ES2204613T3 - Androgenos 7-alfa alquilo oralmente activos. - Google Patents
Androgenos 7-alfa alquilo oralmente activos.Info
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Abstract
Un compuesto de la fórmula estructural donde: R1 es O, (H, H), (H, OR), NOR, siendo R hidrógeno, alquilo (C1-6) o acilo (C1-6); R2 es alquilo (C2-3), isopropilo, 1-alquenilo (C2-3), isopropenilo, 1, 2-propadienilo o 1-alquinilo (C2-3), cada uno eventualmente substituido por halógeno; o R2 es ciclopropilo o ciclopropenilo, cada uno eventualmente substituido por alquilo (C1-2) o halógeno; R3 es hidrógeno, alquilo (C1-2) o etenilo; R4 es alquilo (C1-2); R5 es hidrógeno o acilo (C1-15), y las líneas discontinuas indican enlaces opcionales; con la condición de que el compuesto no sea (7a, 17/)-7-etil-17-hidroxiestr-4-en-3-ona (7a-etil-19-nortestosterona) o un éster carboxílico de la misma y de que no sea (7a, 17/)-17-(acetiloxi)-7-propilestr-4-en-3-ona (acetato de 7-apropil-19-nortestosterona).
Description
Andrógenos 7-\alpha alquilo
oralmente activos.
La invención se relaciona con el campo de las
hormonas androgénicas, más concretamente con derivados de la
19-nortestosterona.
19-nortestosterona.
Son conocidos los derivados de la testosterona.
Como medicina, la propia testosterona, la hormona masculina natural,
tiene muchos inconvenientes en lo que se refiere a los métodos de
administración. Así, entre otros, tiene una actividad de muy corta
duración y no es muy potente. La más potente dihidrotestosterona
(forma 5\alpha-reducida de la testosterona) es
considerada como un riesgo para la salud, especialmente para la
próstata.
Un andrógeno más potente es la
7\alpha-metil-19-nortestosterona
(MENT), descrita en FR 4.521 M y en US 5.342.834. Un inconveniente
importante de la MENT, sin embargo, es su desfavorable cinética, que
limita su uso como andrógeno oralmente activo.
En el campo de las preparaciones farmacéuticas en
general, es un deseo común que un agente medicinal sea oralmente
activo. Las formas de dosificación oral, por ejemplo formas de
dosificación sólidas tales como tabletas y cápsulas, están entre las
formas más ampliamente aceptadas de administración. En el campo de
los andrógenos, existe un deseo particular para la administración
oral en relación a una utilidad, tal como la contracepción
masculina. Como en el área de la contracepción femenina la palabra
"píldora" se ha convertido casi en sinónimo de control fiable
de la natalidad, es evidente que, también en el caso de la
contracepción masculina se desea la actividad oral, de forma que se
pueda disponer de una "píldora" masculina.
Se pueden mencionar varias publicaciones, en su
mayoría muy antiguas, que forman la técnica antecedente en relación
a grupos de compuestos esteroideos que incluyen derivados de la
19-nortestosterona. Ninguna de estas referencias
muestra andrógenos activos por vía oral.
Así, en FR 1.432.561, publicada en 1966, se
emplean 19-nortestostonas como la MENT que tienen un
substituyente alquilo en C-7 como material de
partida para agentes hormonales que tienen un doble enlace entre los
átomos de carbono 5 y 6. No se describen grupos alquilo aparte de
metilo.
BE 861.224 se relaciona con todos los ésteres
posibles de una amplia variedad de
17-hidroxiesteroides. La descripción, que data de
1976, muestra específicamente que ciertos ésteres son deseados para
una prolongada actividad de los esteroides. Entre el gran grupo de
esteroides descritos están los estrógenos,
anti-estrógenos, andrógenos y anabolizantes. Se da
una gran cantidad de posibles substituyentes en diversas posiciones,
entre los cuales están metilo y etilo en C-7.
Chemical Abstracts 110: 95601y (1989) se
refiere al acetato de la
7-alil-19-nortestosterona
como intermediario en la síntesis de
7-alilestradiol.
EP 159.739 muestra agentes inmunomoduladores de
la serie del estrano, incluyendo, en particular, derivados
\Delta^{4}- y \Delta^{\text{5,
(10)}}-estreno que tienen un substituyente alquilo
en la posición 6 ó 7. Dicho substituyente alquilo es típicamente
metilo.
DE 20 43 404 se relaciona con
7\beta-esteroides que tienen actividades
anti-hormonales. El substituyente alquilo es
mayormente metilo, pero también se describen el etilo y el propilo.
En la síntesis de
7\beta-etil-19-nortestosterona,
que es un compuesto según la descripción de DE 20 43 404, se forma
el isómero 7\alpha también. No se describe el uso de este isómero
para nada y la descripción de este documento no distingue los
substituyentes etilo o propilo del resto metilo.
En una solicitud de patente más reciente, EP 869
132, se describe el acetato de
7\alpha-propil-19-nortestosterona
como un intermediario en la síntesis de determinados esteroides
estrogénicos. La descripción no da ninguna relevancia a los
andrógenos ni a uso alguno del anterior compuesto aparte de cómo
intermediario químico.
La técnica antecedente incluye también A.J. Solo
y col., en Steroids, 40 (6), 603-614 (1982),
que se relaciona con las actividades androgénicas y anabólicas de
ciertas 7\alpha-alquiltestosteronas.
Es un objeto de la invención proporcionar
andrógenos activos por vía oral. Otro objeto de la invención es
proporcionar andrógenos que, en general, tienen una deseable alta
potencia. Según la invención, estos y otros objetivos se consiguen
mediante compuestos que satisfacen la fórmula general I dada a
continuación.
donde:
R_{1} es O, (H,H), (H,OR), NOR, siendo R
hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) o acilo
(C_{1-6});
R_{2} es alquilo (C_{2-3}),
isopropilo, 1-alquenilo (C_{2-3}),
isopropenilo, 1,2-propadienilo o
1-alquinilo (C_{2-3}), cada uno
eventualmente substituido por halógeno; o R_{2} es ciclopropilo o
ciclopropenilo, cada uno eventualmente substituido por alquilo
(C_{1-2}) o halógeno;
R_{3} es hidrógeno, alquilo
(C_{1-2}) o etenilo;
R_{4} es alquilo
(C_{1-2});
R_{5} es hidrógeno o acilo
(C_{1-15}), y
las líneas discontinuas indican enlaces
opcionales;
con la condición de que el compuesto no sea
(7\alpha,17\beta)-7-etil-17-hidroxiestr-4-en-3-ona
(7\alpha-etil-19-nortestosterona)
o un éster carboxílico de la misma y de que no sea
(7\alpha,17\beta)-17-(acetiloxi)-7-propilestr-4-en-3-ona
(acetato de
7\alpha-propil-19-nortestosterona).
Se da la condición en reconocimiento de que los
compuestos rechazados han sido incidentalmente descritos como
intermediarios en síntesis química en DE 20 43 404 y EP 869.132,
respectivamente. Se señala que estos compuestos, como los otros
compuestos de la invención, son novedosos para uso como medicina en
general como andrógeno y, más concretamente, como andrógeno
oralmente activo. Por ello, también los compuestos rechazados per
se forman parte de la presente invención y la descripción que se
da a continuación se aplica también a estos compuestos.
El término alquilo (C_{1-6}),
tal como se usa en la definición de la fórmula I, significa un grupo
alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-6
átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, butilo terciario, pentilo y hexilo. Igualmente, el
término alquilo (C_{1-2}) significa un grupo
alquilo que tiene 1-2 átomos de carbono y el término
alquilo (C_{2-3}) un grupo alquilo que tiene
2-3 átomos de carbono.
El término alquenilo (C_{2-3})
significa un grupo alquenilo que tiene 2-3 átomos de
carbono. Se prefiere el etenilo.
El término alquinilo (C_{2-3})
significa un grupo alquinilo que tiene 2-3 átomos de
carbono. Se prefiere el etinilo.
El término acilo (C_{1-6})
significa un grupo acilo derivado de un ácido carboxílico que tiene
1-6 átomos de carbono, como formilo, acetilo,
propanoílo, butirilo, 2-metilpropanoílo, pentanoílo,
pivaloílo y hexanoílo. De igual modo, el término acilo
(C_{1-15}) significa un grupo acilo derivado de un
ácido carboxílico que tiene 1-15 átomos de carbono.
También se incluyen en la definición de acilo
(C_{1-15}):
[cicloalquil
(C_{3-6})]carbonilo,
[cicloalquenil
(C_{3-6})]carbonilo,
benzoílo,
[[alquil (C_{1-12})]cicloalquil
(C_{3-6})]carbonilo,
[[alquenil
(C_{2-12})]cicloalquil
(C_{3-6})]carbonilo,
[[alquinil
(C_{2-12})]cicloalquil
(C_{3-6})]carbonilo,
[[alquil
(C_{1-10})]cicloalquenil
(C_{5-6})]carbonilo,
[[alquenil
(C_{2-10})]cicloalquenil
(C_{5-6})]carbonilo,
[[alquinil
(C_{2-10})]cicloalquenil
(C_{5-6})]carbonilo,
alquil
(C_{1-9})-benzoílo,
alquenil
(C_{2-9})-benzoílo y
alquinil
(C_{2-9})-benzoílo.
También se incluyen en la definición de acilo
(C_{1-6}) o acilo (C_{1-15})
grupos acilo derivados de ácidos dicarboxílicos, como hemimaloílo,
hemilsuccinoílo, hemiglutaroílo, etc. Se prefiere el
hemisuccinoílo.
El término halógeno significa flúor, cloro, bromo
o yodo. Cuando el halógeno es un substituyente en un grupo alquilo,
se prefieren Cl y F, siendo F el más preferido.
Se entiende que los derivados de nandrolona
7\alpha-substituidos de la invención tienen las
configuraciones naturales 5\alpha, 8\beta, 9\alpha, 10\beta,
13\beta, 14\alpha, 17\beta.
Los derivados de nandrolona
7\alpha-substituidos de esta invención tienen las
configuraciones naturales 5\alpha, 8\beta, 9\alpha, 10\beta,
13\beta, 14\alpha y 17\beta y poseen también uno o más átomos
de carbono quirales adicionales. Los compuestos pueden ser
obtenidos, por lo tanto, como un diastereómero puro o como una
mezcla de diastereómeros. Los métodos para obtener los
diastereómeros puros son bien conocidos en la técnica, por ejemplo
cristalización o cromatografía.
A diferencia del compuesto conocido (MENT), que
posee un substituyente 7\alpha-metilo, los
compuestos de fórmula I, a los que se puede hacer referencia como
nandrolonas 7\alpha-substituidas, tienen
sorprendentemente suficiente potencia androgénica tras
administración oral. Ninguna de los anteriores, en su mayor parte
referencias muy antiguas, describe andrógenos activos por vía oral,
sin mencionar que dan al experto en la técnica una clave para
distinguir cualquier otro substituyente en C-7 del
ampliamente utilizado resto metilo.
Los compuestos preferidos tienen R_{2}
seleccionado entre el grupo consistente en etilo, etenilo, etinilo,
propilo,
1-propenilo, 1-propinilo, 1,2-propadienilo y ciclopropilo.
1-propenilo, 1-propinilo, 1,2-propadienilo y ciclopropilo.
Son incluso más preferidos los compuestos en los
que R_{1} es oxo, R_{3} es hidrógeno, R_{4} es metilo o etilo
y las líneas discontinuas indican un doble enlace
\Delta^{4}.
Son los más preferidos aquellos compuestos en los
que R_{2} es C_{2}, siendo la mayor preferencia por etilo o
etenilo.
La invención se relaciona también con los
compuestos descritos anteriormente como medicinas. Al ser las
nandrolonas 7\alpha-substituidas de la presente
invención potentes andrógenos, pueden ser usadas, entre otros, en la
contracepción masculina o como terapia de substitución de hormonas
masculinas y femeninas. Por lo tanto, la invención se relaciona
también con un método de tratamiento de la insuficiencia androgénica
por administración a un hombre o a una mujer de una cantidad
efectiva de cualquiera de los anteriores compuestos. La invención se
relaciona también con el uso de cualquiera de los anteriores
compuestos en la preparación de una medicina para el tratamiento de
la insuficiencia androgénica. En el contexto de la invención, se ha
de entender el término "insuficiencia androgénica" como
relacionado con todo tipo de enfermedad, trastorno y síntoma en
donde un macho o una hembra sufren de un nivel demasiado bajo de
testosterona, tal como en los hombres hipogonadales. En particular,
la insuficiencia androgénica que haya de ser tratada mediante el
compuesto de la invención es la reducción del nivel de testosterona
en el que incurre un varón como resultado de la edad (el compuesto
de la invención es entonces usado para la terapia de substitución
hormonal masculina) o cuando se le somete a contracepción masculina.
En el contexto de la contracepción masculina, el compuesto de la
invención sirve especialmente para neutralizar el efecto de
regímenes de contracepción hormonal masculina en donde se administra
un esterilizante, tal como un progestágeno o LHRH (hormona
liberadora de la hormona luteinizante), de forma regular, por
ejemplo diariamente, o se usa como única substancia contraceptiva
masculina.
Los andrógenos pueden ser administrados
principalmente por cualquier vía adecuada disponible para el
experto. Tal como se ha indicado antes, se prefiere la
administración oral, más preferiblemente en forma de unidad de
dosificación sólida, tal como una tableta o una cápsula. La
invención se relaciona también con formulaciones farmacéuticas
consistentes en un compuesto como se ha descrito anteriormente y un
vehículo farmacéuticamente aceptable. Así, el vehículo puede estar
en forma sólida o en forma líquida y la formulación puede ser una
unidad de dosificación oral tal como una tableta o una solución
oral, por ejemplo en una cápsula. Los métodos y las composiciones
para preparar dichas unidades de dosificación son bien conocidos
para los expertos en la técnica. Por ejemplo, se describen técnicas
convencionales para preparar tabletas y píldoras, que contienen
componentes activos, en la referencia estándar, Gennaro y col.,
Remington's Pharmaceutical Sciences (18ª ed., Mack Publishing
Company, 1990; véase especialmente la Parte 8: Pharmaceutical
Preparations and Their Manufacture). El compuesto puede ser también
administrado mediante un implante, un parche o cualquier otro
dispositivo adecuado para la liberación mantenida de una composición
androgénica.
La dosis y el régimen de administración de los
compuestos de la invención, o de una composición farmacéutica de los
mismos, dependerán obviamente del efecto terapéutico que se quiera
alcanzar y variarán con la vía de administración y la edad y
condición del sujeto individual a quien se administra el medicamento
y/o el régimen contraceptivo o de HRT (terapia de reemplazo
hormonal) particular en el que se use. Las cantidades típicas de
dosificación son 0,001-5 mg por kg de peso
corporal.
Los compuestos de la invención pueden ser
producidos por diversos métodos conocidos en la técnica de la
química orgánica en general y, especialmente, en la técnica de la
química de los esteroides (véase, por ejemplo, Fried, J. y col.,
Organic Reactions in Steroid Chemistry, Volúmenes I y II, Van
Nostrand Reinhold Company, New York, 1972).
Es esencial la introducción de un substituyente
7\alpha saturado o insaturado, eventualmente substituido por
halógeno, sobre el núcleo esteroide.
Para la substitución 7\alpha, se conocen varias
metodologías en la técnica, entre otras:
1) Adición conjugada (adición 1,6) de reactivos
de organocobre a un derivado de
(17\beta)-17-hidroxiestra-4,6-dien-3-ona
adecuadamente substituido, en donde el grupo
17-hidroxi está protegido como un éster, por ejemplo
un éster de acetato o un éster de benzoato, o como un alcoxi alquil
éter, por ejemplo un etoxi etil éter, o un tetrahidropiranil éter, o
como un silil éter, por ejemplo trimetil silil éter o un
t-butildimetil silil éter [para adiciones conjugadas de
reactivos de organocobre, véase Lipshutz, B.H. y col., en Org.
Reactions 41, p. 135, Wiley, New York, 1992].
2) Reacción mediada por metales de transición
(TiCl_{4}, AlCl_{3}, ZrCl_{4}, etc.) de un compuesto de
organosilicio con un derivado de
(17\beta)-17-hidroxiestra-4,6-dien-3-ona
según se ha descrito antes [de nuevo, adición 1,6 formal; véase, por
ejemplo, Nickisch, K. y col., Tetrahedron Lett. 29, 1533
(1988)].
3) Adición conjugada catalizada con base (adición
1,6) de un malonato de dialquilo o cianoacetato de alquilo a un
derivado de
(17\beta)-17-hidroxiestr-4,6-dien-3-ona
como se ha descrito antes [véase, por ejemplo, Cruz, R. y col.,
Austr. J. Chem. 35, 451 (1982)].
4) Reacción catalizada con ácido de Lewis de un
derivado de
estra-1,3,5(10),7-tetraeno
con un aldehído (reacción de Prins), dando lugar a un derivado
estra-1,3,5(10),8-tetraeno-7-alcanol
[véase: Kuenzer, H. y col., Tetrahedron Lett. 32, 743
(1991)].
5) Alquilación en C-7 de un
derivado de
estra-1,3,5(10)-trien-6-ona
[véase, por ejemplo, Tedesco, R. y col., Tetrahedron Lett.
38, 7997 (1997)].
6) Adición conjugada (adición 1,4) de un reactivo
nucleofílico adecuado (por ejemplo, un reactivo de organocobre) a un
derivado de 6-[alquil(o
aril)sulfonil]estra-1,3,5(10),6-tetraeno
[Schering AG, DE 42 18 743 A 1].
Usando estas metodologías, los compuestos de la
invención pueden ser además preparados usando métodos estándar
conocidos en la técnica.
La invención será ahora además explicada en lo
que sigue en relación a los siguientes Ejemplos.
i) Se enfrió una mezcla de litio (0,647 g) y éter
dietílico seco (26 ml) a -30ºC. Se añadió gota a gota bromoetano
(3,45 ml) manteniendo al mismo tiempo la temperatura por debajo de
los -25ºC. Después de 30 minutos de agitación a -30ºC, se añadió la
solución de etil-litio por goteo a una suspensión de
yoduro de cobre (I) (4,0 g) en tetrahidrofurano seco (40 ml) y se
enfrió a una temperatura de -40ºC. Se agitó la solución resultante
de cuprato a -30ºC durante 30 minutos y se añadió una solución de
(17\beta)-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-estra-4,6-dien-3-ona
[Nickisch, K. y col., Tetrahedron Lett. 29, 1533 (1988), 2,5
g] en tetrahidrofurano (20 ml) gota a gota. Se continuó agitando a
-30ºC durante 30 minutos, se añadió clorotrimetilsilano (2,58 ml) y
se continuó agitando durante otros 30 minutos. Se vertió la mezcla
de reacción en una mezcla de una solución acuosa saturada de cloruro
de amonio y amoníaco concentrado (9:1). Se extrajo el producto en
acetato de etilo, se lavaron las fases orgánicas combinadas con una
solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, agua y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión
reducida, para obtener
(7\alpha,17\beta)-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-7-etil-3-[(trimetilsilil)-oxi]estra-3,5-dieno
(2,81 g). Se usó el producto en la siguiente etapa sin mayor
purificación.
ii) Se trató una solución del dieno obtenido en
la etapa previa (2,81 g) en acetona (60 ml) con ácido clorhídrico (6
M, 6,0 ml). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, se
neutralizó la mezcla de reacción con una solución acuosa saturada de
hidrógeno carbonato de sodio. Se extrajo el producto en acetato de
etilo, se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y
salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a
presión reducida. La cromatografía en columna y la recristalización
dieron
(7\alpha,17\beta)-7-etil-17-hidroxiestr-4-en-3-ona
(0,556 g), p.f. 142,5-143,5ºC.
i) Se trató una solución de
(7\alpha,17\beta)-7-etil-17-hidroxiestr-4-en-3-ona
(Ejemplo 1, 2,0 g) en piridina seca (15 ml) con anhídrido acético
(1,86 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante 6,5 h; se añadió anhídrido acético adicional (1,86 ml)
después de 3 h. Se enfrió la mezcla a 0ºC, se añadió agua y se
continuó agitando durante 30 min. Se extrajo el producto en acetato
de etilo, se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y
salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a
presión reducida, para obtener
(7\alpha,17\beta)-17-(acetiloxi)-7-etilestr-4-en-3-ona
(2,15 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor
purificación.
ii) Se calentó a reflujo durante 1,5 h una mezcla
del producto obtenido en la etapa anterior (2,15 g), ortoformiato de
trimetilo (2,5 ml) y bromuro de cobre(II) (2,06 g) en metanol
(55 ml). Después de enfriar, se filtró la mezcla de reacción. Se
lavó el residuo con acetato de etilo y se concentró el filtrado. Se
lavó luego con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato
de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró a presión reducida. La cromatografía en columna dio
(7\alpha,17\beta)-7-etil-3-metoxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ol
(1,43 g).
iii) Se añadió el producto obtenido en la etapa
anterior (1,25 g) en tetrahidrofurano seco (25 ml) a una solución a
reflujo de litio (0,84 g) en amoníaco líquido (150 ml). Después de 2
h de agitación, se añadió terc-butanol (6 ml) y se continuó
agitando durante 30 min. Se añadió etanol y se dejó que se evaporara
el amoníaco. Se vertió la mezcla en agua y se extrajo el producto en
acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua
y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y e concentraron a
presión reducida, para obtener
(7\alpha,17\beta)-7-etil-3-metoxiestra-2,5(10)-dien-17-ol
(1,25 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor
purificación.
iv) Se trató una solución del producto obtenido
en la etapa previa (1,25 g) en una mezcla de metanol (12 ml) y
tetrahidrofurano (8,5 ml) con una solución de ácido oxálico (0,42 g)
en agua (7 ml). Después de agitar durante 1,5 h a temperatura
ambiente, se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo el
producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato
de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró a presión reducida. La cromatografía en columna dio
(7\alpha,17\beta)-7-etil-17-hidroxiestr-5(10)-en-3-ona
(0,52 g). ^{1}H RMN \delta 3,70 (m, 1H), 2,74 (s amplio, 2H),
0,90 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,77 (s, 3H).
i) Siguiendo procedimientos análogos a los
descritos en el Ejemplo 1, se convirtió (17
\beta)-17-(acetiloxi)estra-4,6-dien-3-ona
[Syntex, DE 1143199 (1963), 75,00 g) en
(17\beta)-17-(acetiloxi)-7-propilestr-4-en-3-ona
(87,88 g).
ii) Se añadió una solución de hidróxido de
potasio (0,16 g) en agua (1,5 ml) a una solución del producto
obtenido en la etapa anterior (0,50 g) en una mezcla de
tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (5 ml). Se agitó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 2,5 h y luego se vertió en
agua. Se extrajo el producto en acetato de etilo, se lavaron las
fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. La
cromatografía dio
(7\alpha,17\beta)-17-hidroxi-7-propilestr-4-en-3-ona
(0,15 g), [\alpha]_{D}^{20} = +38,4º (c = 0,505,
dioxano).
i) Se añadió cloruro de vinilmagnesio en
tetrahidrofurano (2 M, 9,55 ml) gota a gota a una mezcla de
(17\beta)-17-(acetiloxi)estra-4,6-dien-3-ona
(Ejemplo 3, etapa i; 3,0 g), complejo de bromuro de cobre
(I)-sulfuro de dimetilo (0,191 g), bromuro de litio
(0,083 g) y tiofenóxido de litio (0,96 ml de una solución 1 M en
tetrahidrofurano) en tetrahidrofurano seco (10 ml) y se enfrió a una
temperatura de -15ºC. Después de 25 minutos de agitación, se añadió
una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo el
producto en acetato de etilo. Se concentraron las fases orgánicas
combinadas a presión reducida, después de lo cual se disolvió el
residuo en acetona (100 ml) y se trató con ácido clorhídrico (4 M,
10 ml). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente,
se añadió una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de
sodio. Se extrajo el producto en acetato de etilo, se lavaron las
fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de
sodio y se concentraron a presión reducida, para obtener
(7\alpha,17\beta)-17-(acetiloxi)-7-etenilestr-4-en-3-ona
(3,76 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor
purificación.
ii) Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en ii en el Ejemplo 3, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (3,76 g) en
(7\alpha,17\beta)-7-etenil-17-hidroxiestr-4-en-3-ona
(1,68 g), p.f. 130,5-133,5ºC.
i) Se añadió una solución de
(7\alpha,17\beta)-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-3-metoxiestra-1,3,5(10),8-tetraeno-7-metanol
[Kuenzer, H. y col., Tetrahedron Lett. 32, 743 (1991), 7,3 g]
en tetrahidrofurano seco (100 ml) a amoníaco líquido (400 ml) y se
enfrió a -40ºC. Se añadió granulado de litio (3,58 g) y se agitó la
mezcla de reacción a la temperatura de reflujo durante 1 h. se
añadió etanol (22,1 ml) cuidadosamente y se agitó la mezcla durante
30 min. Se añadió cloruro de amonio sólido y se dejó que se
evaporara el amoníaco. Se añadió agua y se extrajo el producto en
acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua
y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a
presión reducida, para obtener
(7\alpha,17\beta)-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-3-metoxiestra-2,5(10)-dieno-7-metanol
(7,22 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor
purificación.
ii) Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en i del Ejemplo 2, se convirtió el producto obtenido en la
etapa anterior (7,22 g) en
(7\alpha,17\beta)-7-[(acetiloxi)metil]-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]-oxi]-3-metoxiestra-2,5(10)-dieno
(7,80 g).
iii) Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en ii del Ejemplo 1, se convirtió el dieno descrito
anteriormente (15,9 g) en
(7\alpha,17\beta)-7-[(acetiloxi)-metil]-17-hidroxiestr-4-en-3-ona
(4,10 g).
iv) Se añadió dietileterato de trifluoruro de
boro (1,34 ml) a una mezcla de la cetona obtenida en la etapa
anterior (3,52 g), 1,2-etanoditiol (2,82 ml) y
metanol seco (32 ml) enfriada a 0ºC. Después de 2 h de agitación, se
filtró la mezcla de reacción, se lavo el residuo con agua y se
disolvió en diclorometano. Se lavó la solución de diclorometano con
agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a
presión reducida, para obtener
(7\alpha,17\beta)-7-[(acetiloxi)metil]-17-hidroxiestr-4-en-3-ona
1,2-etanodiilditioacetal cíclico (4,21 g). se usó el
producto en la etapa siguiente sin mayor purificación.
v) Se enfrió una solución del producto obtenido
en la etapa anterior (4,21 g) e imidazol (4,75 g) en
dimetilformamida seca (80 ml) a 0ºC y se trató con cloruro de
t-butildimetilsililo (6,01 g). Después de 2 h de agitación,
se vertió la mezcla de reacción en agua. Se extrajo el producto en
acetato de etilo, se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua
y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a
presión reducida. La cromatografía en columna dio
(7\alpha,17\beta)-7-[(acetiloxi)metil]-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]-oxi]estr-4-en-3-ona
1,2-etanodiilditioacetal cíclico (6,0 g).
vi) Se añadió gota a gota una solución del
producto obtenido en la etapa anterior (5,9 g) en tetrahidrofurano
seco (70 ml) a una suspensión enfriada con hielo de hidruro de litio
y aluminio (1,25 g) en tetrahidrofurano (140 ml). Después de agitar
la mezcla durante 45 minutos, se apagó la reacción por adición de
una solución acuosa saturada de sulfato de sodio. Se añadió acetato
de etilo y se filtró la mezcla sobre dicalita. Se concentró el
filtrado a presión reducida para obtener
(7\alpha,17\beta)-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-7-(hidroximetil)estr-4-en-3-ona
1,2-etanodiilditioacetal cíclico (4,66 g). Se usó el
producto en la etapa siguiente sin mayor purificación.
vii) Se añadió perrutenato de tetrapropilamonio
(0,200 g) a una solución del producto obtenido en la etapa anterior
(4,66 g) y N-óxido de 4-metilmorfolina (3,31
g) en acetona (70 ml). Después de 4 h de agitación a temperatura
ambiente, se añadieron porciones adicionales de N-óxido de
4-metilmorfolina (0,65 g) y de perrutenato de
tetrapropilamonio (0,010 g) y se continuó agitando durante otras 2
h. Se filtró la mezcla de reacción sobre dicalita y sílice. Se
concentró el filtrado a presión reducida, para obtener
(7\alpha,17\beta)-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-7-formilestr-4-en-3-ona
3-(1,2-etanodiilditioacetal) cíclico (4,50 g), el
cual fue usado en la etapa siguiente sin mayor purificación.
viii) Se enfrió una suspensión de cloruro de
(clorometil)trifenilfosfonio (3,52 g) en tetrahidrofurano
seco (100 ml) a 0ºC. Se añadió t-butóxido de sodio (0,917 g)
y se agitó la mezcla durante 30 min. Se añadió una solución del
aldehído obtenido en la etapa anterior (1,0 g) en tetrahidrofurano
seco (15 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante 2 h. Se vertió después en agua y se extrajo el producto en
acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con una
solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, agua y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión
reducida. La cromatografía en columna dio una mezcla de
(7\alpha(E),17\beta)-7-(2-cloroetenil)-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]estr-4-en-3-ona
1,2-etanodiilditioacetal cíclico y
(7\alpha(Z),17\beta)-7-(2-cloroetenil)-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]estr-4-en-3-ona
1,2-etanodiilditioacetal cíclico (0,60 g, 3:1).
ix) Se añadió una solución de ácido peryódico
(0,011 g) en una mezcla de etanol y agua (1:1, 0,60 ml) a una
solución del producto obtenido en la etapa anterior (0,10 g) en
diclorometano (1 ml). Después de 1 h de agitación a temperatura
ambiente, se vertió la mezcla de reacción en una solución acuosa
saturada de hidrógeno carbonato de sodio. Se extrajo el producto en
diclorometano, se lavaron las fases orgánicas combinadas con una
solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio, agua y salmuera, se
secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión
reducida, para obtener una mezcla de
(7\alpha(E),17\beta)-7-(2-cloroetenil)-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]estr-4-en-3-ona
y
(7\alpha(Z),17\beta)-7-(2-cloroetenil)-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]estr-4-en-3-ona
(0,080 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor
purificación.
\newpage
x) Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
en ii en el Ejemplo 1, se desililó el producto obtenido en la etapa
anterior (0,070 g), para producir una mezcla de
(7\alpha(E),17\beta)-7-(2-cloroetenil)-17-hidroxiestr-4-en-3-ona
y
(7\alpha(Z),17\beta)-7-(2-cloroetenil)-17-hidroxiestr-4-en-3-ona
(0,025 g). Se separó una parte de esta mezcla (0,01 g) por HPLC
preparatoria para obtener
(7\alpha(E),17\beta)-7-(2-cloroetenil)-17-hidroxiestr-4-en-3-ona
(7,0 mg). ^{1}H RMN \delta 6,01 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 5,86 (m,
1H), 5,83 (dd, 1H, J = 13,0 y 9,1 Hz), 3,67 (t, 1H, J = 8,3 Hz),
0,81 (s, 3H), y
(7\alpha(Z),17\beta)-7-(2-cloroetenil)-17-hidroxiestr-4-en-3-ona
(2,5 mg). ^{1}H RMN \delta 6,09 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 5,80 (m,
1H), 5,69 (dd, 1H, J = 10,6 y 7,1 Hz), 3,64 (t, 1H, J = 8,3 Hz),
3,16 (m, 1H), 0,81 (s, 3H).
i) Se añadió t-butóxido de potasio (0,346
g) a una suspensión de bromuro de etiltrifenilfosfonio (1,21 g) en
tetrahidrofurano seco (10 ml) y se agitó la mezcla durante 1 h a
50ºC. Se añadió una solución de
(7\alpha,17\beta)-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-7-formilestr-4-en-3-ona
3-(1,2-etanodiilditioacetal) cíclico (Ejemplo 5,
etapa vii; 0,40 g) en tetrahidrofurano seco (2 ml) y se continuó
agitando durante 1 h más. Se vertió luego en agua y se extrajo el
producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio
y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna
dio una mezcla de
[(7\alpha(E),17\beta)]-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-7-(1-propenil)estr-4-en-3-ona
1,2-etanodiilditioacetal cíclico y
[(7\alpha(Z),17\beta)]-17-[[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]oxi]-7-(1-propenil)estr-4-en-3-ona
1,2-etanodiilditioacetal cíclico (0,317 g, 1:3).
ii) Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en ii del Ejemplo 1, se desililó el producto obtenido en la
etapa anterior (0,317 g) para producir una mezcla de
[(7\alpha(E),17\beta)]-17-hidroxi-7-(1-propenil)estr-4-en-3-ona
1,2-etanodiilditioacetal cíclico y
[(7\alpha(Z),17\beta)]-17-hidroxi-7-(1-propenil)estr-4-en-3-ona
1,2-etanodiilditio-acetal cíclico
(0,32 g).
iii) Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en ix del Ejemplo 5, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (0,32 g) en el compuesto 3-oxo
para producir una mezcla de
[(7\alpha(E),17\beta)]-17-hidroxi-7-(1-propenil)estr-4-en-3-ona
y
[(7\alpha(Z),17\beta)]-17-hidroxi-7-(1-propenil)estr-4-en-3-ona
(0,083 g). Se separó una parte de esta mezcla (0,025 g) por HPLC
preparatoria, para obtener
[(7\alpha(E),17\beta)]-17-hidroxi-7-(1-propenil)estr-4-en-3-ona
(3,5 mg). ^{1}H RMN \delta 5,83 (m, 1H), 5,49 (dc, 1H, J = 15,4
y 6,7 Hz), 5,31 (ddc, 1H, J = 15,4, 8,3 y 1,4 Hz), 3,65 (t, 1H, J =
7,9 Hz), 1,65 (dd, 3H, J = 6,7 y 1,4 Hz), 0,80 (s, 3H), y
[(7\alpha(Z),17\beta)]-17-hidroxi-7-(1-propenil)estr-4-en-3-ona
(14,0 mg). ^{1}H RMN \delta 5,78 (m, 1H), 5,51 (dc, 1H, J = 11,0
y 7,1 Hz), 5,31 (tc, 1H, J = 11,0 y 1,4 Hz), 3,64 (t, 1H, J = 8,3
Hz), 2,85 (m, 1H), 1,63 (dd, 3H, J = 7,1 y 1,4 Hz), 0,81 (s,
3H).
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en
i en el Ejemplo 4, utilizando bromuro de
trans-1-propenilmagnesio [preparado por
adición gota a gota de una solución de
trans-1-bromopropeno (6,67 ml) en
acetonitrilo (75 ml) a una suspensión de magnesio (1,98 g), activada
con 1,2-dibromoetano, en el mismo solvente (15 ml),
manteniendo al mismo tiempo la temperatura por debajo de 30ºC], se
convirtió
(17\beta)-17-[[(1,1-dimetiletil)di-metilsilil]oxi]estra-4,6-dien-3-ona
(Ejemplo 1, 10,0 g) en
[(7\alpha(E),17\beta)]-17-hidroxi-7-(1-propenil)estr-4-en-3-ona
(0,72 g), [\alpha]_{D}^{20} = -28,3º (c = 0,92,
dioxano).
i) Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
en iv en el Ejemplo 2, se convirtió
(7\alpha,17\beta)-7-[(acetiloxi)metil]-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]-oxi]-3-metoxiestra-2,5(10)-dieno
(Ejemplo 5, etapa ii; 4,88 g) en
(7\alpha,17\beta)-7-[(acetiloxi)metil]-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]estr-5(10)-en-3-ona
(1,91 g).
ii) Se añadió ácido p-toluensulfónico
(0,020 g) a una solución de la cetona obtenida en la etapa anterior
(1,91 g) en metanol (40 ml) y ortoformiato de trimetilo (2,3 ml). Al
cabo de 10 minutos de agitación a temperatura ambiente, se vertió la
mezcla de reacción en una solución acuosa saturada de hidrógeno
carbonato de sodio y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se
lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se
secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión
reducida, para obtener
(7\alpha,17\beta)-7-[(acetiloximetil]-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]estr-5(10)-en-3-ona
dimetilacetal (1,77 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin
mayor purificación.
iii) Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en vi en el Ejemplo 5, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (1,77 g) en
(7\alpha,17\beta)-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-7-(hidroximetil)-estr-5(10)-en-3-ona
dimetilacetal (1,58 g).
iv) Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en vii en el Ejemplo 5, se convirtió el producto obtenido
en la etapa anterior (1,58 g) en
(7\alpha,17\beta)-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-7-formilestr-5(10)-en-3-ona
3-(dimetilacetal) (2,0 g).
v) Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
en viii en el Ejemplo 5, se convirtió el producto obtenido en la
etapa anterior (2,0 g) en una mezcla de
(7\alpha(E),17\beta)-7-(2-cloroetenil)-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]estr-5(10)-en-3-ona
dimetilacetal y
(7\alpha(Z),17\beta)-7-(2-cloroetenil)-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]estr-5(10)-en-3-ona
dimetilacetal (0,90 g, 3:1).
vi) Se enfrió una solución del producto obtenido
en la etapa anterior (0,90 g) en tetrahidrofurano seco (30 ml) a
-15ºC y se trató después con n-BuLi en hexanos (1,6 M, 1,5
ml). Después de 10 minutos de agitación a -15ºC y de 20 minutos a
temperatura ambiente, se añadió otra porción de n-BuLi en
hexanos (1,6 M. 1,0 ml) y a los 15 minutos una tercera porción de
n-BuLi en hexanos (1,6 M, 0,5 ml). Se continuó agitando
durante 1,25 h. Se vertió la mezcla de reacción en una solución
acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y se extrajo el
producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio
y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna
dio
(7\alpha,17\beta)-17-[[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]oxi]-7-etinilestr-5(10)-en-3-ona
dimetilacetal (0,40 g).
vii) Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en ii en el Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (0,24 g) en
(7\alpha,17\beta)-7-eti-nil-17-hidroxiestr-4-en-3-ona
(0,117 g), [\alpha]_{D}^{20} = +38,0º (c = 0,395,
dioxano).
i) Se enfrió una solución de
(7\alpha,17\beta)-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-7-etinilestr-5(10)-en-3-ona
dimetilacetal (Ejemplo 8, etapa vi; 0,12 g) en tetrahidrofurano seco
(2,5 ml) a -20ºC y se trató después con n-BuLi en hexanos
(1,6 M, 0,41 ml). Después de 30 minutos de agitación a -20ºC, se
añadió yodometano (0,066 ml) y se continuó agitando durante 15 min.
Se añadió otra porción de yodometano (0,066 ml) con agitación y se
continuó agitando durante 1 h a 0ºC. Se vertió la mezcla de reacción
en agua y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron las
fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. La
cromatografía en columna dio
(7\alpha,17\beta)-17-[[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]-oxi]-7-(1-propinil)estr-5(10)-en-3-ona
dimetilacetal (0,051 g). Se usó el producto en la etapa siguiente
sin mayor purificación.
ii) Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en ii en el Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (0,051 g) en
(7\alpha,17\beta)-17-hidroxi-7-(1-propinil)estr-4-en-3-ona
(0,030 g), [\alpha]_{D}^{20} = +29,4º (c = 0,35,
dioxano).
i) Se añadió clorotrimetilsilano (19 ml) en 5
minutos a una suspensión de
(17\alpha)-17-hidroxi-19-norpregna-4,6-dien-20-in-3-ona
[Syntex, GB 935116 (1958); 18,0 g] en una mezcla de diclorometano
(300 ml) y piridina (25 ml) enfriada a 0ºC. Después de 2 h de
agitación a 0ºC, se vertió la mezcla de reacción en una solución
acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio. Se extrajo el
producto en diclorometano, se lavaron las fases orgánicas combinadas
con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron a presión reducida, para obtener
(17\alpha)-17-[(trimetilsilil)oxi]-19-norpregna-4,6-dien-20-in-3-ona
(22,3 g). El producto fue usado en la etapa siguiente sin mayor
purificación.
ii) Se agitó una mezcla del producto descrito
anteriormente (60,7 g), malonato de dietilo (126 ml), metóxido de
sodio (9 g) y etanol seco (165 ml) a temperatura ambiente durante 24
h. Se eliminó parte del etanol (80 ml) y se continuó agitando
durante 24 h más. De nuevo, se eliminó parte del etanol (25 ml) y se
agitó la mezcla de reacción durante 24 h más. Se vertió la mezcla en
una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo el
producto en acetato de etilo. Se concentraron las fases orgánicas
combinadas a presión reducida y se disolvieron en acetona (400 ml).
Se añadió ácido clorhídrico (6 M, 20 ml) y se agitó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió una solución
acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y se eliminó la
acetona a presión reducida. Se extrajo el producto en acetato de
etilo, se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se
secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía
en columna dio
2-[(7\alpha,17\beta)-17-hidroxi-3-oxo-19-norpregn-4-en-20-in-7-il]-propanodioato
de dietilo (33,8 g).
iii) Se agitó una mezcla del producto obtenido
en la etapa anterior (14,4 g), bromuro de cobre(II) (14,3 g)
y bromuro de litio (2,84 g) en acetonitrilo (288 ml) a temperatura
ambiente durante 1 h. Se vertió la mezcla de reacción en una mezcla
de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución
acuosa saturada de amoníaco (9:1) y se extrajo el producto en
acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con una
solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera,
se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión
reducida. La cromatografía en columna dio
2-[(7\alpha,17\alpha)-3,17-dihidroxi-19-norpregna-1,3,5(10)trien-20-in-7-il]propanodioato
de dietilo (13,6 g).
iv) Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en v en el Ejemplo 5, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (12,5 g) en
2-[[(7\alpha,17\alpha)-3-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-17-hidroxi-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-in-7-il]propanodioato
de dietilo (15,3 g).
v) Se calentó una mezcla del producto obtenido en
la etapa anterior (7,50 g) y carbonato de cobre(II) sobre
dicalita (16,5 g) en tolueno (112 ml) a la temperatura de reflujo
durante 2,5 h eliminando el agua con una trampa
Dean-Stark. Se filtró la mezcla de reacción y se
concentró el filtrado a presión reducida, para obtener
2-[(7\alpha)-3-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-17-oxoestra-1,3,5(10)-trien-7-il]propanodioato
de dietilo (7,07 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin
mayor purificación.
vi) Se añadió ácido p-toluensulfónico
(0,36 g) a una solución de la cetona obtenida en la etapa previa
(7,07 g) en etilenglicol (12 ml) y ortoformiato de trietilo (21 ml).
Después de 1,5 h de agitación a temperatura ambiente, se añadió agua
(200 ml) y se continuó agitando durante 1 h. Se extrajo el producto
en acetato de etilo, se lavaron las fases orgánicas combinadas con
una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y
salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a
presión reducida, para obtener
2-[(7\alpha)-3-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-17,17-[1,2-etanodiilbis(oxi)]estra-1,3,5(10)-trien-7-il]propanodioato
de dietilo (8,48 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin
mayor purificación.
vii) Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en vi en el Ejemplo 5, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (8,48 g) en
(7\alpha)-7-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-3-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]-oxi]estra-1,3,5(10)-trien-17-ona
1,2-etanodiilacetal cíclico (3,0 g).
viii) Se añadió cloruro de metanosulfonilo (4,60
ml) a una solución del diol obtenido en la etapa anterior (3,0 g) en
piridina seca (116 ml) enfriada a 0ºC. Al cabo de 35 minutos de
agitación, se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo el
producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron a presión reducida, para obtener
(7\alpha)-7-[1,3-bis[(metilsulfonil)oxi]prop-2-il]-3-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]estra-1,3,5(10)-trien-17-ona
1,2-etanodiilacetal cíclico (4,08 g). Se usó el
producto en la etapa siguiente sin mayor purificación.
ix) Se calentó una mezcla del producto obtenido
en la etapa anterior (2,0 g), yoduro de sodio (3,45 g), polvo de
zinc (3,14 g), agua (4,1 ml) y dimetoxietano (41 ml) a reflujo
durante 3,5 h. Después de enfriar, se filtró la mezcla de reacción.
Se lavó el filtrado con una solución acuosa saturada de tiosulfato
de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a
presión reducida, para obtener
(7\alpha)-7-ciclopropil-3-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]estra-1,3,5(10)-trien-17-ona
1,2-etanodiilacetal cíclico (1,47 g). Se usó el
producto en la etapa siguiente sin mayor purificación.
x) Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
en ii en el Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en la etapa
anterior (1,47 g) en
(7\alpha)-7-ciclopropil-3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ona
(0,63 g).
xi) Se añadió borohidruro de sodio (0,45 g) a una
solución del compuesto obtenido en la etapa anterior (0,63 g) en una
mezcla de tetrahidrofurano (8,3 ml), etanol (8,3 ml), agua (1,4 ml)
y piridina (0,05 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 1,5 h y se vertió después en agua. Se extrajo el
producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato
de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron, para obtener
(7\alpha,17\beta)-7-ciclopropilestra-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol
(0,710 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor
purificación.
xii) Se agitó una mezcla del producto obtenido en
la etapa anterior (0,29 g), carbonato de potasio seco (0,77 g),
yodometano (0,35 ml) y dimetilformamida seca (0,87 ml) a temperatura
ambiente durante la noche. Se vertió la mezcla en una solución
acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo el producto en
acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con una
solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera,
se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión
reducida. La cromatografía en columna dio
(7\alpha,17\beta)-7-ciclopropil-3-metoxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ol
(0,096 g).
xiii) Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en i en el Ejemplo 5, usando terc-butanol en lugar
de etanol, se convirtió el producto obtenido en la etapa anterior
(0,167 g) en
(7\alpha,17\beta)-7-ciclopropil-3-metoxiestra-2,5(10)-dien-17-ol
(0,24 g).
xiv) Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en ii en el Ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (0,24 g) en
(7\alpha,17\beta)-7-ciclopropil-17-hidroxiestr-4-en-3-ona
(0,081 g), p.f. 154-158ºC.
i) Se añadió p-toluensulfonato de
piridinio (1,65 g) a una solución de
(11\beta)-11-metilestr-4-eno-3,17-diona
[van den Broek, A.J. y col., Steroids 30, 481 (1977); 16,86
g] en una mezcla de etanol (110 ml), dioxano (220 ml) y ortoformiato
de trietilo (35,0 ml). Después de 4 h de agitación a temperatura
ambiente, se añadió piridina y se vertió la mezcla de reacción en
una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio. Se
extrajo el producto en acetato de etilo, se lavaron las fases
orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato
de magnesio y se concentraron a presión reducida, para obtener
(11\beta)-3-etoxi-11-metilestra-3,5-dien-17-ona
(21,84 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor
purificación.
ii) Se añadió una solución del producto obtenido
en la etapa anterior (24,0 g) en tetrahidrofurano (90 ml), que
contenía piridina (1 ml), a una suspensión de
tetracloro-1,4-benzoquinona (20,7 g)
en una mezcla de etanol (220 ml) y agua (25 ml). Se agitó la mezcla
de reacción a temperatura ambiente durante 5 h y se trató después
con una solución de hidrógeno sulfito de sodio (11,1 g) en agua (160
ml). Después de 30 minutos de agitación, se añadió una solución
acuosa saturada de sulfito de sodio y se extrajo el producto en
acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con una
solución acuosa saturada de sulfito de sodio, agua y salmuera, se
secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión
reducida. La cromatografía en columna dio
(11\beta)-11-metilestra-4,6-dieno-3,17-diona
(10,1 g).
iii) Se trató una solución del producto obtenido
en la etapa anterior (9,3 g) en una mezcla de metanol (93 ml) y
diclorometano (46 ml), enfriada a -20ºC, con una solución de
borohidruro de sodio (0,494 g) en metanol (166 ml) que contenía
hidróxido de sodio (1,0 g). Se agitó la mezcla de reacción a -10ºC
durante 5 h y se apagó después con acetona (62 ml). Se vertió la
mezcla en agua y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se
lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se
secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión
reducida, para obtener
(11\beta,17\beta)-17-hidroxi-11-metilestra-4,6-dien-3-ona
(7,70 g). Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor
purificación.
iv) Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en v en el Ejemplo 5, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (7,20 g) en
(11\beta,17\beta)-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-11-metilestra-4,6-dien-3-ona
(5,70 g).
v) Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
en i en el Ejemplo 4, usando bromuro de etilmagnesio, se convirtió
el producto obtenido en la etapa anterior (1,0 g) en
(7\alpha,11\beta,17\beta)-7-etil-17-hidroxi-11-metilestra-4-en-3-ona
(0,12 g). ^{1}H-RMN \delta 5,86 (m, 1H), 3,62
(m, 1H), 1,07 (d, 3H, J = 7,9 Hz), 0,88 (s, 3H), 0,86 (t, 3H, J =
7,5 Hz).
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en
i en el Ejemplo 4, se convirtió
(11\beta,17\beta)-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-11-metilestra-4,6-dien-3-ona
(Ejemplo 11, etapa iv; 1,30 g) en
(7\alpha,11\beta,17\beta)-7-etenil-17-hidroxi-11-
metilestr-4-en-3-ona
(0,070 g). ^{1}H RMN \delta 5,84 (m, 1H), 5,73 (m, 1H),
5,14-5,05 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 1,08 (d, 3H, J =
7,9 Hz), 0,88 (s, 3H).
i) Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
en i en el Ejemplo 11, se convirtió
13-etilgon-4-eno-3,17-diona
[Hoffmann-La Roche and Co., AG, DE 1806410 (1967);
100,0 g] en
3-etoxi-13-etilgona-3,5-dien-17-ona
(146,3 g).
ii) Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en vi en el Ejemplo 5, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (146,3 g) en
(17\beta)-3-etoxi-13-etilgona-3,5-dien-17-ol
(115,0 g).
iii) Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en ii en el Ejemplo 11, se convirtió el producto obtenido
en la etapa anterior (115,0 g) en
(17\beta)-13-etil-17-hidroxigona-4,6-dien-3-ona
(56,3 g).
iv) Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en v en el Ejemplo 5, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (56,3 g) en
(17\beta)-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-13-etilgona-4,6-dien-3-ona
(65,6 g).
v) Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
en i en el Ejemplo 4, usando bromuro de etilmagnesio, se convirtió
el producto obtenido en la etapa anterior (25,0 g) en
(7\alpha,17\beta)-7,13-dietil-17-hidroxigon-4-en-3-ona
(3,18 g), p.f. 161,5-162,5ºC.
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en
i en el Ejemplo 4, se convirtió
(17\beta)-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-13-etilgona-4,6-dien-3-ona
(Ejemplo 13, etapa iv; 25,0 g) en
(7\alpha,17\beta)-7-etenil-13-etil-17-hidroxigon-
4-en-3-ona
(1,18 g), p.f. 155,1-156,3ºC.
i) Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
en iv en el Ejemplo 5, se convirtió
(7\alpha,17\beta)-7-etil-17-
\hbox{hidroxiestr}-4-en-3-ona
(Ejemplo 1, 1,50 g) en
(7\alpha,17\beta)-7-etil-17-hidroxiestr-4-en-3-ona
1,2-etanodiil-ditioacetal cíclico
(1,32 g).
ii) Se añadió una solución del producto obtenido
en la etapa anterior (1,32 g) en tetrahidrofurano seco (5 ml) a una
solución de sodio (0,72 g) en amoníaco líquido (70 ml) enfriada a
-40ºC. Después de 1 h de agitación, se añadió etanol seco y se dejó
que se evaporara el amoníaco. Se añadió agua y se extrajo el
producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con hidróxido de sodio acuoso (1 M), agua y salmuera, se
secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida.
La cromatografía en columna dio
(7\alpha,17\beta)-7-etilestr-4-en-17-ol
(0,62 g), p.f. 155-157ºC.
Se preparó el compuesto del título a partir de
(7\alpha,17\beta)-7-etenil-17-hidroxiestr-4-en-3-ona
(Ejemplo 4) de un modo análogo al descrito en el Ejemplo 15. P.f.
117-121ºC.
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en
vi en el Ejemplo 5, se preparó el compuesto del título a partir de
(7\alpha,17\beta)-7-etil-17-hidroxiestr-4-en-3-ona
(Ejemplo 1). P.f. 93-95ºC.
i) Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
en v en el Ejemplo 5, se convirtió
(7\alpha,17\beta)-7-etil-17-hidroxiestr-4-en-3-ona
(Ejemplo 1, 2,0 g) en
(7\alpha,17\beta)-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-7-etilestr-4-en-3-ona
(2,58 g).
ii) Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en vi en el Ejemplo 5, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior (2,58 g) en
(3\beta,7\alpha,17\beta)-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-7-etilestr-4-en-3-ol
(2,30 g).
iii) Se añadió azodicarboxilato de dietilo (1,20
ml) gota a gota a una solución enfriada con hielo del producto
obtenido en la etapa anterior (2,04 g), trifenilfosfina (1,91 g) y
ácido p-nitrobenzoico (1,22 g) en tolueno seco (60 ml). Se
agitó la mezcla de reacción durante 1 h y se vertió después en una
solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrajo el
producto en acetato de etilo, se lavaron las fases combinadas con
agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se
concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna dio
p-nitrobenzoato de
(3\alpha,7\alpha,17\beta)-17-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-7-etilestr-4-en-3-ol
(3,20 g).
iv) Se disolvió el producto obtenido en la etapa
anterior (1,92 g) en una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en
tetrahidrofurano (1 M, 40 ml). Se agitó la mezcla de reacción
durante la noche y se vertió después en agua. Se extrajo el producto
en acetato de etilo, se lavaron las fases orgánicas combinadas con
una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, agua y
salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a
presión reducida. La cromatografía en columna dio
3-p-nitrobenzoato de
(3\alpha,7\alpha,17\beta)-7-etilestr-4-eno-3,17-diol
(0,93 g).
v) Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
en ii en el Ejemplo 4, se convirtió el producto obtenido en la etapa
anterior (0,93 g) en
(3\alpha,7\alpha,17\beta)-7-etilestr-4-eno-3,17-diol
(0,25 g), p.f. 134,8-136,5ºC.
Se añadió borohidruro de sodio (0,013 g) a una
solución de
(7\alpha,17\beta)-7-etil-17-hidroxiestr-5(10)-en-3-ona
(Ejemplo 2, 0,25 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (4,2 ml) y
metanol (4,2 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 2 h y se apagó después con acetona. Se vertió la
mezcla en agua y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se
lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se
secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión
reducida. La cromatografía en columna dio
(3\alpha,7\alpha,17\beta)-7-etilestr-5(10)-eno-3,17-diol,
p.f. 98-100ºC, y
(3\beta,7\alpha,17\beta)-7-etilestr-5(10)-eno-3,17-diol,
p.f. 60-65ºC.
A una solución de
(7\alpha,17\beta)-7-etenil-17-hidroxiestr-4-en-3-ona
(Ejemplo 4, 1,63 g) en piridina (9,4 ml) se añadió clorhidrato de
hidroxilamina (4,15 g). Se agitó la mezcla de reacción a 80ºC
durante 50 minutos. Después de enfriar, se vertió la mezcla en agua
(118 ml). Se extrajo el producto en acetato de etilo, se lavaron las
fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de
sodio y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en
columna dio
(3E,7\alpha,17\beta)-7-etenil-3-(hidroxiimino)estr-4-en-17-ol
(0,60 g), [\alpha]_{D}^{20} = -4,8º (c = 1,00, dioxano)
y
(3Z,7\alpha,17\beta)-7-etenil-3-(hidroxiimino)estr-4-en-17-ol
(0,65 g), p.f. 206-224ºC.
Se determinó la potencia in vivo de varios
andrógenos de la invención en un modelo de rata macho castrada
madura en comparación con la MENT.
En este modelo, la LH sérica es alta (50x veces
mayor que en ratas intactas, debido a la ausencia de la
retroalimentación negativa de la testosterona testicular). Se trata
a estas ratas p.o. durante 4 días diariamente con un compuesto dado
de la invención en un fluido de suspensión de aceite de cacahuete.
Antes de dosificar y 3 horas después de la última dosis oral, se
recoge sangre de la vena de la cola y se determina la LH sérica. Se
expresa la potencia de los andrógenos (DE_{50}) como la cantidad
(mg/kg) de andrógeno que suprime la LH sérica en un 50%
(\pm10%).
Se ha desarrollado un ensayo inmunofluorométrico
con resolución temporal ("TR-IFMA") de LH en
rata interno usando reactivos domésticos, un anticuerpo monoclonal
de captura dirigido contra la subunidad \beta de la gonadotropina
coriónica humana ("hCG", que tiene reacción cruzada con la
subunidad \beta de rata) y un anticuerpo de detección marcado con
biotina (anticuerpo policlonal de conejo dirigido contra la
subunidad alfa de la LH recombinante de rata). Se preparó LH
recombinante de rata según los métodos descritos por Hakola y col.
(1997). En este IFMA de dos colas, sólo se determina la LH de rata
intacta por una incubación final con
estreptavidina-europio. La detección en el IFMA se
basa en la fluorescencia del lantánido europio durante un período de
excitación relativamente largo. El rango de concentración del patrón
de LH de rata es de 0,001-10 ng/ml; para obtener
mediciones de exactitud óptimas de las muestras de LH sérica, se
diluyeron muestras de suero 8 veces con tampón de ensayo [Hakola,
K., Boogaart, P.V., Mulders, J., de Leeuw, R., Schoonen, W., Heyst,
J.V., Swolfs, A., Casteren, J.V., Huhtaniemi, I. y Kloosterboer,
H.J., Recombinant rat luteinizing hormone: production by Chinese
hamster ovary cells, purification and functional
characterization, Molecular & Cellular Endocrinology
128, 47 (1997)].
| Ejemplo | DE_{50} (mg/kg) |
| 1 | 2,5 |
| 4 | 2,5 |
| 11 | 5 |
| 12 | 5 |
| MENT | 10 |
La vida media de un compuesto como resultado del
contacto con hepatocitos humanos representa una indicación fiable de
estabilidad metabólica. Como es bien sabido que la absorción de esta
clase de esteroides es alta, este ensayo proporciona un modelo in
vitro para la actividad oral en humanos. Se entenderá que una
vida media más corta indica que un compuesto se metabolizará más
rápidamente o, viceversa, cuanto más larga sea la vida media, mejor
podrá el compuesto ejercer su efecto sobre el cuerpo humano cuando
se administre oralmente.
Se criopreservaron hepatocitos recogidos de
donantes de órganos varones jóvenes (25-45 años)
sanos en nitrógeno líquido y se mantuvieron allí hasta su uso. Se
descongelaron a 37ºC en un baño de agua, se colocaron inmediatamente
sobre hielo, se lavaron dos veces en un volumen de medio de
incubación frío (4ºC) [medio E de William (sin rojo de fenol) con
Glutamax I®, gentamicina 50 \mug/ml, insulina 1 \muM,
hemisuccinato de hidrocortisona 10 \muM, suero fetal de ternera al
0% (v/v)], se contaron y se comprobó la viabilidad por exclusión de
azul Tripán. Se incubaron las células como suspensiones en placas de
12 pocillos (no revestidas) a una densidad nominal de 0,5 x 10^{6}
células/pocillo en 1,5 ml de medio a 37ºC con una mezcla de
aire/O_{2}/CO_{2} (55/40/5). Se pusieron las placas en un
agitador orbital a aproximadamente 10 rpm.
Se incubaron los hepatocitos con una
concentración final 10 nM del compuesto de ensayo. Se detuvo la
incubación después de 0,5, 1 y 3 h pipeteando toda la mezcla de
incubación en un tubo de vidrio y añadiendo un volumen de acetona
sobre hielo. Se secó la acetona bajo un flujo de nitrógeno a
temperatura ambiente, se ajustó el volumen a 1,5 ml y se
centrifugaron los tubos a 4ºC a 10.000 x g durante 30 minutos. Se
recogieron los sobrenadantes desproteinizados para el análisis
LC-MS/MS.
| Ejemplo | t_{1/2} (min.) |
| 1 | 48 |
| 6a | 30 |
| 10 | 30 |
| 13 | 48 |
| 14 | 40 |
| MENT | 20 |
Claims (16)
1. Un compuesto de la fórmula estructural
donde:
R_{1} es O, (H,H), (H,OR), NOR, siendo R
hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) o acilo
(C_{1-6});
R_{2} es alquilo (C_{2-3}),
isopropilo, 1-alquenilo (C_{2-3}),
isopropenilo, 1,2-propadienilo o
1-alquinilo (C_{2-3}), cada uno
eventualmente substituido por halógeno; o R_{2} es ciclopropilo o
ciclopropenilo, cada uno eventualmente substituido por alquilo
(C_{1-2}) o halógeno;
R_{3} es hidrógeno, alquilo
(C_{1-2}) o etenilo;
R_{4} es alquilo
(C_{1-2});
R_{5} es hidrógeno o acilo
(C_{1-15}), y
las líneas discontinuas indican enlaces
opcionales;
con la condición de que el compuesto no sea
(7\alpha,17\beta)-7-etil-17-hidroxiestr-4-en-3-ona
(7\alpha-etil-19-nortestosterona)
o un éster carboxílico de la misma y de que no sea
(7\alpha,17\beta)-17-(acetiloxi)-7-propilestr-4-en-3-ona
(acetato de
7\alpha-propil-19-nortestosterona).
2. Un compuesto de la fórmula estructural I para
uso como medicina.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado en que R_{2} es seleccionado entre el grupo
consistente en etilo, etenilo, etinilo, propilo,
1-propenilo, 1-propinilo,
1,2-propadienilo y ciclopropilo.
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado en que R_{1} es
oxo, R_{3} es hidrógeno y las líneas discontinuas indican un doble
enlace \Delta^{4}.
5. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado en que R_{2} es
etilo o etenilo.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado por ser
seleccionado entre el grupo consistente en
(7\alpha,17\beta)-7,13-dietil-17-hidroxigon-4-en-3-ona
y
(7\alpha,17\beta)-7-etenil-13-etil-17-hidroxigon-4-en-3-ona.
7. El compuesto
(7\alpha,17\beta)-7-etil-17-hidroxiestr-4-en-3-ona
(7\alpha-etil-19-nortestosterona)
para uso como medicina.
8. Una composición farmacéutica consistente en un
vehículo farmacéuticamente aceptable y, como agente medicinalmente
activo, un compuesto esteroide que satisface la fórmula general
I
donde:
R_{1} es O, (H,H), (H,OR), NOR, siendo R
hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) o acilo
(C_{1-6});
R_{2} es alquilo (C_{2-3}),
isopropilo, 1-alquenilo (C_{2-3}),
isopropenilo, 1,2-propadienilo o
1-alquinilo (C_{2-3}), cada uno
eventualmente substituido por halógeno; o R_{2} es ciclopropilo o
ciclopropenilo, cada uno eventualmente substituido por alquilo
(C_{1-2}) o halógeno;
R_{3} es hidrógeno, alquilo
(C_{1-2}) o etenilo;
R_{4} es alquilo
(C_{1-2});
R_{5} es hidrógeno o acilo
(C_{1-15}), y
las líneas discontinuas indican enlaces
opcionales.
9. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 8, caracterizada en que, en el compuesto
esteroide, R_{2} es seleccionado entre el grupo consistente en
etilo, etenilo, etinilo, propilo, 1-propenilo,
1-propinilo, 1,2-propadienilo y
ciclopropilo.
10. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 9, caracterizada por seleccionar el compuesto
esteroide entre el grupo consistente en
(7\alpha,17\beta)-7-etil-17-hidroxiestr-4-en-3-ona,
(7\alpha,17\beta)-7,13-dietil-17-hidroxigon-4-en-3-ona
y
(7\alpha,17\beta)-7-etenil-13-etil-17-hidroxigon-4-en-3-ona.
11. Una formulación farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada por ser
adecuada para administración oral.
12. El uso de un compuesto que satisface la
fórmula I para la preparación de una medicina para el tratamiento de
la insuficiencia androgénica.
13. Un kit para la contracepción masculina
consistente en medios para la administración de un progestágeno y
medios para la administración de un andrógeno, caracterizado
por el hecho de que este último medio es una formulación
farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones
8-11.
14. Uso de un andrógeno, caracterizado en
que el andrógeno es un compuesto esteroide que satisface la fórmula
general I
donde:
R_{1} es O, (H,H), (H,OR), NOR, siendo R
hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) o acilo
(C_{1-6});
R_{2} es alquilo (C_{2-3}),
isopropilo, 1-alquenilo (C_{2-3}),
isopropenilo, 1,2-propadienilo o
1-alquinilo (C_{2-3}), cada uno
eventualmente substituido por halógeno; o R_{2} es ciclopropilo o
ciclopropenilo, cada uno eventualmente substituido por alquilo
(C_{1-2}) o halógeno;
R_{3} es hidrógeno, alquilo
(C_{1-2}) o etenilo;
R_{4} es alquilo
(C_{1-2});
R_{5} es hidrógeno o acilo
(C_{1-15}), y
las líneas discontinuas indican enlaces
opcionales,
para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la insuficiencia androgénica.
15. Uso según la reivindicación 14,
caracterizado por el hecho de que, en el compuesto esteroide,
R_{2} es seleccionado entre el grupo consistente en etilo,
etenilo, etinilo, propilo, 1-propenilo,
1-propinilo, 1,2-propadienilo y
ciclopropilo.
16. Uso según la reivindicación 15,
caracterizado por seleccionar el compuesto esteroide entre el
grupo consistente en
(7\alpha,17\beta)-7-etil-17-hidroxiestr-4-en-3-ona,
(7\alpha,17\beta)-7,13-dietil-17-hidroxigon-4-en-3-ona
y
(7\alpha,17\beta)-7-etenil-13-etil-17-hidroxigon-4-en-3-ona.
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