ES2205516T3 - Uso de 1-ar(alqu)il-imidazolin-2-onas para tratar estados de ansiedad y de tension. - Google Patents
Uso de 1-ar(alqu)il-imidazolin-2-onas para tratar estados de ansiedad y de tension.Info
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Abstract
La invención se refiere al uso de 1-ar{(}alqu)il-imidazolin-2-onas de fórmula general (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables para tratar la ansiedad y trastornos de estrés. Como ejemplo sirve la 1-{(}4-clorofenil)-4--morfolino-imidazolin-2-ona.
Description
Uso de
1-ar(alqu)il-imidazolin-2-onas
para tratar estados de ansiedad y de tensión.
La invención trata del uso de
1-ar(alqu)il-imidazolin-2-onas
de fórmula general I, o sus sales de uso farmacéutico, para
preparar un medicamento para tratar estados de ansiedad y
tensión.
Los compuestos de fórmula general I
en la
que
X = hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, halógeno,
R^{1} o R^{2} = alquilo
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo, heteroalquilo o
R^{1} y R^{2} juntos significan un grupo
alquileno con 2 a 6 átomos de carbono, en el que un grupo
–CH_{2}- puede sustituirse por oxígeno, nitrógeno o azufre, y la
cantidad de grupos –CH_{2}- es, o bien, 0
(1-aril-imidazolin-2-onas),
o bien, 1
(1-aralquil-imidazolin-2-onas),
están descritos en la solicitud de patente alemana 19532668.7.
Resultados farmacológicos muestran que los
compuestos de fórmula general I son aptos para el tratamiento de
diversos tipos de epilepsias.
Los estados de ansiedad y tensión de diversos
orígenes y características aún hoy en día no pueden tratarse de
manera satisfactoria en todos los casos. Desde aproximadamente
1960, para el tratamiento de estados de ansiedad y tensión se usan
prioritariamente derivados de la benzodiazepina. Sustancias de tal
perfil generalmente tienen efecto tranquilizante y atenuante de
las emociones. A corto plazo, estos medicamentos brindan ayuda,
pero ya en dosis terapéuticas se presentan efectos secundarios como
sedación, somnolencia, así como la reducción de la capacidad de
reacción.
Por la sedación puede producirse una influencia
negativa en procesos mentales. En parte se pueden observar ataxia y
trastornos de la coordinación, que influyen sobre la capacidad de
rendimiento. En el uso prolongado, estos compuestos
benzodiazepínicos conducen a efectos de habituación, la llamada
tolerancia. La eficacia del preparado disminuye y se debe aumentar
la dosis. Se puede desarrollar una dependencia psíquica y, además,
también física. Debido a esto, en los intentos de supresión del
medicamento se presentan fenómenos complicados de abstinencia.
Como representantes más importantes de los
ansiolíticos introducidos en el mercado se deben nombrar los
principios activos diazepam, clonazepam y medazepam. Para lograr un
efecto ansiolítico del diazepam, se necesitan concentraciones
plasmáticas de 300 a 400 mg/ml. Sin embargo, a las mismas
concentraciones también se producen los efectos secundarios
mencionados, como sedación y trastornos psicomotores, que se
manifiestan como sedación diurna, somnolencia, así como la reducción
de la atención y de la capacidad de reacción. Debido al alto
período de vida media de diazepam y clonazepam, se producen fuertes
efectos de resaca, que también están asociados con somnolencia,
deterioro del rendimiento intelectual y motor, así como con demoras
en las reacciones. El efecto ansiolítico de clonazepam está
enmascarado por el efecto sedante o hipnótico. Dosis altas de
medazepam también están asociadas con fenómenos hipnóticos y de
relajación muscular.
Los tres medicamentos potencian el efecto de
numerosos fármacos de acción central y del alcohol. Pueden aparecer
efectos que casi no son advertidos cuando se administran las
sustancias de forma individual.
Hasta ahora no se ha logrado alcanzar un modelo
terapéutico satisfactorio en el caso de estados de ansiedad
prolongados. Actualmente, tampoco está garantizado suficientemente
un efecto que perdure más allá de la terapia con medicamentos
ansiolíticos.
Por ello el objeto de la presente invención es
proporcionar medicamentos para tratar diferentes estados de
ansiedad y tensión, que presenten una gran amplitud
terapéutica.
Sorprendentemente se halló que compuestos de
fórmula general I en el experimento con animales presentan efectos
ansiolíticos importantes, sin efectos sedantes.
La meta de los exámenes con compuestos de fórmula
general I es estimar la posible influencia en modelos para examinar
el efecto contra estados de ansiedad. Para ello se sometieron los
animales a diferentes situaciones conflictivas y se midió una
influencia, por ejemplo, del compuesto
1-(4-clorofenil)-4-morfolino-imidazolin-2-ona
(ejemplo 1).
En este modelo durante un determinado período de
tiempo se impide a ratas el acceso continuo al bebedero de agua.
Después de este período se libera el acceso al agua para beber,
pero se acopla con un débil estímulo eléctrico. Para los animales
surge el conflicto de soportar el estímulo eléctrico o abstenerse
de beber.
Las reacciones a tal situación conflictiva son
similares a los fenómenos como consecuencia de la ansiedad en el
ser humano. Se producen reacciones evasivas que pueden reprimirse
mediante sustancias de efecto ansiolítico. Como medida del efecto
ansiolítico se evalúa el número de los golpes de corriente tolerados
por los animales tratados con la sustancia, en comparación con el
grupo control, tratado con vehículo. Los resultados obtenidos del
ensayo, conforme a la tabla 1, están representados gráficamente en
la figura 1.
(Tabla pasa página
siguiente)
\newpage
X \pm SEM (error estándar de la media); ^{-}
p < 0,05, ^{--} p < 0,01
Para el compuesto conforme al ejemplo 1 ya a
partir de 3 mg/Kg por vía oral se detectó un efecto ansiolítico
que no se incrementa aumentando la dosis hasta 10 mg/Kg por vía
oral.
Después de aumentar la dosis hasta 30 mg/Kg por
vía oral se pudo medir un aumento del efecto. Dosis de efecto
equivalente de diazepam y clonazepam son 1 a 3 mg/Kg por vía oral
y 1 mg/Kg por vía oral.
Para medazepam no se pudo detectar ningún efecto
en el intervalo de dosis de 0,3 a 3 mg/Kg por vía oral.
Los animales sin tratamiento beben
considerablemente menos, esto significa que tienen más miedo que
los animales tratados con sustancias ansiolíticas. El compuesto
conforme al ejemplo 1 a partir de la dosis de 3 mg/Kg por vía oral
aumenta de manera significativa el número de estímulos eléctricos
tolerados. Este efecto demuestra el buen efecto ansiolítico de los
compuestos de fórmula general I.
Por ello es de esperar que el compuesto de
fórmula general I ejerza el efecto de inhibir la ansiedad,
especialmente en situaciones conflictivas.
En este modelo se colocan ratas en un sistema
elevado de pasillos con brazos abiertos y cerrados (Pellow, S.,
Chapin, P., File S. E., Briley, M.: Validation of open:closed arm
entries in an elevated plus-maze as a measure of
anxiety in rats. J. of Neuroscience Methods 14:
149-167, 1985; Hogg, S.: A review of validity and
variability of the elevated plus-maze as an animal
model of anxiety Pharmacology, Biochemistry and Behaviour:
21-30, 1996). Los animales no tratados en su mayoría
se dirigen hacia los pasillos cerrados. La inhibición de la
ansiedad se mide por la cantidad de entradas por los brazos
abiertos y por la permanencia en los brazos abiertos en porcentaje,
respecto a las entradas totales o, en su caso, a la permanencia
total. Los tratamientos con los compuestos de fórmula general I
aumentan el porcentaje de entradas y de la permanencia en los
brazos abiertos, como se puede ver en la figura 2.
La proporción de entradas en los brazos abiertos
y del tiempo de permanencia en los brazos abiertos, después de la
aplicación intraperitoneal de 10 y 30 mg/Kg del compuesto conforme
al ejemplo 1, están significativamente aumentadas.
Los compuestos de fórmula general I en el
experimento farmacológico manifestaban una marcada separación entre
el efecto ansiolítico y los efectos sedantes.
En la figura 3 se puede ver que, por ejemplo, el
compuesto conforme al ejemplo 1 presenta una sedación
considerablemente menor, respecto a la sustancia comparativa
diazepam.
El efecto de sedación central de los compuestos
de fórmula general I fue examinado en ratones. A los animales se
les administraba una cantidad de alcohol que no originaba la
posición decúbito lateral en los ratones. Se examinó en qué grado
se aumenta el efecto hipnótico del alcohol y se pueden inducir
posiciones decúbito laterales en los animales por administración
adicional de compuestos de fórmula general I. Por ejemplo, dosis
del compuesto conforme al ejemplo 1, que ascienden a 15 hasta 66
veces más que la dosis de efecto ansiolítico, sólo inducen una leve
potenciación, no dependiente de la dosis, del efecto del alcohol.
En cambio, diazepam y clonazepam fueron examinados en el intervalo
de dosis de efecto ansiolítico. Para ambos compuestos patrón se
pudo medir una potenciación fuerte y dependiente de la dosis, del
efecto del alcohol (figura 3).
Los compuestos de fórmula general I, respecto a
las sustancias comparativas diazepam y clonazepam también
presentan una neurotoxicidad muy baja.
La dosis neurotóxica mínima del compuesto
conforme al ejemplo 1 fue determinada en el ensayo de la vara
giratoria, y resultó ser de 998 mg/Kg, por vía oral.
El índice terapéutico, calculado como cociente de
la dosis neurotóxica mínima, determinada en el ensayo de la vara
giratoria, y la dosis de efecto ansiolítico, del valor de 333, es
muy alto y señala una gran amplitud terapéutica, como se ve en la
figura 4.
La amplitud terapéutica de una sustancia, como
magnitud farmacológica importante, es una medida de la seguridad
entre el efecto terapéutico y el efecto tóxico. Tanto más
sorprendente fue por ello que los compuestos de fórmula general I
presenten una amplitud terapéutica considerablemente mayor,
respecto a las sustancias de efecto ansiolítico que se encuentran
en el mercado. De esta manera se mejora notablemente el
tratamiento de pacientes con estados de ansiedad y tensión, también
a lo largo de un período de tiempo prolongado.
Los compuestos de fórmula general I, así como sus
sales de uso farmacéutico, pueden transferirse de manera conocida
a formulaciones farmacéuticas como comprimidos, cápsulas, grageas,
granulados, emulsiones, suspensiones o soluciones. Para preparar
estas formulaciones pueden usarse los portadores y coadyuvantes
farmacéuticos usuales.
La dosis diaria preferentemente debería ascender
a 3-30 mg/día.
Claims (2)
1. Uso de compuestos de fórmula general I
en la
que
X = hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, halógeno
R^{1} o R^{2} = alquilo
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo, heteroalquilo
o
R^{1} y R^{2} juntos significan un grupo
alquileno con 2 a 6 átomos de carbono, en el que un grupo
–CH_{2}- puede sustituirse por oxígeno, nitrógeno o azufre, y la
cantidad de grupos –CH_{2}- o bien, es 0
(1-aril-imidazolin-2-onas),
o bien, 1
(1-aralquil-imidazolin-2-onas),
así como sus sales de uso farmacéutico, para
preparar un medicamento para tratar estados de ansiedad y
tensión.
2. Uso de compuestos de fórmula general I según
la reivindicación 1, para preparar un medicamento para tratar
estados de ansiedad causados por conflictos.
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