ES2205778T3 - Compuestos azatriciclicos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula: en donde X¿, X son de forma individual nitrógeno, o carbono unido a unas especies de sustituyentes seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, R¿, NR¿R¿¿, CF3, OH, MO2, C2 R¿, SH, SCH3, N3, SO2 CH3, OR¿, SR¿, C(=O)NR¿R¿¿, NR¿C(=O)R¿, C(=O)R¿, C(=O) OR¿, (CH2)q OR¿, OC(=O)R¿, OC(=O)NR¿R¿¿, y NR¿C(=O)OR¿, en donde R¿ y R¿¿ son individualmente hidrógeno o alquilo de C1 a C10 ; q es un número entero comprendido entre 1 y 6; A, A¿ y A¿¿ están seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, R¿, NR¿R¿¿, CF3, OH, NO2, C2 R¿, SH, SCH3, N3, SO2CH3, OR¿, SR¿, C(=O)NR¿R¿¿, NR¿C(=O)R¿, C(=O) R¿, C(=O)OR¿, (OH2)q OR¿, OC(=O)R¿, OC(=O)NR¿R¿¿, y NR¿C(=O)OR¿ en donde R¿ y R¿¿ son individualmente hidrógeno o alquilo de C1 a C10 preferiblemente alquilo de C1-C6 y más preferiblemente metilo, etilo, isopropilo o 30 isobutilo; q es un número entero comprendido entre 1 y 6; Z¿ es un sustituyente seleccionado entre alquilo de C1-10, arilo, aralquilo, halo, hidroxilo, alcoxilo de C1-10, alquilhidroxi de C1-10, ciano y mercapto; j es un número entero comprendido entre 0 y 5, y la línea ondulada en la estructura indica que el compuesto puede existir en la forma de un enantiómero o diastereómero; Z¿¿ es hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre alquilo de C1-10, arilo, aralquilo, halo, hidroxilo, alcoxilo de C1-10, alquilhidroxi de C1-10, ciano y mercapto; Y es C=O, C(OH)R¿ o CHA es donde R¿ 35 es hidrógeno o alquilo de C1 a C10;
Description
Compuestos azatricíclicos.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas, y en particular a composiciones farmacéuticas que
incorporan compuestos que son capaces de afectar a los receptores
colinérgicos nicotínicos. De forma más particular, la presente
invención se refiere a los compuestos capaces de actuar inhibiendo
el funcionamiento de ciertos receptores colinérgicos nicotínicos, y
por tanto actuando como antagonistas de ciertos subtipos de
receptores nicotínicos específicos. La presente invención también se
refiere a los métodos de tratamiento de una amplia variedad de
condiciones y trastornos, incluyendo las condiciones y trastornos
asociados con la disfunción de los sistemas nerviosos central y
autonómico.
Se ha propuesto que la nicotina tiene un número
de efectos farmacológicos. Ver, por ejemplo, Pullan y col. N.
Engl. J. Med. 330:811-815 (1994). Algunos de
dichos efectos pueden estar relacionados con efectos sobre la
liberación de neurotransmisor. Ver por ejemplo,
Sjak-shie y col., Brain Res. 624:295 (1993),
en donde se proponen efectos neuroprotectores de la nicotina. Se ha
descrito la liberación de acetilcolina y de dopamina por las
neuronas con la administración de nicotina por Rowell y col., J.
Neurochem. 43:1593 (1984); Rapier y col., J. Neurochem.
50:1123 (1988); Sandor y col., Brain Res. 567:313 (1991) y
Vizi, Br. J. Pharmacol, 47:765 (1973). La liberación de
norepinefrina por las neuronas con la administración de nicotina ha
sido descrita por Hall y col., Biochem. Pharmacol. 21:1829
(1972). La liberación de serotonina por las neuronas con la
administración de nicotina ha sido descrita por Hery y col.,
Arch. Int.Pharmacodyn. Ther. 296:91 (1977). La liberación de
glutamato por las neuronas con la administración de nicotina ha sido
descrita por Toth y col., Neurochem Res. 17:265 (1992).
Además, se ha descrito que la nicotina potencia el comportamiento
farmacológico de ciertas composiciones farmacéuticas utilizadas para
el tratamiento de ciertos trastornos. Ver, Sanberg y col.,
Pharmacol. Biochem. & Behavior 46:303 (1993); Harsing y
col., J. Neurochem. 59:48 (1993) y Hughes, Proceedings
from Intl. Symp. Nic.S40 (1994). Además, se han propuesto otros
varios efectos farmacológicos beneficiosos de la nicotina.
Ver, Decina y col., Biol. Psychiatry 28:502 (1990);
Wagner y col., Pharmacopsychiatry 21:301 (1988); Pomerleau y
col., Addictive Behaviors 9:265 (1984); Onaivi y col.,
Life Sci. 54(3):193 (1994); Tripathi y col.,
JPET 221: 91-96 (1982); y Hamon, Trends in
Pharmacol. Res. 15:36.
Se han descrito varios compuestos nicotínicos
como siendo útiles para el tratamiento de una amplia variedad de
condiciones y trastornos. Ver, por ejemplo, Williams y col.
DN&P 7(4):205-227 (1994), Arneric
y col., SNC Drug Rev. 1(1):1-26
(1995), Arneric y col., Exp. Opin. Invest. Drugs
5(1):79-100 (1996), Bencherif y col.,
JPET279:1413 (1996), Lippiello y col., JPET 279:1422
(1996), Damaj y col., Neuroscience (1997), Holladay y col.,
J. Med. Chem. 40(28): 4169-4194
(1997), Bannon y col., Science 279: 77-80
(1998), patente PCT WO 94/08992, patente PCT WO 96/31475, y patentes
U.S. Nos. 5.583.140 de Bencherif y col., 5.597.919 de Dull y col., y
5.604.231 de Smith y col. Se ha descrito que los compuestos
nicotínicos son particularmente útiles para el tratamiento de una
amplia variedad de trastornos del Sistema Nervioso Central
(SNC).
Los trastornos del SNC son un tipo de trastorno
neurológico. Los trastornos del SNC pueden ser inducidos por
fármacos; pueden ser atribuidos a una predisposición genética, a una
infección o un trauma; o pueden ser de etiología desconocida. Los
trastornos del SNC comprenden trastornos neuropsiquiátricos,
trastornos neurológicos y enfermedad mental; e incluyen enfermedades
neurodegenerativas, trastornos de comportamiento, trastornos del
conocimiento y trastornos afectivos del conocimiento. Hay varios
trastornos del SNC cuyas manifestaciones clínicas han sido
atribuidas a una disfunción del SNC (es decir, trastornos
resultantes de niveles inapropiados de liberación de
neurotransmisor, propiedades inapropiadas de los receptores de los
neurotransmisores, y/o una interacción inapropiada entre los
neurotransmisores y los receptores del neurotransmisor. Varios
trastornos del SNC pueden ser atribuidos a una anormalidad
colinérgica, a una anormalidad dopaminérgica, una anormalidad
adrenérgica y/o una anormalidad serotonérgica. Los trastornos del
SNC de ocurrencia relativamente común incluyen demencia presenil
(inicio temprano de la enfermedad de Alzheimer), demencia senil
(demencia del tipo de Alzheimer) Parkinsonismo incluyendo enfermedad
de Parkinson, corea de Huntington, disquinesia tardía,
hiperquinesia, manía, trastorno de déficit de atención, ansiedad,
dislexia, esquizofrenia, síndrome de Tourette y trastornos
neuroendocrinos (e.g., obesidad, bulimia y diabetes
insipidus).
Los antagonistas de los receptores nicotínicos
han sido utilizados para el tratamiento de ciertos trastornos. Por
ejemplo, la mecamilamina ha sido comercializada con Inversine por
Merck & Co. Inc. como un agente antihipertensivo; y el
trimetafano ha sido comercializado como Arfonad por los Laboratorios
Roche como un agente vasodepresor. Ver, Goodman y Gilman's The
Pharmacological Basis de Therapeutics, 6ª Ed. p. 217 (1980). Los
receptores nicotínicos han estado implicados en convulsiones, tales
como las producidas como resultado de la epilepsia del lóbulo
frontal nocturnal dominante autosomal. Ver, Steinlein y col.,
Nat. Genet. 11: 201-203 (1996). Se ha
descrito que los antagonistas nicotínicos inhiben la infección
viral. Por ejemplo, se ha descrito que los antagonistas nicotínicos
inhiben la infección de las neuronas del ganglio de la raíz dorsal
por el virus rábico. Ver, Castellanos y col., Neurosci. Lett.
229: 198-200 (1997). Se han propuesto otros usos
para antagonistas nicotínicos. Ver, por ejemplo, Popik y col.,
JPET 275: 753-760 (1995) y Rose y col.,
Clin. Pharm. Ther. 56(1): 86-9
(1994).
Se han reconocido los derivados de adamantano
como antagonistas a ciertos subtipos de receptores. Ver, por
ejemplo, Antonov y col., Mol. Pharmacol.,47(3):
558-567 (1995) y Becker y col., Bioorg. Med.
Chem. Let. 7(14): 1887-1890 (1997). Los
derivados de adamantano también han mostrado que exhiben propiedades
antivirales. Ver, por ejemplo, Fytas y col., Bioorg. Med. Chem.
Let. 7(17): 2149-2154 (1997); Skwarski y
col., Acta Poloniae Pharmaceutica, 45:
391-394 (1988); Kreutzberger et al, Archiv der
Pharmazie, 308: 748-754 (1975); Pellicciari y
col., Arzneimittel-Forshung 30:
2103-2105 (1980); Danilenko y col., Farma.
Zhurnal,31: 36-40 (1976); y Beare y col.,
Lancet 1: 1039-1040 (1972). Los derivados de
adamantanos también han sido descritos como inhibidores de las
convulsiones. Ver, por ejemplo, Garoufalias y col., Annales
Pharmaceutiques Francaises, 46: 97-104 (1988).
Los derivados de adamantano también han sido propuestos como
inhibidores de las convulsiones. Ver, Antonov y col., Mol.
Pharmacol., 47(3): 558-567 (1995). Los
derivados de adamantano también han sido propuestos para el
tratamiento de la diabetes de tipo II. Ver, Campbell, Pharmacy
Times 53: 32-37, 39-40 (1987).
Los derivados de adamantano también han sido propuestos de tener un
marcado efecto anoréctico en ratones. Ver,
Farmazo-Edizione Scientifica 34:
1029-1038 (1979). También se ha propuesto que los
derivados de adamantano son efectivos en la prevención de catalepsia
en modelos animales. Ver, Vikhlyaev y col., Pharm. Chem. J.
14: 185-188 (1981).
Reints Bok y col., Tetrahedron 35:2
267-272 (1979) proponen la síntesis de varios
3-azabiciclo[3.3.1] nonanos sustituidos en la
posición 7. Las rutas de síntesis seguidas fueron la desbenzoilación
del derivado 7-benzoilo y la descarboxilación de los
compuestos 21 y 27 7-carboxi. Risch y col., J.
Am.Chem. Soc. 113:9411-9412 (1991) proponen
3-azabiciclo[3.3.1] nonanos funcionalizados
para el uso farmacéutico. Las referencias proponen de forma
específica una fragmentación de Grob regioespecífica de varios
derivados de 1-azadamantano. La patente
PCT/US96/04536 propone compuestos de azabiciclo para el tratamiento
de trastornos del sistema nervioso central.
Sería deseable proporcionar un método útil para
la prevención y el tratamiento de un estado o trastorno por
administración de un compuesto nicotínico a un paciente susceptible
a o que padezca dicho trastorno. Sería altamente beneficioso el
proporcionar a los individuos que padezcan de ciertos trastornos con
interrupción de los síntomas de dichos trastornos por la
administración de una composición farmacéutica que contenga un
ingrediente activo que tenga la farmacología nicotínica y que
proporcione un efecto beneficioso, pero que no proporcione ninguno
de los efectos secundarios asociados significativos (por ej. ritmo
cardíaco y presión sanguínea incrementados relacionados con la
interacción de dicho compuesto con los sitios cardiovasculares).
Sería altamente deseable proporcionar una composición farmacéutica
que incorpore un compuesto que interaccione con los receptores
nicotínicos, pero cuya composición no afecte de forma significativa
dichos subtipos de receptores que tienen el potencial de inducir los
efectos secundarios indeseados (por ej. efectos cardiovasculares
presores apreciables y una actividad apreciable en los sitios del
músculo esquelético).
La presente invención se refiere a
1-aza-2-(3-piridil)-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decanos.
Los compuestos representativos son
1-aza-2-(3-piridil)-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano,
1-aza-2-[5-amino-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano,
1-aza-2-[5-etoxi-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano,
1-aza-2-[5-isopropoxi-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano,
1-aza-2-[5-bromo-(3-piridil)
]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano y
5-aza-6-[5-bromo-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ol.
La presente invención también se refiere a
métodos para la prevención o tratamiento de estados y trastornos. La
presente invención también se refiere a métodos para la prevención o
tratamiento de estados y trastornos, incluyendo trastornos del
sistema nervioso central (SNC), que están caracterizados por una
alteración en la liberación del neurotransmisor normal. Los métodos
implican la administración a un sujeto de una cantidad efectiva de
un compuesto de la presente invención.
La presente invención, en otro aspecto, se
refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad
efectiva de un compuesto de la presente invención. Dicha composición
farmacéutica incorpora un compuesto que, cuando se utiliza en
cantidades efectivas, tiene la capacidad de interaccionar con sitios
de un sujeto del receptor nicotínico relevantes, y por tanto tiene
la capacidad de actuar como un agente terapéutico en la prevención o
tratamiento de trastornos caracterizado por una alteración en la
liberación del neurotransmisor normal. Las composiciones
farmacéuticas preferidas comprenden nuevos compuestos de la presente
invención.
Los compuestos de la presente invención son
beneficiosos en aplicaciones terapéuticas que requieren una
inhibición selectiva de ciertos subtipos de receptores nicotínicos;
es decir, los compuestos son antagonistas a ciertos subtipos de
receptores nicotínicos. Las composiciones farmacéuticas de la
presente invención son útiles para la prevención y tratamiento de
una amplia variedad de estados o trastornos. Los compuestos de la
presente invención son útiles para el tratamiento de ciertos estados
y trastornos del SNC; tales como en proporcionar neuroprotección, en
el tratamiento de pacientes susceptibles de convulsiones, en el
tratamiento de la depresión, en el tratamiento del autismo, en el
tratamiento de ciertos trastornos neuroendocrinos, y en el
tratamiento de la apoplejía. Los compuestos de la presente invención
también son útiles en el tratamiento de la hipertensión, para
efectuar una pérdida de peso, en el tratamiento de la diabetes de
tipo II, o como agentes anti-bacterianos o
antivirales. Los compuestos de la presente invención también son
útiles, cuando se marcados isotópicamente de forma apropiada, como
sondas en las aplicaciones de ciencia de la vida (por ej., como
sondas selectivas en aplicaciones de toma de imágenes
neurológicas).
Las composiciones farmacéuticas proporcionan un
beneficio terapéutico a los individuos que sufren dichos estados o
trastornos y muestran manifestaciones clínicas de dichos estados o
trastornos en las que los compuestos con aquellas composiciones,
cuando se utilizan en cantidades efectivas, tienen el potencial para
(i) exhibir una farmacología nicotínica y afectar de forma relevante
los sitios de los receptores nicotínicos (por ej., actuar como
antagonistas farmacológicos de los receptores nicotínicos), e (ii)
inhibir la secreción del neurotransmisor, y prevenir por tanto y
suprimir los síntomas asociados con aquellas enfermedades. Además,
se espera que los compuestos tengan el potencial de (i) incrementar
el número de receptores colinérgicos nicotínicos del cerebro del
paciente, (ii) exhibir los efectos neuroprotectores y (iii) cuando
se utiliza en cantidades efectivas no causan efectos secundarios
adversos apreciables (por ej., incremento significativo en la
presión sanguínea y ritmo cardíaco, efectos negativos significativos
en el aparato gastro-intestinal, y efectos
significativos en el músculo esquelético). Las composiciones
farmacéuticas de la presente invención se cree que son seguras y
efectivas con respecto a la prevención y tratamiento de varios
estados o trastornos.
Los siguientes aspectos, y otros, de la presente
invención son explicados en detalle en la descripción detallada y en
los ejemplos que se incluyen a continuación.
La presente invención se refiere a compuestos que
tienen la fórmula general I:
en donde X^{1}, X son de forma individual
nitrógeno, o carbono unido a especies sustituyentes seleccionadas de
forma independiente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, R',
NR'R'', CF_{3}, OH, NO_{2}, C_{2}R', SH, SCH_{3}, N^{3},
SO_{2}CH_{3}, OR', SR', C(=O)NR'R'', NR'C(=O)R',
C(=O)R', C(=O)OR', (CH_{2})_{q}OR',
OC(=O)R', OC(=O)NR'R'', y NR'C(=O)OR' en donde
R' y R'' son individualmente hidrógeno o alquilo de C_{1} a
C_{10} ; q es un número entero comprendido entre 1 y 6; A, A' y
A'' están seleccionados de forma independiente entre el grupo que
consiste en H, F, Cl, Br, I, R', NR'R'', CF_{3}, OH, NO_{2},
C_{2} R', SH, SCH_{3}, N_{3}, SO_{2}CH_{3}, OR', SR',
C(=O)NR'R'', NR'C(=O)R', C(=O)R',
C(=O)OR', (OH_{2})_{q} OR', OC(=O)R',
OC(=O)NR'R'', y NR'C(=O)OR' en donde R' y R'' son
individualmente hidrógeno o alquilo de C_{1} a C_{10}
preferiblemente alquilo de C_{1} -C_{6} y más preferiblemente
metilo, etilo, isopropilo o isobutilo; q es un número entero
comprendido entre 1 y 6; Z' es un sustituyente seleccionado entre
alquilo de C_{1-10}, arilo, aralquilo, halo,
hidroxilo, alcoxilo de C_{1-10}, alquilhidroxi de
C_{1-10}, ciano y mercapto; j es un número entero
comprendido entre 0 y 5, preferiblemente 0 ó 1, y más
preferiblemente 0; y la línea ondulada en la estructura indica que
el compuesto puede existir en la forma de un enantiómero o
diastereómero; Z'' es hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre
alquilo de C_{1-10}, arilo, aralquilo, halo,
hidroxilo, alcoxilo de C_{1-10}, alquilhidroxi de
C_{1-10}, ciano y mercapto; Y es C=O,
C(OH)R' o CHA es donde R' es hidrógeno o alquilo de
C_{1} a C_{10}; y la línea ondulada en la estructura indica que
ciertos compuestos pueden existir en la forma de enantiómeros o
diastereómeros dependiendo de la situación de los grupos
sustituyentes en la parte
1-aza-triciclo[3.3.1.1^{3.7}]decano
del compuesto. Para ciertos compuestos preferidos, X' es carbono
unido a un sustituyente no hidrógeno (es decir, tales compuestos son
compuestos de 3-piridilo sustituidos en la posición
5). Además, es altamente preferido que A sea hidrógeno, se prefiere
que A' sea hidrógeno, y normalmente A'' es hidrógeno. De forma
general, A y A' son ambos hidrógeno; algunas veces A y A' son
hidrógeno, y A'' es halo, OR', OH, NR'R'', SH o SR'; y a menudo A,
A' y A'' son todos ellos hidrógeno. R' y R'' pueden ser alquilo de
cadena lineal o ramificada, Z'' incluye hidrógeno o Z' (es donde Z'
es tal como se ha definido anteriormente), preferiblemente
hidrógeno. Preferiblemente, Z' está unido tanto a los átomos de
carbono alfa como a Y. Y incluye C=O, C(OH)R', o
C-A (es donde A es tal como se ha definido
anteriormente), pero preferiblemente Y es CH_{2}. Los compuestos
representados en la fórmula general I son ópticamente activos; y
pueden ser proporcionados y utilizados en la forma de racematos y
enantiómeros.
Un compuesto representativo es la
5-aza-1-(hidroximetil)
-6-(3-piridil)
triciclo[3.3.1.1^{3,7}]-decan-2-ona,
es donde A, A' y A'' son cada uno de ellos hidrógeno, X es CH, X' es
nitrógeno, Y es C=O, Z'' es CH_{2} OH y j es 0. Otro compuesto
representativo es la
5-aza-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ona,
es donde A, A' y A'' son cada uno de ellos hidrógeno, X es CH, X' es
nitrógeno, j es 0, Z'' es H y Y es C=O. Otro compuesto
representativo es el
5-aza-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ol,
es donde A, A' y A'' son cada uno de ellos hidrógeno, X es CH, X' es
nitrógeno, Y es CH_{2} OH, j es 0 y Z'' es H. Estos compuestos son
particularmente útiles como intermedios para la preparación de otros
compuestos de la presente invención.
Un compuesto representativo de la presente
invención es el
1-aza-2-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano,
es donde A, A' y A'' son cada uno de ellos hidrógeno, X es CH, X' es
nitrógeno, Y es CH_{2}, j es 0, Z'' es H y X es CH. Otro compuesto
representativo de la presente invención es el
1-aza-2-(5-bromo(3-piridil))triciclo[3.3.1.1.^{3,7}]decano,
es donde A, A' y A'' son cada uno de ellos hidrógeno, X es CBr, X'
es nitrógeno, Y es CH_{2}, j es 0 y Z'' es H. Otro compuesto
representativo de la presente invención es el
1-aza-2-[5-amino-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano,
es donde A, A' y A'' son cada uno de ellos hidrógeno, X es
CNH_{2}, X' es nitrógeno,, Y es CH_{2}, j es 0 y Z'' es H. Otro
compuesto representativo de la presente invención es el
1-aza-2-[5-etoxi-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano,
es donde A, A' y A'' son cada uno de ellos hidrógeno, Y es CH_{2},
j es 0, Z'' es H, X es COCH_{2} CH_{3}, y X' es nitrógeno. Otro
compuesto representativo de la presente invención es el
1-aza-2-[5-isopropoxi-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano,
es donde A, A' y A'' son cada uno de ellos hidrógeno, Y es CH_{2},
j es 0, Z'' es H, X es COC_{3} H_{7}, y X' es nitrógeno. Otro
compuesto representativo de la presente invención es el
5-aza-6-[5-bromo-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3.7}]decan-2-ol,
es donde A, A' y A'' son cada uno de ellos hidrógeno, X es CBr, X'
es nitrógeno, Y es CH_{2} OH, j es 0 y Z'' es H.
El modo por el que pueden prepararse de forma
sintética los
1-aza-2-(3-piridil)-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decanos
de la presente invención es el siguiente. La
3-aminopiridina, que es comercialmente asequible de
Aldrich Chemical Co., puede ser convertida en la base de Schiff, el
2-aza-1,1-difenil-3-(3-piridil)-prop-1-eno,
por reacción con benzofenona, de acuerdo con el procedimiento
descrito en la patente U.S. No. 5.510.355 de Bencherif y col. cuya
descripción se incorpora al presente documento en su totalidad. Esta
base de Schiff se hace reaccionar a continuación con el derivado
O-mesilato del
1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ol
(que puede ser preparado de acuerdo con el procedimiento de Braem y
col., Org. Mass Spectrom., 1982, 17(2), 102) en THF
seco a -78ºC en presencia de diisopropilamida de litio, para
proporcionar el intermedio
8-[2-aza-3,3-difenil-1-(3-piridil)-prop-2-enil]-1,4-dioxaspiro[4.5]decano.
A continuación se trata este intermedio con H_{2}SO_{4} al 2% y
paraformaldehído para proporcionar una mezcla de
5-aza-1-(hidroximetil)-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano-2-ona
y
5-aza-6-(3-piridil)triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ona.
El fraccionamiento de la mezcla por cromatografía sobre gel de
sílice proporciona muestras puras de estos dos productos. Se obtuvo
la
5-aza-1-(hidroximetil)-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ona
como una mezcla de diastereómeros. La reducción de la
5-aza-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1^{3,7}]-decan-2-ona
con hidracina y KOH en etilen glicol, utilizando el procedimiento
general descrito por Huang Minion (ver ref. J. Amer. Chem.
Soc., 1946, 68, 2487), o por reacción de la cetona con
tosil hidracina, y tratamiento del derivado de tosil hidracida
resultante con cianoborohidruro sódico, para proporcionar el
1-aza-2-(3-piridil)-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano.
La
5-aza-6-(3-piridil)-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ona
también puede ser reducida con borohidruro sódico en metanol, tal
como se ha descrito para la reducción del camfor en Introduction
to Organic Laboratory Techniques, Segunda Edición, p 156,
Saunders College Publishing Co., para proporcionar el
5-aza-6-(3-piridil)-triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ol
como una mezcla de diastereómeros inseparables
cromatográficamente.
El modo por el que ciertos compuestos de
3-piridilo sustituidos en la posición 5 de la
presente invención pueden ser preparados sintéticamente puede
variar. Por ejemplo, los compuestos conteniendo
3-(5-bromo-3-piridilo)
pueden ser preparados utilizando una combinación de técnicas
sintéticas conocidas en el estado de la técnica. Los análogos
2-[3-(5-bromopiridiil)]-sustituidos
de los
1-azatriciclo[3.3.1.1^{3,7}]decanos
pueden ser todos ellos preparados a partir del ácido
5-bromonicotínico, que es comercialmente asequible
de Aldrich Chemical Co. El ácido 5-bromonicotínico
es convertido en el anhídrido mixto con cloroformiato de etilo y
reducido con hidruro de litio y aluminio/tetrahidrofurano (THF) a
-78ºC, para proporcionar la
5-bromo-3-hidroximetilpiridina,
tal como ha sido descrito por Ashimori y col., Chem. Pharm.
Bull. 38:2446 (1990). De forma alternativa, el ácido
5-bromonicotínico es esterificado en presencia de
ácido sulfúrico y etanol, y el intermedio éster es reducido con
borohidruro de sodio para proporcionar la
5-bromo-3-hidroximetilpiridina,
de acuerdo con las técnicas descritas en C.F. Natatis, y col.,
Org. Prep. y Proc. Int. 24:143 (1992). A continuación la
5-bromo-3-hidroximetilpiridina
resultante puede ser convertida en la
5-bromo-3-aminometilpiridina
utilizando una modificación de las técnicas de O. Mitsunobu,
Synthesis 1 (1981), o a través del tratamiento de la
5-bromo-3-hidroximetilpiridina
con cloruro de tionilo y la reacción de la
5-bromo-3-clorometilpiridina
resultante con amoníaco acuoso/etanol, de acuerdo con North y col.,
WO 95/28400. La
5-bromo-3-aminometilpiridina
puede ser convertida en el
1-aza-2-[5-bromo-(3-piridil)
]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano utilizando
procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la
preparación del
1-aza-2-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano.
El modo por el que los
5-bromo-3-piridil
análogos de los
1-aza-2-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decanos
de la presente invención pueden ser preparados de forma sintética es
análogo a la síntesis de los correspondientes compuestos de
referencia no sustituidos descrito anteriormente, excepto que se
utiliza la
5-bromo-3-aminometilpiridina
(ver, solicitud de patente U.S. No. de serie 08/885.397, presentada
el 30 de Junio, 1997, cuya descripción se incorpora a la presente
invención por referencia en su totalidad) en lugar de la
3-aminometilpiridina, para la formación de la base
de Schiff,
2-aza-1,1-difenil-3-[3-(5-bromopiridil)]-prop-1-eno,
a partir de la reacción con benzofenona, tal como se ha descrito en
la solicitud de patente U.S. de No. de serie 08/885.397, presentada
el 30 de Junio, 1997. A continuación, la base de Schiff
5-bromo es sometida a los mismos procedimientos que
los descritos para la preparación de los compuestos de referencia no
sustituidos.
Puede prepararse un número de análogos de los
compuestos anteriormente mencionados sustituidos en el
C-5 del anillo de piridina a partir del compuesto
correspondiente 5-bromo. Por ejemplo, los compuestos
5-amino sustituidos y los compuestos
5-alquilamino sustituidos pueden ser preparados a
partir del correspondiente compuesto 5-bromo
utilizando las técnicas generales descritas en C. Zwart, y col.,
Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 74:1062 (1955).
Los análogos 5-alcoxi sustituidos pueden ser
preparados a partir del correspondiente compuesto
5-bromo utilizando las técnicas generales descritas
en D.L. Comins, y col., J. Org. Chem. 55:69 (1990) y H.J. Den
Hertog y col., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas
74:1171 (1955). Los compuestos
5-etinil-sustituidos pueden ser
preparados a partir del compuesto 5-bromo apropiado
utilizando las técnicas generales descritas en N.D.P. Cosford y
col., J. Med. Chem.39:3235 (1996). Los análogos
5-etinil pueden ser convertidos en los
correspondientes 5-etenil, y subsecuentemente los
correspondientes análogos 5-etil por reacciones
sucesivas de hidrogenación catalítica utilizando técnicas conocidas
por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Los análogos
5-azido sustituidos pueden ser preparados a partir
del correspondiente compuesto 5-bromo por reacción
con azida sódica en dimetilformamida utilizando técnicas conocidas
en el estado de la técnica de la síntesis orgánica. Los análogos
alquiltio sustituidos pueden ser preparados a partir del
correspondiente compuesto 5-bromo por reacción con
un alquilmercaptano apropiado en presencia de sodio utilizando
técnicas conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis
orgánica.
Un número de análogos
5-sustituidos de los compuestos anteriormente
mencionados puede ser sintetizado a partir de los correspondientes
compuestos 5-amino a través del intermedio de sales
de 5-diazonio. Entre los otros análogos
5-sustituidos que pueden ser producidos a partir del
intermedio de las sales de 5-diazonio están: los 5-
hidroxi análogos, 5-fluoro análogos,
5-cloro análogos, 5-bromo análogos,
5-iodo análogos, 5-ciano análogos, y
5-mercapto análogos. Estos compuestos pueden ser
sintetizados utilizando las técnicas generales establecidas en Zwart
y col., supra. Por ejemplo, los análogos
5-hidroxi sustituidos pueden ser preparados por la
reacción del intermedio correspondiente de sales de
5-diazonio con agua. Los análogos
5-fluoro sustituidos pueden ser preparados por
reacción del intermedio de sales de 5-diazonio con
ácido fluorobórico. Los análogos 5-cloro sustituidos
pueden ser preparados por la reacción del compuesto
5-amino con nitrito sódico y ácido clorhídrico en
presencia de cloruro de cobre. Los análogos 5-ciano
sustituidos pueden ser preparados por la reacción del
correspondiente intermedio sal de 5-diazonio con
cianuro de cobre y potasio. Los análogos 5-amino
sustituidos también pueden ser convertidos en el correspondiente
análogo 5-nitro por reacción con ácido sulfúrico
fumante y peróxido, de acuerdo con las técnicas generales descritas
en Y. Morisawa, J. Med. Chem. 20:129 (1977) para la
conversión de una aminopiridina en una nitropiridina. También pueden
utilizarse apropiados intermedios de sales de
5-diazonio para la síntesis de análogos mercapto
sustituidos utilizando las técnicas generales descritas en J.M.
Hoffman y col., J. Med. Chem. 36:953 (1993). Los análogos
5-mercapto sustituidos a su vez pueden ser
convertidos en los análogos 5-alquiltio sustituidos
por reacción con hidruro sódico y un bromuro de alquilo apropiado
utilizando técnicas conocidas por los expertos en la técnica de la
síntesis orgánica. Los análogos 5-acilamido de los
compuestos anteriormente mencionados pueden ser preparados por
reacción de los correspondientes 5-amino compuestos
con un anhídrido de ácido o un cloruro de ácido apropiado utilizando
las técnicas conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis
orgánica.
Los análogos 5-hidroxi
sustituidos de los compuestos anteriormente mencionados pueden ser
utilizados para preparar los correspondientes compuestos
5-alcanoiloxi sustituidos por reacción con el ácido
apropiado, el cloruro de ácido, o el anhídrido de ácido, utilizando
técnicas conocidas para los expertos en la técnica de la síntesis
orgánica.
Los análogos 5-ciano sustituidos
de los compuestos anteriormente mencionados pueden ser hidrolizados
utilizando las técnicas conocidas por los expertos en la técnica de
la síntesis orgánica para proporcionar los correspondientes
compuestos 5-carboxamido sustituidos. La hidrólisis
adicional da lugar a la formación de los correspondientes análogos
ácidos 5-carboxílicos sustituidos. La reducción de
los análogos 5-ciano sustituidos con hidruro de
litio y aluminio da lugar al correspondiente análogo
5-aminometilo.
Los análogos 5-acilo sustituidos
pueden ser preparados a partir del correspondiente ácido
5-carboxílico sustituido por reacción con un alquil
litio apropiado utilizando técnicas conocidas por los expertos en la
materia.
Los análogos ácidos 5-carboxílico
sustituidos de los compuestos anteriormente mencionados pueden ser
convertidos en el éster correspondiente por reacción con un alcohol
apropiado, de acuerdo con los métodos conocidos en el estado de la
técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos con un grupo éster
en la posición 5-piridilo pueden ser reducidos con
borohidruro de sodio o hidruro de litio y aluminio utilizando
técnicas conocidas en el estado de la técnica de la síntesis
orgánica, para producir el correspondiente análogo
5-hidroximetilo sustituido. Estos análogos a su vez
pueden ser convertidos en compuestos que soportan una mitad éter en
la posición 5-piridilo por reacción con hidruro
sódico y un haluro de alquilo apropiado, utilizando técnicas
convencionales. De forma alternativa, los análogos
5-hidroximetilo sustituidos pueden hacerse
reaccionar con cloruro de tosilo para proporcionar el
correspondiente análogo 5-tosiloximetilo. Los
análogos con ácido 5-carboxílico sustituidos también
pueden ser convertidos en el correspondiente análogo
5-alquilaminoacilo por reacción con una alquilamina
apropiada y cloruro de tionilo, utilizando técnicas conocidas por
los expertos en la materia. Los análogos 5-acilo
sustituidos de los compuestos anteriormente mencionados pueden ser
preparados por reacción del compuesto ácido
5-carboxílico sustituido con una sal de alquil litio
apropiada, utilizando técnicas conocidas para los expertos en la
materia de la síntesis orgánica.
Los análogos 5-tosiloximetilo
sustituidos de los compuestos anteriormente mencionados pueden ser
convertidos en los correspondientes compuestos
5-metilo sustituidos por reducción con hidruro de
litio y aluminio, utilizando técnicas conocidas por los expertos en
la materia de la síntesis orgánica. Los análogos
5-tosiloximetil sustituidos de los compuestos
anteriormente mencionados también pueden ser utilizados para
producir compuestos 5-alquil sustituidos por
reacción con una sal de alquil litio utilizando técnicas conocidas
por los expertos en la materia de la síntesis orgánica.
Los análogos 5-hidroxi
sustituidos de los compuestos anteriormente mencionados pueden ser
utilizados para preparar compuestos
5-N-alcilcarbamoiloxi sustituidos
por reacción con N-alquilisocianatos utilizando
técnicas conocidas por los expertos en el estado de la técnica de la
síntesis orgánica. Los análogos 5-amino sustituidos
de los compuestos anteriormente mencionados pueden ser utilizados
para preparar compuestos
5-N-alquilcarboxamido sustituidos
por reacción con ésteres de alquil cloroformiato, utilizando
técnicas conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis
orgánica.
Los productos químicos análogos a los descritos
anteriormente para la preparación de los análogos
5-sustituidos de los análogos azatriciclo pueden ser
ideados para la síntesis de los análogos 2-, 4-, y 6- sustituidos,
utilizando el intermedio 2-, 4-, o 6-aminopiridilo
apropiado, seguido por diazotización a la correspondiente sal de
diazonio, y a continuación utilizando los mismos procedimientos para
la introducción de una variedad de sustituyentes en el anillo de
piridina tal como se describió para los análogos
5-sustituidos de los mismos. De forma similar,
mediante la utilización de derivados 2, 4- o
6-bromopiridilo de los anteriores análogos
azatriciclo, y sometiendo cada uno de estos derivados a los mismos
procedimientos tal como se describió para la introducción de los
sustituyentes en 5- en el anillo de piridilo a partir de los
precursores 5-bromo apropiados de estos análogos
azatricilo, pueden obtenerse 2-, 4- o
6-sustituyentes en la forma descrita
anteriormente.
En la literatura se han descrito que los
reactivos quirales auxiliares pueden ser utilizados en la síntesis
de los enantiómeros puros de los anteriormente mencionados
1-aza-2-(3-piridil)-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decanos,
1-aza-2-[5-amino-(3-piridil)
]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decanos,
1-aza-2-[5-etoxi-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decanos,
1-aza-2-[5-isopropoxi-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decanos,
1-aza-2-[5-bromo-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decanos
y
5-aza-6-[5-bromo-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]
decan-2-oles. D. Enders y U.
Reinhold, Liebigs Ann.11 (1996); D. Enders y D.L. Whitehouse,
Synthesis 622 (1996)). Puede realizarse una aproximación
utilizando el
(+)-2-amino-3-feniletanol
(o su enantiómero (-)), el cual se hace reaccionar con un
3-piridina carboxaldehído sustituido de forma
apropiada en presencia de un amino ácido ópticamente puro como un
agente auxiliar quiral, seguido por el tratamiento con el reactivo
de pirano bromuro de magnesio requerido y la
N-desprotección (vía hidrogenolisis), para
proporcionar los precursores de pirano quiralmente puros de los
compuestos azatriciclo anteriormente mencionados. Un segundo método
alternativo es el uso de un agente auxiliar quiral,
(S)-1-amino-2-metiloximetilpirrolidina
(SAMP) o
(S)-1-amino-2-(1-metoxi-1-metiletil)-pirrolidina
(SADP), o sus respectivos isómeros R-, por reacción con un
3-piridina carboxaldehído sustituido de forma
apropiada para formar la correspondiente oxima. El tratamiento de la
oxima con el bromuro del dioxaspiro[4,5]decil magnesio
requerido, seguido por desprotección con sodio/amoníaco líquido
proporcionará el precursor pirano apropiado, quiralmente puro, de
los compuestos azatriciclo anteriormente mencionados. Un tercer
método alternativo es el uso de (+) o
(-)-\alpha-pinanona en lugar de
benzofenona en la formación del precursor apropiado de la base de
Schiff utilizada en la síntesis de los compuestos de azatriciclo
anteriormente mencionados. Ver, los tipos de productos químicos
descritos en la patente U.S. No. 5.510.355 de Bencherif y col. Por
ejemplo, la (+)-\alpha-pinanona se
hace reaccionar con una 3-aminometilpiridina
sustituida de forma apropiada para formar la correspondiente base de
Schiff, que a continuación es utilizada en lugar de la
correspondiente
N-difenilmetiliden-3-aminometilpiridina,
por reacción con el intermedio
dioxaspiro[4,5]decano-8-metano
sulfonato o
dioxaspiro[4,5]decano-8-haluro
requeridos en presencia de LDA, seguido por
N-desprotección in NH_{2} OH/ácido acético, para
proporcionar el precursor pirano puro quiralmente apropiado de los
compuestos azatriciclo anteriormente mencionados.
En el caso de los
1-azatriciclo[3.3.1.1^{3,7}]decanos
2-sustituidos, el uso de los anteriores
procedimientos sintéticos enantioselectivos generará isómeros con
una estereoquímica definida en el C-2 del anillo de
1-aza-2-(3-piridil)-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano.
La presente invención se refiere a antagonistas
nicotínicos. La presente invención también se refiere a métodos para
proporcionar la prevención o el tratamiento de los estados o
trastornos en un sujeto susceptible de un estado o trastorno tal, y
de proporcionar tratamiento a un sujeto que padezca de dicho estado
o trastorno. Por ejemplo, el método comprende la administración a un
paciente de una cantidad de un compuesto efectivo para proporcionar
algún grado de prevención de la progresión del trastorno tal como un
trastorno del SNC (es decir, proporcionar efectos protectores),
mejora de los síntomas del trastorno, y/o mejora de la recurrencia
del trastorno. En particular, los métodos de la presente invención
comprenden la administración a un paciente que lo precise, de una
cantidad de un compuesto seleccionado entre el grupo de compuestos
de fórmula general I tal como se ha descrito anteriormente, cuya
cantidad es efectivo para prevenir o tratar la condición o trastorno
que afecte al paciente. La presente invención se refiere además a
las composiciones farmacéuticas que incorporan los compuestos de la
anterior fórmula general I.
Los compuestos pueden ser utilizados en una forma
de base libre o en una forma de sal (por ej., como sales
farmacéuticamente aceptables). Ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables incluyen sales de adición de ácido inorgánico tales como
clorhídrico, bromhídrico, sulfato, fosfato, y nitrato; sales de
adición de ácido orgánico tales como acetato, galactarato,
propionato, succinato, lactato, glicolato, malato, tartrato,
citrato, maleato, fumarato, metanosulfonato, salicilato,
p-toluenosulfonato, y ascorbato; sales de metales
alcalinos tales como la sal de sodio y la sal de potasio; sales de
metales alcalino térreos tales como la sal de magnesio y la sal de
calcio; sal de amonio; sales básicas tales como la sal de
trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de
picolina, sal de diciclohexilamina, y sal de
N,N-dibenciletilendiamina; y sales con amino ácidos
básicos tales como la sal de lisina y sales de arginina. Las sales
pueden ser en algunos casos hidratos o solvatos de etanol.
Los compuestos de la presente invención son
beneficiosos en aplicaciones terapéuticas que requieran una
inhibición selectiva a ciertos subtipos de receptores nicotínicos;
es decir, los compuestos son antagonistas a ciertos subtipos de
receptores nicotínicos. Las composiciones farmacéuticas de la
presente invención son útiles para la prevención y el tratamiento de
una amplia variedad de condiciones o trastornos. Los compuestos de
la presente invención son útiles para el tratamiento de ciertos
estados y trastornos del SNC; tales como en proporcionar
neuroprotección, en el tratamiento de pacientes susceptibles de
convulsiones, en el tratamiento de la depresión, en el tratamiento
del autismo, en el tratamiento de ciertos trastornos
neuroendocrinos, y en el tratamiento de la apoplejía. Los compuestos
de la presente invención también son útiles en el tratamiento de la
hipertensión, para efectuar una pérdida de peso, en el tratamiento
de la diabetes de tipo II, o como agentes
anti-bacterianos o antivirales. Los compuestos de la
presente invención también son útiles, cuando se marcan
isotópicamente de forma apropiada, como sondas en aplicaciones de
las ciencias de la vida(por ej., como sondas selectivas en
aplicaciones de toma de imágenes neurológicas). Por ejemplo, los
compuestos de la presente invención pueden ser utilizados para
inhibir la interacción de las proteínas virales con receptores
nicotínicos. Ver, Bracci y col., FEES Letters. 311(2):
115-118 (1992). Ver también, por ejemplo, los tipos
de estados y trastornos que son tratados utilizando los compuestos
nicotínicos, tal como se ha establecido en las patentes PCT WO
94/08992 y PCT WO 96/31475, y en las patentes U.S. Nos. 5.583.140 de
Bencherif y col., 5.597.919 de Dull y col. y 5.604.231 de Smith y
col.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención también pueden incluir otros varios compuestos como
aditivos o ayudantes. Ejemplos de componentes o auxiliares
farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse en circunstancias
relevantes incluyen antioxidantes, agentes bacterioestáticos,
inmunosupresores, agentes tamponantes, agentes antiinflamatorios,
anti-piréticos, aglutinantes de liberación
controlada, anestésicos, esteroides y corticoesteroides. Dichos
componentes pueden proporcionar un beneficio terapéutico adicional,
actuar para afectar la acción terapéutica de la composición
farmacéutica, o actuar hacia la prevención de cualquier efecto
secundario potencial que pueda poseer como resultado de la
administración de la composición farmacéutica. En ciertas
circunstancias, puede utilizarse un compuesto de la presente
invención como parte de una composición farmacéutica con otros
compuestos con el objetivo de tratar un trastorno particular.
La forma en la que los compuestos pueden ser
administrados puede variar. Los compuestos pueden ser administrados
por inhalación (por ej., en la forma de un aerosol o bien de forma
nasal o bien utilizando artículos de liberación del tipo establecido
en la patente U.S. No. 4.922.901 de Brooks y col., cuya descripción
se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad);
de forma tópica (por ej., en forma de loción); de forma oral (por
ej., en forma líquida con un disolvente tal como un líquido acuoso o
no acuoso, o con un soporte sólido); de forma intravenosa (por ej.,
con dextrosa o con una solución salina); como una infusión o
inyección (por ej., como una suspensión o como una emulsión en un
líquido farmacéuticamente aceptable o una mezcla de líquidos); de
forma intratecal; ventricularmente intracerebro; o de forma
transdérmica (por ej., utilizando un parche transdérmico). Aunque es
posible administrar los compuestos en la forma de un producto
químico activo a granel, se prefiere presentar cada compuesto en la
forma de una composición farmacéutica o formulación para la
administración eficiente y efectiva. Métodos de ejemplo para la
administración de dichos compuestos serán aparentes para los
expertos en la materia. Por ejemplo, los compuestos pueden ser
administrados en forma de un comprimido, una cápsula de gelatina
dura o una cápsula de liberación controlada. Como otro ejemplo, los
compuestos pueden ser liberados de forma transdérmica utilizando los
tipos de tecnologías de parches disponibles de Novartis y Alza
Corporation. La administración de las composiciones farmacéuticas de
la presente invención puede ser intermitente, o a una velocidad
gradual, continua, constante o controlada a un animal de sangre
caliente (por ej., un mamífero tal como un ratón, rata, conejo,
perro, cerdo vaca, o mono); pero de forma ventajosa en administrado
preferiblemente a un ser humano. Además, puede variar el momento del
día y el número de veces por día que se administra la formulación
farmacéutica. La administración se hace preferiblemente de modo que
los ingredientes activos de la formulación farmacéutica
interaccionen con los sitios del receptor en el cuerpo del sujeto
que afecten al funcionamiento del SNC. De forma más específica, en
el tratamiento de un trastorno del SNC la administración se lleva a
cabo preferiblemente de modo que se optimice el efecto sobre los
subtipos de receptores relevantes (por ej., sobre aquellos que
tienen un efecto sobre el funcionamiento del SNC), mientras que se
minimizan los efectos sobre los subtipos de receptores en el músculo
y los ganglios. Otros métodos adecuados para la administración de
los compuestos de la presente invención están descritos en la
patente U.S. No. 5.604.231 de Smith y col., cuya descripción se
incorpora en su totalidad al presente documento por referencia.
Los compuestos de la presente invención se unen a
receptores relevantes y, son antagonistas (es decir, inhiben los
subtipos de receptores relevantes). Las concentraciones,
determinadas como la cantidad de compuesto por volumen de tejido
conteniendo el receptor, proporcionan de forma típica una medida del
grado al que se une dicho compuesto y afectan a los subtipos de
receptores relevantes. Los compuestos de la presente invención son
selectivos de modo que a concentraciones relevantes (es decir,
concentraciones bajas) dichos compuestos se unen a, y tienen efectos
inhibitorios sobre, los receptores asociados con la liberación de
neurotransmisores (por ej., dopamina, en el SNC).
La dosis apropiada del compuesto es la cantidad
efectiva para prevenir la ocurrencia de los síntomas del estado o
trastorno, o para tratar algunos síntomas de la condición o
trastorno de los que el paciente sufre. Por "cantidad
efectiva", "cantidad terapéutica" o "dosis efectiva" se
quiere decir la cantidad suficiente para conseguir los efectos
farmacológicos o terapéuticos deseados, resultando de este modo la
prevención efectiva o el tratamiento del estado o trastorno. De este
modo, cuando se trata un trastorno del SNC, una cantidad efectiva
del compuesto es una cantidad suficiente para atravesar la barrera
hemato-encefálica del sujeto, para unir a los sitios
del receptor relevantes en el cerebro del sujeto, y para inhibir los
subtipos de receptor nicotínico relevantes (por ej., inhibir la
secreción del neurotransmisor, resultando de este modo en la
prevención efectiva o el tratamiento del trastorno). La prevención
del estado o trastorno es manifestado por el atraso del comienzo de
los síntomas del estado o trastorno. El tratamiento del estado o
trastorno es manifestado por una disminución en los síntomas
asociados con la condición o trastorno, o una mejora de la
recurrencia de los síntomas del estado o trastorno.
La dosis efectiva puede variar, dependiendo de
factores tales como la condición del paciente, la severidad de los
síntomas del trastorno, y el modo en el que se administra la
composición farmacéutica. Para paciente humanos, la dosis efectiva
de los compuestos típicos requiere generalmente la administración
del compuesto en una cantidad suficiente para inhibir que los
receptores relevantes afecten la liberación del neurotransmisor (por
ej., dopamina) pero la cantidad debe ser insuficiente para inducir
efectos en los músculos esqueléticos y los ganglios en un grado
significativo. La dosis efectiva de los compuestos naturalmente
diferirá de un paciente a otro pero en general incluye cantidades
que empiezan donde se observan los efectos terapéuticos pero por
debajo de las cantidades en que se observan los efectos
musculares.
De forma típica, la dosis efectiva de los
compuestos requiere generalmente la administración del compuesto en
una cantidad de menos de 1 ug/kg de peso del paciente. A
menudo, los compuestos de la presente invención son administrados en
una cantidad comprendida entre 10 ng a menos de 1 ug/kg de
peso del paciente, frecuentemente entre aproximadamente 0,1
ug a menos de 1 ug/kg de peso del paciente, y
preferiblemente entre aproximadamente 0,1 ug a
aproximadamente 0,5ug/kg de peso del paciente. Los compuestos
de la presente invención pueden ser administrados en una cantidad de
0,3 a 0,5 ug/kg de peso del paciente. Para los compuestos de
la presente invención que no inducen efectos en los receptores
nicotínicos del tipo del músculo o del ganglio a bajas
concentraciones, la dosis efectiva es menor de 50 ug/kg de
peso del paciente; y a menudo tales compuestos son administrados en
una cantidad comprendida entre 0,5 ug a menos de 50
ug/kg de peso del paciente. Las dosis efectivas que se dan a
continuación representan de forma típica la cantidad administrada
como una dosis única, o como una o más dosis administradas durante
un periodo de 24 horas.
Para paciente humanos, la dosis efectiva de los
compuestos típicos requiere generalmente la administración del
compuesto en una cantidad de al menos aproximadamente 1, a menudo de
al menos aproximadamente 10, y frecuentemente de al menos
aproximadamente 25 ug/ 24 hr./ paciente. Para los pacientes
humanos, la dosis efectiva de los compuestos típicos requiere la
administración del compuesto que generalmente no excede de
aproximadamente 500, a menudo no excede de aproximadamente 400, y
frecuentemente no excede de aproximadamente 300 ug/ 24 hr./
paciente. Además, la administración de la dosis efectiva es tal que
la concentración del compuesto en el plasma del paciente normalmente
no excede de 500 ng/ml, y frecuentemente no excede de 100 ng/ml.
Los compuestos útiles de acuerdo con el método de
la presente invención tienen la habilidad de pasar a través de la
barrera hemato-encefálica del paciente. De este
modo, dichos compuestos tienen la habilidad de entrar en el sistema
nervioso central del paciente. Los valores del log P de los
compuestos típicos, que son útiles en llevar a cabo la presente
invención son generalmente mayores de aproximadamente 0, a menudo
son mayores de aproximadamente 0.5, y frecuentemente son mayores que
aproximadamente 1,5. Los valores de log P de dichos compuestos
típicos generalmente son menores de aproximadamente 4, a menudo son
menores de aproximadamente 3,5, y frecuentemente son menores de
aproximadamente 3,0. Los valores del log P proporcionan una medida
de la facilidad de un compuesto en pasar a través de una barrera de
difusión, tal como una membrana biológica. Ver, Hansch, y col.,J.
Med. Chem. 11:1 (1968).
Los compuestos útiles de acuerdo con el método de
la presente invención tienen la capacidad de unirse a, y en la
mayoría de las circunstancias, causar inhibición de, los receptores
dopaminérgicos nicotínicos del cerebro del paciente. De este modo,
dichos compuestos tienen la capacidad de expresar la farmacología
nicotínica, y en particular, de actuar como antagonistas
nicotínicos. Las constantes de unión al receptor de los compuestos
típicos útiles en llevar a cabo la presente invención generalmente
exceden de aproximadamente 0,1 nM, a menudo exceden de
aproximadamente 1 nM, y frecuentemente exceden de aproximadamente 10
nM. Las constantes de unión al receptor de dichos compuestos típicos
son generalmente menores de aproximadamente 1 M, a menudo son
menores de aproximadamente 100 nM, y frecuentemente son menores de
aproximadamente 20 nM. Las constantes de unión al receptor
proporcionan una medida de la facilidad del compuesto para unirse a
la mitad de los sitios del receptor relevante de ciertas células del
cerebro del paciente. Ver, Cheng, y col., Biochem. Pharmacol.
22:3099 (1973).
Los compuestos útiles de acuerdo con el método de
la presente invención tienen la capacidad de demostrar una función
nicotínica por inhibición efectiva de la secreción del
neurotransmisor a partir de las preparaciones del final del nervio
(es decir, sinaptosomas). De este modo, dichos compuestos tienen la
capacidad de inhibir que las neuronas relevantes liberen o secreten
acetilcolina, dopamina, y otros neurotransmisores. De forma general,
los compuestos típicos útiles en llevar a cabo la presente invención
proporcionan para la inhibición de la secreción de dopamina en
cantidades de al menos un tercio, de forma típica de al menos
aproximadamente 10 veces menos, frecuentemente de al menos
aproximadamente 100 veces menos, y algunas veces de al menos
aproximadamente 1.000 veces menos, que las requeridas para la
activación de los receptores nicotínicos del tipo del músculo o del
ganglio.
Los compuestos de la presente invención, cuando
se utilizan en cantidades efectivas de acuerdo con el método de la
presente invención, son selectivos para ciertos receptores
nicotínicos relevantes, pero no causan una activación significativa
de los receptores asociados con efectos secundarios indeseables a
concentraciones de al menos 10 veces superiores a las requeridas
para la inhibición de la liberación de dopamina. Con esto se quiere
significar que una dosis particular del compuesto que produzca la
prevención y/ el tratamiento de un trastorno del SNC, es
esencialmente inefectiva en establecer la activación de ciertos
receptores nicotínicos de tipo gangliónico a concentraciones mayores
de 5 veces, preferiblemente mayores de 100 veces, y más
preferiblemente mayores que 1.000 veces, que las requeridas para la
inhibición de la liberación de dopamina. Esta selectividad de
ciertos compuestos de la presente invención frente a los receptores
responsables de los efectos cardiovasculares es demostrada por una
falta de capacidad de dichos compuestos para activar la función
nicotínica del tejido cromafino adrenal a concentraciones de al
menos 10 veces mayores que las requeridas para la inhibición de la
liberación de dopamina.
Los compuestos de la presente invención, cuando
se utilizan en cantidades efectivas de acuerdo con el método de la
presente invención, son efectivas respecto a proporcionar algún
grado de prevención de la progresión de ciertos estados y
trastornos, la mejora de los síntomas de dichas condiciones y
trastornos, una mejora en algún grado de la recurrencia de dichos
estados y trastornos,. Sin embargo, dichas cantidades efectivas de
dichos compuestos no son suficientes para provocar cualesquiera
efectos secundarios apreciables, tal como se demostró por los
efectos incrementados relacionados con el sistema cardiovascular, y
efectos en el músculo esquelético. De este modo, la administración
de ciertos compuestos de la presente invención proporciona una
ventana terapéutica en la que se proporciona el tratamiento de
ciertos estados y trastornos, y se evitan los efectos secundarios.
Es decir, una dosis efectiva de un compuesto de la presente
invención es suficiente para proporcionar los efectos deseados con
los subtipos de receptores nicotínicos relevantes, pero es
insuficiente (es decir, no es un nivel suficientemente alto) para
proporcionar los efectos secundarios indeseados. Preferiblemente, la
administración efectiva de un compuesto de la presente invención
dará lugar al tratamiento de una amplia variedad de estados y
trastornos que se producen con la administración de menos de 1/5, y
a menudo de menos de 1/10 de la cantidad suficiente para causar
cualquier efecto secundario hasta un grado significativo.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar de forma adicional la presente invención, y no deben ser
construidos como limitantes de la misma.
Se calcularon los valores del Log P, que habían
sido utilizados para valorar las capacidades relativas de los
compuestos de pasar a través de la barrera
hemato-encefálica (Hansch, y col., J. Med.
Chem.ii:1 (1968)), de acuerdo con la utilización del paquete de
software Cerius^{2} Version 3.0 por Molecular Simulations,
Inc.
Se determinó la unión de los compuestos a sitios
del receptor relevantes de acuerdo con las técnicas descritas en la
patente U.S. No. 5.597.919 de Dull y col. Se calcularon las
constantes de inhibición (valores de Ki), descritas en nM, a partir
de los valores de la IC_{50} utilizando el método de Cheng y col.,
Biochem, Pharmacol. 22:3099 (1973).
Se midió la liberación de dopamina utilizando las
técnicas descritas en la patente U.S. No. 5.597.919 de Dull y col.
La liberación se expresó como un porcentaje de la liberación
obtenida con una concentración de (S)-(-)-nicotina
resultando en unos efectos máximos. Los valores de la EC_{50}
descritos son expresados en nM, y los valores de la E_{max}
representan la cantidad de liberación relativa a la
(S)-(-)-nicotina o al ion tetrametilamonio (TMA),
en una base porcentual.
Se midió la liberación de rubidio isotópico
utilizando las técnicas descritas en Bencherif y col., JPET,
279: 1413-1421 (1996). Los valores de la EC_{50}
descritos son expresados en nM, y los valores de la E_{max}
representan la cantidad de ión rubidio liberado con relación a 300
uM del ión tetrametilamonio, sobre una base porcentual.
Los valores de la IC_{50} descritos son
expresados en nM y representan la concentración que produce un 50%
de inhibición de la activación del receptor inducida por el
agonista. Los valores de la E_{max} representan la cantidad de
liberación relativa a la (S)-(-)-nicotina sobre una
base porcentual.
Se llevó a cabo la determinación de la
interacción de los compuestos con los receptores del músculo de
acuerdo con las técnicas descritas en la patente U.S. No. 5.597.919
de Dull y col. Se determinó la activación máxima para los compuestos
individuales (E_{max}) como un porcentaje de la activación máxima
inducida por la (S)-(-)-nicotina. Los valores de
E_{max} descritos representan la cantidad liberada relativa a la
(S)-(-)-nicotina sobre una base porcentual.
La determinación de la interacción de los
compuestos con receptores gangliónicos se llevó a cabo de acuerdo
con las técnicas descritas en la patente U.S. No. 5.597.919 de Dull
y col. Se determinó la activación máxima para los compuestos
individuales (E_{max}) como un porcentaje de la activación máxima
inducida por (S)-(-)-nicotina. Los valores de la
E_{max} descritos representan la cantidad liberada en relación con
la (S)-(-)-nicotina sobre una base porcentual.
Muestra No. 1 es
1-aza-2-(3-piridil)-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano,
que se preparó de acuerdo con las técnicas siguientes:
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (12 mmol,
0,92 mL) a un frasco conteniendo
1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ol
(10 mmol, 1,58g, (preparado esencialmente de acuerdo con el
procedimiento de Braem, y col., Org. Mass. Spectrom., 1982,
17(2), 102.) en tetrahidrofurano (THF) (20 mL) y trietilamina
(15 mmol, 2,1 mL) a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la
mezcla de reacción toda la noche durante cuyo tiempo se añadió sobre
la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}
(15 mL) seguida por extracciones con éter de dietilo (3 x 15 mL). Se
secaron los extractos orgánicos sobre MgSO_{4} anhidro. La
filtración, seguida por la concentración en un evaporador rotatorio
(rotavapor) rindió el mesilato como un sólido de color amarillo
pálido (2,26 g), que se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna
purificación adicional.
Se generó LDA (8,0 mmol) a 0ºC por adición de
n-BuLi (3,40 mL de una solución 2,35 M en hexano, 8,0 mmol)
sobre una solución de diisopropilamina (1,40 mL, 10,0 mmol) en THF
seco (10,0 mL). Se disolvió la base de Schiff,
2-aza-1,1-difenil-3-(piridil)prop-2-eno,
formada por la reacción de 3-aminometil piridina con
benzofenona (2,18 g, 8,0 mmol; preparada utilizando el método
descrito en la patente U.S. No. 5.510.355 de Bencherif y col.) en
THF seco (10,0 mL) y se enfrió la solución a -78ºC bajo atmósfera de
nitrógeno. A continuación se transfirió el LDA sobre la solución de
la base de Schiff, utilizando una aguja de doble punta bajo una
atmósfera de nitrógeno positiva. Se agitó la suspensión púrpura
resultante durante otros 45 minutos adicionales, durante cuyo tiempo
la temperatura de la mezcla de reacción se dejó que aumentara hasta
-45ºC.
A continuación se añadió el mesilato del
1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ol
(2,26 g, 8,5 mmol) en THF (5,0 mL) a través de una jeringa y se dejó
que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente
seguido por agitación adicional durante 12 horas. A continuación se
añadió sobre la mezcla de reacción una solución saturada de
NaHCO_{3} en agua (25 mL) seguido por extracción con EtOAc (3 x
20 mL). Se secaron los extractos orgánicos sobre K_{2}CO_{3}, se
filtraron y se concentraron en un rotavapor. Se observó
precipitación mientras se evaporaba el disolvente. Se resuspendió el
residuo obtenido en acetato de etilo (25 mL), se filtró y se
concentró en un rotavapor para obtener la base de Schiff sustituida
en alfa como un aceite amarillo (3,87 g), que se contaminó por la
base de Schiff de partida, en un rendimiento del 34%. Se utilizó
este producto inestable en la etapa siguiente sin purificación
adicional del modo siguiente: Se añadió el producto crudo en etanol
(absoluto, 5,0 mL) sobre una solución a ebullición de
paraformaldehído (1,12 g) en H_{2} SO_{4} (2% en agua., 160 mL)
durante 45 minutos. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción
durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente y a continuación
se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 mL) para eliminar la
benzofenona. A continuación se neutralizó la parte acuosa con K2 CO3
sólido seguido por basificación con NaOH (solución acuosa al 15%).
La extracción con cloroformo (4 x 25 mL), el secado de los extractos
orgánicos combinados sobre K_{2} CO_{3} anhidro, seguido por la
eliminación de los disolventes en un rotavapor rindió un sólido
espeso que esencialmente fue una mezcla de
5-aza-1-(hidroximetil)-6-(3-piridil)
triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ona
y
5-aza-6-(3-piridil)triciclo
[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ona
(1,42 g), que se purificó mediante una cromatografía de columna
sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente
(R_{f} = 0,51, disolvente: acetato de etilo). Se aisló la
5-aza-1-(hidroximetil)-6-(3-piridil)triciclo
[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ona
(20 mg, R_{f} = 0,31, disolvente: acetato de etilo) como una
mezcla de diastereoisómeros a partir del procedimiento
cromatográfico previo, y no pudo ser separado por una cromatografía
de columna sobre gel de sílice adicional. Se separó la
5-aza-6-(3-piridil)triciclo
[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ona
del producto crudo anterior por cromatografía de columna sobre gel
de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente (R_{f} =
0,48, disolvente: acetato de etilo) para proporcionar un sólido de
color amarillo pálido (430 mg), que se purificó de forma adicional
por cristalización utilizando acetato de etilo y hexano.
Este compuesto se preparó a partir de la
5-aza-6-(3-piridil)triciclo
[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ona
esencialmente de acuerdo con el procedimiento general de reducción
descrito por Huang-Minion (ver ref. J. Am. Chem.
Soc., 1946, 68, 2487) del modo siguiente: se añadió hidracina
(0,5 mmol, 16 uL) sobre una mezcla de
5-aza-6-(3-piridil)triciclo
[3.3.1.1.^{3,7}]decan-2-ona
(0,25 mmol, 57 mg) e hidróxido potásico (0,84 mmol, 470 mg) en
dietilen glicol (1 mL). A continuación se calentó la mezcla de
reacción a 190ºC durante una hora con un condensador unido al
recipiente de reacción y finalmente durante las dos horas a 200ºC
sin el condensador. Después de enfriar a temperatura ambiente se
introdujeron los contenidos del frasco en agua (10 mL) y a
continuación se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). Se secaron
los extractos orgánicos combinados sobre K_{2}CO_{3} y
finalmente se concentraron en un rotavapor para obtener 68 mg de un
aceite marrón. La purificación por cromatografía de columna sobre
gel de sílice utilizando metanol (10% v/v) en cloroformo como
eluyente (R_{f} = 0,36, sistema de disolvente:
cloroformo:metanol, 90:10) rindió el producto (11 mg) como un aceite
amarillo pálido.
El compuesto muestra un log P de 2,632, y dicho
valor favorable de log P indica que el compuesto tiene la capacidad
de atravesar la barrera hemato-encefálica. El
compuesto tiene una Ki de 15 nM. La baja constante de unión indica
que el compuesto muestra una buena alta afinidad de unión a ciertos
receptores nicotínicos del SNC. Con respecto a la liberación de
dopamina, el compuesto muestra un valor de IC_{50} de -695 nM y un
valor de E_{max} de 0%, indicando que el compuesto es un
antagonista para los subtipos de receptores relevantes. El compuesto
muestra una E_{max} del 21% para los receptores de tipo muscular y
una E_{max} del 27% para los receptores del tipo gangliar,
indicando una falta de efectos secundarios potenciales en sujetos
que reciben administración de un compuesto de dicho tipo en
cantidades relevantes.
La muestra No. 2 es el
1-aza-2-[5-bromo(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano,
que se preparó de acuerdo con las siguientes técnicas:
Sobre una solución agitada de
2-aza-3-(5-bromo(3-piridil))-1,1-difenilprop-1-eno
(4,5 g, 12,9 mmol); preparada por la reacción de la
3-aminometil-5-bromopiridina
con benzofenona, utilizando los métodos establecidos en la solicitud
de patente U.S. de No. de serie 08/885.397, presentada el 10 de
Junio, 1997, en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió LDA (16,8 mmol)
en tetrahidrofurano a -78ºC. Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC
durante 1 hr, a continuación se añadió
1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-metanosulfonato
(3,3 g, 14,2 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) a -78ºC. Se continuó
la reacción durante 18 hr a temperatura ambiente y se finalizó
bruscamente por adición de 10 ml de una solución acuosa saturada de
cloruro amónico. Se introdujo la mezcla de reacción en una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico, se extrajo con cloroformo (2
x 150 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato
sódico anhidro. La eliminación de disolvente a presión reducida
rindió el compuesto del título en forma de crudo como un aceite de
color marrón pálido. Este producto crudo se utilizó en la siguiente
reacción sin purificación adicional.
Sobre una solución hirviendo de paraformaldehído
(1,2 g) en ácido sulfúrico acuoso al 2% se añadió lentamente una
solución del crudo anterior
5-aza-6-(5-bromo(3-piridil))-3,3-difenilprop-2-enil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano
alcohol etílico (15 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo
durante 18 hr, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con
acetato de etilo (2 x 100 ml). Se separó la fase acuosa, se basificó
a pH 14 por adición de hidróxido sódico acuoso del 20% sobre la
solución acuosa contenida en un baño de hielo, y se extrajo con
cloroformo (3 x 300 mL). Se secaron las fases orgánicas combinadas
sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron a
sequedad bajo presión reducida. La purificación del aceite de color
marrón resultante por cromatografía de columna sobre gel de sílice
utilizando acetato de etilo como fase móvil, dio lugar a 306 mg
(12%, 2 etapas) del compuesto del título como un aceite de color
amarillo pálido.
Se disolvió la
5-aza-6-(5-bromo-(3-piridil))triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano-2-ona
(98 mg; 32 \mumol) en alcohol metílico (5 mL), a continuación se
añadió p-toluenosulfonilhidracina (74 mg) y una cantidad
catalítica de ácido p-toluenosulfó- nico monohidrato. Se
agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente toda la noche, a
continuación se introdujo en una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico (30 ml) y se extrajo la mezcla resultante con
cloroformo (2 x 30 mL). Las capas orgánicas se separaron, se
combinaron, se lavaron con solución saturada de cloruro sódico y se
filtraron. Después de la eliminación del disolvente a presión
reducida, se llevó a cabo la purificación del residuo en forma de
aceite por una cromatografía de columna sobre gel de sílice
utilizando como fase móvil acetato de etilo-hexano
(1:2), para proporcionar 109 mg (69%) del compuesto del título.
Se sometió a reflujo una mezcla de
5-aza-6-[5-bromo(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-2-iliden)-metilamino)((4-metilfenil)
sulfonil)amina (100 mg, 0,21 mmol), cianoborohidruro de sodio
(66 mg, 1,05 mmol) y una cantidad catalítica de ácido
p-toluenosulfónico monohidrato en alcohol etílico (10 ml)
durante 6 hr: A continuación se enfrió la mezcla en un baño de
hielo, y se extrajo con cloroformo (2 x 40 ml). Se secaron los
extractos orgánicos sobre sulfato magnésico anhidro y se filtraron.
Después de la eliminación del disolvente a presión reducida, se
llevó a cabo la purificación del residuo de tipo aceite por
cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando como fase
móvil cloroformo-acetona (4:1), para proporcionar 40
mg (64%) del compuesto del título.
El compuesto muestra un log P de 2.768, y dicho
valor favorable del log P indica que el compuesto tiene la capacidad
de atravesar la barrera hemato-encefálica. El
compuesto muestra una Ki de 2 nM. La baja constante de unión indica
que el compuesto muestra una elevada afinidad de unión a ciertos
receptores nicotínicos del SNC. Con respecto a la liberación de
dopamina, el compuesto muestra un valor de la EC_{50} de más de
100.000 nM y un valor de la E_{max} de 0%, indicando que el
compuesto no es efectivo en inducir la liberación del
neurotransmisor incluso a concentraciones muy elevadas. Con respecto
a la liberación del ion rubidio, el compuesto muestra un valor de la
EC_{50} que es mayor de 100.000 nM y un valor de la E_{max} de
0%, indicando que el compuesto no es efectivo en inducir la
activación de los receptores nicotínicos del SNC, incluso a altas
concentraciones. El compuesto muestra una E_{max} del 32% en los
receptores del tipo muscular y una E_{max} del 50% en los
receptores del tipo gangliar, indicando una falta de efectos
secundarios potenciales en los sujetos que reciben la administración
de dicho compuesto en cantidades relevantes.
La muestra No. 3 es el triclorhidrato del
1-aza-2-[5-amino-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano,
que se preparó de acuerdo con la siguiente metodología:
Sobre una solución de
1-aza-2-[5-bromo(3-piridil)
]triciclo[3.3.1.1.^{3,7}]decano (365 mg, 1,25 mmol)
en etanol (4 mL) y amoníaco acuoso (10 mL, 0,88 s.g.) se añadió
sulfato de cobre (300 mg). La mezcla se calentó a 155ºC toda la
noche en un tubo cerrado. A continuación se enfrió la mezcla de
reacción, se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL), y los extractos
orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa saturada de
cloruro sódico (50 mL). Se separó la capa orgánica, se secó sobre
sulfato magnésico anhidro, y se evaporó a sequedad. El producto se
disolvió en una mezcla de metanol (2 mL) y ácido clorhídrico
concentrado (2 mL) y la solución se evaporó a sequedad en un
rotavapor. Se disolvió el sólido resultante en metanol (1 ml) y se
cristalizó mediante la adición cuidadosa de éter de dietilo seco. Se
filtró el producto en una bomba y se secó a vacío, para proporcionar
el compuesto del título (210 mg, 50%) como un sólido cristalino
blanco.
El compuesto muestra un log P de 1.159, y dicho
valor favorable del log P indica que el compuesto tiene la capacidad
de atravesar la barrera hemato-encefálica. El
compuesto muestra una Ki de 44 nM. La baja constante de unión indica
que el compuesto muestra una buena afinidad de unión a ciertos
receptores nicotínicos del SNC. Con respecto a la liberación de
dopamina, el compuesto muestra un valor de la EC_{50} de más de
100.000 nM y un valor de la E_{max} de 0%, indicando que el
compuesto no es efectivo en la inducción de la liberación del
neurotransmisor incluso a concentraciones muy elevadas. Con respecto
a la liberación del ion rubidio, el compuesto muestra un valor de la
EC_{50} superior a 100.000 nM y un valor de la E_{max} de 0%,
indicando que los compuestos no son efectivos en la inducción de
activación de los receptores nicotínicos del SNC, incluso a altas
concentraciones. El compuesto muestra una E_{max} de 75% en los
receptores de tipo muscular y una E_{max} de 17% en los
receptores del tipo gangliar, indicando una falta de potenciales
efectos secundarios en los sujetos que reciben la administración de
dicho compuesto en cantidades relevantes.
La muestra No. 4 es el
1-aza-2-[5-etoxi-(3-piridil)]-triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]decano,
el cual se preparó de acuerdo con la siguiente metodología:
Sobre una solución agitada del triclorhidrato del
2-[5-amino-(3-piridil)
]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano (65 mg, 0,19 mmol) en
etanol seco (9 mL) se añadió nitrito de isoamilo (0,4 mL, 3,0 mmol)
y la mezcla sometió a reflujo durante 2 h. Cuando la CCF de la
mezcla de reacción mostró ausencia del producto de partida, se
detuvo la calefacción, y se dejó que la mezcla enfriara a
temperatura ambiente; se eliminó el disolvente en un rotavapor para
rendir un aceite marrón. El producto se disolvió en agua (10 mL) y
bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml), y se extrajo la mezcla
resultante con cloroformo (3 x 30 mL), las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y se evaporaron
a sequedad a presión reducida. La purificación del producto en forma
de un aceite en crudo por cromatografía de columna sobre gel de
sílice (metanol: cloroformo; 5 : 95) rindió el compuesto del título
(25 mg, 48%) como un aceite de color amarillo pálido, que solidificó
con refrigeración a 4ºC.
El compuesto muestra un log P de 3.491, y dicho
valor favorable del log P indica que el compuesto tiene la capacidad
de atravesar la barrera hemato-encefálica. El
compuesto muestra una Ki de 1,0 nM. La baja constante de unión
indica que el compuesto muestra una buena elevada afinidad de unión
a ciertos receptores nicotínicos del SNC. Con respecto a la
liberación de dopamina, el compuesto muestra un valor de la
EC_{50} de más de 100.000 nM y un valor de la E_{max} del 0%,
indicando que el compuesto no es efectivo en inducir la liberación
del neurotransmisor incluso a concentraciones muy altas. Además, con
respecto a la liberación de dopamina, el compuesto muestra un valor
de la IC_{50} de 846 nM, indicando que el compuesto es un
antagonista en los sitios del receptor relevantes. Con respecto a la
liberación de ion rubidio, el compuesto muestra un valor de la
EC_{50} de más de 100.000 nM y un valor de la E_{max} del 0%,
indicando que el compuesto no es efecto en inducir la activación de
los receptores nicotínicos del SNC, incluso a altas concentraciones.
Además, con respecto al ensayo de liberación del ion rubidio, el
compuesto muestra un valor de la IC_{50} de 630 nM, indicando que
el compuesto es un antagonista en los sitios del receptor
relevantes. El compuesto muestra una E_{max} de 22% en los
receptores de tipo muscular y una E_{max} del 0% en los receptores
de tipo gangliar, indicando una falta de efectos secundarios
potenciales en sujetos que reciben la administración de dicho
compuesto en cantidades relevantes.
La muestra No. 5 es el
1-aza-2-[5-isopropoxi-(3-piridil)]triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano,
el cual se preparó de acuerdo con la siguiente metodología:
Se añadió nitrito de isoamilo (0,4 mL, 3,0 mmol)
sobre una solución agitada del triclorhidrato del
2-[5-amino-(3-piridiil)]-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano
(65 mg, 0,19 mmol) en isopropanol seco (9 mL) y la mezcla sometió a
reflujo durante 2 h. Cuando la CCF de la mezcla de reacción mostró
ausencia del producto de partida, se detuvo la calefacción y la
mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente; se eliminó el
disolvente en un rotavapor para rendir un aceite de color marrón. Se
disolvió el producto en agua (10 mL) y bicarbonato sódico acuoso
saturado (10 mL), se extrajo con cloroformo (3 x 30 mL), y las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se
evaporaron a sequedad a presión reducida. La purificación del
producto crudo por cromatografía de columna sobre gel de sílice
(metanol : cloroformo; 5 : 95), rindió el compuesto del título (35
mg, 67%) como un aceite amarillo pálido.
El compuesto muestra un log P de 4.036, y dicho
valor favorable del log P indica que el compuesto tiene la capacidad
de atravesar la barrera hemato-encefálica. El
compuesto muestra una Ki de 24 nM. La baja constante de unión indica
que el compuesto muestra una buena alta unión de afinidad a ciertos
receptores nicotínicos del SNC. Con respecto a la liberación de
dopamina, el compuesto muestra un valor de la EC_{50} de más de
100.000 nM y un valor de la E_{max} del 0%, indicando que el
compuesto no es efectivo en la inducción de la liberación de
neurotransmisor a concentraciones muy elevadas. Con respecto a la
liberación del ion rubidio, el compuesto muestra un valor de la
EC_{50} de más de 100.000 nM y un valor de la E_{max} del 0%,
indicando que el compuesto no es efectivo en la inducción de la
activación de los receptores nicotínicos del SNC, incluso a altas
concentraciones. El compuesto muestra una E_{max} de 114% en los
receptores de tipo muscular y una E_{max} del 7% en los receptores
de tipo gangliar.
Todo lo anterior es ilustrativo de la presente
invención y no se ha construido para limitar a la misma. La
invención es definida por las siguientes reivindicaciones,
incluyéndose en la misma las reivindicaciones equivalentes.
Claims (14)
1. Un compuesto representado por la fórmula:
en donde X', X son de forma individual nitrógeno,
o carbono unido a unas especies de sustituyentes seleccionados de
forma independiente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, R',
NR'R'', CF_{3}, OH, MO_{2}, C_{2} R', SH, SCH_{3}, N_{3},
SO_{2} CH_{3}, OR', SR', C(=O)NR'R'', NR'C(=O)R',
C(=O)R', C(=O) OR', (CH_{2})_{q} OR',
OC(=O)R', OC(=O)NR'R'', y NR'C(=O)OR', en donde
R' y R'' son individualmente hidrógeno o alquilo de C_{1} a
C_{10} ; q es un número entero comprendido entre 1 y 6; A, A' y
A'' están seleccionados de forma independiente entre el grupo que
consiste en H, F, Cl, Br, I, R', NR'R'', CF_{3}, OH, NO_{2},
C_{2} R', SH, SCH_{3}, N_{3}, SO_{2}CH_{3}, OR', SR',
C(=O)NR'R'', NR'C(=O)R', C(=O)R',
C(=O)OR', (OH_{2})_{q} OR', OC(=O)R',
OC(=O)NR'R'', y NR'C(=O)OR' en donde R' y R'' son
individualmente hidrógeno o alquilo de C_{1} a C_{10}
preferiblemente alquilo de C_{1}-C_{6} y más
preferiblemente metilo, etilo, isopropilo o isobutilo; q es un
número entero comprendido entre 1 y 6; Z' es un sustituyente
seleccionado entre alquilo de C_{1-10}, arilo,
aralquilo, halo, hidroxilo, alcoxilo de C_{1-10},
alquilhidroxi de C_{1-10}, ciano y mercapto; j es
un número entero comprendido entre 0 y 5, y la línea ondulada en la
estructura indica que el compuesto puede existir en la forma de un
enantiómero o diastereómero; Z'' es hidrógeno o un sustituyente
seleccionado entre alquilo de C_{1-10}, arilo,
aralquilo, halo, hidroxilo, alcoxilo de C_{1-10},
alquilhidroxi de C_{1-10}, ciano y mercapto; Y es
C=O, C(OH)R' o CHA es donde R' es hidrógeno o alquilo
de C_{1} a
C_{10};
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
Y es CH_{2}.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
X' es nitrógeno.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde j es 0.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde A, A' y A'' son cada uno de ellos hidrógeno.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde Z'' es hidrógeno.
7.
2-(3-piridil)-1-azatricicio[3.3.1.1^{3,7}]decano.
8.
5-aza-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ol.
9.
5-aza-1-(hidroximetil)-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ona.
10.
5-aza-6-(3-piridil)triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan-2-ona.
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 representado por la fórmula:
en donde X', X son independientemente nitrógeno,
o carbono unido a unas especies de sustituyentes seleccionadas de
forma independiente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I,
R', NR'R'', CF_{3}, OH, NO_{2}, C_{2} R', SH, SCH_{3},
N_{3}, SO_{2}CH_{3}, OR', SR', C(=O)NR'R'',
NR'C(=O)R', C(=O)R', C(=O)OR',
(CH_{2})_{q}OR', OC(=O)R', OC(=O)NR'R'', y
NR'C(=O)OR', en donde R' y R'' son individualmente hidrógeno
o alquilo de C_{1} a C_{10} ; q es un número entero comprendido
entre 1 y 6; A, A' y A'' están seleccionados de forma independiente
entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, R', NR'R'',
CF_{3}, OH, NO_{2}, C_{2} R', SH, SCH_{3}, N_{3},
SO_{2}CH_{3}, OR', SR', C(=O)NR'R'', NR'C(=O)R',
C(=O)R', C(=O)OR', (OH_{2})_{q} OR',
OC(=O)R', OC(=O)NR'R'', y NR'C(=O)OR' en donde
R' y R'' son individualmente hidrógeno o alquilo de C_{1} a
C_{10}; q es un número entero comprendido entre 1 y 6; y la línea
ondulada en la estructura indica que el compuesto puede existir en
la forma de un enantiómero o diastereómero; Y es C=O,
C(OH)R' o CHA es donde R' es hidrógeno o alquilo de
C_{1} a
C_{10};
12. El compuesto de la reivindicación 11, en
donde Y es CH_{2} o CHOH.
13. El compuesto de la reivindicación 11, en
donde X' es nitrógeno.
14. El compuesto de la reivindicación 11, en
donde A, A' y A'' son hidrógeno
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