O: C, 57,67, H, 5,89, N, 11,70. Encontrado: C, 57,96, H, 5,62, N, 11,47;
5-(2-(4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)piperazinil)butil)-1-etiloxindol hemihidratado, 25%, p.f. 126-128ºC; EM (%): 434(2), 298(10), 271(55), 232(34), 177(53), 163(100); Anal. para C_{25}H_{30}N_{4}OS\cdot½H_{2}O: C, 67,69, H, 7,04, N, 12,63. Encontrado: C, 67,94, H, 6,73, N, 12,21;
Clorhidrato de 5-(2-(4-(naftalen-1-il)piperazinil)etil)-1-etiloxindol hidratado, 21%, p.f. >300ºC; EM (%): 399(1), 225(96), 182(30), 70(100); Anal. para C_{26}H_{29}N_{3}O\cdotHCl\cdotH_{2}O: C, 68,78, H, 7,10, N, 9,26. Encontrado: C, 69,09, H, 6,72, N, 9,20;
Clorhidrato de 5-(2-(4-(naftalen-1-il)piperazinil)etil)-6-fluorooxindol, 23%, p.f. 289º-291ºC; EM (%): 389(1), 232(3), 225(100), 182(32), 70(84); Anal. para C_{24}H_{24}FN_{3}O\cdotHCl\cdot½CH_{2}Cl_{2}: C, 62,82, H, 5,60, N, 8,97. Encontrado: C, 62,42, H, 5,82, N, 8,77;
Clorhidrato de 5-(2-(4-(naftalen-1-il)piperazinil)etil)-7-fluorooxindol, 22%, p.f. 308ºC (desc.); EM (%): 389(1), 225(100); Anal. para C_{24}H_{24}FN_{3}O\cdotHCl\cdotCH_{2}Cl_{2}: C, 58,78, H, 5,93, N, 8,23. Encontrado: C, 58,82, H, 5,80, N, 8,27;
Ejemplo 17 Clorhidrato de 6-(4-(2-(3-benzoisotiazolil)piperazinil)etil)benzotiazolona
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador y una entrada de nitrógeno se le añadieron 1,03 gramos (4 mmoles) de 6-(2-bromoetil)benzotiazolona, 0,88 gramos (4 mmoles) de N-(3-benzoisotiazolil)piperazina, 0,84 gramos (8 mmoles) de carbonato sódico, 2 mg de yoduro sódico, y 40 ml de metil isobutil cetona. La reacción se calentó a reflujo durante 36 horas, se enfrió, se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente para dar un aceite, que se recogió en cloruro de metileno y se precipitó mediante la adición de éter saturado con HCl. El sólido se filtró, se lavó con éter, se secó brevemente, se lavó con una cantidad mínima de acetona y se secó para dar un sólido blanco, p.f. 288º-290ºC, 1,44 gramos (76,7%).
Preparación A
A. Siguiendo el procedimiento general para la preparación de 5-(cloroacetil)oxindol en el ejemplo 12A, se prepararon los siguientes intermedios a partir de los oxindoles apropiados:
5-(cloroacetil)-1-etiloxindol, 81%, p.f. 157º-159ºC. RMN (CDCl_{3})\delta: 1,30 (t, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,85 (c, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,85-8,15(m, 2H);
5-(cloroacetil)-1-metiloxindol, C_{11}H_{10}ClNO_{2}, 92%, p.f. 201º-202ºC.
1-(3-clorofenil)-5-(cloroacetil)oxindol, 98%, p.f. 143º-145ºC. RMN (DMSO-d_{6})\delta: 3,85 (s a, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,9(s+d, 2H); EM (%): 319(17), 270(100), 179(46), 178(38).
1,3-dimetil-5-(cloroacetil)oxindol, 97%, p.f. 206º-207ºC.
5-(cloroacetil)espirociclopentano[1,3']indol-2'-ona, 99%, p.f. 203º-204ºC (desc.). RMN (DMSO-d_{6})\delta: 2,0 (s a, 8H), 4,95 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,8(d+s, 2H), 10,6 (s a, 1H);
5-(cloroacetil)-1,3,3-trimetiloxindol, 82%, p.f. 182º-185ºC. RMN (CDCl_{3})\delta: 1,45 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,9(s, 1H), 8,0 (d, 1H);
6-fluoro-5-(cloroacetil)oxindol, 96%, p.f. 178º-180ºC. RMN (DMSO-d_{6})\delta: 3,5 (s, 2H), 4,8 (d, 2H), 6,7-7,2 (m, 2H), 7,8 (d, 1H).
7-fluoro-5-(cloroacetil)oxindol, 91%, p.f. 194º-196ºC. RMN (DMSO-d_{6})\delta: 3,68 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,65-7,9(dd, 2H).
6-cloro-5-(cloroacetil)oxindol, 99%, p.f. 206º-207ºC.
5-(cloroacetil)-3,3-dimetil-6-fluorooxindol, 89%, p.f. 185º-188ºC.
5-(4-clorobutiril)oxindol, 84%, aceite, EM (%): 239, 237(55);
1-etil-5-(4-clorobutiril)oxindol, 99%, aceite, RMN (CDCl_{3})\delta: 1,2 (t, 3H), 1,5-2,7 (m, 5H), 3,0-3,2(m, 2H), 3,5-4,0(m, 3H), 6,8-7,0 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), y
5-(Y-clorobutiril)-7-fluorooxindol, 53%, p.f. 156º-160ºC.
Preparación B
Mediante el mismo procedimiento que el usado para preparar 5-(2-cloroetil)oxindol en el ejemplo 12B, se preparó lo siguiente:
\newpage
5-(2-cloroetil)-1-etiloxindol, 93%, p.f. 120º-122ºC; RMN (CDCl_{3})\delta: 1,30 (t, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,65-4,0(m, 4H), 6,8-7,3(m, 3H);
5-(2-cloroetil)-1-metiloxindol, 99%, p.f. 127º-130ºC; RMN (CDCl_{3})\delta: 3,1 (t, 2H), 3,2 (s, 2H), 3,5(s, 2H), 3,75 (t, 2H), 6,8(d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,3 (d, 1H);
5-(2-cloroetil)-1-(3-clorofenil)oxindol, 83%, p.f. 75º-76ºC;
5-(2-cloroetil)-1,3-dimetiloxindol, 58%, p.f. 73º-75ºC; RMN (CDCl_{3})\delta: 1,45-1,55 (d, 3H), 3,03-3,2 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,30-3,60(c, 1H), 3,65-3,90 (t, 2H), 6,85-6,90(d, 1H), 7,15(s, 1H), 7,15-7,30 (d, 1H);
5'-(2-cloroetil)espiro[ciclopentano-1,3'-indolina]-2'-ona, 92%, p.f. 140º-142ºC; RMN (DMSO-d_{6})\delta: 2,8 (s a, 8H), 2,90 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 6,6-7,1(m, 3H), 10,2 (s a, 1H);
5-(2-cloroetil)-,3,3-trimetiloxindol, 83%, aceite;
5-(2-cloroetil)-6-fluorooxindol, 62%, p.f. 188º-190ºC; RMN (DMSO-d_{6})\delta: 3,05 (t, 2H), 3,5 (2, 2H), 3,85(t, 2H), 6,6-7,3 (m, 2H);
5-(2-cloroetil)-7-fluorooxindol, 79%, p.f. 176º-179ºC; EM (%): 213(50), 180(20), 164(100), 136(76).
5-(2-cloroetil)-6-clorooxindol, 94%, p.f. 210º-211ºC;
5-(2-cloroetil)-3,3-dimetil-6-fluorooxindol, C_{12}H_{13}ClFNO, 84%, p.f. 195º-196ºC; RMN (DMSO-d_{6})\delta: 1,3 (s, 6H), 3,05 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 6,65(d, 1H), 7,1 (d, 1H), 10,1 (s a, 1H);
5-(4-clorobutil)oxindol, 40%, aceite; RMN (CDCl_{3})\delta: 1,6-2,0 (m, 4H), 2,6 (m, 2H), 3,6 (m, 4H), 6,8-7,15 (m, 3H), 9,05 (s a, 1H);
5-(4-clorobutil)-1-etiloxindol, 48%, aceite; RMN (CDCl_{3})\delta: 1,25 (t, 3H), 1,5-1,95 (m, 4H), 2,6 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,75 (c, 2H), 6,7-7,2(m, 3H); y
5-(4-clorobutil)-7-fluorooxindol, 71%, p.f. 168º-173ºC.

Claims (10)

1. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula
9
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
Ar es benzoisotiazolilo o un óxido o dióxido del mismo cada uno opcionalmente sustituido con un fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, ciano, nitro o naftilo opcionalmente sustituido con fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, ciano o nitro; quinolilo; 6-hidroxi-8-quinolilo; isoquinolilo; quinazolilo; benzotiazolilo; benzotiadiazolilo; benzotriazolilo; benzoxazolilo; benzoxazolonilo; indolilo; indanilo opcionalmente sustituido con uno o dos fluoro, 3-indazolilo opcionalmente sustituido con 1-trifluorometilfenilo; o ftalazinilo;
n es 1 ó 2; y
X e Y junto con el fenilo al que están unidos forman un sistema de anillo cíclico seleccionado de quinolilo; 2-hidroxiquinolilo; benzotiazolilo; 2-aminobenzotiazolilo; benzoisotiazolilo; indazolilo; 2-hidroxiindazolilo; indolilo, espirocicloalquiloxindolilo en el que dicho resto cicloalquilo contiene de 4 a 7 átomos de carbono, y en el que dicho espirocicloalquiloxindol puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres alquilo (C_{1}-C_{3}), o un cloro, fluoro o fenilo en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con un cloro o fluoro; benzoxazolilo; 2-aminobenzoxazolilo; benzoxazolonilo; 2-aminobenzoxazolinilo; benzotiazolonilo; benzoimidazolonilo; y benzotriazolilo
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección o trastorno en un mamífero que puede tratarse reduciendo la presión intraocular.
2. El uso de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula
10
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
Ar es benzoisotiazolilo o un óxido o dióxido del mismo cada uno opcionalmente sustituido con un fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, ciano, nitro o naftilo opcionalmente sustituido con fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, ciano o nitro; quinolilo; 6-hidroxi-8-quinolilo; isoquinolilo; quinazolilo; benzotiazolilo; benzotiadiazolilo; benzotriazolilo; benzoxazolilo; benzoxazolonilo; indolilo; indanilo opcionalmente sustituido con uno o dos fluoro, 3-indazolilo opcionalmente sustituido con 1-trifluorometilfenilo; o ftalazinilo;
n es 1 ó 2; y
X e Y junto con el fenilo al que están unidos forman un sistema de anillo cíclico seleccionado de quinolilo; 2-hidroxiquinolilo; benzotiazolilo; 2-aminobenzotiazolilo; benzoisotiazolilo; indazolilo; 2-hidroxiindazolilo; indolilo, espirocicloalquiloxindolilo en el que dicho resto cicloalquilo contiene de 4 a 7 átomos de carbono, y en el que dicho espirocicloalquiloxindol puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres alquilo (C_{1}-C_{3}), o un cloro, fluoro o fenilo en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con un cloro o fluoro; benzoxazolilo; 2-aminobenzoxazolilo; benzoxazolonilo; 2-aminobenzoxazolinilo; benzotiazolonilo; benzoimidazolonilo; y benzotriazolilo
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de glaucoma o retinopatía isquémica en un mamífero.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 en el que dicho uso es para el tratamiento del glaucoma.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 en el que dicho uso es para el tratamiento de la retinopatía isquémica.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 en el que el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable que se administra es uno en el que X e Y junto con el fenilo al que están unidos, forman un grupo benzoxazolonilo.
\newpage
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 en el que el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable que se administra es uno en el que Ar es benzoisotiazolilo y n es 1.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 en el que el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable que se administra es uno en el que X e Y, junto con el fenilo al que están unidos, forman un oxindol que está opcionalmente sustituido con cloro, fluoro o fenilo.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 en el que el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable que se administra es uno en el que Ar es naftilo y n es 1.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 en el que el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable que se administra es ziprasidona o una sal farmacéuticamente aceptable de la ziprasidona.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 en el que el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable que se administra es el mesilato de ziprasidona trihidratado o el clorhidrato de ziprasidona monohidratado.
ES99303513T 1998-05-26 1999-05-05 Medicamento para el tratamiento del glaucoma y de la retinopatia isquemica. Expired - Lifetime ES2204067T3 (es)

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