ES2205237T3 - Uso de celulosa oxidada y sus complejos de la misma para la cicatrizacion de las heridas cronicas. - Google Patents
Uso de celulosa oxidada y sus complejos de la misma para la cicatrizacion de las heridas cronicas.Info
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Abstract
LA INVENCION PROPORCIONA EL USO DE CELULOSA OXIDADA, PREFERENTEMENTE CELULOSA REGENERADA OXIDADA (CRO), Y SUS COMPLEJOS, CON PROTEINAS ESTRUCTURALES, COMO EL COLAGENO, PARA LA PREPARACION DE VENDAS DE HERIDAS PARA EL TRATAMIENTO DE HERIDAS CRONICAS. EL VENDAJE ES PREFERENTEMENTE UNA TELA DE PUNTO, TEJIDA O NO TEJIDA DE CRO, ADECUADA PARA SU APLICACION DIRECTAMENTE A LA SUPERFICIE DE UNA LLAGA, COMO VENDAJE DE LA LLAGA O EN FORMA DE POMADA SEMI - SOLIDA PARA APLICACION TOPICA, CONTENIENDO FIBRAS O POLVO DE CRO DISPERSADOS, O UNA ESPONJA DE COLAGENO/CRO. LA HERIDA CRONICA ES PREFERENTEMENTE UNA ULCERA VENOSA, UNA ULCERA POR DECUBITO O UNA ULCERA DIABETICA.
Description
Uso de celulosa oxidada y complejos de la misma
para la cicatrización de las heridas crónicas.
La presente invención se refiere al uso de
celulosas oxidadas y complejos de éstas con proteínas estructurales
tales como colágeno, para la cicatrización de las heridas
crónicas.
La celulosa oxidada se produce mediante la
oxidación de la celulosa, por ejemplo, con tetróxido de dinitrógeno.
Este procedimiento convierte a los grupos alcohol primario de los
residuos sacáridos en grupos ácido carboxílico, formando residuos de
ácido urónico en la cadena de celulosa. La oxidación no tiene lugar
con una selectividad completa, y por lo tanto los grupos hidroxilo
de los carbonos 2 y 3 se convierten a la forma ceto ocasionalmente.
Estas unidades cetona introducen una unión alcalina lábil, que a pH
7 o superior inicia la descomposición del polímero mediante la
formación de una lactona y por escisión del anillo de azúcar. Como
resultado, la celulosa oxidada es biodegradable y bioabsorbible en
condiciones fisiológicas.
La celulosa oxidada preferida en las aplicaciones
prácticas es la celulosa regenerada oxidada (CRO) preparada por
oxidación de una celulosa regenerada, como el rayón. Se sabe desde
hace algún tiempo que CRO posee propiedades hemostáticas. CRO se
encuentra disponible como un producto hemostático denominado
SURGICEL (Marca Registrada de Johnson & Johnson Medical, Inc.)
desde 1950. Este producto se produce por la oxidación de un material
de rayón tejido.
Una modificación de la porosidad, densidad y
patrón de tejido llevó al lanzamiento de un segundo producto de
material textil de CRO, INTERCEED (Marca Registrada - Johnson &
Johnson Medical, Inc.) que se mostró para reducir la extensión de
adhesiones post-quirúrgicas en la cirugía
abdominal.
El documento
US-A-2517772 (Doub y colaboradores)
describe materiales hemostáticos mejorados obtenidos por
impregnación de material textil de CRO con trombina.
El documento
EP-A-0437095 describe un material de
CRO neutralizado preparado poniendo en contacto un material de CRO
ácido tal y como se obtuvo por síntesis con una disolución de una
sal básica de un ácido orgánico débil, tal como el acetato sódico.
El producto neutralizado resultante resulta indicado para la
prevención de la hemostasis y la adhesión.
El colágeno, que es una proteína estructural de
origen animal, es conocido en diversas formas de uso como material
para el vendaje de heridas.
El documento
GB-A-1515963 describe materiales
compuestos de colágeno-mucopolisacárido
entrecruzados de uso en aplicaciones médicas y quirúrgicas,
injertos de vasos sanguíneos y todas las formas de prótesis
quirúrgicas. El material compuesto contiene al menos 0,5% en peso
de un mucopolisacárido unido irreversiblemente al colágeno. El
mucopolisacárido es un polisacárido animal que contiene restos de
hexosamina, como el ácido hialurónico, sulfato de condroitina o
sulfato de heparina. A los materiales compuestos se les atribuye una
mayor resistencia a la reabsorción y una mejor compatibilidad
sanguínea que los materiales de colágeno simples.
El documento
US-A-4614794 describe complejos
formados entre colágeno y polisacáridos polianiónicos de plantas,
como el alginato sódico. Los complejos se forman preferiblemente
por combinación de la proteína y el polisacárido a un pH no
superior al punto isoeléctrico de la proteína. Los complejos
resultantes resultan adecuados para una amplia variedad de
aplicaciones médicas y quirúrgicas, incluyendo los vendajes para
heridas. No se describe el uso de celulosa oxidada en lugar del
polisacárido polianiónico de plantas. La memoria descriptiva también
afirma que pueden usarse proteínas diferentes del colágeno, como la
fibrina o elastina, en la formación de complejos útiles de
proteína/polisacárido.
El documento GB-2280850 describe
implantes medicados para el tratamiento de enfermedades
periodontales que comprende una película de colágeno medicada con
una capa de polímero bioreabsorbible, que puede ser CRO. La matriz
de colágeno puede contener fibras dispersas o fragmentos de CRO.
El documento
EP-A-0177064 describe el uso de un
material textil de celulosa tejido y oxidado como hemostático
quirúrgico.
El documento
EP-A-0562862 describe materiales
esponjosos bioabsorbibles de uso como implantes para heridas. Los
materiales comprenden una matriz de esponja de colágeno que posee
una subestructura orientada en ésta. La matriz y/o subestructuras
pueden comprender celulosa regenerada oxidada. No se describe el uso
de tales materiales en el tratamiento de heridas crónicas.
El documento
GB-A-1006606 describe vendajes
hemostáticos para heridas que comprenden agregados cristalinos de
celulosa oxidada dispersos en una matriz de gel. Se describe el uso
de tales geles hemostáticos en cirugía.
Los materiales para el vendaje de heridas de
colágeno o colágeno/polisacárido descritos anteriormente
proporcionan importantes ventajas. Los materiales poseen un origen
natural y biológico (aunque algunas veces se modifican químicamente)
y consecuentemente tienden a mostrar una antigenicidad baja.
Generalmente, los materiales son bioabsorbibles, lo que reduce el
trauma asociado con la eliminación de los materiales convencionales
para el vendaje de heridas de la superficie de la herida. Por otra
parte, algunos de estos materiales pueden mostrar efectos
terapéuticos positivos en la cicatrización de las heridas. Por
ejemplo, se cree que algunos mucopolisacáridos animales tales como
el ácido hialurónico ejercen un efecto quimiotáctico sobre las
células responsables de la cicatrización de las heridas, como los
fibroblastos, y por lo tanto promueven el crecimiento y desarrollo
de tales células. Aún así, permanece la necesidad de materiales
mejorados para el vendaje de las heridas de este tipo general, que
muestren un control aún mejor de las propiedades físicas y de las
velocidades de absorción biológica, unos efectos terapéuticos aún
mejores en lo referente a la cicatrización de las heridas, y un
coste reducido.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar materiales mejorados para el vendaje de las heridas
crónicas de los mamíferos, especialmente los humanos, tales como
las úlceras venosas, úlceras decubitis y úlceras diabéticas.
Generalmente, tales heridas crónicas muestran un sangrado o
adhesión a otros tejidos corporales escaso o nulo, y por lo tanto,
la celulosa oxidada no habría sido indicada previamente para el
tratamiento de tales heridas.
En la actualidad se ha encontrado que la celulosa
oxidada es un material para el vendaje de heridas efectivo en el
tratamiento de heridas crónicas.
Así pues, la presente invención proporciona el
uso de celulosa oxidada para la preparación de un material de
vendaje de heridas para el tratamiento de una herida crónica.
Preferiblemente, la celulosa oxidada es celulosa
regenerada oxidada (CRO). Preferiblemente, la celulosa oxidada se
encuentra en forma de un cuerpo fibroso tejido, no tejido o urdido
que es insoluble en fluidos procedentes de heridas. Por ejemplo, la
celulosa oxidada puede encontrarse en forma de alguna de las telas
SURGICEL (RTM) o INTERCEED (RTM) conocidas en la técnica. En otras
formas de realización preferidas, la celulosa oxidada se encuentra
en forma de fibras, tales como las fibras abatanadas, o polvo,
preferiblemente disperso en un vehículo medicamento tópico
adecuado.
Preferiblemente, la celulosa oxidada posee un
peso molecular medio superior a 50.000. Tal celulosa oxidada es
sustancialmente insoluble en fluidos procedentes de heridas, pero
sufrirán una ruptura muy gradual a fragmentos bioreabsorbibles a pH
fisiológico.
Preferiblemente, la celulosa oxidada no se
neutraliza. No obstante, la presente invención incluye el uso de
materiales parcial o completamente neutralizados, tal y como se
describe en el documento
EP-A-0437095 para la preparación de
medicamentos para el tratamiento de heridas crónicas, según se ha
definido anteriormente.
Preferiblemente, la celulosa oxidada se compleja
con una proteína estructural en dicho material para el vendaje de
heridas.
Preferiblemente, la proteína (si está presente)
junto con la celulosa oxidada constituyen al menos 75% en peso del
material para el vendaje de heridas, preferentemente al menos 90% en
peso del material. Otros componentes del material pueden incluir
0-25% en peso de uno o más polisacáridos
biocompatibles, por ejemplo alginatos, tales como el alginato sódico
o el alginato cálcico, derivados del almidón como el glicolato
sódico de almidón, derivados de la celulosa como la metil celulosa
o carboximetil celulosa, o glicosaminoglicanos como el ácido
hialurónico o sus sales, sulfato de condroitina o sulfato de
heparina. El material puede comprender también hasta 20% en peso,
preferiblemente hasta 10% en peso de agua. El material también
puede contener 0-40% en peso, preferiblemente
0-25% en peso de un plastificante, preferiblemente
un alcohol polihídrico como el glicerol. El material también puede
comprender 0-10% en peso, preferiblemente
0-5% en peso de uno o más agentes terapéuticos para
la cicatrización de las heridas, tales como los fármacos
antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, acetaminofeno),
esteroides, antibióticos (por ejemplo, penicilinas o
estreptomicinas), antisépticos (por ejemplo, sulfadiazina de plata
o clorhexidina), o factores de crecimiento (por ejemplo, factor de
crecimiento de fibroblastos o plaquetas derivadas del factor de
crecimiento).
Preferiblemente, la proporción en peso entre
proteína y celulosa oxidada es de entre 1:99 y 99,99:1.
Preferiblemente, la proporción en peso se encuentra en el intervalo
entre 1:10 y 99,9:1, preferentemente en el intervalo entre 2:1 y
95:1.
El material de acuerdo con la presente invención
puede encontrarse en cualquier forma conveniente, tal como un polvo,
microesferas, copos, una estera o una película. No obstante,
preferiblemente, el material de acuerdo con la presente invención
se encuentra en forma de tanto un ungüento semisólido o en gel de
aplicación tópica, como de una esponja liofilizada o secada al
disolvente.
Preferiblemente, el medicamento del vendaje para
heridas es un ungüento semisólido o gel, estéril y envasado de
aplicación tópica sobre una herida crónica, en el que dicho
ungüento comprende entre 0,05% y 50% en peso/volumen de celulosa
oxidada.
Preferiblemente, el ungüento comprende entre 0,1%
y 20% en p/v, preferentemente entre 1% y 10% en p/v de la celulosa
oxidada en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos
adecuados incluyen: hidrogeles que contienen derivados de celulosa,
entre los que se incluyen la hidroxietil celulosa, hidroximetil
celulosa, carboximetil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa y
mezclas de éstas; e hidrogeles que contienen ácido poliacrílico
(Carbopols). Los vehículos adecuados también incluyen
cremas/ungüentos usados en preparaciones farmacéuticas tópicas, por
ejemplo cremas basadas en ungüento emulsionante cetomacrogol. Los
vehículos anteriores pueden incluir alginato (como espesante o
estimulante), conservantes tales como el alcohol bencílico, tampones
para controlar el pH como el hidrógeno fosfato disódico/dihidrógeno
fosfato sódico, agentes para ajustar la osmolaridad como el cloruro
sódico, y estabilizantes como el EDTA.
Preferiblemente, la celulosa oxidada en el
ungüento se compleja a una proteína, tal y como se describe en la
presente invención.
Alternativamente, el vendaje para heridas es una
esponja bioabsorbible liofilizada o secada al disolvente de
aplicación sobre una herida crónica, que comprende entre 0,1% y 50%
en p/p de celulosa oxidada y entre 50% y 99,9% en p/p de una o más
proteínas estructurales. Preferiblemente, el tamaño de poro medio
de la esponja se encuentra en la región de 10-500
\mum, preferentemente aproximadamente 100-300
\mum.
Las proteínas adecuadas para complejar a la
celulosa oxidada en esta invención incluyen proteínas estructurales
tales como la fibronectina, fibrina, laminina, elastina y colágeno.
Preferiblemente, la proteína comprende colágeno, y preferentemente
está constituida esencialmente de colágeno. El colágeno puede ser
colágeno obtenido a partir de cualquier fuente natural, incluyendo
fuentes microbiológicas, pero es preferiblemente colágeno obtenido a
partir de corión bovino al que se ha liberado ampliamente de
componentes no colaginosos, por ejemplo grasa, proteínas no
colaginosas, polisacáridos y otros carbohidratos, tal y como se
describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 4614794 y 4320201,
cuyos contenidos se incorporan por completo en la presente invención
como antecedentes. El colágeno puede ser colágeno de Tipo I, II o
III, o también puede ser colágeno modificado químicamente, por
ejemplo un atelocolágeno obtenido eliminando los telopéptidos
inmunogénicos del colágeno natural. El colágeno también puede
comprender colágeno solubilizado o fragmentos de colágeno soluble
que poseen pesos moleculares en el intervalo
5.000-100.000, preferiblemente
5.000-50.000, obtenidos mediante un tratamiento con
pepsina del colágeno natural en la manera conocida.
Preferiblemente, la celulosa oxidada comprende
celulosa regenerada oxidada (CRO). La celulosa regenerada oxidada
(CRO) puede obtenerse mediante el procedimiento descrito en la
Patente de Estados Unidos Nº 3122479, cuyo contenido se incorpora al
completo en la presente invención como antecedente. Este material
ofrece numerosas ventajas, entre las que se incluyen las
características de que es biocompatible, biodegradable,
no-inmunogénica y fácilmente disponible
comercialmente. CRO se encuentra disponible en grados variables de
oxidación, y por lo tanto velocidades variables de degradación. CRO
puede usarse en forma de fibras insolubles, incluyendo telas de
tejido, no tejido y urdido. En otras formas de realización
preferidas, CRO se encuentra en forma de fragmentos de bajo peso
molecular y solubles en agua, obtenidos mediante hidrólisis alcalina
de CRO.
La fácil disponibilidad tanto del colágeno como
de la CRO, disponiendo de un intervalo de propiedades controlables
significa que las propiedades de los materiales usados en la
presente invención pueden controlarse hasta un grado excepcional. En
concreto, puede controlarse la velocidad de absorción biológica, la
porosidad y la densidad de los materiales.
También se ha encontrado, sorprendentemente, que
los complejos de proteína/celulosa oxidada usados en el aspecto
preferido de la presente invención poseen una capacidad excelente
para unirse a factores de crecimiento, en concreto, al factor de
crecimiento derivado de las plaquetas.
En el uso según la presente invención, el
medicamento puede ser un material activo para el vendaje de heridas,
en el que la preparación comprende las etapas de:
(i) puesta en contacto de un material que
comprende celulosa oxidada o un complejo de celulosa oxidada con una
proteína estructural con un medio biológico que contiene factores de
crecimiento celular, para unir los factores de crecimiento celular
al material; y
(ii) lavado y secado del material que posee los
factores de crecimiento celular unidos a éste para formar dicho
material activo para el vendaje de las heridas.
En estas formas de realización, los factores de
crecimiento celular comprenden el factor de crecimiento derivado de
las plaquetas, preferiblemente.
El uso de acuerdo con la presente invención
proporciona medicamentos de uso en los procedimientos de tratamiento
de una herida crónica en un mamífero, como úlcera decubitis, una
úlcera venosa o una úlcera diabética. El procedimiento comprende la
aplicación de un vendaje que comprende celulosa oxidada o un
complejo de ésta con una proteína estructural, según se ha definido
anteriormente, a la herida.
Preferiblemente, la celulosa oxidada se aplica a
la herida crónica durante un periodo de al menos 1 hora,
preferiblemente al menos 6 horas, y preferentemente al menos 12
horas. El tratamiento con celulosa oxidada puede prolongarse durante
varios días o semanas, con los cambios en el vendaje de celulosa
oxidada según convenga, si es necesario en las heridas crónicas.
Esto contrasta con las aplicaciones hemostáticas de CRO, que
típicamente duran sólo unos pocos segundos o minutos.
Sin desear estar ligados a ninguna teoría, se
cree que la celulosa oxidada y los complejos de ésta promueven la
cicatrización de las heridas crónicas en al menos alguna de las
siguientes maneras. En primer lugar, la celulosa oxidada se une a
los factores de crecimiento tales como PDGF, EGF y FGF para retener
estos factores de crecimiento en el sitio de la herida. De otro
modo, tales factores de crecimiento tenderían a ser apartados del
sitio de la herida junto con el exudado de la misma. La ruptura
gradual de la celulosa oxidada a pH fisiológico tiene como
consecuencia una liberación gradual de los factores de crecimiento
de vuelta a la herida. Un segundo motivo es que la celulosa oxidada
es completamente bioreabsorbible y fisiológicamente aceptable. Un
tercer motivo puede ser que los fragmentos de oligosacáridos
producidos por la ruptura de la celulosa oxidada in vivo
promuevan por sí mismos la cicatrización de la herida crónica.
Preferiblemente, la herida crónica se escoge del
grupo formado por úlceras venosas, úlceras decubitis y úlceras
diabéticas. Preferiblemente, la herida crónica es sustancial o
completamente no sangrante. El término "herida crónica" no
incluye un desorden o enfermedad periodontal.
Los complejos proteína/celulosa oxidada usados en
la presente invención pueden elaborarse mediante un procedimiento
que comprende las etapas de: suministro de una dispersión acuosa de
una proteína; inmersión o dispersión de la celulosa oxidada en la
dispersión acuosa; seguido de la eliminación del agua de la
dispersión acuosa para dejar un material que comprende proteína
complejada con celulosa regenerada y oxidada.
Los componentes opcionales y adicionales en los
materiales de acuerdo con la presente invención se incluyen
preferiblemente en la dispersión acuosa antes de eliminar el agua de
la dispersión acuosa.
Preferiblemente, el pH de la dispersión se ajusta
a un pH de 3-4,5. Este intervalo de pH es menor que
el pH isoeléctrico del colágeno.
El agua puede eliminarse de la dispersión acuosa
mediante evaporación, por ejemplo mediante evaporación de la
dispersión en una bandeja para dejar una película de material. No
obstante, preferiblemente, el agua se elimina por liofilización o
secado al disolvente para producir el material en forma de una
esponja. Preferiblemente, la dispersión acuosa contiene
5-30 mg/ml de colágeno. Preferiblemente, se forma
una esponja basada en colágeno por liofilización sustancialmente,
tal y como se describe en el documento
US-A-2157224.
Preferiblemente, el procedimiento comprende
además el tratamiento de la proteína y polisacárido en la
dispersión, o en el material seco, con un agente de
entrecruzamiento como la carbodiimida, diisocianato de hexametileno
(HMDI) o glutaraldehído. Alternativamente, el entrecruzamiento puede
llevarse a cabo dehidrotérmicamente. El procedimiento de
entrecruzamiento puede afectar marcadamente al producto final. Por
ejemplo, HMDI entrecruza a los grupos amino primarios en la proteína
dentro del complejo, mientras que la carbodiimida entrecruza al
carbohidrato en la CRO con los grupos amino primarios en la
proteína.
La celulosa oxidada puede añadirse a la
dispersión acuosa de proteína en forma de una suspensión o
disolución de la celulosa oxidada, preferiblemente a un pH
comparable al de la suspensión de colágeno, seguido de un mezclado
por agitación u homogeneización. Alternativamente, pueden sumergirse
fibras o tela secas de celulosa oxidada en la dispersión acuosa de
colágeno.
A continuación, se describirán más en profundidad
las formas de realización específicas de la presente invención,
mediante ejemplos, haciendo referencia a los dibujos que los
acompañan, en los que:
Figura 1 muestra un gráfico del crecimiento
celular de los fibroblastos (en unidades arbitrarias) sobre
películas tratadas con suero, formadas por (a) colágeno
solubilizado por tratamiento con pepsina, (b) colágeno solubilizado
por tratamiento con pepsina complejado con fragmentos de CRO que
poseen un peso molecular medio de 8.000, (c) colágeno solubilizado
con pepsina complejado con fragmentos de CRO que poseen un peso
molecular medio de aproximadamente 20.000, y (d) colágeno
solubilizado con pepsina complejado con sulfato de heparina (para la
comparación);
Figura 2 muestra un gráfico del porcentaje de
unión del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) a
los siguientes materiales: (a) plásticos, (b) esponja de colágeno,
(c) esponja de colágeno/CRO solubilizada, (d) CRO INTERCEED (RTM), y
la facilidad de eliminación de este factor de crecimiento de los
materiales; y
Figura 3 muestra un gráfico de las cantidades
relativas de la unión de MMP medida en una esponja de colágeno y
tela de CRO SURGICEL (RTM) (medidas comparativas) y en esponjas de
colágeno complejadas con 10% en peso, 20% en peso y 30% en peso de
CRO fibrosa.
Se re-suspende colágeno
liofilizado, preparado según se describe en la Patente de Estados
Unidos Nº 4614794 de 4320201, en ácido acético 0,05M, en una
concentración de 10 mg/ml. El polvo de CRO molida (tela molida
Surgicel®) se añade a la suspensión en una proporción de 1:3 de
CRO/colágeno y se homogeneiza usando un Waring Blendor a baja
velocidad durante 3 x 30 s. La suspensión de complejos se
desgasifica en un horno de vacío durante 10 minutos, y se vierte a
continuación hasta una profundidad de 3 mm y se congela en chorro de
aire. La suspensión congelada se liofiliza y se reticula usando un
liofilizador Edwards programable con capacidad de elevación de
temperatura, o se enfría usando un procedimiento de desecación según
se describe el documento
US-A-2157524.
Se prepara colágeno soluble mediante el
procedimiento publicado de E. J. Miller y R. K. Rodes "Preparación
y Caracterización de los Diferentes Tipos de Colágeno", Methods
Enzymol Vol. 82, páginas 33-64 (1982). Los
oligosacáridos solubles de CRO se preparan según se describe en la
Solicitud de Patente en trámite presentada en la misma fecha que
esta solicitud y asignada comúnmente junto con ésta. Brevemente, los
oligosacáridos de CRO se preparan tratando la CRO disponible
comercialmente con una disolución de hidróxido sódico 6M a 37ºC
durante 45 minutos, seguido de neutralización y diálisis para
eliminar fragmentos e impurezas que poseen un peso molecular por
debajo de 1000. Los oligosacáridos de CRO solubles resultantes se
añaden lentamente mientras se agita el colágeno soluble (0,075
mg/ml) (ambos en ácido acético 0,05 M frío) hasta que no tenga lugar
ninguna precipitación del complejo. El precipitado complejo se
aísla por centrifugación, se lava en tampón fosfato a pH 7,2, y se
re-suspende, mediante homogeneización, al 30% en p/v
en el mismo tampón. La suspensión se vierte hasta una profundidad de
3 mm, se congela en chorro de aire a -30ºC y se liofiliza.
Se elabora una película de colágeno/CRO para su
aplicación a una herida, mediante los procedimientos descritos en
los dos primeros ejemplos, excepto que las suspensiones no se
precipitan sino que se secan al aire, en lugar de congelarse o
liofilizarse. Puede añadirse una pequeña cantidad de glicerol a las
suspensiones para preparar películas flexibles.
Se suspende tela de CRO (SURGICEL) (4% en p/v) en
álcali diluido (NaHCO_{3}) a pH 8,0 durante un tiempo suficiente
para convertir la tela en una masa gelatinosa. Se añade la pasta de
colágeno al mismo pH para dar un contenido final en sólidos de
Surgicel® y colágeno de 1% en p/v. La pasta se agitó y se ajustó el
pH hasta pH 3,0-4,0 usando ácido acético. La pasta
final se moldea, congela y liofiliza a vacío.
Se prepara un vendaje para heridas adecuado para
su aplicación a una úlcera venosa, úlcera decubitis o úlcera
diabética, cortando 5 cm x 5 cm^{2} de tela INTERCEED (RTM)
obtenida en Johnson & Johnson Medical, Inc.
Se prepara un gel para el tratamiento de las
heridas de aplicación tópica a una herida de la siguiente
manera.
Se muele tela SURGICEL (RTM) a través de una
pantalla de 1 mm, y las fibras resultantes se dispersan a una
concentración de 3,0% en p/p en un gel acuoso de carboximetil
celulosa (CMC) al 3,0% en p/p. El gel se envasa en una bolsa
polimérica metalizada y se esteriliza mediante irradiación
\gamma.
Se preparó un vendaje para heridas de CRO
neutralizada adecuado para su aplicación sobre una úlcera venosa,
úlcera decubitis o úlcera diabética, según se describe en la
Patente Europea EP-A-0437095.
Brevemente, se envuelve un núcleo perforado con una cantidad de 71,9
gramos de tela de celulosa regenerada oxidada (CRO) con un contenido
de ácido carboxílico de 15,2%, disponible como INTERCEED (RTM) en
Johnson & Johnson Medical Inc., y se coloca en un reactor
equipado con una bomba circulante. El reactor se llena con una
mezcla de 3 litros de agua y 2 litros de alcohol metílico. Un baño
de temperatura constante Brookfield EX100 con una bomba incorporada
para la circulación externa de disoluciones se enciende para bombear
el disolvente a través del centro del núcleo perforado y a través de
las capas del paño envuelto alrededor del núcleo. El disolvente
fluyó a través de la línea de salida y recirculó de nuevo a través
de la bomba y de vuelta al núcleo.
Se añadió a la disolución una cantidad
estequiométrica de trihidrato de acetato sódico, igual al número de
moles de ácido carboxílico sobre el paño, es decir, 71,9 x 15,2% =
10,92 gramos de ácido carboxílico, equivalente a 33,05 gramos de
trihidrato de acetato sódico.
Se añadieron 33,05 gramos de trihidrato de
acetato sódico a la disolución acuosa de alcohol, y se hizo circular
por bombeo alrededor y a través de la tela durante 30 minutos.
Después de 30 minutos, el pH de la disolución circulante alcanzó un
valor constante (pH 4,6). A continuación, se retiró la tela del
reactor y se colocó en 600 ml de metanol durante 10 minutos. Se
eliminó el metanol y se reemplazó con otros 600 ml de metanol
fresco. Después del segundo lavado, el paño se tendió y se secó al
aire. Se cortó una pieza del paño de 5 cm x 5 cm, para usarla como
vendaje para heridas de acuerdo con la presente invención.
Las propiedades ventajosas de los materiales de
acuerdo con la presente invención, preparados según se ha descrito
anteriormente, se determinaron de la siguiente manera:
Se preparó una película de colágeno/complejo de
CRO soluble en álcali en una placa Petri, según se describe en los
Ejemplos 2/3, se vertió suero sobre la película y se incubó a 37ºC
durante la noche. Se retiró el suero y se midieron los efectos
sobre el crecimiento celular de los fibroblastos (Fig. 1). Se
observó el crecimiento celular para una película de colágeno
solubilizada con pepsina (PSC) (control), en la que los
oligosacáridos de PSC más CRO poseen pesos moleculares medios de
aproximadamente 8.000 y 20.000, preparadas según se ha descrito
anteriormente, y se incluyó PSC más heparina como control positivo.
Los resultados muestran que la película de colágeno/fragmentos de
CRO parece unirse a los factores del suero que estimulan el
crecimiento celular.
Se llevaron a cabo estudios de unión de PDGF
(factor de crecimiento derivado de plaquetas) de la siguiente
manera:
Se pesaron pequeñas secciones de material de
análisis (aproximadamente cuadrados de 1 cm^{2} de tela de CRO
INTERCEED (RTM), y secciones de esponja de colágeno de
aproximadamente 1 cm x 0,5 cm x 0,4 cm) y se mojaron con tampón
dibásico de fosfato sódico 100 mM que contenía cloruro sódico 150 mM
(volumen total de 1 ml) durante al menos una hora a temperatura
ambiente. Las muestras se incubaron a continuación con seroalbúmina
bovina al 2% (BSA) en disolución salina tampón fosfato (PBS)
durante 2 horas a temperatura ambiente. Entonces, se añadieron 22 mg
de PDGF a cada muestra en 250 \mul de PBS que contenía 2% de BSA,
y las muestras se incubaron durante una hora adicional a 37ºC. Cada
muestra se lavó tres veces con 250 \mul de PBS, seguido de
concentraciones en aumento de cloruro sódico. Finalmente, cada
muestra se lavó con urea 4,0 M. Se llevaron a cabo análisis ELISA de
PDGF de la preparación de PDGF original y diversos lavados. Los
datos mostrados en Fig. 2 indican que el factor de crecimiento
puede recuperarse totalmente del compuesto de colágeno y CRO,
mientras que los componentes individuales no parecen liberar todo el
factor de crecimiento. Las características de unión son también
diferentes y únicas para el complejo de colágeno/CRO comparado con
los componentes individuales. Estas observaciones indican que el
complejo posee una unión de PDGF única, que puede usarse
apropiadamente para tanto la unión exógena como la unión endógena y
liberación del factor de crecimiento.
Se evaluó el efecto de la complejación entre el
colágeno y CRO sobre la unión de matriz metaloproteinasa (MMP) de la
siguiente manera:
Se prepararon esponjas de colágeno/CRO fibrosa
que contenían 0%, 20% y 30% en peso de CRO fibrosa mediante el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Se preparó una esponja de
colágeno exenta de CRO con propósitos de comparación. También se
preparó una muestra de tela de CRO SURGICEL (RTM) para la
comparación.
Brevemente, se colocan 50 mg de cada material en
un vaso de precipitados de plástico que contenía 2,5 ml de un fluido
de herida aguda diluido a 1:50 en un tampón de proteolisis (tris/HCl
50 mM pH 7,8, CaCl_{2} 50 mM, NaCl 0,5 M) y se incubó a 37ºC en un
baño de agua en vigorosa agitación durante 3 horas. El fluido de
herida aguda contiene diversas proteinasas, entre las que se
incluyen las metaloproteinasas de matriz, y muchas de estas enzimas
se unirán preferentemente a diversos materiales textiles. El exceso
de fluido absorbido por cada material se expresó mecánicamente
usando una espátula metálica y se descartó. Los tejidos remanentes
se colocaron en jeringuillas pre-envasadas de 2 ml
(cada jeringuilla contenía un volumen de 0,5 ml de lechos de vidrio
de 2,5 mm). Se hicieron fluir 4 ml de tampón de proteolisis a
través de la jeringuilla en alícuotas de 1 ml que se descartaron. En
esta etapa de lavado todas las proteinasas no unidas y proteinasas
que se unieron sólo débilmente al material textil se habían
eliminado del tejido dejando las formas de unión más firmes. Los
tejidos enjuagados con tampón se trasladaron nuevamente a otro vaso
de precipitados plástico de 15 ml. Se añadió a cada muestra 1 ml de
tampón desnaturalizador (6,3 ml de tris/HCl.c 0,05 M pH 6,8, 2,5 ml
de glicerol, 0,5 g de SDS, 16,2 ml de agua y azul de bromofenol) y
se colocaron en un agitador orbital en la posición seis durante 2
horas. El tampón muestra despega a las proteinasas firmemente
unidas de los materiales que se encuentran presentes entonces en el
propio tampón. Después de esto, se tomaron 20 microlitros de tampón
de cada recipiente y se sometieron a electroforesis de gel de
sustrato SDS-poliacrilamida (zimografía), según
describen Heussen C. y Dowdle E. B., Anal. Biochem. 102:
196-202 (1980).
Las áreas de las zonas individuales de aclaración
de los geles, que se deben a la actividad de la proteinaza, se
midieron con precisión con el sistema Optilab®. Esto se logró
repitiendo cada experimento de unión (n = 3) y analizando los
resultados estadísticamente mediante el test T de Student, en el que
P \leq 0,05. Los análisis se llevaron a cabo frente a controles
de colágeno puro.
Los resultados, que se muestran en la Figura 3,
demuestran una mejoría sinérgica sorprendente en la unión de MMP
para los complejos de colágeno con CRO. Los datos se presentan para
las formas proenxima (PRO2 y PRO9) de la matriz metaloproteinasa 2
(Gelatinasa A) y matriz metaloproteinasa 9 (Gelatinasa B). Sin
desear estar limitados por ninguna teoría, se cree que la mejoría
puede estar relacionada con la neutralización de las cargas
electrostáticas opuestas en el colágeno y la CRO mediante la
complejación.
Se investigó la unión de factores de crecimiento
purificados a un paño de CRO pura y CRO neutralizada de la siguiente
manera. Se añadieron muestras de 200 microgramos de PDGF, EGF y FGP
a cuadrados de 1 cm x 1 cm de INTERCEED (RTM) e Interceed
neutralizado (procedente del Ejemplo 2), y se midió la cantidad de
factor de crecimiento no unido por HPLC. El estudio investigó tanto
el efecto de la fuerza iónica como el efecto de la carboxilación
sobre la unión del factor de crecimiento. Los materiales de CRO se
incubaron con factor de crecimiento durante 1 hora a 37ºC, y a
continuación se lavaron con 2 x 1 ml de NaCl 0,05 ó 0,03 M durante 5
minutos. Las disoluciones de lavados se recogieron, se juntaron y se
analizó el factor de crecimiento por HPLC. Los resultados se
muestran en la Tabla 1.
Los resultados muestran que entre 85 y 100% de
PDGF, FGF y EGF se unen a INTERCEED. No obstante, sólo FGF y EGF se
unen a INTERCEED neutralizado. Puede postularse que EGF no se une
debido a la diferencia en los puntos isoeléctricos de los factores
de crecimiento (PDGF = 9,6, FGF = 10 y EGF = 4,8).
Los ejemplos anteriores se entienden con el único
propósito de ilustración. Muchas otras formas de realización dentro
del alcance de las reivindicaciones anexas resultarán aparentes
para el lector experto.
Claims (23)
1. Uso de celulosa oxidada para la preparación de
un medicamento para el tratamiento de una herida crónica.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que la celulosa oxidada se encuentra en forma de un cuerpo fibroso
tejido, no tejido o urdido, que es insoluble en los fluidos de las
heridas.
3. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación
precedente, en el que dicha celulosa oxidada se encuentra en forma
de fibras dispersas o polvos.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el
que dichas fibras o polvo se dispersan en un vehículo
semi-sólido para la aplicación tópica.
5. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación
precedente, en el que la celulosa oxidada tiene un peso molecular
medio superior a 50.000.
6. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación
precedente, en el que la celulosa oxidada comprende celulosa
regenerada oxidada (CRO).
7. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación
precedente, en el que la celulosa oxidada se compleja con una
proteína estructural.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el
que la celulosa oxidada y la proteína estructural (cuando está
presente) constituyen juntas al menos 75% en peso del material.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el
que la celulosa oxidada y la proteína estructural (cuando está
presente) constituyen juntas al menos 90% en peso del material.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, 8 ó
9, en el que el material es una esponja liofilizada o secada al
disolvente.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, 8 ó
9, en el que el material es una película sólida.
12. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 11, en el que la proporción en peso entre la
proteína y la celulosa oxidada es de entre 1:99 y 99,99:1.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en
el que la proporción en peso entre la proteína y la celulosa oxidada
se encuentra en el intervalo entre 1:10 y 99,9:1.
14. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 13, en el que la proteína comprende colágeno,
fibronectina, fibrina, laminina o elastina.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en
el que la proteína está constituida esencialmente de colágeno.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 14 ó 15,
en el que la proteína comprende colágeno soluble y parcialmente
hidrolizado que posee pesos moleculares en el intervalo
5.000-100.000.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 14 ó 15,
en el que el colágeno es colágeno fibroso y sustancialmente
insoluble.
18. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación
precedente, en el que la celulosa oxidada comprende fragmentos de
celulosa oxidada soluble en agua que poseen pesos moleculares en el
intervalo 5.000-50.000.
19. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación
precedente, en el que dicha herida crónica se selecciona del grupo
formado por las úlceras venosas, úlceras decubitis y úlceras
diabéticas.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el medicamento es un material activo para el vendaje de las
heridas y dicha preparación comprende las etapas de:
(i) puesta en contacto de un material que
comprende celulosa oxidada o un complejo de celulosa oxidada con una
proteína estructural con un medio biológico que contiene factores de
crecimiento celular, para unir los factores de crecimiento celular
al material; y
(ii) lavado y secado del material que posee los
factores de crecimiento celular unidos a éste para formar dicho
material activo para el vendaje de las heridas.
\newpage
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 20, en
el que los factores de crecimiento celular comprenden factor de
crecimiento derivado de plaquetas.
22. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que dicho medicamento es un ungüento semisólido o gel, estéril y
envasado, para la aplicación tópica a una herida crónica, en el que
dicho ungüento comprende entre 0,05% y 50% en p/v de dicha celulosa
oxidada.
23. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que dicho medicamento es una esponja bioabsorbible para la
aplicación a una herida crónica, que comprende entre 0,1% y 50% en
p/p de dicha celulosa oxidada y entre 50% y 99,9% de una o más
proteínas estructurales.
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