ES2205887T3 - Comprimido para masticar de sabor enmascarado, liberacion inmediata del principio activo y procedimiento de fabricacion. - Google Patents

Comprimido para masticar de sabor enmascarado, liberacion inmediata del principio activo y procedimiento de fabricacion.

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ES2205887T3 ES99950805T ES99950805T ES2205887T3 ES 2205887 T3 ES2205887 T3 ES 2205887T3 ES 99950805 T ES99950805 T ES 99950805T ES 99950805 T ES99950805 T ES 99950805T ES 2205887 T3 ES2205887 T3 ES 2205887T3
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Abstract

Comprimido para masticar de sabor enmascarado y con liberación inmediata del principio activo caracterizado porque está constituido por una mezcla que comprende: u unas partículas individualizadas de principio activo recubiertas por un agente lipídico obtenido por reacción entre por lo menos un polihidroxialcohol y por lo menos un ácido graso saturado libre o esterificado, comprendiendo dicho ácido graso de 8 a 22 átomos de carbono; u por lo menos un agente ligante-desintegrante elegido en el grupo que consiste en hidroxipropiléter de celulosa débilmente sustituido, en el cual una pequeña proporción de los tres grupos hidróxilo contenidos en la cadena -o- glucopiranosil de la celulosa están esterificados por óxido de propileno; u por lo menos un excipiente elegido en el grupo que comprende los aromas y los edulcorantes.

Description

Comprimido para masticar de sabor enmascarado, liberación inmediata del principio activo y procedimiento de fabricación.
La presente invención se refiere a un comprimido para masticar de sabor enmascarado y con liberación inmediata del principio activo. La invención se refiere también al procedimiento de fabricación de dicho comprimido.
Algunos principios activos no pueden ser incorporados en unas formas galénicas del tipo comprimidos para masticar debido a su amargor elevado o a su mal sabor. Es el caso por ejemplo, pero de forma no limitativa del ibuprofeno, del ácido acetilsalicílico, del paracetamol, de la cimetidina, etc.
Para reducir el amargor de esos principios activos, se ha propuesto, en particular en el documento EP-A-459 695 unos comprimidos para masticar constituidos por gránulos de principio activo recubiertos de acetato de celulosa y/o de butirato acetato de celulosa en mezcla con hidroxipropilcelulosa en un solvente orgánico.
Se ha propuesto también en el documento US-A-4 851 221 unos comprimidos para masticar de acetaminofeno preparados a partir de granulados recubiertos de polivinilpirrolidona (PVP) siempre solubilizada en un solvente orgánico tal como la acetona y/o el metanol.
En los dos casos, los granos así obtenidos son a continuación comprimidos con una mezcla de excipientes usuales para la fabricación de comprimidos para masticar, tales como agente diluyente, agente ligante, agente desintegrante, agente lubrificante, agente edulcorante y eventualmente agente colorante.
Sin embargo, los comprimidos para masticar descritos en estos documentos presentan un cierto número de inconvenientes.
Se observa en principio el número importante de constituyentes necesarios para la recepción del recubrimiento de los granos de principio activo y en particular la presencia indispensable de un solvente orgánico. Ahora bien, las obligaciones reglamentarias obligan a recubrir los solventes orgánicos con el fin de proteger el entorno, lo que necesita unas inversiones onerosas. Asimismo, las autoridades reglamentarias exigen cada vez más la ausencia de solventes orgánicos en las preparaciones farmacéuticas y en por lo menos la dosificación de sus trazas. Ahora bien, estas dosificaciones requieren material sofisticado y oneroso en razón de las cantidades infinitesimales de solvente a buscar.
Se subraya también la proporción importante de recubrimiento que es del orden de 12% en peso del peso de principio activo, lo que aumenta el coste de la preparación.
Finalmente y sobre todo, los comprimidos obtenidos pueden presentar un perfil de liberación prolongada de principio activo incompatible cuando se desea una liberación inmediata.
Se ha propuesto en el documento WO 94/12180 unos comprimidos para masticar de cimetidina constituidos por granulados recubiertos de por lo menos 20% en peso con respecto a la cimetidina de un aceite vegetal parcialmente hidrogenado, por ejemplo del tipo aceite de algodón. Los granulados recubiertos son a continuación comprimidos con una mezcla de excipientes apropiados tales como agente diluyente (lactosa, xilitol...), agente desintegrante del tipo polivinilpirrolidona reticulada o carboximetilcelulosa reticulada...
Sin embargo, al igual que anteriormente, las cantidades de recubrimiento son importantes aumentando así el coste de producción y el tiempo de liberación del principio activo. Por otra parte, utilizando unos aceites naturales, los resultados obtenidos de un lote a otro no son siempre reproducibles. Finalmente, presentando el aceite parcialmente hidrogenado que constituye el recubrimiento un carácter hidrófobo, no puede adherirse convenientemente sobre el principio activo cuando éste presenta un carácter hidrófilo, de manera que por una parte, el enmascarado del sabor no es satisfactorio y por otra parte, la liberación del principio activo es irregular.
El documento WO 98/14176 del solicitante se refiere a un procedimiento de fabricación de partículas de principio activo recubiertas de un agente matricial lipídico. No solamente este documento no se refiere a comprimidos para masticar, sino que además el ejemplo 3 indica claramente que mientras que unas partículas de principio activo recubiertas presentan un perfil de liberación inmediata, las mismas partículas comprimidas presentan por el contrario un perfil de liberación prolongada.
El documento EP-A-0 322 048 describe unos comprimidos para masticar de cimetidina obtenidos por un procedimiento según el cual se granula bajo vacío en caliente una mezcla de polvo constituida por cimetidina, éster de polihidroxialcohol y agente emulsionante, paralelamente se granula por vía húmeda una mezcla de polvo constituida por agente antiácido y agente desintegrante de tipo carboxilmetilcelulosa, siendo las dos poblaciones de gránulos a continuación comprimidas en presencia de adyuvantes de compresión usuales que permiten obtener unos comprimidos.
\newpage
Según este procedimiento, las partículas de principio activo son aglomeradas gracias a la presencia de éster de polihidroxialcohol y de agente emulsionante conduciendo así a la formación de gránulos. Por este modo de fabricación, que necesita por otra parte grandes proporciones de éster (más del 50% en el caso del Precirol®), los gránulos obtenidos presentan un perfil de liberación lento del principio activo (90% en un plazo superior a 60 minutos).
Con respecto al estado de la técnica citada, la invención prevé resolver simultáneamente cinco problemas, respectivamente:
\vardiamondsuit desde el punto de vista de la composición misma del principio activo recubierto:
-
reducir el número de constituyentes;
-
reducir la proporción del recubrimiento y por tanto reducir el coste de producción;
\vardiamondsuit desde el punto de vista de la liberación del principio activo:
-
obtener una liberación inmediata de principio activo, es decir una liberación de por lo menos 80% del principio activo en menos de 30 minutos (correspondiente a la norma USP XXIII);
\vardiamondsuit desde el punto de vista de las cualidades órganolepticas;
-
enmascarar el sabor amargo del principio activo;
-
mejorar el carácter crujiente del comprimido final.
Para resolver el conjunto de estos problemas, la invención propone un comprimido para masticar de sabor enmascarado y con liberación inmediata del principio activo.
Este comprimido se caracteriza porque está constituido por una mezcla que comprende:
\bullet
por una parte, unas partículas individualizadas de principio activo recubiertas por un agente lipídico obtenido por reacción entre por lo menos un polihidroxialcohol y por lo menos un ácido graso saturado libre o esterificado, comprendiendo dicho ácido graso de 8 a 22 átomos de carbono;
\bullet
y por otra parte, por lo menos un agente ligante-desintegrante.
En la continuación de la descripción y en las reivindicaciones, por el término "polihidroxialcohol", se designa una cadena alquil que comprende por lo menos dos funciones alcohol, y en particular pero de forma no limitativa, el glicerol, el polietilenglicol, los azúcares tales como la sacarosa.
Las reacciones entre polihidroxialcoholes y ácidos grasos libres o esterificados son perfectamente conocidas por el experto en la materia y están más particularmente descritas en el documento BAILEYS INDUSTRIAL OILS AND FAT PRODUCTS editado por Daniel SWERN como correspondientes a unas reacciones de esterificación (polihidroxialcohol + ácido graso libre) o de interesterificación entre las cuales la alcohólisis (ésteres de ácidos grasos + alcohol) o también la glicerolisis (ésteres de ácidos grasos + glicerol).
En otros términos, la invención prevé proponer un comprimido para masticar cuyas partículas de principio activo no están recubiertas de polímero filmógeno en solución en un solvente orgánico, sino de un agente lipídico específico fundido y esto, en ausencia de cualquier solvente, conduciendo por tanto a reducir el número de constituyentes necesarios para el recubrimiento.
Además, el agente lipídico seleccionado es un producto de síntesis salido de una materia prima natural, que presenta por tanto un punto de fusión y unas características físicoquimicas determinadas y por tanto reproducibles de un lote al otro. Asimismo, este agente lipídico, presentando las características de un lípido y en particular la característica filmógena que constituye la barrera al movimiento hídrico, presenta también un carácter amfífilo debido a la presencia de los grupos hidróxilo del polihidroxialcohol no sustituidos. De ello resulta que el agente lipídico presenta una adhesividad mejorada tanto sobre los soportes hidrófilos como sobre los soportes hidrófobos permitiendo no solamente un enmascarado eficaz del sabor, sino también una liberación regular del principio activo, sin efecto de acción prolongada.
Por otra parte, las partículas de principio activo están recubiertas individualmente de agente lipídico, y esto sin ninguna aglomeración con otros excipientes permitiendo así obtener una película de pequeño espesor y homogénea y por consiguiente sin ningún efecto de acción prolongada.
Finalmente, la liberación inmediata del principio activo resulta también de la combinación entre el recubrimiento de las partículas de principio activo y el agente ligante-desintegrante incorporado en una mezcla de excipientes usuales para la fabricación de comprimidos para masticar.
\newpage
En la continuación de la descripción y en las reivindicaciones, por el término "agente ligante-desintegrante" se designa un excipiente apto para favorecer, por una parte, por su carácter ligante, la compresión de los polvos mezclados cuando tiene lugar la etapa de fabricación del comprimido, y por otra parte, por su carácter desintegrante, la desagregación del comprimido cuando éste es puesto en contacto con un medio líquido acuoso.
En otros términos, la agente ligante-desintegrante, por su carácter ligante, refuerza la cohesión de los polvos constituidos por los excipientes de la formulación permitiendo al mismo tiempo, por su carácter desintegrante, la desintegración rápida de los comprimidos y por tanto, la liberación, y después la disolución del principio activo.
A fin de mejorar la cohesión del recubrimiento lipídico sobre las partículas de principio activo, sin alterar sin embargo la estabilidad del comprimido, la temperatura de fusión del agente lipídico está comprendida entre 37 y 75ºC.
Para una temperatura de fusión del agente lipídico inferior a 37ºC, la estabilidad de la película lipídica que recubre las partículas de principio activo del comprimido puede ser modificada en particular por el calor, cuando tiene lugar el almacenado, lo que no es deseable.
En contrapartida, para una temperatura de fusión superior a 75ºC, dicha temperatura de fusión está demasiado alejada de la temperatura de 37ºC de manera que la disolución del principio activo puede ser prolongada, lo que no es buscado.
Ventajosamente, el agente lipídico es un éster de glicerol y de una mezcla de ácido esteárico y palmítico comercializado por el solicitante bajo la marca PRECIROL® ATO 5 y que corresponde a la monografía de la farmacopea europea 2000.1428 y listado en el registro americano 21 CFR como GRAS (Generally Recognized As Safe).
Como ya se ha dicho, el comprimido de la invención gracias a su composición permite reducir considerablemente la proporción de recubrimiento, y por tanto favorecer la liberación rápida del principio activo en conjunción con la desagregación debida a la presencia del agente ligante-desintegrante.
En efecto, en la práctica, el agente lipídico representa como máximo 10% en peso del peso del principio activo.
Para un recubrimiento superior al 10%, se observa un efecto prolongado de la liberación del principio activo, según el test in vitro de disolución prescrito por la farmacopea americana USP XXIII.
Ventajosamente, el agente lipídico representa de 2 a 5% del peso de principio activo.
Según otra característica de la invención, el agente ligante-desintegrante se elige en el grupo que comprende el hidroxipropiléter de celulosa débilmente sustituido.
Por hidroxipropiléter de celulosa débilmente sustituido, se designa un hidroxipropiléter de celulosa en el cual una pequeña proporción de los tres grupos hidróxilos contenidos en la cadena \beta-o-glucopiranosil de la celulosa son esterificados por óxido de propileno.
En la práctica, el hidroxipropiléter de celulosa débilmente sustituido contiene de 7 a 16% de unidades de hidroxipropoxil.
Ventajosamente, el hidroxipropiléter de celulosa débilmente sustituido contiene de 7 a 12,9% de unidades hidroxipropoxil que corresponden al hidroxipropiléter de celulosa débilmente sustituido denominado "LH 21" comercializado por SHINETSU.
Asimismo y según otra característica de la invención, el agente ligante-desintegrante representa entre 0,1 y 5% en peso del peso de un comprimido.
La invención se refiere también al procedimiento de fabricación de comprimidos para masticar de sabor enmascarado y liberación inmediata de principio activo.
Dicho procedimiento comprende las siguientes etapas respectivamente:
\bullet una etapa de recubrimiento durante la cual:
\cdot
en principio, se calienta fluidizando al mismo tiempo, un polvo constituido por partículas individualizadas de principio activo a una temperatura próxima al punto de fusión del agente lipídico utilizado ulteriormente;
\cdot
se pulveriza a continuación, sobre las partículas individualizadas en ausencia de cualquier solvente, siempre en caliente, en estado fundido, un agente lipídico obtenido por reacción entre por lo menos un polihidroxialcohol y por lo menos un ácido graso saturado libre o esterificado, comprendiendo dicho ácido graso de 8 a 22 átomos de carbono;
\cdot
se enfrían las partículas recubiertas hasta temperatura ambiente;
\bullet una etapa de conformado durante la cual:
\cdot
se mezclan previamente a temperatura ambiente, las partículas así recubiertas con por lo menos un agente ligante-desintegrante;
\cdot
y después, se somete la mezcla obtenida a la etapa de conformado propiamente dicha a fin de obtener unos comprimidos.
Según un primer modo de realización de la invención, la etapa de conformado consiste en una compresión.
Según un segundo modo de realización de la invención, la etapa de conformado consiste en una extrusión.
En otros términos, el procedimiento de la invención consiste en utilizar la técnica llamada de "hot melt coating" que consiste en recubrir en caliente la materia lipídica sobre unas partículas de principio activo y esto, antes de una etapa ulterior de compresión o extrusión de la mezcla constituida por partículas recubiertas y por excipiente, por una parte, específico tal como el agente ligante-desintegrante, y por otra parte, usual de formulación de comprimidos para masticar.
Desde luego, se puede prever granular independientemente tanto el agente ligante-desintegrante como los excipientes usuales de formulación, en particular por granulación por vía húmeda y mezclarlos directamente con las partículas recubiertas de principio activo.
Sin embargo, este procedimiento es relativamente pesado puesto que necesita unas etapas adicionales y se preferirá por el contrario integrar directamente los excipientes al principio activo recubierto y esto, antes de la etapa ulterior de compresión o extrusión.
La técnica de "hot melt coating" y su material de realización son conocidos y han sido ampliamente descritos en los documentos ACHANTE AS et al, "Development of hot melt coatings methods" en DRUG DEV IND PHARM, vol. 23, nº 5, 1997, páginas 441 a 449, y JOZWIAKOWSKI MJ et al, "Characterization of hot melt fluid bed coating process for fine granule" en PHARM RES, vol. 7, nº 11, 1990, páginas 1119-1126.
En la continuación de la descripción, se ilustra el procedimiento de "hot melt coating" de la invención por la técnica del lecho de aire fluidizado aunque pueden ser previstas otras técnicas conocidas.
Según una característica ventajosa del procedimiento de la invención, la temperatura de calentamiento del polvo de principio activo se elige en una zona que va de aproximadamente 1ºC por debajo a 2ºC por encima de la horquilla del punto de fusión del agente lipídico de recubrimiento elegido determinado cuando tiene lugar su análisis, o bien por el método del tubo capilar, o bien por el método del punto de gota.
Asimismo, para favorecer el recubrimiento del agente lipídico sobre las partículas de principio activo, éste es calentado y mantenido a la temperatura comprendida entre su punto de fusión y 50ºC por encima de dicho punto de fusión.
Para una temperatura inferior al punto de fusión, el agente lipídico es sólido y no puede ser pulverizado.
Para una temperatura superior a 50ºC por encima del punto de fusión la solidificación del agente de recubrimiento es demasiado larga y provoca la aglomeración de las partículas.
Para permitir obtener un recubrimiento de agente lipídico en forma de una película fina y homogénea evitando al mismo tiempo ser quebrado cuando tiene lugar la etapa de compresión, el caudal de pulverización de agente lipídico se elige en función de la masa de principio activo a recubrir y del tamaño del lecho de aire fluidizado.
En la práctica, el caudal de pulverización de agente lipídico está comprendido entre 5 y 500 gramos por minuto.
En la práctica, en el caso del lote piloto cuya cantidad va hasta 10 kg de activo a recubrir, el caudal de pulverización del agente lipídico está comprendido entre 5 y 20 gramos por minuto, ventajosamente entre 8 y 13 gramos por minuto.
Referente a los lotes industriales cuyo peso en principio activo va hasta 400 kg por lote, el caudal de pulverización del agente lipídico se elige entre 200 y 500 gramos por minuto, ventajosamente 280 a 360 gramos por minuto.
Según otra característica del procedimiento de la invención, la presión de atomización corresponde a las condiciones llamadas "de peliculado" y es superior a 2,5 bars.
Referente a los lotes pilotos, la misma es ventajosamente elegida superior a 3 bars.
\newpage
Asimismo, referente a los lotes industriales, siendo los caudales más elevados, la presión de la atomización se elige superior a 4 bars, ventajosamente entre 4 y 5 bars.
Tratándose del material, se utilizan ventajosamente unas boquillas binarias de atomización de aire cuyo número y abertura están adaptados en función del caudal de pulverización y del tamaño del lecho de aire fluidizado.
Por otra parte, según otra característica de la invención, el tamaño granulométrico del principio activo está comprendido entre 5 y 500 micrómetros, quedando entendido que la mayoría de las partículas se encuentra en una horquilla de 200 micrómetros, de manera que favorezca la puesta en movimiento y la obtención de superficies particulares homogéneas en el lecho de fluidización.
Según un modo de realización preferido, el agente lipídico es un éster de glicerol y de una mezcla de ácido esteárico y palmítico comercializado por el solicitante bajo la marca PRECIROL® ATO 5 y que corresponde a la monografía de la farmacopea europea 2000.1428.
Como ya se ha dicho, el agente lipídico es recubierto a razón de como máximo 10% en peso del peso de principio activo recubierto.
En otros términos y como ya se ha dicho, el recubrimiento de un principio activo por una fina película de un agente lipídico específico y la asociación con un agente ligante-desintegrante en un comprimido para masticar, permite liberar el principio activo rápidamente, a saber más del 80% en 30 minutos, y esto, enmascarando al mismo tiempo el sabor amargo del principio activo.
Según otra característica del procedimiento de la invención, el agente ligante-desintegrante se elige en el grupo que comprende el hidroxipropiléter de celulosa.
Ventajosamente, hidroxipropiléter de celulosa contiene de 7 a 12,9% de unidades hidroxipropoxil.
Como ya se ha dicho, además del agente ligante-desintegrante, las partículas recubiertas son mezcladas con unos excipientes usuales en la fabricación de los comprimidos para masticar elegidos en el grupo que comprende los agentes diluyentes, como los agentes lubrificantes, los aromas, los edulcorantes.
Además, la invención se refiere al comprimido para masticar susceptible de ser obtenido según el procedimiento anterior.
La invención y las ventajas que resultan resaltarán de los ejemplos de realización siguientes en apoyo de las figuras anexas.
La figura 1 es una representación del perfil de disolución de un comprimido para masticar de paracetamol fabricado según el procedimiento de la invención.
En el ejemplo que sigue, se preparan dos lotes de un comprimido para masticar dosificado a 80 mg de paracetamol, respectivamente los lotes números 1 y 2. La composición de los comprimidos que constituyen cada uno de estos lotes está representada en la tabla siguiente, en la cual los porcentajes vienen dados en porcentaje del peso de un comprimido.
Nombre comercial Nombre usual Función Lote 1 Lote 2
GATTAPHEN® T Paracetamol recubierto con Principio activo 21,5 21,5
un 5% de PRECIROL®
EMDEX® Dextrato diluyente 33,4 33,4
coedulcorante
PEARLITOL® 400 DC Manitol diluyente 32,2 32,2
coedulcorante
NEOSORB®P20/60 Sorbitol diluyente 3,0 3,0
coedulcorante
XYLISORB® Xilitol diluyente 3,0 3,0
coedulcorante
LH 21 Hidroxipropil celulosa ligante- 3,5 3,5
débilmente sustituido desintegrante
(Continuación)
Nombre comercial Nombre usual Función Lote 1 Lote 2
ACDISOL® CMC Na desintegrante 1,5 1,5
NUTRASWEET® Aspartamo edulcorante 0,7 0,7
SUNETT® K acesulfamo edulcorante 0,3 0,3
Grape CK aroma - 0,02
Vanilla IFF aroma - 0,2
Chroma-tone DDB colorante - 0,2
8297-P colouring
Estearato de magnesio lubrificante 0,7 0,7
GATTAPHEN® T comercializado por GATTEFOSSE
EMDEX® comercializado por MENDELL
PEARLITOL®, NEOSORB® y XYLISORB® proporcionados por la sociedad ROQUETTE Frères
LH 21 proporcionado por SHINETSU
ACDISOL® proporcionado por la sociedad SEPPIC
NUTRASWEET® proporcionado por la sociedad ARNAUD Etablissement
SUNETT® proporcionado por la sociedad NUTRINOVA France
Aroma Vainilla 22b249 proporcionado por la sociedad IFF
Aroma GRAPE FL SD ART D 1439500 y Colorante CHROMA-TONE DDB
8297-P proporcionados por la sociedad CROMPTON \textamp KNOWLES
Para la fabricación de los comprimidos, se procede como sigue.
Se calienta el polvo de principio cuyo tamaño granulométrico está comprendido entre 50 y 500 micrómetros hasta una temperatura de fusión del agente lipídico en el ejemplo en los alrededores de 53ºC por medio de un lecho de aire fluidizado de manera que se obtengan unas partículas individualizadas.
Se licúa separadamente el agente lipídico constituido por un éster de glicerol y por una mezcla de ácido palmítico y de ácido esteárico comercializada por el solicitante bajo la marca PRECIROL® ATO 5 a 110ºC.
Se pulveriza a continuación el agente recubriente lipídico sobre el polvo de principio activo calentado a fin de permitir la repartición homogénea del agente matricial lipídico alrededor de las partículas de paracetamol. Cuando tiene lugar esta etapa de recubrimiento, la presión de aire de atomización está fijada a por lo menos a 2,5 bars para un caudal de pulverización de PRECIROL® de 8 gramos por minuto.
Las partículas recubiertas así obtenidas son a continuación enfriadas hasta temperatura ambiente y corresponden al producto comercializado por el solicitante bajo la marca GATTAPHEN®. Las partículas son a continuación mezcladas a temperatura ambiente con el conjunto de los excipientes que figuran en la tabla anterior.
Se somete finalmente la mezcla obtenida a una etapa de compresión usual de manera que se obtengan los comprimidos para masticar de la invención. La máquina utilizada es una comprimidora rotativa del tipo MANESTY, KILLIAN o KORCH.
Como ya se ha dicho, está representada en la figura 1 el perfil de disolución de los dos lotes de comprimidos fabricados (correspondiendo el lote 1 a la curva 1 y correspondiendo el lote 2 a la curva 2). Como muestran estas curvas, se obtiene una liberación del paracetamol, que debe ser considerada como inmediata en la medida en que el 80% del principio activo es liberado en 30 minutos, y esto, de acuerdo con las disposiciones de la farmacopea americana (USP XXIII).
La invención y las ventajas que de ella resultan resaltan viendo la descripción que precede.
Se observará más particularmente la composición y la originalidad del procedimiento de fabricación que integra unas partículas de principio activo recubiertas por un agente lipídico, por tanto sin solvente, y esto, en unas proporciones de como máximo 10% de lípido específico, tendiendo por tanto a disminuir considerablemente el coste de producción del comprimido. Asimismo, la formación de una película homogénea y fina alrededor de las partículas de principio activo:
\vardiamondsuit
por una parte, permite obtener la liberación inmediata del principio activo y esto conjugado con un efecto desintegrante del agente ligante-desintegrante;
\vardiamondsuit
y por otra parte, permite evitar recubrir parcialmente los granos de principio activo y por tanto la difusión inmediata del sabor amargo del principio activo.
De esta manera, el sabor del principio activo está completamente enmascarado y los comprimidos para masticar por su composición presentan una palatabilidad y un masticado satisfactorios.
Además y sobre todo, se obtiene gracias a la incorporación de un agente ligante-desintegrante una liberación inmediata del principio activo por desagregación del comprimido y disolución sin efecto prolongado del activo recubierto.

Claims (22)

1. Comprimido para masticar de sabor enmascarado y con liberación inmediata del principio activo caracterizado porque está constituido por una mezcla que comprende:
\bullet
unas partículas individualizadas de principio activo recubiertas por un agente lipídico obtenido por reacción entre por lo menos un polihidroxialcohol y por lo menos un ácido graso saturado libre o esterificado, comprendiendo dicho ácido graso de 8 a 22 átomos de carbono;
\bullet
por lo menos un agente ligante-desintegrante elegido en el grupo que consiste en hidroxipropiléter de celulosa débilmente sustituido, en el cual una pequeña proporción de los tres grupos hidróxilo contenidos en la cadena \beta-o-glucopiranosil de la celulosa están esterificados por óxido de propileno;
\bullet
por lo menos un excipiente elegido en el grupo que comprende los aromas y los edulcorantes.
2. Comprimido para masticar según la reivindicación 1, caracterizado porque el punto de fusión del agente lipídico está comprendido entre 37 y 75ºC.
3. Comprimido según la reivindicación 2, caracterizado porque el agente lipídico es un éster de glicerol y de una mezcla de ácido esteárico y de ácido palmítico.
4. Comprimido según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el agente lipídico representa como máximo el 10% en peso del peso de principio activo.
5. Comprimido según la reivindicación 4, caracterizado porque el agente lipídico representa de 2 a 5% del peso de principio activo.
6. Comprimido según la reivindicación 1, caracterizado porque el hidroxipropiléter de celulosa débilmente sustituido contiene de 7 a 16% de unidades hidroxipropoxil.
7. Comprimido según la reivindicación 6, caracterizado porque el hidroxipropiléter de celulosa débilmente sustituido contiene de 7 a 12,9% de unidades hidroxipropoxil.
8. Comprimido según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el agente ligante-desintegrante representa entre 0,1 y 5% en peso del peso de un comprimido.
9. Procedimiento de fabricación de comprimidos para masticar de sabor enmascarado y liberación inmediata de principio activo que comprende las etapas siguientes respectivamente:
\bullet una etapa de recubrimiento durante la cual:
\cdot
en principio, se calienta fluidizando al mismo tiempo, un polvo constituido por partículas individualizadas de principio activo a una temperatura próxima al punto de fusión del agente lipídico utilizado ulteriormente;
\cdot
se pulveriza a continuación, sobre las partículas individualizadas en ausencia de cualquier solvente, siempre en caliente, en estado fundido, un agente lipídico obtenido por reacción entre por lo menos un polihidroxialcohol y por lo menos un ácido graso saturado libre o esterificado, comprendiendo dicho ácido graso de 8 a 22 átomos de carbono
\cdot
se enfrían las partículas recubiertas hasta temperatura ambiente;
\bullet una etapa de conformado durante la cual:
\cdot
se mezclan previamente a temperatura ambiente, las partículas así recubiertas con por lo menos un agente ligante-desintegrante elegido del grupo que consiste en hidroxipropiléter de celulosa débilmente sustituido, en el cual una pequeña porción de los tres grupos hidróxilo contenidos en la cadena \beta-o-glucopiranosil de la celulosa son esterificados por óxido de propileno, y por lo menos un excipiente elegido en el grupo que comprende los aromas y los edulcorantes;
\cdot
después, se somete la mezcla obtenida a la etapa de conformado propiamente dicha a fin de obtener unos comprimidos.
10. Procedimiento de fabricación según la reivindicación 9, caracterizado porque la etapa de conformado consiste en una compresión.
11. Procedimiento de fabricación según la reivindicación 9, caracterizado porque la etapa de conformado consiste en una extrusión.
12. Procedimiento de fabricación según una de las reivindicaciones 9 a 11, caracterizado porque la temperatura de calentamiento del polvo de principio activo se elige en una zona que va de aproximadamente 1ºC por debajo a 2ºC por encima de la horquilla del punto de fusión del agente lipídico de recubrimiento.
13. Procedimiento según una de las reivindicaciones 9 a 12, caracterizado porque el agente lipídico es fundido y mantenido a la temperatura comprendida entre su punto de fusión y 50ºC por encima de dicho punto de fusión.
14. Procedimiento según una de las reivindicaciones 9 a 13, caracterizado porque el caudal de pulverización de agente lipídico está comprendido entre 5 y 500 gramos por minuto.
15. Procedimiento según las reivindicaciones 10 a 14, caracterizado porque la presión de aire de atomización es superior a 2,5 bars.
16. Procedimiento según una de las reivindicaciones 9 a 15, caracterizado porque el agente lipídico es un éster de glicerol y de una mezcla de ácido esteárico y de ácido palmítico.
17. Procedimiento según unas de las reivindicaciones 9 a 16, caracterizado porque el agente lipídico es pulverizado a razón de como máximo 10% en peso del peso de principio activo.
18. Procedimiento según la reivindicación 17, caracterizado porque el agente lipídico es pulverizado a razón de 2 a 5% en peso del peso de principio activo.
19. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque el hidroxipropiléter de celulosa débilmente sustituido contiene de 7 a 16% de unidades de hidroxipropoxil.
20. Procedimiento según la reivindicación 19, caracterizado porque el hidroxipropiléter de celulosa débilmente sustituido contiene de 7 a 12,9% de unidades de hidroxipropoxil.
21. Procedimiento según una de las reivindicaciones 9 a 20, caracterizado porque el agente ligante-desintegrante representa entre 0,1 y 5% en peso del peso de un comprimido.
22. Comprimido para masticar susceptible de ser obtenido por el procedimiento según una de las reivindicaciones 9 a 21.
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