ES2204879T3 - Neuroprotector para el ojo de mamiferos mediante administracion de bloqueadores del canal de potasio. - Google Patents
Neuroprotector para el ojo de mamiferos mediante administracion de bloqueadores del canal de potasio.Info
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Abstract
Uso de uno o más compuestos que tienen actividad bloqueante del canal de potasio en la fabricación de un medicamento para proporcionar el efecto neuroprotector al ojo de un mamífero.
Description
Neuroprotector para el ojo de mamíferos mediante
administración de bloqueadores del canal de potasio.
El presente invento está dirigido a la
fabricación de composiciones farmacéuticas, y ante todo, a
composiciones oftálmicas aplicadas tópicamente que comprenden como
ingrediente activo uno o más compuestos que tienen la capacidad de
bloquear los canales de potasio en el epitelio ciliar, por ejemplo,
inhibir el transporte de iones potasio y secreción fluida en el
epitelio. Estas composiciones farmacéuticas son útiles para
proporcionar neuroprotección al ojo.
El glaucoma es una neuropatía óptica asociada con
presiones intraoculares elevadas que son demasiado altas para la
función normal del ojo, y da por resultado la pérdida irreversible
de la función visual. Se estima en la ciencia médica que el
glaucoma afecta aproximadamente al 2 por ciento de la población con
edad por encima de cuarenta años, y es, por lo tanto, un serio
problema de salud. La hipertensión ocular, es decir, la dolencia de
presión intraocular elevada, que no ha causado todavía un daño
irreversible, se cree que representa la fase más temprana del
glaucoma. Se han ideado y descubierto muchos agentes terapéuticos
en la técnica anterior para el tratamiento o mejora del glaucoma y
de la dolencia de presión intraocular elevada que precede al
glaucoma.
El glaucoma primario de ángulo abierto (POAG), se
asocia con un aumento en la presión intraocular (IOP). Este aumento
en la IOP se cree que contribuye a la pérdida de la función del
nervio óptico, que provoca por último la ceguera. La reducción de
la IOP es, por lo tanto, un componente crucial en el tratamiento del
POAG.
En principio, la IOP puede reducirse inhibiendo
el flujo de entrada del humor acuoso o a la inversa, estimulando el
flujo de salida acuoso. El flujo de entrada del humor acuoso está
mediado por transporte de iones a través del epitelio ciliar. La
secreción anterior de humor acuoso producida por el epitelio ciliar
se drena después del ojo (flujo de salida acuoso) por medio del
mecanismo de malla trabecular en el canal de Schlemm.
Debido a que el transporte de iones media la
secreción de humor acuoso, bloqueando o modulando los canales o
vehículos de iones pertinentes, inhibirán o reducirán, por
consiguiente, la formación acuosa y así disminuirá la IOP. Por otro
lado, ya que el mecanismo de malla trabecular (TM) es un obstáculo
principal (camino de resistencia) al flujo de salida acuosa, reducir
su resistencia al paso de fluido aumentaría el flujo de salida y
disminuiría la IOP. Así, reduciendo el volumen o tamaño de las
células de TM, sería posible aumentar el flujo de salida
disminuyendo la resistencia al paso del fluido ocular. El
volumen/tamaño celular se determina mediante un balance entre los
mecanismos de absorción y eflujo de iones. Por lo tanto, resulta que
puede obtenerse una reducción del volumen celular de TM, o bien
estimulando los mecanismos de eflujo de iones o inhibiendo los
mecanismos de absorción de iones en este tipo de células.
Los fármacos usados corrientemente en el
tratamiento del glaucoma incluyen mióticos (por ejemplo,
pilocarpina, carbacol, e inhibidores de acetilcolinesterasa),
simpatomiméticos (por ejemplo, epinefrina y dipivalilepinefrina),
beta-bloqueantes (por ejemplo, betaxolol,
levobunolol y timolol), agonistas de alfa-2 (por
ejemplo, para-aminoclonidina) e inhibidores de
anhidrasa carbónica (por ejemplo, acetazolamida, metazolamida y
etoxizolamida). Se cree que los mióticos y simpatomiméticos
disminuyen la presión intraocular al aumentar el flujo de salida del
humor acuoso, mientras que se cree que los
beta-bloqueantes, los agonistas de
alfa-2 y los inhibidores de anhidrasa carbónica
disminuyen la presión intraocular al disminuir la formación de humor
acuoso. Todos los cinco tipos de medicamentos tienen efectos
secundarios potenciales. Los mióticos, tales como pilocarpina,
pueden causar enturbiamiento de la visión y otros efectos
secundarios visuales que pueden, o bien disminuir la colaboración
del paciente, o requerir la terminación de la terapia de
medicamentos mióticos. Los inhibidores de anhidrasa carbónica pueden
causar también serios efectos secundarios que afectan a la
colaboración del paciente y/o necesitan la retirada de la terapia
del medicamento. Al menos un beta-bloqueante,
timolol, se ha asociado cada vez más con serios efectos secundarios
pulmonares atribuibles a su efecto en los receptores
beta-2 del tejido pulmonar.
Como resultado, se están desarrollando fármacos
adicionales antiglaucoma, por ejemplo, derivados de prostaglandina,
antagonistas muscarínicos, etc.
A la luz de las anteriores circunstancias, está
claro que existe una necesidad de nuevas composiciones antiglaucoma
más potentes que eviten o reduzcan los efectos secundarios citados
anteriormente y aumenten la colaboración del paciente, ya que los
anteriores compuestos y agentes antiglaucoma e hipotensivos oculares
y otros de la técnica anterior no proporcionan un tratamiento o
cura para el glaucoma e hipertensión ocular que sea satisfactoria
en cuanto a todo. Por lo tanto, las técnicas y ciencias
farmacológicas y relacionadas, continúan buscando adicionales y
mejores agentes antiglaucoma e hipotensivos oculares.
Se ha visto que los bloqueantes del canal de
cloruro tales como
5-nitro-2-(3-fenilpropilamino)-benzoato
(NPPB), inhiben el transporte de C1 y la secreción/absorción de
fluido en el intestino de rata. (Véase por ejemplo, Acta Physiol
Scand: núm. 149, 1993; pp. 365-376, Fryklund et
al., "The effects of potassium transport inhibitors on intestinal
fluid and ion transport in vivo and in vitro".)
El uso de bloqueantes del canal de cloruro para
reducir la presión intraocular en el ojo de un mamífero se describe
y reivindica en la Solicitud de Patente de EE.UU. núm. de serie
346.660, que se presentó el 30 de Noviembre 1994, a los nombres de
Adorante et al.
Además, la Patente PCT WO 89/10757 describe el
uso de abridores del canal de potasio para tratar el glaucoma.
Sorprendentemente, se ha descubierto de acuerdo
con el presente invento que los bloqueantes del canal de potasio
son eficaces como agentes neuroprotectores cuando dichos agentes se
aplican al ojo de mamífero en una composición farmacéutica,
preferiblemente en una composición oftálmica tópica.
Las composiciones oftálmicas del invento
contienen el ingrediente activo en un intervalo de concentración de
aproximadamente 0,0001 a 0,1 por ciento en peso por volumen. La
composición en si misma incluye, además del ingrediente activo,
excipientes tales que son bien conocidos per se en la técnica
para preparar composiciones oftálmicas, particularmente
disoluciones oftálmicas. De acuerdo con el invento, las
composiciones oftálmicas, preferiblemente las disoluciones
oftálmicas, se aplican tópicamente al ojo de mamífero
aproximadamente 1 ó 2 veces diarias.
La figura 1 es un gráfico que muestra el efecto
de la presencia del fármaco quinina en la disminución de volumen
regulatorio (RVD; una lectura para el eflujo de ión neto y
H_{2}O), en células epiteliales ciliares no pigmentadas (NPE)
bovinas. La inhibición del RVD por quinina es coherente con la
noción de que los canales K con puente de Ca^{2+} son importantes
en el movimiento del soluto y el agua (secreción) en el epitelio
ciliar.
La figura 2 es un gráfico que muestra el efecto
de la administración intracameral del medicamento quinina en la
presión intraocular (IOP) en el ojo de conejo.
Los compuestos que se usan de acuerdo con el uso
del presente invento, son bloqueantes del canal de potasio. A este
respecto, el término bloqueante del canal de potasio se define como
los compuestos o agentes que inhiben el flujo de potasio neto
(corriente) a través del camino específico de potasio (canal,
proteína integral de membrana) dentro de las membranas biológicas.
Se proporcionan ejemplos específicos y preferidos de bloqueantes de
canal de potasio que se usan de acuerdo con el presente invento.
Pueden usarse también sales farmacéuticamente
aceptables de los bloqueantes del canal de potasio de acuerdo con
el presente invento. Unas sales farmacéuticamente aceptables puede
ser cualquier sal que retenga la actividad del compuesto padre y no
imparta ningún efecto dañino o adverso en el sujeto al que se
administra y en el contexto en que se administra.
Dicha sal puede derivarse de cualquier ácido o
base orgánico o inorgánico. La sal puede ser un ión mono o
polivalente. De particular interés donde se afecta la función
ácida, son los iones inorgánicos tales como iones alcalinos, por
ejemplo, sodio, potasio, etc. Las sales de aminas orgánicas pueden
hacerse con aminas, particularmente sales de amonio tales como
mono-, di- y trialquilaminas, por ejemplo, alquilaminas en donde
cada grupo alquilo puede comprender hasta seis átomos de carbono, o
etanolaminas. Las sales también pueden formarse con cafeína,
trometamina y moléculas similares. Sólo es importante que el catión
de cualquier sal de un bloqueante del canal de potasio usado en las
composiciones o métodos de este invento, sea capaz de bloquear los
canales de potasio en el epitelio ciliar.
Puede emplearse cualquiera adecuado, por ejemplo,
un vehículo oftálmicamente aceptable convencional. Un vehículo es
oftálmicamente aceptable si no tiene sustancialmente un efecto
perjudicial permanente o a largo plazo en el ojo al que se
administra. Ejemplos de vehículos oftálmicamente aceptables incluyen
agua (agua destilada o desionizada), medio salino u otro medio
acuoso. De acuerdo con el invento, los compuestos activos son
preferiblemente solubles en el vehículo que se emplea para su
administración, así que los compuestos activos se administran al ojo
en la forma de una disolución. Alternativamente, puede emplearse
también una suspensión del compuesto o compuestos activos (o sales
de los mismos) en un vehículo adecuado.
De acuerdo con el invento, los compuestos activos
(o mezclas o sales de los mismos) van a administrarse en un
vehículo oftálmicamente aceptable en concentración suficiente como
para comunicar una cantidad eficaz del compuesto o compuestos
activos al ojo. Preferiblemente, las disoluciones terapéuticas
oftálmicas contienen uno o mas de los compuestos activos en un
intervalo de concentración de aproximadamente 0,0001% a
aproximadamente 1% (peso en volumen) y más preferiblemente,
aproximadamente 0,0005% a aproximadamente 0,1% (peso en
volumen).
Puede emplearse cualquier método de administrar
fármacos directamente al ojo del mamífero para administrar, de
acuerdo con el presente invento, el compuesto o compuestos activos
al ojo a tratar. Por el término "administrar directamente" se
entiende excluir aquellos modos generales sistémicos de
administración de fármacos, por ejemplo, inyección directamente en
los vasos sanguíneos del paciente, administración oral y similares,
que dan por resultado que el compuesto o compuestos activos estén
disponibles sistémicamente. El efecto primario en el mamífero,
resultante de la administración directa del compuesto o compuestos
activos al ojo del mamífero, es preferiblemente una reducción en la
presión intraocular. Más preferiblemente, el compuesto o compuestos
útiles activos se aplican tópicamente al ojo o se inyectan
directamente en el ojo. Se obtienen resultados particularmente
útiles cuando el compuesto o compuestos se aplican tópicamente al
ojo en una disolución oftálmica, es decir, como gotas oculares.
Se prefieren los preparados oftálmicos tópicos,
por ejemplo gotas oculares, geles o cremas, por la facilidad de
aplicación, la facilidad del reparto de dosis y menores efectos
secundarios sistémicos, tales como hipotensión cardiovascular. Una
formulación oftálmica tópica ejemplar se muestra debajo en la Tabla
I. la abreviatura q.s. significa una cantidad suficiente para
efectuar el resultado o dar volumen.
| Ingrediente | Cantidad (% peso/volumen) |
| Compuesto activo de acuerdo con el invento | Aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 1 |
| Conservante | 0-0,10 |
| Vehículo | 0-40 |
| Ajustador de tonicidad | 1-10 |
| Tampón | 0,01-10 |
| Ajustador de pH | hasta hacer pH 4,5-7,5 |
| Antioxidante | como se necesite |
| Agua purificada | como se necesite para hacer 100% |
Pueden usarse diversos conservantes en el
preparado oftálmico descrito en la Tabla I anterior. Conservantes
preferidos incluyen, pero no están limitados a, benzalconio
potásico, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato
fenilmercúrico. Igualmente, pueden usarse diversos vehículos
preferidos en dicho preparado oftálmico. Estos vehículos incluyen,
pero no están limitados a, poli(alcohol de vinilo),
povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros,
carboximetilcelulosa e hidroxietilcelulosa.
Los ajustadores de tonicidad pueden añadirse
según se necesite o sea conveniente. Incluyen, pero no están
limitados a, sales, particularmente sodio potasio, potasio potasio,
etc., manitol y glicerina, o cualquier otro ajustador de tonicidad
oftálmicamente aceptable.
Pueden usarse diversos tampones y medios para
ajustar el pH siempre que el preparado resultante sea oftálmicamente
aceptable. En consecuencia, los tampones incluyen pero no están
limitados a, tampones acetato, tampones citrato, tampones fosfato, y
tampones borato. Pueden usarse ácidos o bases para ajustar el pH de
estas formulaciones según se necesite.
De forma similar, los antioxidantes
oftálmicamente aceptables incluyen, pero no están limitados a,
metabisulfito sódico, tiosulfato sódico, acetilcisteína,
hidroxianisol butilado, e hidroxitolueno butilado.
La disolución oftálmica (gotas oculares) puede
administrarse al ojo del mamífero tan a menudo como sea necesario
para mantener un nivel aceptable de presión intraocular en el ojo.
En otras palabras, la disolución oftálmica (u otra formulación) que
contiene el bloqueante del canal de potasio como ingrediente activo,
se administra al ojo del mamífero tan a menudo como sea necesario
para mantener el beneficioso efecto hipotensivo del ingrediente
activo en el ojo. Los expertos en la técnica reconocerán que la
frecuencia de administración depende de la precisa naturaleza del
ingrediente activo y su concentración en la formulación oftálmica.
Dentro de estas directrices se contempla que la formulación
oftálmica del presente invento se administrará al ojo del mamífero
aproximadamente una o dos veces al día.
Se describen y citan anteriormente ejemplos
específicos de bloqueantes del canal de potasio que se usan como
ingredientes activos eficaces en las composiciones oftálmicas del
presente invento.
Un bloqueante del canal de potasio, de acuerdo
con el presente invento, puede identificarse mediante el método
descrito en Single-Channel Recording, Sakmann et
al., publicado por Plenum Press. (Véase el Capítulo 21, por Camardo
et al., titulado Single-Channel Analysis in Aplysia
Neurons A Specific K^{+} Channel is Modulated by Serotonin and
Cyclic AMP).
Los bloqueantes del canal de potasio pueden
identificarse también de acuerdo con el método descrito debajo en
el Ejemplo.
El presente invento se demuestra mediante datos
in vitro e in vivo. En la Figura 1, se encontró que
100 \muM de quinina hacían bajar la disminución de volumen
regulatorio (RVD) que ocurre tras la hinchazón hiposmótica de las
células epiteliales ciliares no pigmentadas (NPE) bovinas. En este
ejemplo, las células NPE se suspendieron en una disolución
isosmótica (295 mOsm) que contenía 100 \muM de quinina durante 30
minutos antes de la suspensión en una disolución hiposmótica (198
mOsm). Las células de control se sometieron a la misma disolución
hiposmótica pero sin quinina en el medio. Los cambios en el volumen
celular se midieron usando un Contador Coulter conectado a un
Canalizador Coulter. Se nota que, tras la hinchazón osmótica, las
células de control se regulan hacia su volumen isosmótico original
mientras que las células tratadas con quinina permanecen hinchadas.
Los descubrimientos anteriores indican que la quinina, por medio
del bloqueo del canal de potasio, inhibe el eflujo de soluto y
H_{2}O obligado osmóticamente. Como los caminos de flujo del ión
dependiente de potasio, activados siguiendo la hinchazón osmótica de
la célula de las células NPE, están implicados en la secreción
acuosa, la quinina inhibirá la formación de humor acuoso y, así,
disminuye la IOP.
En los estudios in vivo, los conejos
normotensivos se inyectaron intracameralmente con quinina 1 mM. La
Figura 2 muestra que quinina 1 mM disminuyó la IOP en 7 mm de Hg y
la IOP restante se hizo bajar durante 24 horas. Tomados juntos, los
experimentos in vitro e in vivo anteriores demuestran
que bloquear el canal de potasio en el epitelio ciliar, reducirá la
IOP.
Una ventaja que la inhibición del canal de
potasio tiene sobre otras terapias de disminución de IOP, es que el
efector, es decir, el canal de iones o vehículo, se usa como blanco
tanto como el receptor. Ya que el bloqueo del efector es directo,
debe ser la forma más potente y eficaz de inhibir la secreción
acuosa y, por lo tanto, de disminuir la IOP. Por otro lado, usar
como blanco un receptor para bloquear un efector es indirecto, y
depende de la modulación de una serie de acontecimientos celulares
(mensajeros/señales intracelulares) antes de la inhibición del
efector.
Claims (2)
1. Uso de uno o más compuestos que tienen
actividad bloqueante del canal de potasio en la fabricación de un
medicamento para proporcionar el efecto neuroprotector al ojo de un
mamífero.
2. Uso de uno o más compuestos que tienen
actividad bloqueante del canal de potasio en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad ocular que
requiere neuroprotección.
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