ES2204538T3 - Inhibidores de la primasa de hsv. - Google Patents

Inhibidores de la primasa de hsv.

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ES2204538T3
ES2204538T3 ES00912303T ES00912303T ES2204538T3 ES 2204538 T3 ES2204538 T3 ES 2204538T3 ES 00912303 T ES00912303 T ES 00912303T ES 00912303 T ES00912303 T ES 00912303T ES 2204538 T3 ES2204538 T3 ES 2204538T3
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Bruno Simoneau
Michele Liuzzi
Anton Mentrup
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Boehringer Ingelheim Canada Ltd
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Abstract

Un compuesto de la fórmula 1 en la que R1 es hidroxi o amino; R2 es hidrógeno, halo, alquilo(C1-4) o alcoxi(C1-4); R3 es hidrógeno, halo, alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), amino o azido; R4 tiene el mismo significado que R2; R5 es hidrógeno o alquilo(C1-4); y R es alquilo(C1-7), cicloalquilo(C3-6), [fenil- alquilo(C1-7)], [fenil-alcoxi(C1-7)], [[(heterociclo monocíclico)-[alcoxi(C1-7)]], CH(W)C(O)[O-alquilo(C1- 4)] donde W es hidrógeno o alquilo(C1-7), o donde Y es hidrógeno o alquilo(C1-7), y Z es alquilo(C1-7), cicloalquilo(C3-6), [cicloalquilo(C3- 6)]-[alquilo(C1-7)], fenil-alquilo(C1-7) o [[(heterociclo monocíclico)-[alquilo(C1-7)]], o Y y Z junto con el átomo de nitrógeno a los que están unidos representan, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4- morfolinilo o 1-(4-metilpiperazinilo); en las condiciones de que (1) cuando R es CH(W)C(O)-[O- alquilo(C1-4)] como aquí se define, entonces R5 es hidrógeno; y (2) al menos uno de R2, R3, y R4 es diferente de hidrógeno; o una de sus sales

Description

Inhibidores de la primasa de HSV
Campo técnico de la invención
Esta invención se refiere a métodos para inhibir la replicación del herpes, y para tratar la infección por herpes en un mamífero, mediante la inhibición de la enzima primasa del herpes. En una realización preferida, esta invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad primasa de la enzima helicasa-primasa del herpes. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y a métodos para utilizar y producir los compuestos.
Antecedentes de la invención
Los herpesvirus son los agentes causantes de una amplia variedad de enfermedades padecidas por los seres humanos y por los animales. Por ejemplo, los virus herpes simples de tipo 1 y 2 (HSV-1 y HSV-2), son los responsables de las úlceras de los resfriados y de las lesiones genitales, respectivamente; el virus varicela zoster (VZV) causa la varicela y el herpes Zoster; y el citomegalovirus humano (HCMV) es la principal causa de infecciones oportunistas en los individuos inmunodeprimidos.
Los herpesvirus son virus complejos de DNA de doble cadena, que codifican enzimas que median directamente la replicación del DNA viral. Se requieren siete polipéptidos asociados a la replicación del DNA para la replicación de los herpesvirus humanos. Seis de estos siete polipéptidos muestran un alto grado de homología a lo largo de todos los herpesvirus humanos estudiados. Estos seis polipéptidos, cuando se expresan por el virus, incluyen una polimerasa de DNA, dependiente de DNA, heterodimérica, una proteína de unión a DNA de cadena sencilla monomérica, y un complejo helicasa-primasa heterodimérico que exhibe actividad ATPasa dependiente de DNA, actividad helicasa y actividad primasa. El séptimo polipéptido asociado a la replicación de DNA no muestra conservación de secuencia o funcional, y está implicado en la iniciación de la replicación viral lítica.
Sin la función de cada una de las siete proteínas de replicación de DNA específicas de los herpesvirus, la replicación cromosómica del herpesvirus no se iniciará o no se propagará. Esto se ha demostrado de dos maneras para la replicación de DNA en HSV-1. Primero, se han desarrollado cepas de HSV-1 sensibles a temperatura, y los grupos de complementación en estas cepas se han localizado en le mapa genético, sobre una correspondencia de una a una con los siete genes de replicación de DNA de HSV. Adicionalmente, ensayos de replicación transitoria, que utilizan plásmidos de DNA recombinante que contienen genes de replicación de DNA sencillo, han encontrado que se requería la presencia de cada uno de los siete genes para la replicación eficiente de un plásmido de prueba que contenía un origen de replicación de DNA de HSV-1.
Más recientemente, se han secuenciado los genes de replicación de DNA en otros herpesvirus (por ejemplo, el virus de Epstein-Barr, el citomegalovirus y el virus varicela zoster). Las secuencias de estos genes son ampliamente homólogas a las de los genes de replicación de DNA de HSV-1. Además, ensayos de replicación transitoria que contenían un origen lítico de replicación de virus de Epstein-Barr o de citomegalovirus, confirmaron su identidad. En el virus varicela zoster (el herpesvirus humano más cercanamente relacionado a HSV-1) se ha encontrado que los genes de replicación de DNA son altamente homólogos a HSV-1 (>50% en cuanto a aminoácidos), y presentan localizaciones relativas idénticas en los dos cromosomas virales. Aunque no se han presentado hasta el momento análisis de seguimiento de los genes de replicación de DNA del virus varicela zoster, es altamente improbable que existan diferencias entre los programas de replicación entre el virus de varicela zoster y el HSV-1.
De lo anterior, queda claro que las proteínas de replicación de DNA humano son incapaces de sustituir las enzimas codificadas por el HSV-1. De otro modo, los polipéptidos virales sensibles a temperatura, podrían haberse complementado por la parte humana, y los virus defectuosos podrían haber continuado creciendo y replicándose, incluso a temperaturas elevadas. De forma similar, en ensayos de replicación transitoria, si las proteínas humanas fueran capaces de complementar cualquiera de los siete polipéptidos codificados por los herpesvirus, no se habría observado una dependencia absoluta de la presencia de cada uno de los genes específicos de la replicación de DNA de los herpesvirus. De esta forma, la inhibición de la actividad de estas proteínas codificadas por los virus, representa una forma efectiva de prevenir la replicación de los herpesvirus.
La enzima primasa del herpes juega un papel crítico en el programa de replicación de DNA de los herpesvirus. La observación de que los genes que codifican la primasa del herpes no son esenciales para la replicación, pero están también altamente conservados a lo largo del grupo de los herpesvirus conocidos, subraya la importancia de esta enzima en la mediación de la replicación cromosómica.
En el complejo helicasa-primasa, dos de los tres polipéptidos (por ejemplo, los productos de expresión de los genes UL5 y UL52 de HSV-1), promueve la catálisis del desenrollamiento del dúplex de DNA (helicasa) y de la biosíntesis del cebador de RNA (primasa). El tercer polipéptido, codificado por el gen UL8, parece modular la actividad primasa. El complejo de enzimas helicasa-primasa unidos, funciona tanto en las etapas de iniciación y propagación de la replicación de DNA de los herpesvirus. Es el responsable de la síntesis de los cebadores de RNA, necesarios para la iniciación de todas las síntesis de DNA nuevo por la polimerasa de DNA de los herpesvirus. Adicionalmente, para que se produzca la replicación de DNA, el dúplex de DNA cromosómico viral debe desenrollarse primero y tener la forma intermedia replicativa de cadena sencilla, porque la DNA polimerasa de los herpesvirus es inactiva en dúplex de DNA completos. La helicasa-primasa también es responsable en este importante evento de desenrollamiento.
La terapias anti-herpes conocidas no se han enfocado en la inhibición de la actividad primasa de la helicasa-primasa de los herpes. Los agentes anti-herpes más ampliamente utilizados hasta el momento son los análogos de los nucleótidos purina y pirimidina, tales como el aciclovir y el ganciclovir. Estos análogos de nucleótidos inhiben la replicación del DNA viral a través de su incorporación a una cadena de DNA en crecimiento. Los inhibidores del crecimiento de HSV-1 basados en análogos de nucleótidos, han mostrado solo un éxito relativo, y no son generalmente útiles para tratar infecciones recurrentes en la mayoría de los pacientes. Además, las infecciones de humanos por otros herpesvirus, tales como el varicela zoster o el citomegalovirus, muestran poca o ninguna respuesta a las terapias basadas en análogos de nucleótidos.
La ausencia de actividad anti-herpesvirus de amplio espectro de las terapias basadas en nucleótidos no es sorprendente, ya que estos compuestos actúan mediante mecanismos biológicos indirectos. Los análogos de nucleótidos debe en primer lugar activarse al monofosfato de nucleótido mediante una enzima timidin-quinasa codificada por el virus. Debe señalarse que solo el HSV y el virus varicela zoster codifican enzimas timidin-quinasas. Esto puede, en parte, explicar la incapacidad de adaptar las terapias basadas en nucleótidos al tratamiento de otros herpesvirus en humanos. Después de la fosforilación inicial, el monofosfato de nucleótido análogo debe fosforilarse de nuevo a la forma trifosfato, mediante enzimas codificadas por los seres humanos, antes de ser activo. Finalmente, el análogo de nucleótido trifosforilado se incorpora a una cadena naciente de DNA durante la replicación genómica viral, inhibiendo de esta forma la elongación de dicha cadena de DNA realizada por la polimerasa de DNA del herpes.
La etapa de incorporación final de la terapias basadas en nucleótidos se ha caracterizado como "competitiva", debido a que la polimerasa de DNA del herpes no muestra una preferencia por el nucleótido activado respecto a los desoxinucleótidos trifosforilados normales. Sin embargo, debido a que la acción de la polimerasa de DNA no se considera limitada por la tasa de replicación del DNA del heerpesvirus, la utilidad de lo compuestos derivados de nucleótidos en el tratamiento de las infecciones por herpesvirus es necesariamente limitada. Según esto, continua existiendo la necesidad de agentes terapéuticos efectivos y seguros para tratar las infecciones por herpesvirus.
Las referencias que describen derivados de N-(carbonifenil)benzamida, incluyen las siguientes:
A.A. Patchett et al., Patente Canadiense 793.882, 3 de Septiembre de 1968,
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J.-M. Bernardon, Solicitud de Patente PCT, WO 98/34909, publicada el 13 de Agosto de 1998, y
W.A. Harrison et al., Patente de EE. UU., 2 de Diciembre de 1997.
En el Documento EP-A-0 497 816, se describen compuestos de tipo fenilo sustituido de las fórmulas generales I y II, que son útiles para inhibir el crecimiento o la replicación de los virus de clase HIV.
En el Documento US-A-5 258 407 se describen fenoles sustituidos y su utilización como agentes inmunomoduladores.
Además, Kondratev et al. (Effectivenness of novel salicylanilida derivatives for the treatment of fasciolasis in livestock; Dokl. Vses. Akad. S-KH. Nauk im. v. i. Lenina (1985), (9), 32-4, 1985), describe compuestos de salicilanilida para el tratamiento de las alteraciones hepáticas comunes.
Sumario de la invención
En un primer aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula 1
1
en la que
R_{1} es hidroxi o amino;
R_{2} es hidrógeno, halo, alquilo(C_{1-4}) o alcoxi(C_{1-4});
R_{3} es hidrógeno, halo, alquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-4}), amino o azido;
R_{4} tiene el mismo significado que R_{2};
R_{5} es hidrógeno o alquilo(C_{1-4}); y
R es alquilo(C_{1-7}), cicloalquilo(C_{3-6}), [fenil-alquilo(C_{1-7})], [fenil-alcoxi(C_{1-7})], [[(heterociclo monocíclico)-[alcoxi(C_{1-7})]], CH(W)C(O)[O-alquilo(C_{1-4})] donde W es hidrógeno o alquilo(C_{1-7}), o
2 donde Y es hidrógeno o alquilo(C_{1-7}), y Z es alquilo(C_{1-7}), cicloalquilo(C_{3-6}), [cicloalquilo(C_{3-6})]-[alquilo(C_{1-7})], fenil-alquilo(C_{1-7}) o [[(heterociclo monocíclico)-[alquilo(C_{1-7})]], o Y y Z junto con el átomo de nitrógeno a los que están unidos representan, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo o 1-(4-metilpiperazinilo);
con las condiciones de que (1) cuando R es CH(W)C(O)-[O-alquilo(C_{1-4}) como aquí se define, entonces R_{5} es hidrógeno; y (2) al menos uno de R_{2}, R_{3}, y R_{4} es diferente de hidrógeno.
Un grupo preferido de compuestos se representa mediante la fórmula 1, en la que
R_{1} es hidroxi o amino,
R_{2} es hidrógeno o halo,
R_{3} es hidrógeno, halo, alquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-4}), amino o azido;
R_{4} es hidrógeno o halo,
R_{5} es hidrógeno o alquilo(C_{1-4}); y
R es alquilo(C_{1-7}), cicloalquilo(C_{3-6}), [fenil-alquilo(C_{1-7})], [fenil-alcoxi(C_{1-7})], [[(heterociclo monocíclico)-[alcoxi(C_{1-7})]], CH(W)C(O)[O-(C_{1-4})alquilo] donde W es hidrógeno o alquilo(C_{1-7}), o
3 donde Y es hidrógeno y Z es alquilo(C_{1-7}), cicloalquilo(C_{3-6}), [cicloalquilo(C_{3-6})]-[alquilo(C_{1-7})],fenil-alquilo(C_{1-7}) o [[(heterociclo monocíclico)-[alquilo(C_{1-7})]], o Y y Z junto con el átomo de nitrógeno a los que están unidos representan, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo o 1-(4-metilpiperazinilo).
Un grupo más preferido de compuestos se representa mediante la fórmula 1 en la que
R_{1} es hidroxi o amino,
R_{2} es hidrógeno o cloro,
R_{3} es hidrógeno, cloro, metilo, metoxi, amino o azido;
R_{4} es hidrógeno cloro o yodo,
R_{5} es hidrógeno o metilo, y
R es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilmetilo, 2-feniletilo, fenilmetoxi, 2-feniletoxi, 2-, 3- o 4-piridinilmetoxi, 2-(2-, 3- o 4-piridinil)etoxi, CH_{2}C(O)[O-[[alquilo(C_{1-4})]], CH[[alquilo(C_{1-7})]C(O)[O-alquilo (C_{1-7})]C(O)[Oalquilo(C_{1-4})], (C_{1-7})alquilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino, (ciclohexilmetil)amino, 2-(3- o (4-piridilmetil)amino o 2-(2-, (3- o (4-piridiletil)amino.
Un grupo más preferido de compuestos se representa mediante la fórmula 1, en la que
R_{1} es hidroxi,
R_{2} es hidrógeno,
R_{3} es metilo, metoxi, amino o azido;
R_{4} es hidrógeno cloro o yodo,
R_{5} es hidrógeno, y
R es pentilo, hexilo, ciclohexilo, fenilmetilo, 2-feniletilo, fenilmetoxi, 2-, 3- o 4-piridinilmetoxi, CH_{2}C(O)OCH_{2}
CH_{3}, CH(CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3})C(O)OCH_{2}CH_{3}, etilamino, propilamino, butilamino, ciclohexilamino, (ciclohexilmetil)amino, (2-ciclohexiletil)amino, (fenilmetil)amino, (2-feniletil)amino, o 2-, (3- o (4-piridilmetil)amino o 2-(2-, (3-, o (4-piridiniletil)amino.
Un objetivo más de esta invención es proporcionar compuestos útiles en los métodos de esta invención, y composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos.
Otro objetivo de esta invención es proporcionar procedimientos para preparar los compuestos de esta invención.
Todavía un objetivo más de esta invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de esta invención, y la utilización para la fabricación de un medicamento para tratar la infección por herpes en un mamífero, utilizando estas composiciones farmacéuticas.
Descripción detallada de la invención
La invención descrita supera las limitaciones asociadas con los agentes anti-herpes conocidos, proporcionando inhibidores de la replicación de los herpes no basados en nucleótidos, es decir, derivados N-3(carbonilfenil)benzamida. Sin estar unido a la teoría, se cree que los compuestos de la invención actúan directamente al interferir con el proceso, probablemente limitado por tasa, de la replicación del DNA de herpesvirus: la acción de la enzima primasa del herpes. Además, como la enzima primasa de los herpesvirus está conservada a lo largo de los herpesvirus humanos, los compuestos de esta invención son efectivos contra otros herpesvirus, incluyendo los virus HSV y varicela zoster, y también contra infecciones por herpes que no responde a nucleótidos o resistente a nucleótidos.
Como aquí se utilizan, se aplican las siguientes definiciones excepto que se especifique otra cosa:
El término "herpes" como aquí se utiliza se refiere a un virus herpes siempre que codifique la primasa de herpes del HSV-1, y a aquellos herpesvirus que codifican una primasa de herpes homóloga a la primasa de herpes del HSV-1. La familia de los virus herpes incluyen, pero no se limitan a, HSV-1, HSV-2, virus varicela zoster y virus Epstein-Barr.
El término "halo", como aquí se utiliza significa un radical halo seleccionado de bromo, cloro, flúor o yodo.
La expresión "alquilo(C_{1-4})", como aquí se utiliza, bien solo o en combinación con otro radical, significa radicales de alquilo que contienen de uno a cuatro átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, propilo y 1-metiletilo, butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo y 1,1-dimetiletilo.
La expresión "alquilo(C_{1-7})" como aquí se utiliza, significa radicales de alquilo de cadena lineal y ramificada, que contienen de uno a siete átomos de carbono, e incluye etilo, butilo, 1-metilpropilo y 1-etilpropilo, 2, 2-dimetilpropilo, 1-etilbutilo, 2-etil-2-metilbutilo, 2-etilbutilo, 1-propilbutilo, 2-propilbutilo y similares.
La expresión "cicloalquilo(C_{3-6})" como aquí se utiliza, bien solo o en combinación con otro radical, significa radicales de hidrocarburo cíclicos saturados, que contienen de tres a seis átomos de carbono, e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
La expresión "alcoxi(C_{1-4})" como aquí se utiliza significa radicales alcoxi de cadena lineal que contienen de uno a cuatro átomos de carbono, y radicales alcoxi de cadena ramificada que contienen de tres a cuatro átomos de carbono, e incluye metoxi, etoxi, propoxi, 1-metilmetoxi, butoxi y 1, 1-dimetiletoxi. El último radical se conoce comúnmente como tert-butoxi.
La expresión "alcoxi(C_{1-7})" como aquí se utiliza, bien solo o en combinación con otro radical, significa radicales alcoxi de cadena lineal que contienen de uno a siete átomos de carbono, y radicales alcoxi de cadena ramificada que contienen de tres a siete átomos de carbono, e incluye el grupo alcoxi apuntado en el párrafo precedente, así como pentiloxi, hexiloxi, 1-propilbutoxi y similares.
El término "amino" como aquí se utiliza significa un radical amino de la fórmula -NH_{2}. La expresión "alquilamino(C_{1-7})" como aquí se utiliza significa radicales alquilamino que contienen de uno a siete átomos de carbono e incluye metilamino, propilamino, (1-metiletil)amino y (2-metilbutil)amino.
La expresión "heterociclo monocíclico" como aquí se utiliza significa un radical monovalente derivado de la eliminación de un hidrógeno de un heterociclo de cinco o seis miembros, saturado o insaturado; dicho heterociclo de cinco miembros puede contener hasta cuatro átomos de nitrógeno (por ejemplo tetrazolilo), o dicho heterociclo de cinco o seis miembros puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o sulfuro. Opcionalmente, el heterociclo puede llevar uno o dos sustituyentes; por ejemplo, N-óxido, alquilo(C_{1-4}), fenil-alquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-4}), halo, amino o alquilamino(C_{1-7}). Ejemplos adecuados de heterociclos y heterociclos sustituidos opcionalmente incluyen irrolidina, tetrahidrofurano, tiazolidina, pirrol, 1H-imidazol, 1-metil-1H-imidazol, pirazol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, 2-metiltiazol, 2-aminotiazol, 2-(metilamino)-tiazol, piperidina, 1-metilpiperidina, 1-metilpiperazina, 1,4-dioxano, morfolino, piridina y N-óxido de piridina.
Las expresiones "vehículo farmacéuticamente adecuado", o "vehículo veterinariamente aceptable" como aquí se utilizan, significan un vehículo no tóxico, generalmente inerte, para el ingrediente activo, que no afecta adversamente al ingrediente.
La expresión "cantidad efectiva" significa una cantidad antiviral del agente antiviral, es decir una cantidad del agente suficiente para ser efectiva contra el virus in vivo.
Procedimientos para preparar los compuestos
Los compuestos de esta invención pueden prepararse mediante una variedad de procedimientos convencionales. La descripción de algunos de dichos procedimientos se encuentra en libros de texto estándar tales como "Annual report in Organic Síntesis - 1996", P.M. Weintraub et al., Eds., Academic Press, Inc., San Diego, CA, USA, 1996 (y los informes anuales precedentes), "Vogel`s Textbook of Practical organic Chemistry", 5^{th} Ed., B.S. Furniss et al., Eds., Longman Group Limited, Essex, UK, 1989, y "Comprehensive Organic Síntesis", B.M. Trost e I. Fleming, Eds., Pergamon Press, Oxford, UK, 1991; Volúmenes 1 a 8.
Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula 1 en la que R es alquilo(C_{1-7}), cicloalquilo(C_{3-6}), fenilo o fenil-alquilo(C_{1-7}), se representa en el Esquema 1, en el que R_{A} es alquilo(C_{1-7}) o fenil-alquilo(C_{1-7}), R_{1A} es alcoxi(C_{1-4}) o nitro, cada uno de R_{2} y R_{4} es hidrógeno, halo, alquilo(C_{1-4}) o alcoxi(C_{1-4}), R_{3A} es hidrógeno, halo, alquilo(C_{1-4}), alquilo(C_{1-4}), nitro o azido, y R_{B} es alquilo(C_{1-7}), cicloalquilo(C_{3-6}), fenilo o fenil-[alquilo(C_{1-7})].
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
4
5
Compuesto correspondiente de la fórmula 1 en la que R es alquilo (C_{1-7}), cicloalquilo(C_{3-6}), fenilo o [fenil-alquilo(C_{1-7})], R_{1} es hidroxi o amino, R_{3} es hidrógeno, halo, alquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-4}), amino o azido.
Con referencia al Esquema 1, un ácido benzoico sustituido de la fórmula 2, se convierte a su correspondiente cloruro ácido 2A, y este último se hace reaccionar con un aminobenzoato de la fórmula 3, en presencia de un limpiador de ácidos, tal como trietilamina, para proporcionar un benzoilaminobenzoato de la fórmula 4. El último compuesto se somete a un agente hidrolizante básico (por ejemplo, hidróxido sódico acuoso), para proporcionar el correspondiente derivado de ácido benzoico de la fórmula 5. Después, el derivado de ácido benzoico 5 se acompleja con N,O-dimetilhidroxilamina, en presencia de un agente acomplejante, para obtener la correspondiente N-metoxi-N-metilbenzamida de la fórmula 6. En cambio, la N-metoxi-N-metilbenzamida se hace reaccionar con un reactivo Grignard apropiado de la fórmula R_{B}-Mg-(halo) o reactivo de órganolitio de la fórmula R_{B}-Li, en la que R_{B} es alquilo(C_{1-7}), cicloalquilo(C_{3-6}), fenilo o fenil-[alquilo(C_{1-7})], según el método de acetilación de S. Nahm y S.M. Weinreb, Tetrahedron Letters, 1981, 22, 3815, para proporcionar el correspondiente derivado benzoilaminobenzoilo de la fórmula 7.
Posteriormente, escisión del éter del alcoxi de R_{1A}, si está presente, con cloruro de aluminio en un disolvente inerte, tal como dicloruro de metileno, benceno o tetracloruro de carbono; o reducción del grupo nitro del R_{1A} y/o R_{3A}, si está presente, con un agente reductor apropiado, preferiblemente trietilsilano, en presencia de catalizador de Wilkinson, es decir RhCl(PPh_{3})_{3}, descrito por H.R. Brinkman, Synthetic Communications, 1996, 26, 973, en un disolvente aromático inerte, tal como el benceno o el tolueno; transforma el derivado benzoilaminobenzoilo de la fórmula 7 en el correspondiente compuesto deseado de la fórmula 1, en la que R es alquilo(C_{1-7}), cicloalquilo(C_{3-6}), fenilo o fenil-[alquilo(C_{1-7})], R_{1} y R_{3} son como aquí se define.
El acoplamiento del derivado de ácido benzoico de la fórmula 5 y el N, O-dimetilhidroxilamina se efectúa mediante el clásico acoplamiento deshidratante de un carboxilo libre de un reactante, con el grupo amino libre del otro reactante, en presencia de un agente de acoplamiento, para formar un puente de unión amida. La descripción de tales agentes de acoplamiento se encuentra en los libros de texto generales de química de péptidos; por ejemplo, M.Bodanszky, "Peptide Chemistry", 2nd rev ed, Springer-Verlag, Berlin, Germany, 1993. Ejemplos de agentes de acoplamiento adecuados son N,N'-diciclohexil-carbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol en presencia de N, N'-diciclohexilcarbodiimida o N-etil-N'-[(3-dimetilamino)propil]carbodiimida. Un agente de acoplamiento muy práctico y útil es el hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tri(dimetilamino)fosfonio, disponible comercialmente, bien por si mismo, o en presencia de 1-hidroxibenzotriazol. Otro agente de acoplamiento muy práctico y útil es el tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio.
La reacción de acoplamiento se conduce en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano o acetonitrilo. Puede añadirse una base, tal como una amina terciaria, por ejemplo diisopropiletilamina o N-metilmorfolina. La temperatura de reacción generalmente está en el intervalo entre 0ºC y 50ºC, y el tiempo de reacción generalmente está en el intervalo entre 15 minutos y 24 horas.
Alternativamente, la N-metoxi-N-metil benzamida de la fórmula 6, en el que R_{5} es hidrógeno, puede fácilmente N-alquilarse (en la amina secundaria), mediante métodos convencionales, para proporcionar la correspondiente N-metoxi-N-metilamida de la fórmula 6, en la que R_{5} es alquilo(C_{1-7}).
El último derivado amido N-alquilado puede trasformarse al correspondiente compuesto de la fórmula 1, como se ha descrito aquí previamente, a través de la secuencia de etapas representada mediante la fórmula 6 \rightarrow 7 \rightarrow 1.
Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula 1, en la que R es hidroxi y R_{1} es hidroxi, implica la escisión del éter con cloruro de aluminio del ácido benzoico apropiado de la fórmula 5, en la que R_{1A} es alcoxi(C_{1-4}), de la forma descrita previamente, para obtener el correspondiente compuesto de la fórmula 1, en la que R es hidroxi y R_{1} es hidroxi.
Puede prepararse un compuesto de la fórmula 1, en la que R es alcoxi(C_{1-7}) o fenil-[alcoxi(C_{1-7})], y R_{1} y/o R_{3} es amido, reduciendo el correspondiente benzoilamino benzoato de la fórmula 4, en la que R_{1} y/o R_{3} es nitro, según el método de reducción del grupo nitro descrito previamente, para obtener el correspondiente compuesto de la fórmula 1, en la que R es alcoxi(C_{1-7}) o fenil-[alcoxi(C_{1-7})] y R_{1} y/o R_{3} es amino.
Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula 1, en el que R es CH(W)C(O)[O-alquilo(C_{1-4})], donde W es hidrógeno o alquilo(C_{1-4}) puede representarse por el Esquema 2, en el que W_{A} es alquilo(C_{1-4}), R_{C} es alcoxi(C_{1-4}) y R_{1A}, R_{2}, R_{3A} y R_{4} son como se definen aquí.
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Esquema 2
6
Con referencia al Esquema 2, el nitro-\beta-cetoéster de la fórmula 8 se somete a hidrogenación catalítica (por ejemplo H_{2} en presencia de Pd/BaSO_{4}), para conseguir el amino-\beta-cetoácido de la fórmula 9, que a su vez se hace reaccionar con el cloruro ácido 2a, en presencia de un limpiador de ácido, por ejemplo trietilamina, para proporcionar el \beta-cetoéster de la fórmula 10.
Después, con referencia al último \beta-cetoéster, la escisión del éter del grupo R_{1A} alcoxi(C_{1-4}), si está presente, o la reducción de los grupos nitro R_{1A} y/o R_{3A}, si están presentes, de la forma descrita previamente para dichas escisiones y reducciones, se consigue el compuesto deseado de la fórmula 1, en la que R es CH_{2}C(O)(O-alquilo(C_{1-4})) y R_{1} es hidroxi o amino respectivamente.
Asimismo, siguiendo la ruta ilustrada por la secuencia de compuestos 8 \rightarrow 11 (vía C-alquilación) \rightarrow 12 \rightarrow 13 \rightarrow pueden obtenerse los compuestos correspondientes de la fórmula 1, un compuesto deseado de la fórmula 1, en la que R es CH[alquilo(C_{1-7}))C(O)[O-alquilo(C_{1-4})], y R_{1} es hidroxi o amino.
Una variación del esquema previo para obtener un compuesto de la fórmula 1 en la que R es CH[alquilo(C_{1-7})]
C(O)[O-alquilo(C_{1-4})] y R_{1} es hidroxi, se ilustra en el Esquema 3:
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 3
7
Con referencia al esquema 3, las etapas clave son (a) la alquilación del \beta-cetoéster 14 con 1-bromo-2-buteno, en presencia de hidruro sódico, (b) la reducción del grupo nitro y el doble puente de la cadena lateral del compuesto intermedio 15, y (c) el acoplamiento del compuesto intermedio 16 con el derivado de ácido salicílico 17, que tiene un hidroxilo no protegido (libre). Esta variación se describe en detalle más adelante en la parte experimental. También es digno de mención en este momento, que el tratamiento del compuesto 18 con hidróxido de litio, seguido por hidrólisis ácida, proporciona el compuesto de al fórmula 1 en el que R es pentilo, R_{1} es hidroxi, cada uno de R_{2} y R_{4} son hidrógeno y R_{3} es cloro. Véase la parte experimental más adelante.
Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula 1, en el que R es
8 donde Y es hidrógeno o alquilo(C_{1-7}) y Z es alquilo(C_{1-7}), cicloalquilo(C_{1-6}), [cicloalquilo(C_{3-6})] [alquilo(C_{1-7})], fenil-alquilo(C_{1-7}) o [alquilo (heterociclo monocíclico)], o Y y Z junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representa 1-pirrolidinilo, 1-`piperidinilo, 4-morfolinilo o 1-(4-metilpiperazinil); puede representarse mediante el Esquema 4, en el que
9 R_{1A}, R_{2}, R_{3A} y R_{4} son como aquí se definen.
Esquema 4
10
Compuesto correspondiente de la fórmula 1 en la que R es 11 donde Y y Z son como aquí se definen.
Según el Esquema 4, el derivado de ácido benzoico de la fórmula 5 se hace reaccionar con el amino apropiado de la fórmula
12 en la que Y y Z son como aquí se definen, en presencia de un agente de acoplamiento, para proporcionar la correspondiente benzoilaminobenzamida de la fórmula 19. Posteriormente, para un compuesto de la fórmula 19 que tiene un grupo alcoxi(C_{1-4}) en R_{1A}, el compuesto se somete a las condiciones de escisión del éter referidas previamente (es decir, cloruro de aluminio en un disolvente inerte a temperatura ambiente), para proporcionar el correspondiente compuesto de la fórmula 1, en el que R es
13 como aquí se define, y R_{1} es hidroxi; o para un compuesto de la fórmula 19 que tiene un grupo nitro en R_{1A} y/o R_{3A}, el compuesto se somete al método de nitro reducción previamente descrito, es decir con trietilsilano y RhCl(PPh_{3})_{3}, para proporcionar el correspondiente compuesto de la fórmula 1, en la que R es
14 como aquí se define, y R_{1} es amino y R_{3} es como aquí se define.
Los materiales de inicio para los procedimientos precedentes se conocen, o pueden prepararse fácilmente a partir de compuestos conocidos. Un número de las ácidos benzoicos sustituidos de la fórmula 2 y de los aminobenzoatos de la fórmula 3 (o sus correspondientes ácidos), están disponibles de Aldrich Chemical CO., Milwaukee, WI, EE. UU.
Las reacciones químicas descritas previamente, generalmente están descritas en términos de su aplicación más amplia, para la preparación de los compuestos de esta invención. Ocasionalmente, las reacciones pueden no ser aplicables, como se describe para cada compuesto incluido dentro del ámbito revelado. Los compuestos para los que ocurre esto pueden reconocerse fácilmente por los expertos en la técnica. En todos esos casos, la reacción puede realizarse con éxito, mediante modificaciones conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante protección apropiada de los grupos que interfieren, cambiando a reactivos alternativos, mediante la modificación de las condiciones de reacción, o mediante la modificación ilustrada en los ejemplos presentes, tal como preparar compuestos de la fórmula 1, en la que R_{3} es amino, utilizando compuestos intermedios apropiados, en los que R_{3A} es nitro, y reduciendo el grupo nitro, para obtener finalmente el compuesto correspondiente de la fórmula 1, en la que R_{3} es amino.
Si se desea, los compuestos de la fórmula 1 que tienen un átomo de nitrógeno básico pueden obtenerse en forma de sales de adición ácidas. Dichas sales pueden considerarse como equivalentes biológicos de los compuestos de la fórmula 1. Para aplicaciones terapéuticos, es preferible utilizar sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de dichas sales son aquellas formadas con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido acético o ácido cítrico.
Actividad antiherpes
La actividad antiviral de los compuestos de la fórmula 1, puede demostrarse mediante procedimientos bioquímicos, microbiológicos y biológicos, que muestran el efecto inhibidor de los compuestos sobre la replicación de los virus herpes simples tipos 1 y 2 (HSV-1 y HSV-2), así como los virus herpes simples resistente a aciclovir y citomegalovirus resistentes a ganciclovir.
Un procedimiento bioquímico para demostrar actividad antiherpes para los compuestos de la fórmula 1, se describe en los ejemplos descritos a continuación. Este ensayo particular se basa en la evaluación de la capacidad del compuesto del ensayo para inhibir la primasa de HSV-1, una enzima esencial para la replicación del DNA viral.
En los ejemplos se describen métodos para demostrar el efecto inhibidor de los compuestos de la fórmula 1 sobre la replicación viral de los herpes, e incluyen técnicas in vitro y de cultivo celular.
El efecto terapéutico de los compuestos de la fórmula 1 puede demostrarse en animales de laboratorio, por ejemplo, el modelo de ratón sin pelo (desnudo), para el tratamiento tópico de las infecciones cutáneas por HSV-1, P.H. Lee et al., International Journal of Pharmaceutics, 1993, 93, 139; el modelo de ratón con infección genital inducida por HSV-2, R.W. Sidewall et al., Chemotherapy, 1990, 36, 58; y el modelo de ratón BALB/C infectado con el citomegalovirus humano, D.L. Barnard et al., Antiviral Res., 1993 322, 77, y J. Neyts et al., Journal of Medical Virology, 1992, 37, 67.
Cuando un compuesto de la fórmula 1, o una de sus sales de adición ácidas terapéuticamente aceptables, se emplea como agente antiviral, se administra por vía oral, tópica o sistémica a animales de sangre caliente, por ejemplo a seres humanos, cerdos o caballos, en un vehículo que contiene uno o más trasportadores farmacéuticamente aceptables, la proporción de las cuales se determina mediante la solubilidad y la naturaleza química del compuesto, la vía de administración elegida y la práctica biológica estándar. Para administración oral, el compuesto o una de sus sales terapéuticamente aceptables, pueden formularse en forma de unidades de dosis, tales como cápsulas o comprimidos, que contienen cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo, en el intervalo desde alrededor de 25 hasta 500 mg; en un trasportador farmacéuticamente aceptable. Para administración tópica, el compuesto puede formularse en trasportadores farmacéuticamente aceptados que contienen de 0,1 a 5 por cien, preferiblemente 0,5 a 5 por cien, del ingrediente activo. Tales formulaciones pueden estar en forma de una solución, crema o loción.
Para administración parenteral, el compuesto de la fórmula 1 se administra mediante inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular, en composiciones con vehículos o trasportadores farmacéuticamente aceptables. Para administración mediante inyección, se prefiere utilizar los compuestos en solución en un vehículo acuoso estéril, que también puede contener otros solutos tales como soluciones de tampón o conservantes, así como cantidades suficientes de sales o glucosa farmacéuticamente aceptables, para preparar la solución isotónica.
Vehículos o trasportadores adecuados para las formulaciones descritas previamente, se describen en textos farmacéuticos estándar, por ejemplo en "Remington's The Science and Practice of Pharmacy", 19th ed., mack Publishing Company, Easton, Penn., 1995, o en "Pharmaceutical Dosage Forms And Drugs Delivery Systems". 6th ed., H.C. Ansell et al., Eds., Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland, 1995.
La dosis del compuesto variará con la forma de administración y el particular agente activo elegido. Además, variará con el huésped particular bajo tratamiento. Generalmente, el tratamiento se inicia con pequeños incrementos hasta que se alcanza, bajo las circunstancias particulares, el efecto óptimo. En general, el compuesto de la fórmula 1 es más deseablemente administrado a un nivel de concentración que generalmente conseguirá resultados antivirales efectivos, sin ocasionar ningún efecto secundario peligroso o nocivo.
Para la administración oral, el compuesto o una sal terapéuticamente aceptable, se administra en el intervalo de 10 a 200 mg por kilogramo de peso corporal por día, con un intervalo preferido de 25 a 150 mg por kilogramo.
Con referencia a la administración tópica, el compuesto de la fórmula 1 se administra tópicamente en una formulación adecuada sobre la zona del cuerpo infectada, por ejemplo, la piel, el ojo, los genitales o parte de la cavidad oral, en una cantidad suficiente para cubrir el área infectada. El tratamiento debería repetirse, por ejemplo, cada cuatro o seis horas hasta que las lesiones se curen.
Para administración ocular, el compuesto de la fórmula 1 se administra bien tópicamente o bien intraocularmente (inyección o implante), en una preparación adecuada. Por ejemplo, un implante que contiene el compuesto en una formulación adecuada, puede colocarse quirúrgicamente en el segmento posterior del ojo a través de una pequeña incisión.
Con referencia a la administración sistémica, el compuesto de la fórmula 1 se administra a una dosis de 10 mg a 150 mg por kilogramo de peso corporal por día, aunque ocurrirán las variaciones mencionadas previamente. Sin embargo, un nivel de dosis que está en el intervalo de desde alrededor de 10 mg a 100 mg por kilogramo de peso corporal por día, es más deseablemente empleado para conseguir resultados efectivos.
Aunque las formulaciones reveladas aquí previamente están indicadas como medicaciones eficaces y relativamente seguras para tratar infecciones virales por herpes, también se incluye la posible administración concurrente de estas formulaciones con otras medicaciones o agentes antivirales, para obtener resultados beneficiosos. Tales otras medicaciones o agentes antivirales incluyen los nucleósidos antivirales, por ejemplo aciclovir, penciclovir, famciclovir, valaciclovir y ganciclovir, y agentes antivirales activos en superficie o interferones antiviral tales como los descritos por S.S. Asculai y F. Rapp en la Patente de EE. UU nº4.507.281, 26 de Marzo de 1985.
Los siguientes ejemplos ilustran y enseñan mejor esta invención. Las temperatura se dan en grados Celsius. Los porcentajes o razones de las soluciones expresan una relación de volumen a volumen, a no ser que se especifique otra cosa. Los espectros de resonancia nuclear magnética se grabaron en un espectrómetro Bruker 400 MHz; los saltos (¿) químicos (\delta) se expresan en partes por millón. Las abreviaciones o símbolos utilizados en los ejemplos incluyen ATP: trifosfato de adenosina; Bu: butilo; i-PR_{2}NEt: diisopropiletilamina; DMF: dimetilformamida; DMSO: dimetilulfóxido; Et: etilo; EtOAc: etil-acetato; Et_{2}O: dietil-éter; Et_{3}N: trietilamina; ESI/MS: espectrometría de masas de ionización por electro-aerosol; mAb: anticuerpo monoclonal; Me: metilo; MeOH: metanol; PFU: unidades formadoras de placa; Ph: fenilo; Pr: propilo; TBTU: tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; THF: tetrahidrofurano.
Ejemplos Ejemplo 1 N-Butil-N-metil-3[(4-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]benzamida (1:R_{1}= OH, R_{2}, R_{4} y R_{5} = H, R_{3} = Cl y R = N(Me)Bu)
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(a) Ethil 3-[(4-cloro-2-metoxibenzoil)amino]benzoato (4: R_{1} = OMe, R_{2} y R_{4} = H, R_{3} = Cl, R_{5} = H y R = OEt)
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Una suspensión de ácido 4-cloro-2-metoxibenzoico (10,0 g, 53,6 mmol), cloruro de oxalilo (8,84 g, 69,7 mmol) y DMF (50 \mul) en CH_{2}Cl_{2} (107 ml), se agitó a 25ºC durante 2 horas. La solución clara resultante se concentró bajo presión reducida. Al cloruro de acilo residual, crudo, en CH_{2}Cl_{2} (107 ml), se le añadió 3-aminobenzoato de etilo (8,85 g, 53,6 mmol) y Et_{3}N (10,8 g, 107 mmol) durante 5 minutos a 25ºC. La mezcla se agitó a 25ºC durante 24 horas. La suspensión resultante se diluyó con EtOAc (350 ml) y la solución resultante se lavó sucesivamente con HCl 1 N acuoso (2 x 150 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 150 ml) y salmuera (150 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró bajo presión reducida, para proporcionar el benzoilaminobenzoato deseado de la fórmula 4 (17,4 g, rendimiento 97%), como un sólido beige: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,31 (s, 1H), 8,40 (s amplia, 1H), 7,94 (d amplia, J = 7,9 Hz, 1H), 7,69 (dt, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
(b) Acido 3-[(4-cloro-2-metilbenzoil)amino]benzoico (5: R_{1} = OMe, R_{2} y R_{4} = H, R_{3} = Cl y R_{5} = H)
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Una solución de 3-[(4-cloro-2-metoxibenzoil)amino]benzoato de etilo (12, 2 g, 36,5 mmol), NaOH 1 N acuosos (55 ml, 55 mmol) en THF (75 ml) y MeOH (50 ml), se agitó a 25ºC durante 6 horas. Se añadió agua (50 ml) y la mayoría del disolvente THF/MeOH se eliminó bajo presión reducida. Se añadieron agua (100 ml) y Et_{2}O (50 ml), y las fases se separaron. La capa acuosa se convirtió en ácida (pH < 2) mediante la adición de HCl acuoso 1N, y se añadió EtOAc (300 ml). El derivado insoluble de ácido benzoico de la fórmula 5 se recolectó mediante filtración. La fase orgánica del filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en THF (40 ml) y se vertió en agua (300 ml). La suspensión resultante se filtró para proporcionar una parte adicional de derivado de ácido benzoico (total de 10,4 g, rendimiento de 93% para 2 fracciones): ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 11,60 (s amplia, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,37 (s amplia, 1H), 7,91 (d amplia, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H).
(c) N-Butil-N-metil-3-[(4-cloro-2-metoxibenzoil)amino]benzamida (7: R_{1} = OMe, R_{2}, R_{4} y R_{5} = H, R_{3} = Cl y R = N(Me)Bu)
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A una solución de ácido 3-[(4-cloro-2-metoxibenzoil)amino]benzoico (0,30 g, 09,8 mmol), N-butil-N-metilamina (103 mg, 1,18 mmol) e i-PR_{2}NEt (380 mg, 2,94 mmol), en DMF (2,0 ml) a 25ºC, se le añadió TBTU (315 mg, 0,98 mmol). La mezcla se agitó a 25ºC durante 1,5 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (80 ml). La solución resultante se lavó con HCl acuoso 1 N (2 x 30 ml), NaHCO_{3} saturado acuoso (2 x 30 ml), agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró bajo presión reducida, para proporcionar el derivado de benzoilaminobenzoilo de la fórmula 7 (354 mg, rendimiento 96%), como una espuma oleosa amarillenta: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta. (1:1 mezcla de rotámeros) 10,20 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,03-7,09 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,44, 3,19 (s amplia 2, 2H), 2,94, 2,88 (s amplia 2, 3H), 1,62-1,45 (m, 2H), 1,40-1,27, 1,17-1,05 (2m, 2H), 0,99-0,88, 0,81-0,71 (2m, 3H).
(d) N-Butil-N-metil-3-[(4-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]benzamida (el compuesto del título de la fórmula 1 de este ejemplo)
Se añadió AlCl_{3} (307 mg, 2,30 mmol) a una solución de N-Butil-N-metil-3-[(4-cloro-2-metoxibenzoil)amino]benzamida (345 mg, 0,92 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3,7 ml) a 25ºC. La mezcla se mantuvo a 25ºC durante 17 horas. La mezcla se dividió entre EtOAc (75 ml) y HCl 1N acuoso (50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de destello (gel de sílice de 10-40 \mu, EtOAc:hexano, 1:1), para proporcionar el compuesto del título (272 mg, rendimiento 82%), como una espuma blanca: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta (1:1 mezcla de rotámeros) 11,97 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,79-7,74 (m, 1H), 7,74-7,67 (m, 1H), 7,42 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 7,05-7,03 (m, 2H), 3,50-3,40, 3,26-3,15 (2m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,95, 2,89 (2s, 3H), 1,62-1,44 (m, 2H), 1,40-1,04 (m,2H), 1,00-0,89, 0,81-0,69 (2m, 3H); MS (ESI) m/z 361/363 (MH)*.
Ejemplo 2 4-Cloro-2-hidroix-N-[3-(1-oxohexil)fenil]benzamida (1: R_{1} = OH, R_{2}, R_{4} y R_{5} = H, R_{3} = Cl y R = -(CH_{2})_{4}Me)
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(a) 3-[(4-Cloro-2-metoxibenzoil)amino)-N-metoxi-N-metilbenzamida (6: R_{1} = OMe, R_{2}, R_{4} y R_{5} = H, y R_{3} = Cl)
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Se añadió TBTU (4,73 g, 14,7 mmol) a una solución de ácido 3-[(4-cloro-2-metoxibenzoil)amino]benzoico (4,50 g, 14,7 mmol), hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (1,72 g, 17,7 mmol) e i-PR_{2}NEt (7,60 g, 58,9 mmol) en DMF (29 ml) a 25ºC. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml). La solución resultante se lavó sucesivamente con HCl acuoso 1 N (2 x 75 ml), agua (2 x 75 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 75 ml) y salmuera (75 ml), después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el correspondiente N-metoxi-N-metilbenzamida de la fórmula 6 (4,32 g, rendimiento 84%), como un sólido blanco: ^{1} H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,23 (s, 1H), 7,99 (s amplia, 1H), 7,79 (d amplia, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,2 Hz, 1,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,26 (s, 3H).
(b) 4-Cloro-2-hidroix-N-[3-(1-oxohexil)fenil]benzamida (el compuesto del título de la fórmula 1 de este ejemplo)
Una solución 2,0 M de bromuro de n-pentilmagnesio en Et_{2}O (12,1 ml, 24,2 mmol). Se añadió durante 5 minutos a una solución de 3-[(cloro-2-metoxibenzoil)amino]-N-metoxi-N-metilbenzamida (1,69 g, 4,84 mmol) en THF (48 ml) a 25ºC. La mezcla se agitó a 25ºC durante 1 hora, y se añadió HCl acuoso 1 N (15 ml). La mezcla se repartió entre EtOAc (200 ml) y NaCl acuoso 1 N (50 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (19 ml) y se añadió AlCl_{3} (1,61 g, 12,1 mmol) a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 horas adicionales, antes de que se añadiera HCl acuoso 1 N (25 ml). La mezcla se repartió entre EtOAc (250 ml) y HCl acuosos 1 N (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de destello (gel de sílice de 10-40 \mu, hexano:EtOAc, 6:1), para obtener el compuesto del título (1,05 g, rendimiento 63%), como un sólido beige: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 11,98 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,29 (s amplia, 1H), 7,96 (d amplia, J = 7,9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,75 (d amplia, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,05-7,03 (m, 2H), 3,00(t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,63 (quint., J = 7,1 Hz, 2H), 1,36-1,28 (m, 4H), 0,88 (t, J = 6,7 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 368/370 (Mna)*; Análisis calculado para C_{19}H_{20}NO_{3}Cl: C, 64,26; H, 5,07; N, 4,41. Encontrado: C, 64,12; H, 4,74; N, 4,33.
Ejemplo 3 \alpha-Butil-3-[(4-cloro-2-hidroxibenzoil)amino-\beta-oxobencenopropanoato de etilo (1: R_{1} = OH, R_{2}, R_{4} y R_{5} = H, R_{3} = Cl y R = CH(C(O)OEt)(CH_{2})_{3}Me)
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(a) \alpha-(2-butenil)-3-nitro-\beta-oxobencenopropanoato de etilo
22
Una dispersión de 60% de NaH en aceite mineral (917 mg, 22,9 mmol), se añadió durante 20 minutos a una solución de 3-nitro-\beta-oxobencenopropanoato de etilo (5,00 g, 21,1 mmol) en THF (50 ml) a un ritmo tal como para mantener un reflujo suave. La mezcla se agitó a 25ºC durante 30 minutos y se añadió una solución de bromuro de crotilo (2,95 g, 21,9 mmol) en THF (15 ml) durante 50 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 45 minutos y después se calentó hasta reflujo durante 16 horas. Se añadió hexano (100 ml) a la mezcla enfriada. La suspensión resultante se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y la solución resultante se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (2x), NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x) y salmuera, y después se secó (MgSO_{4}), y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de destello (gel de sílice de 40-63 \mu, hexano:EtOAc, 9:1), para obtener \alpha-(2-butenil)-3-nitro-\beta-oxobencenopropanoato de etilo (4,60 g, rendimiento 75%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,83 (dd, J = 2,2, 1,2 Hz, 1H), 8,46 (ddd, J = 7,9, 2,2, 1,2 Hz, 1H), 8,31 (dt, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,61-5,52 (m, 1H), 5,39-5,37 (m, 1H), 4,35 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,17, 4,14 (2q, J = 7,0, 7,0 Hz, 2H), 2,77 (t amplia, J = 7,2 Hz, 2H), 1,62 (dd, J = 6,4, 1,3 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,0, 3H).
(b) 3-amino-\alpha-butil-\beta-oxobencenopropanoato de etilo
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Una solución de \alpha-(2-butenil)3-nitro-\beta-oxobencenopropanoato de etilo (411 mg, 1,41 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml), se agitó a 25ºC durante 8,5 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm), en presencia de Pd/BaSO_{4} (225 mg + 150 mg añadidos después de 5,5 horas). La suspensión se filtró (filtro de 50 \mu), y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de destello (gel de sílice de 40-63 \mu, hexano:EtOAc, 3:1), para proporcionar 3-amino-\alpha-butil-\beta-oxobencenopropionato de etilo (242 mg, rendimiento 65%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,31 (d amplia, J = 7,3 Hz, 1H), 7,27-7,23 (m, 3H), 6,88 (d amplia, J = 7,3 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,15, 4,14 (2q, J = 6,7, 6,7 Hz, 2H), 3,81 (s amplia, 2H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,41-1,30 (m, 4H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 6,7 Hz, 3H).
(c) \alpha-Butilo-3-[(4-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]-\beta-oxobencenopropanoato de etilo (el compuesto de la fórmula 1 del título de este ejemplo)
Una solución de ácido 4-clorosalicílico (109 mg, 0,63 mmol) y cloruro de oxalilo (175 mg, 1,38 mmol) y DMF (50 \mul) en CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml), se agitó a 25ºC durante 1 hora. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml). Se añadió una solución de 3-amino-\alpha-butil-\beta-oxobencenopropanoato de etilo (133 mg, 0,51 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml) , seguido por Et_{3}N (152 mg, 1,51 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 20 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en EtOAc. La solución resultante se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x) y salmuera, después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de destello (gel de sílice de 40-63 \mu, hexano:EtOAc, 4:1), para proporcionar el compuesto del título de este ejemplo (100 mg, rendimiento 48%), como un sólido blanco: mp 83-88ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta; 12,00 (s amplia, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,11 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 3H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,36-1,28 (m, 4H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz,3H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (ESI) 418/420 (MH)*.
Ejemplo 4 4-Cloro-2-hidroxi-N-[3-(1-oxohexil)fenil]benzamida
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Una solución de \alpha-butil-3-[(4-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]-\beta-oxobencenopropanoato de etilo (32,0 mg, 77,0 \mumol) y LiOH-H_{2}O (11,0 mg, 0,26 mmol) en THF (3,0 ml) y agua (1,5 ml), se calentó a 55ºC durante 48 horas. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se acidificó con ácido cítrico acuoso al 10%, y después se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Whatman Partisil® ODS-3 C_{18} 10 \mu, 22 x 500 mm; 0 a 80% MeCN + 0,06% TFA / agua + 0,06% TFA), para proporcionar el compuesto del título (16,0 mg, rendimiento 60%), como un sólido blanco: mp 134-136ºC, idéntico al producto del ejemplo 2.
Ejemplo 5
Los dos ensayos siguientes (i e ii) se utilizaron para evaluar la actividad antiherpes).
i) Ensayo de DNA-primasa de la helicasa-primasa de HSV-1
La enzima helicasa-primasa utilizada en los ensayos de primasa se expresó y se aisló como se describió previamente (M.S. Dodson et al., J. Biol. Chem. 1989, 264, 20835; S. Dracheva et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 14148), excepto que el vaculovirus que expresa UL5 se modificó para expresar UL5(K103A). La enzima alterada resultante no contenía actividad detectable de helicasa, ATPasa dependiente de DNA ni ATPasa. Sin embargo, la actividad de DNA-primasa estaba aumentada con respecto a la de la enzima natural.
Ensayo: Se midió la actividad de DNA-primasa mediante la incorporación de [^{3}H]GTP en cebadores sintetizados de nuevo por la holoenzima helicasa-primasa de UL5(K103A). Los ensayos se realizaron utilizando como molde el nucleótido de cadena sencilla de 50 bases 5'-CTTCTTCGGT TCCGACTAC CCCTCCCGAC TGCCTATGAT
GTTTATCCTT T G-3'OH (SEQ ID Nº1), derivado del lugar de cebador preferido sobre el DNA de cadena sencilla de \varphiX174 [D.J. Teney et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 9129-9136]. Las mezclas de reacción (60 \mul) contenían Tris-HCl pH 8,0 20 mM, cloruro de magnesio 5 mM, DTT 1 mM, CHAPS 0,01%, 100 \muM de cada uno de ATP, GTP y CTP, [biotin]UTP 10 \muM, 1 \muCi de [^{3}H]GTP (actividad específica 30,8 Ci/mmol), 1 \mug del molde de 50 bases, y 45 \mug/ml de la holoenzima helicasa-primasa alterada de UL5(K103A). Las muestras se incubaron a 34ºC durante 45 minutos en un baño de agua circulante, y las reacciones se extinguieron mediante la adición de 20 \mul de EDTA pH 8,0 0,5 M. Después se transfirieron 50 \mul de las mezclas de reacción a placas de filtración Millipore (MHVB N45, 0,45 \mum) que contenían 40 \mul de bolas de avidina inmovilizada (Pierce). Después de incubarlas 30 minutos a temperatura ambiente sobre un agitador de microplacas, los pocillos se lavaron cinco veces con 300 \mul de solución de tampón de lavado (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazin-etanosulfónico (HEPES) pH 7,5 50 mM y NaCl 0,5 M) y las placas de filtración se aspiraron hasta secarse. La radiactividad en cada pocillo se midió utilizando Topcount®, después de añadir 100 \mul de Microscint® 20 (Canberra-Packard Canada, Mississauga, Ontario, Canada), a cada pocillo.
Determinaiones de IC_{50}
En todos los casos, los compuestos se analizaron en diluciones de tres veces seriadas, y los resultados se expresaron como porcentaje de inhibición, comparados con las reacciones testigo sin inhibidor. Los valores de IC_{50} (es decir, la concentración de inhibidor que proporciona el 50% de inhibición de la actividad de la enzima), se determinaron a partir de curvas de dosis- respuesta utilizando el programa SAS (SAS Institute, Cary, North Carolina, USA). Una regresión no lineal basado en la ecuación de Hill, M. Dixon y E.C. Webb Enzymes, Academic Press: New York, NY, USA, 1979, se aplicó a los datos de porcentaje de inhibición-concentración.
ii) Inhibición de la replicación del virus herpes simples (HSV-1) en cultivo celular
Ensayo: Se incubaron células BHK-21 del clon 13 (ATCC CCL10) durante dos días en botellas rodantes de 850 cm^{2} (2 x 10^{7} células/botella), con medio \alpha-MEM (Gibco Canada Inc., Burlington, Ontario, Canada), suplementado con 8% (v/v) de suero bovino fetal (FBS, Gibco Canada, Inc.). Las células se trataron con tripsina, y después se transfirieron 3.000 células en 100 \mul de medio fresco, a cada pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos. Las células se incubaron a 37ºC durante un periodo de 3 días, para alcanzar una densidad de 50.000 células por pocillo. Las células se lavaron dos veces con 100 \mul de medio \alpha-MEM suplementado con 2% de FBS inactivado por calor, y se incubaron durante 1-2 horas en 100 \mul del mismo medio.
Después, las células se infectaron con la cepa F o KOS de HSV-1 (multiplicidad de infección = 0,05 PFU/célula) en 50 \mul de medio \alpha-MEM suplementado con 2% de FBS inactivado por calor. Después de una hora de absorción de virus a 37ºC, el medio se eliminó y las células se lavaron con medio \alpha-MEM suplementado con 2% de FBS inactivado por calor (2 x 100 \mul). las células se incubaron con o sin 100 \mul de la concentración apropiada del reactivo a analizar en medio \alpha-MEM suplementado con 2% de FBS inactivado por calor. Después de 24 horas de incubación a 37ºC, la extensión de la replicación viral se determinó mediante un ensayo ELISA; por ejemplo, el siguiente ensayo que detecta la glicoproteína C tardía del HSV-1.
Las células se fijaron en la placa de microtitulación con 100 \mul de glutaraldehido al 0,063% en solución salina tamponada con fosfato durante 30 minutos a temperatura ambiente. La placa de microtitulación se lavó después una vez con solución de bloqueo de caseína, y se bloqueó con 200 \mul de la misma solución, durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, se añadieron a cada pocillo 100 \mul de mAb C11, que reconoce la glicoproteína C del HSV-1 (véase E. Trybala et al., Journal of General Virology, 1994, 75, 743), durante 2 horas a temperatura ambiente. La placa se lavó tres veces con solución salina tamponada con fosfato, que contenía sorbitan-monooleato de polioxietileno (20) al 0,05%. Las células se incubaron con 100 \mul de peroxidasa de rábano unida a IgG anti-ratón de oveja, durante 1 hora a temperatura ambiente en oscuridad.
La placa se lavó tres veces con 200 \mul de la preparación de solución salina tamponada con fosfato mencionada antes, y después con citrato sódico (pH 4,5) 0,1 M. Después, se añadieron a cada pocillo 100 \mul de dihidrocloruro de ortofenilenodiamina (OPD, Gibco, Canada Inc.). La placa se agitó sobre un agitador de microplacas durante 30 minutos en la oscuridad. El desarrollo de color se monitorizó a 450 nm, utilizando un espectrofotómetro de microplacas.
Se utilizó el SAS para calcular el porcentaje de inhibición de la replicación viral , y para generar los valores de EC_{50}.
Los resultados de los ensayos i y ii para los compuestos están reflejados en la TABLA 3. Los resultados para el ensayo i se expresan bajo el encabezamiento HSV-1, IC_{50} (\muM). Los resultados para el ensayo ii se expresan bajo el encabezamiento HSV-1, EC_{50} (\muM). En ambos casos, la categoría "A" incluye compuestos que tienen un IC_{50} o un EC_{50} de menos de alrededor de 1 \muM; la categoría "B" incluye compuestos que tienen un IC_{50} o un EC_{50} que cae en el intervalo de alrededor de 1-100 \muM; y la categoría "C" incluye compuestos que tienen un IC_{50} o un EC_{50} mayor de alrededor de 100 \muM.
(Tabla pasa a página siguiente)
25
26
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28
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30
TABLA 3
31 
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<110> BOEHRINGER INGELHEIM (CANADA) LTD.
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<120> Inhibidores de HSV Primasa
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<130> 13-077pct
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<140>
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<141>
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<150> 60/125.165
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<151> 1999-03-25
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<160> 1
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<170> Patentin Ver. 2,1
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<210> 1
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<211> 51
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<212> DNA
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<213> Secuencia Artificial
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\vskip0.333000\baselineskip
<220>
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<223> Descripción de la Secuencia Artificial: molde para el ensayo de helicasa
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\vskip0.333000\baselineskip
<400> 1
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\dddseqskip
cttcttggt tccgactacc cctcccgact gcctatgatg tttatccttt g 
\hfill
51

Claims (18)

1. Un compuesto de la fórmula 1
32
en la que
R_{1} es hidroxi o amino;
R_{2} es hidrógeno, halo, alquilo(C_{1-4}) o alcoxi(C_{1-4});
R_{3} es hidrógeno, halo, alquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-4}), amino o azido;
R_{4} tiene el mismo significado que R_{2};
R_{5} es hidrógeno o alquilo(C_{1-4}); y
R es alquilo(C_{1-7}), cicloalquilo(C_{3-6}), [fenil-alquilo(C_{1-7})], [fenil-alcoxi(C_{1-7})], [[(heterociclo monocíclico)-[alcoxi(C_{1-7})]], CH(W)C(O)[O-alquilo(C_{1-4})] donde W es hidrógeno o alquilo(C_{1-7}), o
33 donde Y es hidrógeno o alquilo(C_{1-7}), y Z es alquilo(C_{1-7}), cicloalquilo(C_{3-6}), [cicloalquilo(C_{3-6})]-[alquilo(C_{1-7})], fenil-alquilo(C_{1-7}) o [[(heterociclo monocíclico)-[alquilo(C_{1-7})]], o Y y Z junto con el átomo de nitrógeno a los que están unidos representan, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo o 1-(4-metilpiperazinilo);
en las condiciones de que (1) cuando R es CH(W)C(O)-[O-alquilo(C_{1-4})] como aquí se define, entonces R_{5} es hidrógeno; y (2) al menos uno de R_{2}, R_{3}, y R_{4} es diferente de hidrógeno;
o una de sus sales
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} es hidroxi.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{2} es hidrógeno o halo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{2} es hidrógeno o cloro.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{2} es hidrógeno.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{3} es hidrógeno, cloro, metilo, metoxi, amino o azido.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{3} es metilo, metoxi, amino o azido.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{4} es hidrógeno o halo.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{4} es hidrógeno, cloro o yodo.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{5} es hidrógeno o metilo.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{5} es hidrógeno.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilmetilo, 2-feniletilo, fenilmetoxi, 2-feniletoxi, 2-, 3- o 4-piridinilmetoxi, 2-(2-, 3- o 4-piridinil)etoxi, CH_{2}C(O)[O-[alquilo(C_{1-4})]], CH[alquilo (C_{1-7})]C(O)[alquilo(OC_{1-4})], alquilamino(C_{1-7}), ciclopentilamino, ciclohexilamino, (ciclohexilmetil)amino, (2-iclohexiletil)amino, (fenilmetil)amino, (2-feniletil)amino, 2-(3- o (4-piridilmetil)amino o 2-(2-, (3- o (4-piridiletil)amino.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R es pentilo, hexilo, ciclohexilo, fenilmetilo, 2-feniletilo, fenilmetoxi, 2-, 3- o 4-piridinilmetoxi, CH_{2}C(O)OCH_{2}CH_{3}, CH(CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3})C(O)OCH_{2}CH_{3}, etilamino, propilamino, butilamino, ciclohexilamino, (ciclohexilmetil)-amino, (2-ciclohexiletil)amino, (fenilmetil)amino, (2-feniletil)amino, o (2- (3- o (4-piridilmetil)amino, o 2-(2-, (3-, o (4-piridiniletil)amino.
14. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:
34
35
15. Una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición que implica un virus herpes, incluyendo HSV-1, HSV-2, virus de varicela zoster y virus de Epstein-Barr, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto según la reivindicación 1, y un vehículo o agente auxiliar farmacéuticamente aceptables.
16. La utilización de un compuesto según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar una infección por virus herpes en un mamífero.
17. La utilización de la reivindicación 16, en la que dicho medicamento se administra a dicho mamífero en asociación con un agente antiviral adicional.
18. La utilización de la reivindicación 17, en la que el agente antiviral adicional se selecciona de aciclovir, penciclovir, famciclovir, valaciclovir y ganciclovir.
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