ES2205267T3 - Derivados de indano o de dihidroindol. - Google Patents

Derivados de indano o de dihidroindol.

Info

Publication number
ES2205267T3
ES2205267T3 ES97949999T ES97949999T ES2205267T3 ES 2205267 T3 ES2205267 T3 ES 2205267T3 ES 97949999 T ES97949999 T ES 97949999T ES 97949999 T ES97949999 T ES 97949999T ES 2205267 T3 ES2205267 T3 ES 2205267T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound according
alkyl
cycloalkyl
group
ring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES97949999T
Other languages
English (en)
Inventor
Jens Kristian Perregaard
Ivan Mikkelsen
Henrik Pedersen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
H Lundbeck AS
Original Assignee
H Lundbeck AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H Lundbeck AS filed Critical H Lundbeck AS
Application granted granted Critical
Publication of ES2205267T3 publication Critical patent/ES2205267T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNOS COMPUESTOS DE INDANO O DE DIHIDROINDOLE SUSTITUIDOS, REPRESENTADOS POR LA FORMULA (I), EN LA CUAL A Y B SON INDEPENDIENTEMENTE O O S; D ES UN GRUPO METILENO POSIBLEMENTE SUSTITUIDO; X ES N O C EVENTUALMENTE SUSTITUIDO; Y W ES UN GRUPO SEPARADOR. LOS COMPUESTOS SON O BIEN LIGANDOS SELECTIVOS DE LA DOPAMINA D 4 , O BIEN TIENEN UNOS EFECTOS COMBINADOS A NIVEL DE LOS RECEPTORES DE LA DOPAMINA D 4 Y RECEPTORES SEROTONERGICOS Y/O DEL TRANSPOR TADOR SEROTONERGICO. LOS COMPUESTOS CONSIDERADOS SON, POR LO TANTO, UTILES EN EL TRATAMIENTO DE CIERTAS ENFERMEDADES PSIQUIATRICAS Y NEUROLOGICAS, ENTRE LAS CUALES FIGURAN LAS PSICOSIS, LA DEPRESION Y LA ANSIEDAD.

Description

Derivados de indano o de dihidroindol.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos indanos o dihidroindoles sustituidos que tienen efectos en los receptores de dopamina D_{4}. Los compuestos son compuestos que se unen selectivamente al receptor de dopamina D_{4} o que tienen efectos combinados en los receptores de dopamina D_{4} y serotonérgico y/o en el transportador serotonérgico. Estos compuestos son por lo tanto útiles en el tratamiento de ciertos trastornos psiquiátricos y neurológicos que incluyen psicosis, depresión y ansiedad.
Antecedentes de la invención
Se conocen compuestos relacionados por las patentes WO números WO 9421627-A1, WO 9421630-A1, WO 9421626-A1 que describen varias series de derivados indolil o indazolilmetil piperidina o piperazina como antagonistas selectivos del receptor de dopamina D_{4}. No se proporcionan datos. Sólo se menciona que los compuestos proporcionan valores K_{i} menores de 1,5 \muM en una prueba de desplazamiento de ^{3}H espiperona en subtipos de receptor de dopamina D_{4} humano en líneas celulares clonadas.
La patente europea EP Nº 574313 A1 describe compuestos con anillos de piperidina, tetrahidropiridina, o piperazina sustituidos en las posiciones 1 y 4 con varios grupos arilos o heteroarilos, incluyendo ciertos derivados de 1-(indano o indanometil)piperidina, tetrahidropiridina o piperazina sustituidos en la posición 4 con 1,4-benzodioxano. Se reivindica que los compuestos tienen efectos en los receptores de dopamina D_{2} y D_{4}.
El documento WO 95/33721 se refiere a ciertos compuestos 4-aril-1-(indanometil, dihidrobenzofuranometil o dihidrobenzotiofenometil)piperidinas, tetrahidropiridinas, o piperazinas con acción sobre receptores centrales serotonérgicos. Los compuestos reivindicados aquí se caracterizan por estar sustituidos con un grupo que contiene nitrógeno en la posición 5 del grupo indanometilo.
Los receptores de dopamina D_{4} pertenecen a la familia del receptor de dopamina D_{2} considerado responsable de los efectos antipsicóticos de los neurolépticos. Adicionalmente, los receptores de dopamina D_{4} están situados principalmente en partes del cerebro distintas del striatum (Van Tol, et al., Nature, 1991, 350, 610) de manera que su baja concentración en el striatum sugiere la ausencia de actividad extrapiramidal. Adicionalmente se ha publicado que los niveles del receptor de dopamina D_{4} están elevados en pacientes esquizofrénicos (Seeman et al., Nature, 1993, 365, 441), y el antipsicótico clozapina, que carece de efectos secundarios extrapiramidales, tiene una afinidad alta para los receptores de dopamina D_{4} (Van Tol, et al., Nature, 1991, 350, 610).
Se conocen varios efectos de los que se unen a los diferentes subtipos del receptor de la serotonina. Con relación al receptor 5-HT_{2A}, previamente referido como el receptor 5-HT_{2}, se han publicado, por ejemplo, los siguientes efectos:
Efecto antidepresivo, mejora de la calidad del sueño (Meert, T. F.; Janssen, P. A. J. Drug. Dev. Res. 1989, 18, 119.) y de los síntomas negativos de la esquizofrenia y reducción de efectos secundarios extrapiramidales causados por el tratamiento con neurolépticos clásicos en pacientes esquizofrénicos (Gelders, Y.G., British J. Psychiatry, 1989, 155(suppl. 5, 33). Finalmente, los antagonistas selectivos de 5-HT_{2A} podrían ser efectivos en la profilaxis y el tratamiento de la migrana (Scrip Report: "Migraine - Currents trends in research and treatment"; PJB Publications Ltd.; May 1991).
Los estudios clínicos han mostrado que los agonistas parciales de 5-HT_{1A} son útiles en el tratamiento de trastornos de ansiedad tales como el trastorno generalizado de ansiedad, trastorno del pánico y trastorno obsesivo compulsivo (Glitz, D.A., Pohl, R., Drugs 1991, 41, 11). Los estudios preclínicos indican que los agonistas totales son también útiles en el tratamiento de los trastornos de ansiedad previamente mencionados (Schipper, Human Psychopharmacol., 1991, 6, S53).
Hay también evidencia clínica y preclínica a favor de los efectos beneficiosos de los agonistas parciales de 5-HT_{1A} en el tratamiento de la depresión, los trastornos de control de impulso y abuso del alcohol (van Hest, Psychopharmacol., 1992, 107, 474; Schipper et al.,, Human Psychopharmacol., 1991, 6, S53; Cervo et al., Eur. J. Pharm., 1988, 158, 53; Glitz and Poh, Drugs 1991, 41, 11; Grof et al., Int. Clin. Psychopharmacol. 1993, 8, 167-172; Ansseau et al., Human Psychopharmacol. 1993, 8, 279-283).
Los agonistas de 5-HT_{1A} y agonistas parciales inhiben la agresión inducida por el aislamiento en ratones machos indicando que estos compuestos son útiles en el tratamiento de la agresión (Sánchez et al., Psychopharmacology, 1993, 110, 53-59).
Adicionalmente se ha publicado que los compuestos que se unen al 5-HT_{1A} poseen efectos antipsicóticos en modelos animales (Wadenberg and Ahlenius, J. Neural. Transm, 1991, 83, 43; Ahlenius, Pharmacol. & Toxicol., 1989, 64, 3; Lowe et al., J, Med. Chem., 1991, 34, 1860; New et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 1147; and Martin et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 1052).
\newpage
Estudios recientes indican también que los receptores 5-HT_{1A} son importantes en la modulación serotonérgica de la catalepsia inducida por el haloperidol (Hicks, Life Science 1990, 47, 1609, Wadenberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behav. 1994, 47, 509-513) sugiriendo que los agonistas de 5-HT_{1}A son útiles en el tratamiento de SEP (síntomas extrapiramidales) inducidos por agentes convencionales antipsicóticos tales como el haloperidol.
Los agonistas de 5-HT_{1A} han mostrado propiedades neuroprotectoras en modelos de isquemia cerebral focal y global en roedores y, por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades isquémicas (Prehn, Eur. J. Pharm. 1991, 203, 213).
Se han presentado estudios farmacológicos que indican que los antagonistas de 5-HT_{1A} son útiles en el tratamiento de la demencia senil (Bowen et al, Trends Neur. Sci. 1992, 15, 84).
Los inhibidores de la recaptación de 5-HT son fármacos antidepresivos bien conocidos.
Así los compuestos que se unen al receptor de dopamina D_{4} son fármacos potenciales para el tratamiento de la psicosis y síntomas positivos de la esquizofrenia y los compuestos con efectos combinados en los receptores de dopamina D_{4} y serotonérgicos pueden tener el beneficio adicional de mejorar otros síntomas psiquiátricos en pacientes esquizofrénicos tales como síntomas de depresión y ansiedad. Puesto que las clases de los compuestos que se unen a los receptores 5-HT_{1A} y 5-HT_{2A} e inhibidores de la recapatación de 5-HT tienen distintas actividades en distintos modelos animales que predicen efectos ansiolíticos y antiagresivos, (Perregaard et al., Recent Developments in Anxiolytics, Current Opinion in Therapeutic Patents 1993, 1, 101-128), y/o en modelos que predicen efectos en otros trastornos psíquicos, puede ser también altamente beneficioso poseer tales efectos serotonérgicos combinados.
Compendio de la invención
El objeto de la invención es proporcionar compuestos con actividad dopaminérgica D_{4} o con actividad combinada sobre receptores de dopamina D_{4} y receptores serotonérgicos y/o el transportador serotonérgico.
Se ha descubierto que ciertos compuestos indanos o dihidroindoles sustituidos tienen efectos en receptores de dopamina D_{4}. Adicionalmente, muchos de los compuestos interaccionan con receptores serotonérgicos centrales, en particular con los receptores 5-HT_{1A} y/o 5-HT_{2A} y/o actúan como inhibidores de la recaptación de 5-HT.
Así la presente invención se refiere a compuestos nuevos de la fórmula I.
1
en donde A y B son independientemente O ó S;
D es un grupo metileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilos C_{1-4}.
Y es un grupo hidrocarburo que completa un anillo de indano, un grupo NR^{1} que completa un anillo de dihidroindol, o un grupo N que completa un anillo de dihidroindol unido por medio de la posición 1.
\bullet
W es un enlace, y n + m es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6;
\bullet
W. es, CO, SO, ó SO_{2}, n es 2, 3, 4, ó 5 y m es 0, 1, 2, ó 3, siempre que n + m no sea más de 6; o
\bullet
W es O, S, n es 2, 3, 4 ó 5 y m es 0, 1, 2 ó 3, siempre que n + m no sea más de 6, y
siempre que cuando Y es N que completa un anillo de dihidroindol unido por medio de la posición 1 entonces m es 2, ó 3; y cuando Y es NR^{1} que completa un anillo de dihidroindol unido por medio de la posición 2 entonces m es 1, 2, ó 3;
la línea de trazo discontinuo, que parte de X, indica un enlace opcional; cuando no indica un enlace X es N, CH o COH; y cuando indica un enlace X es C;
\newpage
R^{1} se selecciona de
\bullet
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}-alquenilo C_{2-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}-alquinilo C_{2-6}, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C_{1-6}, heteroaril-alquilo C_{1-6}, acilo, tíoacilo alquilsulfonilo C_{1-6}, trifluorometilsulfonilo, arilsulfonilo o heteroarilsulfonilo, o
\bullet
R^{15}VCO- en el que V es O ó S y R^{15} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, arilo o heteroarilo, o
\bullet
un grupo R^{16}R^{17}NCO- ó R^{16}R^{17}NCS- en el que R^{16} y R^{17} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, arilo o heteroarilo, o R^{16} y R^{17} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o perhidroazepina;
R^{2}-R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, hidroxilo, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}-alquenilo C_{2-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}-alquinilo C_{2-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, fenilcarbonilo, fenilcarbonilo sustituido con un halógeno, trifluorometilo, trifluorometilsulfoniloxi y alquilsulfonilo C_{1-6}, o dos grupos adyacentes tomados de R^{2}-R^{5} que pueden estar unidos y formar un - (CH_{2})_{3}- ó -CH=CH-NH- en este caso formando un anillo de 5 miembros fusionado;
R^{6}-R^{8} son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxilo-C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, hidroxilo, trifluorometilo, ó alquilsulfonilo C_{1-6};
y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Se ha descubierto que los compuestos de la invención muestran alta afinidad por los receptores de dopamina D_{4} y también se ha descubierto que algunos de los compuestos muestran afinidad por los receptores serotonérgicos incluyendo receptores 5-HT_{1A} y/o receptores 5-HT_{2A}. En adición a los efectos en estos subtipos de receptores, algunos de los compuestos presentes también muestran efectos inhibidores de la recaptación de 5-HT.
Así, los compuestos de la invención se consideran útiles en el tratamiento de síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, otras psicosis, trastornos de ansiedad, tales como trastorno generalizado de ansiedad, trastorno del pánico, y trastorno obsesivo compulsivo, depresión, abuso de alcohol, trastornos de control del impulso, agresión, efectos secundarios inducidos por agentes antipsicóticos convencionales, estado de enfermedades isquémicas, migrañas, demencia senil y trastornos cardiovasculares y en la mejora del sueño.
En otro aspecto la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I como se define anteriormente o una de sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables o uno de sus profármacos en una cantidad terapéuticamente efectiva y en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables o diluyentes.
En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I como se define anteriormente o una de sus sales ácidas o profármacos para la manufactura de una preparación farmacéutica para el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente.
Descripción detallada de la invención
Algunos de los compuestos de fórmula I existen como sus isómeros ópticos y tales isómeros ópticos también están incluidos en la invención.
Los profármacos de los compuestos de fórmula I también están incluidos en la invención.
La expresión cicloalqu(en)ilo C_{3-8} significa un grupo cicloalquilo C_{3-8} o un grupo cicloalquenilo C_{3-8}.
El término alquilo C_{1-6}, se refiere a un grupo alquilo sencillo o ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono, ambos incluidos, tales como metilo, etilo, 1- propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo y 2-metil-1-propilo.
Similarmente, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6}, significan que tienen de dos a seis átomos de carbono, respectivamente, ambos inclusive. Grupos preferidos son los que tienen de dos a cuatro átomos de carbono.
Los términos alcoxilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6} etc se refieren a grupos en los que el grupo alquilo es alquilo C_{1-6} como se ha definido anteriormente.
El término cicloalquilo C_{3-8} se refiere a un grupo carbocíclico, monocíclico o bicíclico que tiene de tres a ocho átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo etc.
\newpage
El término cicloalquenilo C_{3-8} se refiere a un grupo carbocíclico, monocíclico o bicíclico que tiene de tres a ocho átomos de carbono y contiene un doble enlace.
El término arilo se refiere a un grupo carbocíclico aromático, monocíclico o bicíclico, tal como fenilo, y naftilo, en particular fenilo.
El término heteroarilo se refiere a un grupo heterocíclico aromático, monocíclico o bicíclico, tal como indolilo, tienilo, pirimidilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, piridilo, y furanilo, en particular pirimidilo, indolilo y tienilo.
Halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo.
Como se usa aquí, el término acilo se refiere a un grupo formilo, alqu(en/in)ilo C_{1-6} -carbonilo, arilcarbonilo, aril-alqu(en/in)ilo C_{1-6} -carbonilo, cicloalquilocarbonilo, o cicloalquilo-alqu(en/in)ilo C_{1-6} -carbonilo, y el término tioacilo se refiere al correspondiente grupo acilo en el que el grupo carbonilo es reemplazado con un grupo tiocarbonilo.
La expresión alqu(en/in)ilo significa que el grupo puede ser un alquilo, alquenilo, o alquinilo.
Como se indica en la fórmula I, el anillo Y puede tener un punto de unión variable. O sea, puede estar unido al grupo W-(CH_{2})_{n} por la posición 1- ó 2- cuando Y es un hidrocarburo o las posiciones 1-, 2- ó 3- cuando Y es NR^{1}.
En la fórmula I, X es preferentemente -C= ó -CH- e Y es preferentemente hidrocarburo o NR^{1} en el que R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o alquilcarbonilo C_{1-6}. Más preferentemente Y es CH_{2} y en ese caso el anillo indano está preferentemente unido en la posición 1.
W es preferiblemente un enlace y n + m es preferiblemente de 1-4, en particular 1 ó 2.
R^{1} es preferiblemente hidrógeno, metilo o acetilo más preferible hidrógeno.
Cada uno de R^{2}-R^{5} es preferiblemente hidrógeno, halógeno, o un grupo cianuro.
R^{6} a R^{8} se seleccionan preferentemente entre hidrógeno, halógeno, y grupos cianuro, nitro, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxilo C_{1-6}, alquiltío C_{1-6}, hidroxilo, trifluorometilo, ó alquilsulfonilo C_{1-6}. Más preferido R^{6} a R^{8} se seleccionan entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}.
A y B preferiblemente son ambos O.
D preferentemente es un grupo metileno o un grupo metileno sustituido con un grupo metilo, dimetil-formilo o acetilo.
Una subclase preferida de compuestos son aquellos en los que Y es CH_{2} y el anillo indano resultante está unido en la posición 2. A y B son ambos O y D es un grupo metileno opcionalmente sustituido.
En otra subclase de compuestos Y es CH_{2} y el anillo indano resultante está unido en la posición 1. A y B son ambos O y D es un grupo metileno opcionalmente sustituido.
En otra subclase de compuestos Y es NR^{1} y el anillo dihidroindol resultante está unido en las posiciones 3- ó 1-, preferiblemente la posición 3. A y B son ambos O y D es un grupo metileno opcionalmente sustituido.
Una subclase adicional de compuestos son aquellos en los que W es un enlace.
En todavía otra subclase de compuestos de la invención, X es N.
En un último subgrupo de compuestos de la invención, al menos uno de A ó B es S.
Las sales ácidas de adición de la invención son sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I formadas con ácidos no tóxicos. Ejemplos de dichas sales orgánicas son aquellas formadas con los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, y los ácidos acéticos de la teofilina, así como 8-haloteofilinas, por ejemplo 8-bromoteofilina. Ejemplos de dichas sales inorgánicas son las formadas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención o aquellas que son fabricadas de acuerdo con esta invención pueden administrarse por cualquier vía apropiada, por ejemplo oralmente en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes etc. o parenteralmente en forma de soluciones para inyectable. Para la preparación de tales composiciones pueden usarse métodos bien conocidos en la técnica, y cualquier vehículo, diluyentes, excipientes, u otros aditivos farmacéuticamente aceptables normalmente usados en la técnica.
Convenientemente, los compuestos de la invención se administran en forma de una dosis unitaria que contiene dichos compuestos en una cantidad de alrededor de 0,01 a 100 mg.
La dosis diaria total está normalmente en el rango de alrededor de 0,05 - 500 mg, y más preferentemente alrededor de 0,1 a 50 mg del compuesto activo de la invención.
Los compuestos de la invención pueden prepararse como sigue:
a)
por alquilación de una piperazina, piperidina o tetrahidropiridina de fórmula II con un derivado alquilante de fórmula III:
2
en el que R^{2}-R^{8}, X, Y, A, B, D, n, m, W, y la línea de trazo discontinuo son como se ha definido anteriormente, y L es un grupo lábil tal como por ejemplo un halógeno, mesilato, o tosilato; o
b)
reduciendo el carbonilo del grupo amido en un compuesto de fórmula IV como sigue:
3
en el que R^{2}-R^{8}, X, Y, A, B, D, m, W, y la línea de trazo discontinuo son como se ha definido anteriormente, y n es 1, 2, 3, 4 ó 5; o
c)
introduciendo un sustituyente R^{2}, R^{3}, R^{4} o R^{5} por medio de la reacción de un compuesto de fórmula V siguiente:
4
en el que uno de R^{2'}-R^{5'} es hidrógeno y el resto son los correspondientes R^{2}, R^{3}, R^{4} ó R^{5} como se ha definido anteriormente y R^{6}-R^{8}, X, Y, A, B, D, m, n, W, y la línea de trazo discontinuo son como se ha definido anteriormente, usando un reactivo tal como un halógeno o un agente de halogenación, un agente de sulfonación, un agente de nitración o un agente reactivo generador de iones carbonio (RCO^{+}, R^{+}) en el que R es un grupo alquilo-alquinilo, aril-cicloalquilo, heteroaril-cicloalquilo, o cicloalqu(en/in)ilo; o
d)
reduciendo el doble enlace en un compuesto de indol de la fórmula VI siguiente:
5
en el que R^{1}, R^{2}-R^{8}, A, B, C, X, n, m y W son como se ha definido anteriormente; o
e)
reduciendo el doble enlace del grupo tetrahidropiridinilo en derivados de la fórmula siguiente VII:
6
en el que R^{2}-R^{8}, Y, n, m, W, A, B y D son como se ha definido anteriormente; o
f)
haciendo reaccionar un derivado de dihidroindol de fórmula VIII:
7
en el que R^{2}-R^{8}, X, A, B, D, n, m, W y la línea de trazo discontinuo son como se ha definido anteriormente, con un reactivo de fórmula R^{1}-L, en el que L es un grupo lábil tal como halógeno, mesilato o tosilato y R^{1} es como se ha definido anteriormente, o de fórmula R^{1'}-hal ó R^{1'}-OCOR, en cuyas fórmulas hal es halógeno, R^{1'} es un grupo acilo, tíoacilo, un grupo R^{15}VCO- o un grupo R^{16}R^{17}NCO- ó R^{16}R^{17}NCS- en el que R^{15}, V, R^{16} y R^{17} son como se ha definido anteriormente excepto que ni R^{16} ni R^{17} pueden ser hidrógeno o con un alquilsufonil halogenuro inferior, trifluorometilsulfonil halogenuro o un isocianato o tíoisocianato de fórmula R^{16}-N=C=O ó R^{16}-N=C=S en el que R^{16} es como se ha definido previamente;
g)
haciendo reaccionar un derivado de anilino de fórmula IX:
8
en el que uno de R^{2}-R^{5} es NHR^{14}, y R^{14} se define como anteriormente y el resto de R^{2}-R^{8}, X, Y, A, B, D, n, m, W y la línea de trazo discontinuo son como se ha definido anteriormente, con un reactivo de fórmula R^{13}-L en el que L es un grupo lábil tal como halógeno, mesilato o tosilato y R^{13} es como se ha definido anteriormente, o de fórmula R^{13'}-hal ó R^{13'}-OCOR, en cuyas fórmulas hal es halógeno, R^{13'} es un grupo acilo, tíoacilo, un grupo R^{15}VCO- ó un grupo R^{16}R^{17}NCO- ó R^{16}R^{17}NCS- en el que R^{15}, V, R^{16} y R^{17} son como se ha definido previamente excepto que ni R^{16} ni R^{17} pueden ser hidrógeno, o con un alquilsufonil halogenuro inferior, trifluorometilsulfonil halogenuro o un isocianato o tíoisocianato de fórmula R^{16}-N=C=O ó R^{16}-N=C=S en el que R^{16} es como se ha definido previamente;
h)
por alquilación de un derivado de dihidroindol de fórmula X con un derivado alquilante de fórmula XI:
i)
9
en el que R^{2}-R^{8}, X, Y, A, n, m, W y la línea de trazo discontinuo son como se ha definido anteriormente, y L es un grupo lábil tal como, por ejemplo, halógeno, mesilato o tosilato; ó
j)
reduciendo los compuestos carbonil amido de fórmula XII:
k)
10
en el que R^{2}-R^{8}, X, Y, A, n, W y la línea de trazo discontinuo son como se ha definido anteriormente y m es 1, 2, 3, 4 ó 5; después de lo cual se aísla el compuesto de fórmula I como la base libre o una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptable.
Las reacciones de los métodos f) y g) se realizan convenientemente a baja temperatura (por ejemplo por debajo de la temperatura ambiente) en un disolvente inerte tal como acetona, diclorometano, tetrahidrofurano ó dimetoxietano cuando se usan cloruros de ácidos carboxílicos reactivos, isocionatos ó isotiocianatos. Las aminas formiladas se preparan a partir de las aminas correspondientes por medio de la reacción en ácido fórmico, con ésteres de ácido fórmico, o por reacción con ácido fórmico anhídrido mixto preparado in situ. Generalmente las temperaturas de reacción están entre 0ºC y el punto de ebullición de los compuestos precursores formilados.
Las alquilaciones de acuerdo con los métodos a) y h) generalmente se realizan a reflujo en un disolvente apropiado tal como acetona, metilisobutilcetona, tetrahidrofurano, dioxano, etanol ó 2-propanol en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato potásico.
Las reducciones de los dobles enlaces de acuerdo con los métodos d) y e) generalmente se hacen por hidrogenación catalítica a baja presión (< 3 atm.) en un aparato de Parr, o usando agentes reductores tales como diborano o derivados hidrobóricos tales como se producen in situ a partir de NaBH_{4} en ácido trifluoroacético en disolventes inertes tales como tetrahidrofurano, dioxano, o éter dietílico.
Las reducciones de acuerdo con el método b) e i) generalmente se realizan por medio de LiAlH_{4}, AlH_{3} ó diborano en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, dioxano, o éter dietílico a temperatura ambiente o a temperaturas ligeramente elevadas.
La halogenación de acuerdo con el método c) generalmente se hace por medio de cloro, bromo o N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida u otra molécula precursora de halógeno, convenientemente en presencia de un catalizador tal como iones de hierro o un ácido mineral.
Los materiales de partida metilen- ó etilendioxifenilpiperazina, piperidina y tetrahidropiridilo pueden obtenerse comercialmente o prepararse por procedimientos de la literatura.
Intermedios claves tales como el ácido 1-indanocarboxílico (V. Asham y W.H. Linnell, J. Chem. Soc. 1954, 4691-4693, Hansen et al., Helv. Chim. Acta 1982, 33, 325-343) y el ácido 6-nitro-1-indanocarboxílico (G. Kirsch et al. Just. Lieb. Ann. Chem. 1976, 10, 1914) se prepararon según procedimientos bien conocidos de la bibliografía.
Sección experimental
Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Büchi SMP-20 y no están corregidos. Los espectros de masas se obtuvieron con un sistema Quatro MS-MS de VG Biotech, Fisons Instruments. El sistema MS-MS se conectó a un sistema HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento) modular HP 1050. Un volumen de 20-50 \mul de la muestra (10 \mug/ml) disuelta en una mezcla de ácido acético al 1% en acetonitrilo/agua 1:1 se introdujo por medio del inyector automático a un flujo de 30 \mul/min en el lugar designado para ello del pulverizador electrónico (Electrospray). Los espectros se obtuvieron con dos conjuntos estándar de condiciones de operación. Uno de los conjuntos para obtener información de peso molecular (MH+) (21 eV) y el otro conjunto para inducir los patrones de fragmentación (70 eV). Se restó el ruido de fondo. Las intensidades relativas de los iones se obtuvieron del patrón de fragmentación. Cuando no se indicó ninguna intensidad para el ión molecular (MH+) este ión estuvo solo presente en el primer conjunto de condiciones de operación. Se obtuvo el espectro de ^{1}H RMN de todos los compuestos nuevos a 250 MHz en un aparato Bruker AC 250. Se emplearon como disolventes cloroformo deuterado (98%D) o dimetilsulfóxido (99,9%D). Se utilizó TMS como referencia interna estándar. Los valores de acoplamiento químico se expresaron en valores de ppm. Las abreviaturas que se indican a continuación se usaron para las señales de RMN de multiplicidad: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, qui = quintuplete, h = heptete, dd = doble doblete, dt = doble triplete, dq = doble cuartete, tt = triplete de tripletes, m= multiplete. Las señales de RMN que corresponden a protones ácidos se omiten generalmente. El contenido de agua en los compuestos cristalinos se determinó mediante valoración de Karl Fisher. Los procedimientos de elaboración estándar se refieren a extracción con el disolvente orgánico indicado de las soluciones acuosas, secado de los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4} anhidro o Na_{2}SO_{4}), filtrado y evaporación del disolvente a vacío. Se utilizó gel de sílice del tipo Kieselgel 60, 230-400 de malla ASTM para la cromatografía en columna.
Ejemplo 1 1-indanilmetanol, 1a
A una suspensión de LiAlH_{4} (4,7 g) en éter dietílico (200 ml) se añadió gota a gota una solución de AlCl_{3} en éter dietílico (200 ml). Una solución de ácido 1-indanocarboxílico (10 g) (preparada según el método de Hansen et al. Helv. Chim. Acta 1982,33, 325-343) en tetrahidrofurano seco (200 ml) se añadió gota a gota a 10-15ºC. La mezcla se agitó finalmente a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El exceso de AlH_{3} se destruyó por adición de solución de NaOH acuosa concentrada (25 ml) a 0ºC. Las sales inorgánicas precipitadas se separaron por filtración y los disolventes se evaporaron a vacío quedando 6,8 g del compuesto del epígrafe 1a como un aceite viscoso que se empleó sin purificación posterior.
Los 1-indanilmetanoles siguientes se prepararon de forma similar:
el 6-bromo-1-indanilmetanol a partir de la reducción del correspondiente éster metílico del ácido 6-bromo-1-indanocarboxílico, aislado como un aceite viscoso.
Ejemplo 2 6-ciano-1-indanilmetanol, 2a
A una solución de 6-bromo-1-indanilmetanol (20 g) en N-metil-2-pirrolidona (NMP)(380 ml) se añadió CuCN (79 g). La mezcla se calentó a 160ºC durante 6 horas. Después de enfriar a 80-90ºC la mezcla se vertió sobre una solución acuosa (500 ml) de NaCN (4 g). Después de agitar durante 20 minutos el exceso de CuCN se separó por filtración. Se añadió acetato de etilo (300 ml) y la capa orgánica se separó y elaboró. El aceite resultante se disolvió en éter etílico (300 ml) y se lavó con solución saturada de cloruro sódico (2x100 ml). La fase orgánica se separó y se elaboró de acuerdo con el procedimiento general dejando 14,6 g del producto bruto del epígrafe compuesto 2a como un aceite viscoso. La cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 6:4) produjo 2a puro (8,7 g) que se usó sin purificación posterior.
Ejemplo 3 Metanosulfonato de 6-ciano-1-indanilmetanol, 3a
A una solución de 6-ciano-1-indanilmetanol 2a (3 g) y trietilamina (2,8 ml) en diclorometano (50 ml) se añadió gota a gota una solución de cloruro de metilsulfonilo (1,5 ml) en diclorometano (25 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua (200 ml) y la capa orgánica se separó a continuación y se elaboró según el procedimiento estándar descrito anteriormente. El producto cristalino remanente se agitó con éter dietílico y se separó por filtración. Rendimiento 2,7 g. p.f. 62-63ºC.
Los metilsulfonatos siguientes se prepararon de forma similar:
metilsulfonato de 1-indanilmetanol, 3b. Aislado como un aceite viscoso
metilsulfonato de 6-Bromo-1-indanilmetanol, 3c
Ejemplo 4 (método a)
Fumarato de 1-(1-Indanilmetil-4-(3,4-metilendioxifenil)-piperazina, 4a
Se calentó a 110ºC durante 5 horas una mezcla del metilsulfonato de 1-indanilmetanol, 3b, (5,8 g) y 1-(3,4-metilendioxifenil)piperazina (comercial) (11 g) en NMP (100 ml). Después de enfriarse a temperatura ambiente la mezcla se vertió en NH_{4}OH acuoso diluido. La extracción con una mezcla 1:1 de éter dietílico/acetato de etilo (3x100 ml) produjo 13,1 g de un producto muy impuro. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluida con heptano/acetato de etilo/trietilamina 80/20/4) rindió el compuesto del epígrafe puro (2,7 g) que precipitó como la sal del fumarato 4a de etanol. p.f.>311ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): d 1,70-1,90 (m, 1H);2,15-2,30 (m, 1H); 2,45 (dd, 1H); 2,65 (t ancho, 4H); 2,55-2,70 (m, 2H); 2,70-2,95 (m, 2H); 3,05 (t ancho, 4H); 3,35 (quin, 1H); 5,85 (s, 2H); 6,45 (dd, 1H); 6,65 (s, 2H); 6,70 (d, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,15-7,30 (m, 3H); 7,35 (dd, 1H). EM m/z (%): 337 (MH_{+}, 62%), 207 (24%), 131 (100%).
De forma similar se prepararon los compuestos siguientes:
Fumarato de 1-(6-Bromo-1-indanilmetil-4-(3,4-metilendioxifenil)piperazina, 4b
p.f. 158-161ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): d 1,65-1,80 (m, 1H); 2,10-2,25 (m, 1H); 2,40 (dd, 1H); 2,60 (t ancho, 4H); 2,50-2,60 (m,2H); 2,65-2,90 (m, 2H); 3,05 (t ancho, 4H); 3,40 (quin, 1H); 5,95 (s, 2H); 6,35 (dd, 1H); 6,65 (s, 2H); 6,70 (d, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,55 (d, 1H). EM m/z (%), 417 (35%), 415 (MH+, 35%), 219 (30%), 209 (32%), 206 (30%), 164 (24%), 130 (100%).
Ejemplo 5 1-[2-[4-(3,4-metilendioxifenil)-piperazina-1-il]metilcarbonil]-indano,5a
Una solución de ácido 1-indanilacético (Anderson, A.G. y col; J Org. Chem. 1973, 38(8), 1439-1444) (2,5 g, 14,2 mmoles), DMF (1 ml) y SOCl_{2} (6,2 g, 52,5 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se refluyó durante 4 h. La mezcla se evaporó y se evaporó de nuevo de tolueno para dar el correspondiente cloruro de ácido. A una solución de 1-(3,4-metilendioxifenil)-piperazina hidrocloruro (6,9 g, 28,4 mmoles) y TEA (6 ml) en THF (70 ml) se añadió gota a gota en 20 minutos una solución del cloruro de ácido en THF (70 ml). La mezcla se agitó durante 1 h y evaporó. Se añadió H_{2}O (30 ml) al remanente y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). Después de lavar con agua (10 ml) y solución saturada de cloruro sódico (10 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO_{4} y evaporaron. El producto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc : heptano = 1 : 1) para dar el compuesto del epígrafe 5a (3,3 g, 64%): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) d 1,65-1,82 (1H, m), 2,34-2,54 (2H, m), 2,72-2,83 (1H, dd), 2,86-3,07 (6H, m), 3,48-3,59 (2H,m), 3,62-3,76 (1H, m), 3,77-3,82 (2H, m), 5,88 (2H, s), 6,32 (1H, dd), 6,53 (1H, d), 6,70 (1H, d), 7,11-7,25 (4H, m).
La siguiente amida se preparó de una forma similar:
2-[4-3,4-metilendioxifenil)-piperazina-1-il]carbonil]-indano,5b., p.f. 114-116ºC
Este compuesto fue preparado a partir del ácido indano-2-carboxílico que de nuevo fue preparado por calefacción de una solución de ácido indano-2,2-dicarboxílico (17 g, Baeyer y Perkin, Ber.1884, 17, 122) en NMP (200 ml) a 150ºC durante 1 hora. Después de enfriar a 20ºC la solución se vertió en agua (300 ml) se añadió ácido clorhídrico concentrado hasta pH=1. La elaboración convencional con éter produjo ácido indano-2-carboxílico (4,7 g). p.f. 132-33ºC (de éter).
Ejemplo 6 Fumarato de 1-[2-[4-(3,4-metilendioxifenil)-piperazin-1-il]etil]-indano, 6a
A una suspensión de LiAlH_{4} (1,0 g, 27,2 mmoles) en THF (70 ml) se añadió gota a gota en 20 minutos una solución de 5a (3,3 g, 9,1 mmoles) en THF (70 ml). La mezcla se refluyó durante 1,5 h y después se enfrió a 10-15ºC. Después de la adición gota a gota de H_{2}O (1 ml), NaOH acuosa (15%) (1 ml) y H_{2}O (5 ml), la solución se filtró y evaporó casi a sequedad. El remanente se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y después se secó con MgSO_{4}, la solución se evaporó para dar la base libre de 6a, que se disolvió en acetona (15 ml) y se trató con ácido fumárico (1,1 g) disuelto en EtOH para dar el compuesto del epígrafe 6a (2,5 g, 59%):p.f. 191-192ºC, ~^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) d 1,45-1,70 (2H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,15-2,30 (1H, m), 2,50-2,60 (2H, m) 2,65-2,70 (4H, m), 2,70-2,90 (2H, m), 3,00-3,20 (5H, m), 5,90 (1H, s), 6,30 (2H, dd), 6,60 (2H, s), 6,65 (1H, d), 6,70 (1H, d), 7,10-7,30 (4H, m). EM m/z (%): 351 (MH_{+}, 100%), 188 (27%), 117 (19%).
Los compuestos siguientes se prepararon de forma similar usando el compuesto 5b como material de partida:
Oxalato de 2-[4-(3,4-metilendioxifenil)-piperazin-1-il]metil]-indano, 6b
p.f. 197-199ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) d 2,70 (dd, 2H), 2,85 (quintuplete, 1H), 2,95-3,35 (m, 12H), 5,95 (s, 2H), 6,40 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,10-7,25 (m, 4H). EM m/z (%): 337 (MH+,100%), 174, (14%), 131 (26%).
Ejemplo 7 1-Acetil-2,3-dihidro-3-[1-(2-metilsulfonil)etil-1H-indol, 7a
A una solución de ácido indol-3-acético (100 g) en metanol (1 l) se añadió éter saturado con HCl (200 ml), y la solución se dejó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se evaporó a vacío, y el residuo se disolvió en THF (1,2 l) y añadió despacio con enfriamiento a una suspensión agitada de LiAlH_{4} (28,6 g) en THF (11). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió en un baño de hielo, y se añadió agua (57 ml), NaOH al 15% (29 ml) y agua (143 ml). La mezcla se filtró y evaporó a vacío, y el residuo (84,9 g) se disolvió en dioxano (1,5 l). Se añadió el complejo de trimetilamina borano (200 g), y a la mezcla se añadió con agitación ácido clorhídrico concentrado (150 ml) en el intervalo de una hora. La mezcla se calentó a 40ºC durante 30 minutos y después a reflujo por 2,5 horas. Después se añadió ácido clorhídrico 6M (460 ml) y el reflujo se continuó durante 30 minutos. La solución se concentró a vacío, y el residuo se vertió sobre hielo. La solución se lavó con éter y se hizo básica con NaOH concentrada y después se extrajo con éter. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (680 ml) y trietilamina (68 ml). Se añadió cloruro de acetilo (36 ml) a 5ºC durante 1 hora. Después de agitar durante 1 hora más a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con ácido clorhídrico diluido y solución de NaHCO_{3}. Después se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a vacío, el residuo se disolvió en metanol (500 ml), y se añadió metóxido sódico (10 ml) al 30%. La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y después se evaporó a vacío y se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con solución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4} y evaporó a vacío. El residuo (75,4 g) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1 l) y trietilamina (100 ml). Se añadió con enfriamiento una solución de cloruro de metilsulfonilo (27 ml) en CH_{2}Cl_{2} (175 ml) a 10ºC. Después de agitar durante 30 minutos a 0ºC y 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a vacío y se purificó sobre gel de sílice con acetato de etilo para dar el compuesto del epígrafe como un aceite (74 g).
Ejemplo 8 1-(4-Cloro-1-oxobutan-1-il)-2,3-dihidro-1H-indol, 8a
El compuesto del epígrafe se preparó de forma similar al ejemplo 7 usando una solución enfriada de 2,3-dihidro-1H-indol (10 g) en CH_{2}Cl_{2} (125 ml) y trietilamina (13 ml) por adición de cloruro de 4-clorobutirilo (10 ml) a menos de 10ºC. La elaboración convencional dio el compuesto del epígrafe como un aceite. Rendimiento 16,4 g.
Ejemplo 9 Oxalato de 2,3-Dihidro-3-[4-[4-[(3,4-metilendioxifenil) piperazina-1-il]butil]-1-oxo]-1H-indol, 9a
Una mezcla de 3,4-metilendioxifenilpiperazina (2,50 g), 8a (2,78 g) y K_{2}CO_{3} (1,85 g) en metilisobutilcetona (MIBK) (100 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se filtró y evaporó a vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se elaboró de forma convencional para dar el producto bruto (3,5 g) que se purificó en gel de sílice eluida con acetato de etilo-heptano-trietilamina (64:31:5). El oxalato del epígrafe se cristalizó de acetona. Rendimiento 0,20 g, p.f. 198-200ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) d 1,85-2,00 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,05-3,30 (m, 8H), 3,50-4,00 (m, 2H), 4,05 (t, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,40 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 8,10 (d, 1H).
1-Acetil-2,3-dihidro-3-[2-[4-[3,4-metilendioxifenil)-piperazin-1-il]etil]]1H-indol, 9b
A partir de 7a y 3,4-metilendioxifenilpiperazina. P.f. 185-7ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) d 1,75-2,00 (m, 1H), 2,10-2,25 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,90-3,15 (m, 2H), 3,2 (d, 8H), 3,35-3,55 (m, 1H), 3,80 (dd, 1H), 4,20 (t, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,35 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H). EM m/z (%): 394 (MH+, 100%), 219 (3%), 146 (2%).
Ensayo farmacológico
El compuesto de la invención fue valorado con métodos reconocidos y fiables. Las pruebas fueron como se describen a continuación:
Unión de ^{3}H-YM-09151-2
Por este método se determinó in vitro, la inhibición por fármacos de la unión del antagonista D_{4} de dopamina ^{3}H-YM-09151-2 a los receptores de dopamina D_{4} en membranas del subtipo 4.2 del receptor de dopamina humano clonado. De forma que es una prueba para la afinidad por los receptores de dopamina D_{4}. La prueba se realizó empleando una preparación de membranas de célula de dopamina D_{4} clonada CRM-016®, Dupharma A/V, Dinamarca, de acuerdo con las especificaciones del producto. Los resultados se recogen en la tabla 1 como valores de IC_{50}.
TABLA 1
Datos de la unión (valores de IC_{50} en nM o % de inhibición a 50nM)
Comp.Nº Unión
4a 8,8
4b 33% a 50 nM
6a 5,6
6b 1,8
9a 4,3
9b 3,7
Unión de ^{3}H-8-OH-DPAT
Por este método se determinó in vitro la inhibición por fármacos de la unión del agonista 5-HT_{1A} ^{3}H-8-OH-DPAT (1nM) a los receptores 5-HT_{1A} de membranas del cerebro de ratas sin cerebelo. De este modo es una prueba para la afinidad por el receptor 5-HT_{1A}. Esta prueba se realiza como está descrita por Hyttel et al., Drug. Dev. Res., 1988, 15, 389-404.
Unión de ^{3}H-Ketanserina
Por este método se determinó in vitro la inhibición por fármacos de la unión de ^{3}H-ketanserina (0,5 nM) a los receptores 5-HT_{2A} de membranas de rata. Este método se describe por Hyttel, Pharmacology & Toxicology, 61, 126-129, 1987.
Además de las pruebas anteriores, los compuestos de la invención se probaron con respecto a la afinidad por el receptor de dopamina D_{2} por medio de la determinación de su habilidad para inhibir la unión de ^{3}H espiropiridol a los receptores D_{2} por el método de Hyttel et al., J. Neurochem., 1985, 44, 1615. Además, fueron probados con respecto a su efecto en la inhibición de la recaptación de 5-HT midiendo su habilidad para inhibir la recaptación de ^{3}H-serotonina en sinaptosomas de cerebro de rata in vitro por el método descrito por Hyttel y Larsen, Acta Pharmacol. Tox., 1985, 56, suppl. 1, 146-153.
En general, los compuestos de la invención han sido encontrados potentes para inhibir la unión de YM-09151-2 a receptores de dopamina D~_{4}. Además, se ha encontrado que muchos de los compuestos inhiben la unión de 8-hidroxi-2-dipropilaminotetralina (8-OH-DPAT) tritiada a receptores 5-HT_{1A} y/o la unión de ^{3}H ketanserina a receptores 5-HT_{2A} in vitro. Algunos compuestos solo se unen a uno de los dos subtipos de receptores de serotonina, 5HT_{1A} o 5-HT_{2A}. Además de estos efectos, un número de los compuestos han probado tener la ventaja adicional de un efecto potente inhibidor de la recaptación de 5-HT y/o efectos en otros receptores serotonérgicos. Los compuestos no tienen una substancial o tienen solo una baja afinidad por el receptor de dopamina D_{2}.
Según esto, los compuestos de la invención se consideran útiles en el tratamiento de los síntomas positivos o negativos de la esquizofrenia, otras psicosis, trastornos de ansiedad, tales como trastornos de ansiedad generalizados, pánico, y trastornos obsesivos compulsivos, depresión, abuso de alcohol, control del impulso de agresión, efectos secundarios originados por fármacos antipsicóticos convencionales, estados de enfermedad isquémica, migraña, demencia senil y trastornos cardiovasculares y para mejorar el sueño.
Ejemplos de formulación
Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse por los métodos convencionales conocidos por los expertos.
Por ejemplo: los comprimidos pueden prepararse mezclando el ingrediente activo con los adyuvantes ordinarios y/o diluyentes y a continuación comprimiendo la mezcla en una máquina de comprimir convencional. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de patata, talco, estearato magnésico, gelatina, lactosa, goma arábiga, y semejantes. Cualquier otro adyuvante o aditivo habitualmente usado para propósitos semejantes tales como colorantes, saborizantes, preservantes etc. pueden usarse siempre que sean compatibles con los ingredientes activos.
Soluciones para inyectables pueden prepararse por disolución del ingrediente activo y los posibles aditivos en una parte del disolvente para el inyectable, preferiblemente agua estéril, ajustando la solución al volumen deseado, esterilización de la solución y llenado de las ampollas adecuadas o viales. Cualquier aditivo adecuado convencionalmente usado por los expertos puede ser añadido, tales como compuestos de tonicidad, preservantes, antioxidantes, etc.
Ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención son los siguientes:
1) Comprimidos que contienen 5,0 mg del compuesto 4a calculado como base libre:
Compuesto 4a 5,0 mg
Lactosa 60 mg
Almidón de maíz 30 mg
Hidroxipropilcelulosa 2,4 mg
Celulosa microcristalina 19,2 mg
Croscarmellosa sódica Tipo A 2,4 mg
Estearato magnésico 0,84 mg
2) Comprimidos que contienen 0,5 mg del compuesto 6a calculado como base libre:
Compuesto 6a 0,5 mg
Lactosa 46,9 mg
Almidón de maíz 23,5 mg
Povidona 1,8 mg
Celulosa micro cristalina 14,4 mg
Croscarmellosa sódica Tipo A 1,8 mg
Estearato magnésico 0,63 mg
3)
4) Jarabe que contiene por mililitro:
Compuesto 9b 25 mg
Sorbitol 500 mg
Hidroxipropil - celulosa 15 mg
Glicerol 50 mg
Metil-paraben 1 mg
Propil-paraben 0,1 mg
Etanol 0,005 ml
Saborizante 0,05 mg
Sacarina sódica 0,5 mg
Agua a 1 ml
5) La solución para inyectable que contiene por mililitro:
Compuesto 0,5 mg
4ª 5,1 mg
Sorbitol 0,05 mg
Ácido acé- 0,5 mg
tico 0,05 mg
Sacarina 0,5 mg
sódica
Agua a 1 ml

Claims (18)

1. Un compuesto de indano o dihidroindol de fórmula I
11
en donde A y B son independientemente O ó S;
D es un grupo metileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-4};
Y es un grupo hidrocarburo que completa un anillo de indano, un grupo NR^{1} que completa un anillo de dihidroindol, o un grupo N que completa un anillo de dihidroindol unido por medio de la posición 1;
\bullet
W es un enlace, y n + m es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6;
\bullet
W es CO, SO ó SO_{2}, n es 2, 3, 4, ó 5 y m es 0, 1, 2, ó 3, siempre que n + m no sea más de 6; o
\bullet
W es O, S, n es 2, 3, 4, ó 5 y m es 0, 1, 2, ó 3, siempre que n + m no sea más de 6, y siempre que cuando Y es N que completa un anillo de dihidroindol unido por la posición 1 entonces m es 2, ó 3; y cuando Y es NR^{1} que completa un anillo de dihidroindol unido por la posición 2 entonces m es 1, 2, ó 3;
La línea de trazo discontinuo, que parte de X, indica un enlace opcional; cuando no indica un enlace X es N, CH o COH; y cuando indica un enlace X es C;
R^{1} se selecciona de
\bullet
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}-alquenilo C_{2-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}-alquinilo C_{2-6}, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C_{1-6}, heteroaril-alquilo C_{1-6}, acilo, tíoacilo alquilsulfonilo C_{1-6}, trifluorometilsulfonilo, arilsulfonilo o heteroarilsulfonilo, o
\bullet
R^{15}VCO- en el que V es O ó S y R^{15} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, arilo o heteroarilo, o
\bullet
un grupo R^{16}R^{17}NCO o R^{16}R^{17}NCS- en el que R^{16} y R^{17} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, arilo o heteroarilo, o R^{16} y R^{17} junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o perhidroazepina;
R^{2}-R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo-C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, alquinilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, hidroxilo, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}-alquenilo C_{2-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}-alquinilo C_{2-6}, alquilcarbonilo-C_{1-6}, fenilcarbonilo, fenilcarbonilo sustituido con un halógeno, trifluorometilo, trifluorometilsulfoniloxi y alquilsulfonilo C_{1-6}, o dos grupos adyacentes tomados de R^{2}-R^{5} que pueden estar unidos y designar un -(CH_{2})_{3}- ó -CH=CH-NH- en este caso formando un anillo de 5 miembros fusionado;
R^{6}-R^{8} son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxilo-C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, hidroxilo, trifluorometilo, ó alquilsulfonilo-C_{1-6};
o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque Y es CH_{2} y porque el anillo de indano resultante está unido al grupo W- (CH_{2})_{n} por la posición 1 ó 2, preferiblemente por la posición 1.
\newpage
3. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque Y es NR^{1} y porque el anillo de dihidroindol resultante está unido al grupo W-(CH_{2})_{n} por la posición 1 ó 3.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o alquilcarbonilo C_{1-6}.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque A y B son ambos O.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, caracterizado porque D es metileno o metileno sustituido con uno o dos grupos metilo.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque W es un enlace y n + m es 1, 2, 3 ó 4.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, caracterizado porque n + m es 1 ó 2.
9. Un compuesto según las reivindicaciónes 1-8, caracterizado porque cada uno de R^{2}-R^{5} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, halógeno o ciano.
10. Un compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque cuando Y es CH_{2} el anillo de indano que resulta está unido por la posición 2, A y B son ambos O, y D es un metileno opcionalmente sustituido.
11. Un compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque Y es CH_{2} el anillo de indano que resulta está unido por la posición 1, A y B son ambos O, y D es un metileno opcionalmente sustituido.
12. Un compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque Y es NR^{1} el anillo de dihidroindol que está unido por la posición 3- ó la posición 1- preferiblemente la posición 3, A y B son ambos O, D es metileno opcionalmente sustituido.
13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 10-12, caracterizado porque W es un enlace.
14. Un compuesto según cualquiera de la reivindicaciones 10-13, caracterizado porque n + m es 1 ó 2, y R^{1}-R^{5} son todos hidrógeno.
15. Un compuesto según cualquiera de la reivindicaciones 10-14, caracterizado porque X es N.
16. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque está seleccionado de los compuestos siguientes:
1-(1-Indanilmetil)-4-(3,4-metilendioxifenil)piperazina,
1-(6-Bromo-1-indanilmetil-4-(3,4-metilendioxifenil)-piperazina,
1-[2-[4-(3,4-metilendioxifenil)piperazin-1-il)etil)-indano,
2,3-Dihidro-3-[4-[4-[(3,4-metilendioxifenil)piperazin-1-il]butil-1-oxo]]-1H-indol,
1-Acetil-2,3-dihidro-3-[2-[4-[(3,4-metilendioxifenil)-piperazin-1-il]etil]]-1H indol, o
1-(2-indanilmetil)-4(3,4-metilendioxifenil)piperazina.
17. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, otras psicosis, trastornos de ansiedad, tales como el trastorno de ansiedad generalizada, trastornos de pánico, y trastornos obsesivos compulsivos, depresión, abuso de alcohol, trastornos de control del impulso, agresión, efectos secundarios inducidos por fármacos antipsicóticos convencionales, estados de enfermedad isquémica, migraña, demencia senil y trastornos cardiovasculares y en la mejora del sueño.
18. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-16 en una cantidad terapéuticamente efectiva junto con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
ES97949999T 1996-12-20 1997-12-19 Derivados de indano o de dihidroindol. Expired - Lifetime ES2205267T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK146996 1996-12-20
DK146996 1996-12-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2205267T3 true ES2205267T3 (es) 2004-05-01

Family

ID=8105168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES97949999T Expired - Lifetime ES2205267T3 (es) 1996-12-20 1997-12-19 Derivados de indano o de dihidroindol.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6331544B1 (es)
EP (1) EP0946538B1 (es)
JP (1) JP2001506657A (es)
AT (1) ATE246683T1 (es)
AU (1) AU5311098A (es)
CA (1) CA2275299C (es)
DE (1) DE69724000T2 (es)
DK (1) DK0946538T3 (es)
ES (1) ES2205267T3 (es)
PT (1) PT946538E (es)
WO (1) WO1998028290A1 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100545329B1 (ko) 1997-07-25 2006-01-24 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 인돌 및 2,3-디히드로인돌 유도체, 그들의 제조방법 및 사용
MXPA02004554A (es) * 1999-11-08 2004-09-10 Wyeth Corp N-aril-(homopiperazinil)-ciclohexil aminas como transportadores de 5-ht.
JP2006505589A (ja) * 2002-10-22 2006-02-16 ドラッグアビューズ サイエンシズ エス．アー．エス． 選択的ドーパミンｄ１受容体アゴニストを使用した認知障害の治療法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2692264B1 (fr) * 1992-06-12 1994-08-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
ZA954689B (en) 1994-06-08 1996-01-29 Lundbeck & Co As H 4-Aryl-1-(indanmethyl dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) piperidines tetrahydropyridines or piperazines
FR2734819B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes de la piperazine, de la piperidine et de la 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
PT946538E (pt) 2003-12-31
CA2275299A1 (en) 1998-07-02
DK0946538T3 (da) 2003-11-03
CA2275299C (en) 2003-12-16
EP0946538A1 (en) 1999-10-06
DE69724000T2 (de) 2004-07-22
EP0946538B1 (en) 2003-08-06
AU5311098A (en) 1998-07-17
WO1998028290A1 (en) 1998-07-02
US6331544B1 (en) 2001-12-18
ATE246683T1 (de) 2003-08-15
JP2001506657A (ja) 2001-05-22
DE69724000D1 (de) 2003-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2142458C1 (ru) Производные 4-арил-1-(инданметил или дигидробензотиофенметил)пиперидина,- -тетрагидропиридина или пиперазина и фармацевтическая композиция
EP0946542B1 (en) Indane or dihydroindole derivatives
ES2206963T3 (es) Derivados de indol y de 2,3-dihidroindol, su preparacion y uso.
US20040044007A1 (en) Indoline derivatives
ES2205267T3 (es) Derivados de indano o de dihidroindol.
ES2219554T3 (es) Derivados de indol utiles en el tratamiento de desordenes del sistema nervioso central.
US6436940B2 (en) Indane or dihydroindole derivatives
US6743808B1 (en) 4-aryl-1-(indanmethyl, dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) tetrahydropyridines or piperazines
SK19412000A3 (sk) Substituované 4,5,6 a 7-indolové alebo indolínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
PL190924B1 (pl) Pochodne indolu i 2,3 - dihydroindolu, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie
US20030162792A1 (en) Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders