ES2206230T3 - Complejos dimericos de rutenio adecuados como agentes antineoplasticos y antimetastasicos. - Google Patents
Complejos dimericos de rutenio adecuados como agentes antineoplasticos y antimetastasicos.Info
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Abstract
Complejos de rutenio de fórmula (I) en la que: - L representa un ligando heterocíclico que contiene, al menos, dos heteroátomos de nitrógeno, en el que los dobletes electrónicos de dichos átomos de nitrógeno están implicados en la unión con dos átomos de rutenio; - X, Y y Z, independientemente entre sí, representan: C-, -OS(R1R2); - R1 y R2, independientemente entre sí, representan: alquilo C1-C6, cicloalquilo, fenilo y arito, o R1 y R2 junto con el átomo de azufre (S), forman un anillo de 5-7 miembros, - m es un número entero que va de 0 a 2, y cuando m es diferente de 0, la carga negativa del compuesto de fórmula (I) es neutralizada por un ion opuesto Q que es adecuado para uso farmacéutico.
Description
Complejos diméricos de rutenio adecuados como
agentes antineoplásticos y antimetastásicos.
La presente invención se refiere a compuestos
antitumorales, particularmente dotados con actividad
antimetastásica.
Varios compuestos basados en rutenio se describen
en la bibliografía también en relación con su actividad sobre
varios tipos de tumores tanto in vitro como in
vivo.
Varios complejos de rutenio aniónico (III) se han
probado por su actividad antitumoral, entre ellos, por ejemplo,
ImH[trans-RuCl_{4} Im_{2}], (B. K. Keppler y col., J.
Cancer Res. Clin. Oncol., 111:166-168, 1986) y
complejos del tipo
Na[trans-RuCl_{4}(Me_{2}(SO)(L)], (L =
ligando que contiene nitrógeno) (WO90/13553), los cuales se ha
probado que son eficaces, en particular, en la realentización del
crecimiento del tumor primario.
Más recientemente, estudios llevados a cabo en
complejos del tipo (LH)
[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)(L)](WO98/00431) han
mostrado que los compuestos aniónicos de esta clase tienen una
actividad antimetastásica destacablemente selectiva. En particular,
este estudio fue importante en el campo de los compuestos con
actividad antimetatásica, por ejemplo, compuestos capaces de
interferir selectivamente con la formación de metástasis, pero con
un efecto mínimo o sin efecto sobre el tumor primario.
La búsqueda de nuevos agentes antineoplásicos
continúa desarrollándose, estando dedicada principalmente a la
identificación de nuevos compuestos con gran selectividad, escasos
efectos tóxicos, o activos sobre tumores que no responden a los
tratamientos antitumorales clásicos. En este ámbito, los fármacos
antimetastásicos son extremadamente importantes, puesto que se sabe
que las metástasis de tumores sólidos son la causa principal del
fracaso del tratamiento médico y diseminación del tumor. Los
tratamientos médicos actuales están basados en fármacos estudiados
principalmente por su actividad sobre el tumor primario, no sobre
las metástasis. Merece la pena recordar que las metástasis tienen un
comportamiento biológico bastante diferente del de los tumores
primarios: las características antigénicas de las células
metastásicas y la regulación del ciclo celular son bastante
diferentes de aquellas del tumor sólido. Además, la repuesta a
agentes citotóxicos no es la misma en ambos casos y la selección de
nuevos agentes antimetastásicos requiere estudios dirigidos hacia el
problema específico de la diseminación de las células
metastatizantes de tumores sólidos.
Se conocen varios complejos diméricos de rutenio,
cuyas estructuras se caracterizan por la presencia de ligandos
puente que contienen nitrógeno, pertenecientes a las categorías de:
heterociclos de dinitrógeno, anillos de piridina unidos unos a
otros directamente o mediante cadenas alifáticas saturadas e
insaturadas. En todos los casos pueden clasificarse como dímeros
catiónicos de rutenio. Se han estudiado exhaustivamente desde el
punto de vista de sus propiedades electroquímicas y fotofísicas
(Creutz y col., Journal Am. Chem. Soc. 1973, 21, 1086).
Aquí se describen nuevos complejos diméricos de
rutenio, tanto aniónicos como neutrales, tanto simétricos o
asimétricos. Los dos átomos de rutenio de dichos complejos tienen
un estado de oxidación (III) y están unidos por medio de un ligando
heterocíclico de nitrógeno que contiene al menos dos heteroátomos de
nitrógeno. Tales heteroátomos de nitrógeno están además unidos con
sustitutos seleccionados entre: Cl^{-},
OS(R_{1}R_{2}). Los complejos objeto de la presente
invención muestran una estabilidad química destacable y una gran
actividad antimetastásica. Se pueden usar en la prevención y
tratamiento de tumores, especialmente aquellos con un grado elevado
de diseminación metastásica, tales como los carcinomas del tracto
digestivo, los carcinomas mamarios y los carcinomas de pulmón.
Descenso del porcentaje de absorbencia en
H_{2}O a T=25°C para:
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-pyz)
(es. 4): \boxempty
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-pyz)
(es. 7): \medcirc
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-4,4'-bipy)
(es. 8): \blacktriangle
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-etbipy)
(es. 10): \Diamondblack
[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)(Im)][ImH]:
+
Descenso del porcentaje de absorbencia en
solución tampón fisiológica a T=25°C para:
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-pyz)
(es. 4): \boxempty
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-pyz)
(es. 7): \medbullet
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-4,4'-bipy)
(es. 8): \medcirc
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-etbipy)
(es. 10): \blacktriangle
[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)(Im)][ImH]:
+
Los compuestos objeto de la presente invención
son complejos diméricos de rutenio que pertenecen a la clase de los
agentes antineoplásicos.
Hemos encontrado que la presencia simultánea de
dos núcleos de rutenio, asociados a grupos estructurales diferentes
a aquellos ya descritos, genera derivados con una actividad
antitumoral considerable, en particular antimetastásica. Esta
actividad se asocia con una estabilidad química destacable que hace
que estos productos extremadamente adecuados para formulación
farmacéutica.
Los complejos objeto de la presente invención
tienen la siguiente fórmula general (I):
en la
que
L representa un ligando heterocíclico que
contiene, al menos, dos heteroátomos de nitrógeno, en el que los
dobletes electrónicos de dichos átomos de nitrógeno están
implicados en la unión con dos átomos de rutenio;
X, Y y Z, independientemente entre sí,
representan: Cl^{-}, -OS(R_{1}R_{2});
R_{1} y R_{2}, representan,
independientemente entre sí: alquilo
C_{1}-C_{6}; cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, fenilo y arilo o R_{1} y
R_{2}, junto con el átomo de azufre, forman un anillo
heterocíclico con 5-7 miembros;
m es un número entero que va de 0 a 2;
cuando m es diferente de 0, la carga negativa del
compuesto de fórmula (I) es neutralizada por un ion opuesto Q que
es adecuado para uso farmacéutico.
El ligando heterocíclico L que corresponde a la
fórmula (I) contiene siempre dos átomos de nitrógeno unidos por
medio de sus dobletes electrónicos a los dos átomos de rutenio de
la fórmula (I). Dichos átomos de nitrógeno pueden estar presentes en
el mismo anillo heterocíclico, como por ejemplo en la pirazina o
pirimidina, o en dos anillos heterocíclicos separados. En este caso,
el ligando L adquiere la estructura
A'-K-A'' en la que A' y A''
representan los dos heterociclos nitrogenados que están unidos a
los dos átomos de rutenio y K representa, preferiblemente: -COO-,
-O-, -(CH_{2})_{n}-, -(CH=CH)_{n}-,
-(arilo)_{n}-, -(heterociclo)_{n}-,
-CH=CH-Phe-CH=CH-,
-(C=C)_{n}, donde n va de 0 a 4.
Los anillos heteroaromáticos y los anillos
aromáticos opcionales contenidos en la estructura
A'-K-A'', pueden estar fusionados o
no y sustituidos con grupos alquilo que tengan de 1 a 6 átomos de
carbono (donde se prefieren grupos metilo y etilo), alcoxi
C_{1}-C_{4}, fenilo, CN, NO_{2}.
Ejemplos de anillos heteroaromáticos no
fusionados son: pirrol, imidazol, pirazol, pirazina, pirimidina,
piridina.
Ejemplos de anillos heteroaromáticos fusionados
son: quinolina, isoquinolina, carbazol.
Ejemplos de anillos aromáticos fusionados son:
naftaleno, antraceno, fenantreno.
Ejemplos preferidos de ligandos con estructura
A'-K-A'', cuya estructura se
ilustra a continuación, son:
4,4'-bipiridil: (A = A'' =
piridina, K = -(CH_{2})_{n}-, en el que n = 0),
bis-imidazol: (A = A'' =
imidazol, K = -(CH_{2})_{n}-, en el que n = 0),
1,2-bis(4-piridil)etano:
(A = A'' = piridina, K = -(CH_{2})_{n}-, en el que n =
2),
1,2-bis(4-piridil)propano:
(A = A'' = piridina, K = -(CH_{2})_{n}-, en el que n =
3),
trans-1,2-bis(4-piridil)etileno:
(A = A'' = piridina, K = -(CH=CH)_{n}-, en el que n =
1)
Por lo que concierne a los sustitutos de R_{1}
y R_{2}, el grupo OS(R_{1} R_{2}) es representado
preferiblemente por dimetil sulfóxido (R_{1} = R_{2} = metilo),
dietil sulfóxido (R_{1} = R_{2} = etilo) o tetrametilen
sulfóxido (R_{1} y R_{2} junto con el átomo S forman un anillo
de 5 miembros).
Cuando esté presente, el ion opuesto Q se
selecciona preferiblemente del grupo formado por un catión de
metales alcalinos o metales alcalinotérreos, o un catión que tenga
la fórmula NHR_{3}R_{4}R_{5}^{+} en la que R_{3}, R_{4},
R_{5} iguales o diferentes, pueden ser H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, fenilo y arilo, o
NHR_{3}R_{4}R_{5}^{+} es un heterociclo de
5-7 miembros que contiene nitrógeno fusionado
opcionalmente con un grupo bencilo. Ejemplos preferidos de Q son
Na^{+}, K^{+}, NH_{4}^{+}, NEt_{4}^{+} (etilamonio),
ImH^{+} (imidazolio).
\newpage
Los dos núcleos de rutenio, unidos por el ligando
heterocíclico L, están en el estado de oxidación (III). Los dos
núcleos de Ru (III) pueden tener los mismos (dímeros simétricos) o
diferentes (dímeros asimétricos) grupos de coordinación.
Los compuestos representados por la fórmula (I)
pueden ser aniónicos o neutrales según la naturaleza de los
ligandos L; las cargas negativas de los aniones son neutralizadas
por un número correspondiente de cationes Q.
Variando X e Y en la fórmula (I), se obtienen
dímeros que pertenecen a los siguientes tres grupos y representados
a continuación por las fórmulas (Ia)-(Ic), todos incluidos en la
fórmula general (I).
(Ia): dímeros simétricos dianiónicos de Ru (III):
X = Y = Z = Cl^{-}
(Ib): dímeros asimétricos monoaniónicos de Ru
(III): X = Z = Cl^{-}; Y = OS R_{1} R_{2}
(Ic): dímeros simétricos neutrales de Ru (III): X
= Y = OS R_{1} R_{2}; Z = Cl^{-}
Otro objeto de la presente invención es el
procedimiento de preparación de los complejos de la fórmula (I), en
particular procedimientos para la preparación de los componentes de
la fórmula (Ia)-(Ic).
Todos los procedimientos incluyen una etapa donde
un precursor de fórmula (III),
donde W representa: Cl^{-}; -OS
(R_{1}R_{2}) y R_{1}, R_{2} y m mantienen el mismo
significado que anteriormente, reacciona con el ligando L, como se
definió anteriormente, en presencia de un disolvente orgánico y en
proporciones molares
adecuadas.
Por lo que respecta a los complejos asimétricos
de rutenio (Ib), el procedimiento comprende el aislamiento de un
compuesto intermedio obtenido de la reacción entre el precursor de
la fórmula (III) y el ligando L. En una segunda etapa, el
intermedio reacciona con otro precursor de la fórmula (III), en la
que el significado elegido para W es diferente de aquel seleccionado
para el primer precursor.
Los diferentes procedimientos para obtener los
compuestos de rutenio que tienen las fórmulas
(Ia-Ic) se describen específicamente de aquí en
adelante.
Los compuestos diméricos dianiónicos simétricos
de fórmula (Ia) se obtienen en una única etapa partiendo del
precursor de Ru (III) de fórmula:
Q[trans-RuCl_{4}(R_{1} R_{2}SO)_{2}]
(Q^{+} = Na^{+}, K^{+}, NH_{4}^{+}) que reacciona a
temperatura ambiente con el ligando L, preferiblemente en una
proporción molar 1:0,5, en disolventes orgánicos o sus mezclas,
preferiblemente acetona, metanol o mezclas de acetona/dimetil
sulfóxido, de acuerdo con el esquema general mostrado a
continuación
En esta etapa, dos moléculas del precursor
reaccionan con una molécula del ligando L, permitiendo la
sustitución de uno de los dos grupos axiales sulfóxido en cada
molécula de precursor y la obtención de complejos (Ia) con un alto
rendimiento.
Los dímeros asimétricos monoaniónicos de Ru (III)
de fórmula (Ib) se obtienen en dos etapas: la primera permite la
monocoordinación del ligando con un precursor Ru (III) (aniónico o
neutral) de fórmula (III); el producto se aisla y después reacciona
con el precursor complementario (neutral o aniónico,
respectivamente) para obtener el producto final. La reacción, por
tanto, se lleva a cabo de acuerdo con las dos posibles vías
indicadas en el siguiente esquema:
(Esquema pasa a página
siguiente)
La ruta de reacción preferida para obtener los
complejos de acuerdo con la invención, es la siguiente:
Reacción del precursor Ru (III) conocido, de
fórmula [mer-RuCl_{3}(Me_{2}SO)_{3}]
(R_{1} = R_{2} = CH_{3}), con el ligando L en proporciones
molares que van, preferiblemente, de 1:2 a 1:6, en uno o más
disolventes orgánicos, preferiblemente acetona o cloroformo, de
acuerdo con el esquema mostrado a continuación:
Durante esta etapa, el precursor reacciona con
una molécula del ligando L llevando a la sustitución de uno o dos
grupos axiales sulfóxido para obtener complejos monoméricos (II)
con un alto rendimiento. En estos complejos uno o dos grupos
básicos del ligando L están todavía disponibles para otra
coordinación.
Reacción del complejo monomérico de fórmula (II)
con el precursor Ru (III) aniónico de fórmula
[trans-RuCl_{4}(R_{1}R_{2}SO)_{2}] en
proporciones molares que van, preferiblemente, de 1:0,4 a 1:0,75, en
uno o más disolventes orgánicos, preferiblemente nitrometano o
metanol, de acuerdo con el esquema mostrado a continuación:
Los dímeros simétricos neutrales de fórmula (Ic)
se obtienen en una única etapa partiendo del precursor Ru (III)
conocido de fórmula
[mer-RuCl_{3}(Me_{2}SO)_{3}] que
reacciona a temperatura ambiente con el ligando L, preferiblemente
en una proporción molar 1:0,5, en uno o más disolventes orgánicos,
preferiblemente acetona o cloroformo, de acuerdo con el esquema
mostrado a continuación:
En esta etapa, dos moléculas del precursor
reaccionan con una molécula del ligando L, llevando a la
sustitución de uno o dos grupos axiales sulfóxido en cada molécula
de precursor y se obtienen complejos (Ia) a alto rendimiento.
Sorprendentemente, los complejos diméricos de la
presente invención son notablemente más estables en solución, tanto
acuosa como fisiológica, que los compuestos de rutenio más
novedosos ya conocidos. Debido a su gran estabilidad es posible
superar las inconvenientes relacionados con el procesamiento de
productos lábiles. Esto facilita, no solo la administración, si no
también la preparación de formulaciones farmacéuticas apropiadas,
con una adecuada administración y dosificación de la forma activa
del compuesto.
Los complejos de la presente invención se pueden
usar provechosamente para el tratamiento de varios tipos de
enfermedades neoplásicas.
La presente invención, por lo tanto, prevé el uso
de complejos de fórmula (I) en la preparación de fármacos útiles
para la prevención y tratamiento de tumores y metástasis. Los
compuestos de la invención son particularmente útiles para el
tratamiento de tumores sólidos metastatizantes, tales como los
carcinomas del tracto digestivo, carcinomas mamarios, tumores
pulmonares, carcinomas metastásicos y metástasis pulmonares de
tumores metastásicos.
La administración de los compuestos de la
presenta invención puede llevarse a cabo antes o después de la
eliminación quirúrgica del tumor primario.
Como se muestra en los resultados experimentales
mostrados en los ejemplos 15 y 16, los modelos in vivo
referidos al tratamiento de un tumor sólido metastatizante, tal
corno el carcinoma mamario (MCa), con los compuestos de la presente
invención, muestran una reducción notable y estadísticamente
significativa de la formación de metástasis. Esta reducción se
observa tanto cuando el tratamiento se realiza antes de la
eliminación quirúrgica del tumor primario, como después de ella.
Estos nuevos complejos resultan ser muy interesantes tanto por su
actividad preventiva sobre la formación de metástasis como por su
actividad inhibitoria sobre metástasis en estado avanzado de
crecimiento. Además, es interesante destacar que se ha probado que
estos compuestos son activos sobre metástasis a diferentes
dosis.
El uso de estos complejos en el tratamiento de
neoplasias también puede llevarse a cabo dentro de protocolos de
tratamiento poliquimioterapéuticos. Por lo tanto, los compuestos de
la presente invención pueden usarse en combinación con otros
fármacos antitumorales, tales como por ejemplo, cisplatino,
5-fluoracilo, vinblastina, ciclofosfamida,
bleomicina, antraciclina, taxol, en las patologías mostradas
anteriormente.
La presente invención, además, proporciona
composiciones farmacéuticas que contienen complejos de fórmula (I)
en combinación con excipientes y diluyentes farmacéuticamente
aceptables. En dichas composiciones, el complejo de fórmula (I)
también puede estar presente en combinación con fármacos
antitumorales y/o antimetastásicos conocidos, tales como aquellos
ejemplificados anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas objeto de la
presente invención pueden prepararse para la administración
parenteral, oral, tópica y transdérmica. Las vías de administración
parenteral preferidas son las vías intravenosa, intramuscular,
intraperitoneal y subcutánea.
Cuando están en una forma líquida, las
composiciones de la presente invención están en la forma de una
solución o suspensión, tanto en medio acuoso como no acuoso.
Alternativamente, pueden estar formuladas como sólido liofilizado
que se puede disolver o resuspender por adición de medio líquido
justo antes de su administración.
Cuando están en una forma sólida o semisólida,
las composiciones farmacéuticas pueden ser parches, gel, crema,
gránulos, polvo, comprimidos, cápsulas, píldoras, y así
sucesivamente.
Las diferentes composiciones descritas
anteriormente se pueden formular de tal manera que tengan una
liberación controlada del compuesto activo.
Todas las preparaciones de las formulaciones
descritas se pueden llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos
más novedosos ya conocidos.
Los siguientes ejemplos de la síntesis de
complejos y caracterización de su actividad farmacológica que se
proporcionan a continuación, tienen un propósito ilustrativo,
aunque no limitante de la presente invención.
Preparación de complejos de rutenio de acuerdo
con la invención
Este compuesto se preparó partiendo del precursor
[(Me_{2}SO)_{2}H][trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}]
siguiendo un procedimiento idéntico al descrito para la sal sódica
correspondiente
[Na][trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}] (E.
Alessio, G. Balducci, M. Calligaris, G. Costa, W. M. Attia, G.
Mestroni. Inorg. Chem. 1991. 30. 609), usando KCl en lugar
de NaCl.
Las características
físico-químicas del producto
[K][trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}] fueron
como sigue:
| Estado físico | sólido microcristalino rojo-naranja |
| Fórmula pura | C_{4} H_{12} Cl_{4} K O_{2} Ru S_{2} |
| Peso molecular | 438,24 |
| Análisis elemental: | ||
| Teórico | C 10,9; | H 2,76 |
| Experimental | C 10,8; | H 2,71 |
El espectro en solución (UV-vis,
RMN) confirmó la presencia del anión
[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}]^{-}.
Se disolvieron 0,56 g de
[(Me_{2}SO)_{2}H][trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}]
(1 mmol) en 23 ml de etanol y 0,3 ml de H_{2}O. Se disolvieron 96
mg de NH_{4}Cl (1,8 mmol) en 0,3 ml H_{2}O y se añadió en
agitación a la primera solución. El producto precipitó pronto como
un abundante sólido microcristalino de color naranja que se filtró
inmediatamente en vacío, se lavó con acetona fría y etil eter y,
finalmente, se secó sobre vacío. Rendimiento: 0,3 g (75%).
Las características
físico-químicas de
[NH_{4}][trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}]
fueron como sigue:
| Estado físico | sólido microcristalino naranja |
| Fórmula pura | C_{4} H_{18} N Cl_{4} O_{2} Ru S_{2} |
| Peso molecular | 417,16 |
| Análisis elemental: | |||
| Teórico | C 11,5; | H 3,87; | N 3,36 |
| Experimental | C 11,6; | H 3,78; | N 3,37 |
El espectro en solución (UV-vis,
RMN) confirmó la presencia del anión
[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}]^{-}.
Se disolvieron 0,5 g de
[(Me_{2}SO)_{2}H][trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}]
(1 mmol) en 23 ml de etanol + 0,3 ml de H_{2}O. Se añadieron 188
mg de ImHCl sólido (1,8 mmol) en 0,3 ml H_{2}O, en agitación. El
producto precipitó inmediatamente en forma de un abundante sólido
microcristalino rojo-naranja que se filtró
inmediatamente en vacío, se lavó con etanol frío, acetona fría y
etil éter y se secó sobre vacío. Rendimiento: 0,35 g (75%).
Las características
físico-químicas de
[(ImH)][trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}]
fueron como sigue:
| Estado físico | sólido microcristalino rojo-naranja |
| Fórmula pura | C_{7} H_{17} N_{2} Cl_{4} O_{2} Ru S_{2} |
| Peso molecular | 468,22 |
| Análisis elemental: | |||
| Teórico | C 17,9; | H 3,65; | N 5,98 |
| Experimental | C 18,1; | H 3,67; | N 5,94 |
El espectro en solución (UV-vis,
RMN) confirmó la presencia del anión
[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}]^{-}
y el catión ImH^{+}.
Se disolvieron 0,200 g de
Na[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}] (47,4
mmol) en 2,5 ml de Me_{2}SO. Se añadió al sistema una solución de
0,019 g de pirazina (23,7 mmol) en 5 ml de acetona, en agitación.
Después, la solución naranja turbio obtenida se filtró sobre papel
y el filtro se lavó con aproximadamente 3 ml de acetona. La
solución filtrada se mantuvo a temperatura ambiente durante una
noche. El producto precipitó como microcristales rojos. Después, se
filtró en vacío, se lavó con acetona fría y éter y se secó sobre
vacío. Rendimiento: 0,20 g (83%).
Las características
físico-químicas del producto fueron como sigue:
\newpage
| Estado físico | sólido microcristalino rojo-naranja |
| Fórmula pura | C_{8} H_{16} N_{2} Cl_{8} Na_{2} O_{2} Ru_{2} S_{2}\cdot3(Me_{2}SO)\cdotH_{2}O |
| Peso molecular | 1020,44 |
| Análisis elemental: | |||
| Teórico | C 16,5; | H 3,56; | N 2,75 |
| Experimental | C 16,6; | H 3,52; | N 2,71 |
Espectro UV/V en H_{2}O (\lambda_{max}, nm):
470,5, 391
Espectro RMN ^{1}H en D_{2}O (ppm vs DSS):
-14,3 (muy amplio, Me_{2}SO)
Espectro IR (frecuencias seleccionadas, nujol,
cm^{-1}): \upsilon (S-O) 1074, vs; \upsilon
(Ru-S) 437, m; \upsilon (Ru-Cl)
330, s.
Se disolvieron 38 g de
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-pyz)
(0,037 mmol) en 2 ml de H_{2}O. Se añadió a la solución un exceso
de NH_{4}Cl, en agitación. Se formó un precipitado naranja oscuro
y se filtró después en vacío, se lavó con acetona y éter y se secó
sobre vacío. Rendimiento: 23 mg (80%). De acuerdo con los análisis
elementales, el compuesto contenía una molécula de agua de
cristalización.
Las características
físico-químicas del producto fueron como sigue:
| Estado físico | sólido rojo-naranja |
| Fórmula pura | C_{8} H_{24} N_{4} Cl_{8} O_{2} Ru_{2} S_{2}\cdotH_{2}O |
| Peso molecular | 776,20 |
| Análisis elemental: | |||
| Teórico | C 12,3; | H 3,37; | N 7,22 |
| Experimental | C 12,1; | H 3,38; | N 7,13 |
Espectro UV/vis en H_{2}O (\lambda_{max},
nm): 470,5, 391
RMN ^{1}H en D_{2}O (ppm vs DSS): -14,3 (muy
amplio, Me_{2}SO)
Se disolvieron parcialmente 0,200 g del complejo
K[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}] (46,0
mmol) en 10 ml de acetona. Se añadieron a la mezcla 0,018 g de
pirazina (23,0 mmol), en agitación. El sistema se mantuvo durante
cuatro horas en agitación; después, el precipitado se filtró en
vacío, se lavó con acetona y etil éter y se secó sobre vacío.
Rendimiento: 0,15 g (80%). (El compuesto no era muy soluble en
agua).
Las características
físico-químicas de
[K]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-pyz)
son como sigue:
| Estado físico | sólido microcristalino rojo-naranja |
| Fórmula pura | C_{8} H_{16} N_{2} Cl_{8} O_{2} Ru_{2} S_{2} K_{2} |
| Peso molecular | 800,07 |
| Análisis elemental: | |||
| Teórico | C 12,0; | H 2,02; | N 3,52 |
| Experimental | C 12,0; | H 2,24; | N 3,24 |
Las características espectroscópicas del producto
en solución fueron las mismas que aquellas de la sal sódica
correspondiente.
La síntesis se llevó a cabo como para el dímero
correspondiente con pirazina. Se obtuvo un precipitado
rojo-naranja a partir de 0,220 g de
[Na][trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2} (52,1 mmol)
en 2 ml de Me_{2}SO y 0,021 g de pirimidina (26,2 mmol) en 5 ml
de acetona. Rendimiento: 0,175 g (65,8%).
Las características
físico-químicas de
[Na_{2}2][trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-pym)
fueron como sigue:
| Estado físico | sólido microcristalino rojo-naranja |
| Fórmula pura | C_{8} H_{16} N_{2} Cl_{8} Na_{2} O_{2} Ru_{2} S_{2}\cdot3(Me_{2}SO)\cdotH_{2}O |
| Peso molecular | 1020,44 |
| Análisis elemental: | |||
| Teórico | C 16,5; | H 3,56; | N 2,75 |
| Experimental | C 16,6; | H 3,49; | N 2,69 |
Espectro UV/vis en H_{2}O) (\lambda_{max},
nm): 470, 402
Espectro RMN ^{1}H en D_{2}O (ppm vs DSS):
-14,25 (muy amplio, Me_{2}SO); -10 (amplio, H5;
pym-Ru)
Espectro IR (frecuencias seleccionadas, nujol,
cm^{-1}): \upsilon (S-0) 1081, vs; \upsilon
(Ru-S) 433, m; \upsilon (Ru-Cl)
341, s.
Se disolvieron 51 mg del complejo
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-pym)
(0,05 mmol) en 9 ml de metanol. Se añadieron a la solución, que se
mantuvo en agitación, 42 mg (0,4 mmol) de ImHCl. Se obtuvo un
precipitado naranja que se filtró en vacío, se lavó con metanol y
éter y se secó sobre vacío. Rendimiento: 35 mg (80%).
Las características
físico-químicas de
[ImH]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-pym)fueron
como sigue:
| Estado físico | sólido microcristalino naranja |
| Fórmula pura | C_{14} H_{26} N_{6} Cl_{8} O_{2} Ru_{2} S_{2} |
| Peso molecular | 860,28 |
| Análisis elemental: | |||
| Teórico | C 19,5; | H 3,00; | N 9,77 |
| Experimental | C 19,2; | H 2,96; | N 9,57 |
Las características espectroscópicas del producto
en solución fueron las mismas que aquellas de la sal sódica
correspondiente.
Se disolvieron parcialmente 80 mg del complejo
[NH_{4}]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}]
(0,19 mmol) en 5 ml de metanol. Se añadieron a la solución, que se
mantuvo en agitación, 7,7 mg (equivalente a 0,42 ml, 0,096 mmol) de
piridina. Después de 10 mn de la adición, se obtuvo una solución de
color naranja claro a partir de la cual precipitó el producto por
adición de dietil-éter. El precipitado naranja que se filtró en
vacío, se lavó con metanol y éter y se secó sobre vacío.
Rendimiento: 45 mg (60%). Las características
físico-químicas de
[NH_{4}]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-pym)
fueron como sigue:
| Estado físico | sólido microcristalino naranja |
| Fórmula pura | C_{8} H_{24} N_{4} Cl_{9} O_{2} Ru_{2} S_{2}\cdot2H_{2}O |
| Peso molecular | 794,21 |
| Análisis elemental: | |||
| Teórico | C 12,1; | H 3,55; | N 7,05 |
| Experimental | C 12,4; | H 3,50; | N 6,85 |
Las características espectroscópicas del producto
en solución fueron las mismas que aquellas de la sal sódica
correspondiente.
La síntesis se llevó a cabo igual que para el
correspondiente compuesto con pirazina. A partir de 0,2 g de
Na[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}] (47,4
mmol) en 2 ml de Me_{2}SO y 0,037 g de
4,4'-bipiridil (23,7 mmol) en 5 ml de acetona, se
obtuvo un producto microcristalino naranja. Rendimiento: 0,180 g
(69,3%).
Las características
físico-químicas de
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-4,4'-bipy)
fueron como sigue:
| Estado físico | sólido microcristalino rojo-naranja |
| Fórmula pura | C_{14} H_{20} N_{2} Cl_{8} Na_{2} O_{2} Ru_{2} S_{2}\cdot3(Me_{2}SO)\cdotH_{2}O |
| Peso molecular | 1096,54 |
| Análisis elemental: | |||
| Teórico | C 21,9; | H 3,68; | N 2,55 |
| Experimental | C 21,4; | H 3,79; | N 2,25 |
Espectro UV/vis en H_{2}O (\lambda_{max},
nm): 459,395
Espectro RMN ^{1}H en D_{2}O (ppm vs DSS):
-16 (amplio, H1, H6, H1', H6': bipy-Ru): -14,4 (muy
amplio, Me_{2}SO): -4,4 (amplio, H3, H5, H3', H5':
bipy-Ru).
Espectro IR (frecuencias seleccionadas, nujol,
cm^{-1}): \upsilon (S.0) 1096, vs: \upsilon
(Ru-S) 434, s: \upsilon (Ru-Cl)
338, s.
Se disolvieron 35 mg de
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-4,4'-bipy)
(0,032 mmol) en 3 ml de H_{2}O y se añadieron 31,3 mg de ImHCl
sólido (0,3 mmol). La formación de cristales naranja oscuro se
observó a las pocas horas. Rendimiento: 18 mg (60%).
Las características
físico-químicas de
[ImH]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-4,4'-bipy)
son como sigue:
| Estado físico | sólido microcristalino rojo-naranja |
| Fórmula pura | C_{20} H_{30} N_{6} Cl_{8} O_{2} Ru_{2} S_{2} |
| Peso molecular | 936,38 |
| Análisis elemental: | |||
| Teórico | C 25,6; | H 3,23; | N 8,97 |
| Experimental | C 25,6; | H 3,18; | N 8,70 |
Espectro UV/vis en H_{2}O) (\lambda_{max},
nm): 459,395
Espectro RMN ^{1}H en D_{2}O (ppm vs DSS):
-16 (amplio, H1, H6, H1', H6'; bipy-Ru); -14,4 (muy
amplio, Me_{2}SO); -4,4 (amplio, H3, H5, H3', H5';
bipy-Ru); 7,46 (ImH^{+}); 8,67 (ImH^{+}).
Espectro IR (frecuencias seleccionadas, nujol,
cm^{-1}): \upsilon (S-0) 1083, vs; \upsilon
(Ru-S) 431, m; \upsilon (Ru-Cl)
335, s.
La síntesis se llevó a cabo igual que para el
correspondiente compuesto con pirazina.
A partir de 0,230 g de Na
[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}] (54,5
mmol) en 2,5 ml de Me_{2}SO y 0,050 g de 1,2-bis
(4-piridil) etano (27,1 mmol) en 5 ml de acetona,
se obtuvo un producto microcristalino naranja. Rendimiento: 0,2 g
(65,3%).
Las características
físico-químicas de
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-etbipy)
fueron como sigue:
| Estado físico | sólido microcristalino naranja |
| Fórmula pura | C_{16} H_{24} N_{2} Cl_{8} O_{2} Ru_{2} S_{2} Na_{2}\cdot3(Me_{2}SO)\cdot1H_{2}O |
| Peso molecular | 1124,6 |
| Análisis elemental: | |||
| Teórico | C 23,5; | H 3,9; | N 2,49 |
| Experimental | C 22,4; | H 3,7; | N 2,46 |
Espectro UV/vis en H2_{2}O (\lambda_{max},
nm): 462,394
Espectro RMN ^{1}H en D_{2}O (ppm vs DSS):
-14,4 (muy amplio, Me_{2}SO); -4,2 (amplio, H3, H5, H3', H5';
etbipy-Ru); -3,8 (4, s;
-(CH_{2})_{2}-).
Espectro IR (frecuencias seleccionadas, nujol,
cm^{-1}): \upsilon (S-0) 1050, vs; \upsilon
(Ru-S) 436, m; \upsilon (Ru-Cl)
336, s.
Se disolvieron 50 mg de
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}](\mu-etbipy)\cdot3(Me_{2}SO)\cdot1H_{2}O
(0,044 mmol) en 10 ml metanol; la solución se filtró sobre papel y
después, manteniéndolo en agitación, se añadieron 48 mg de ImHCl
(0,46 mmol). Se formó rápidamente un producto sólido naranja, se
filtró en vacío, se lavó con metanol y etil éter y después se secó
sobre vacío.
Las características
físico-químicas de
[ImH]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-etbipy),
fueron como sigue:
\newpage
| Estado físico | Sólido naranja |
| Fórmula pura | C_{22} H_{34} N_{6} Cl_{8} O_{2} Ru_{2} S_{2} |
| Peso molecular | 964,40 |
| Análisis elemental: | |||
| Teórico | C 27,4; | H 3,55; | N 8,71 |
| Experimental | C 27,1; | H 3,56; | N 8,60 |
Las características espectroscópicas del producto
en solución fueron las mismas que aquellas de la sal sódica
correspondiente.
Se añadieron 0,150 g
mer-RuCl_{3}(Me_{2}SO)_{2} (Me_{2}SO)
(0,34 mmol) en 3 ml de CHCl_{3} a una solución de 0,082 g de
pirazina (1 mmol) en 1 ml de CHCl_{3}. La solución roja se tornó
turbia y se filtró sobre papel. El sistema homogéneo obtenido se
mantuvo a temperatura ambiente durante una noche; después se
concentró en vacío, sin calentamiento, hasta aproximadamente la
mitad de su volumen, se añadieron unas pocas gotas de etil éter y
se mantuvo la mezcla a 4ºC durante unas pocas horas. Se obtuvo un
precipitado cristalino ocre que se filtró en vacío, se lavó con
cloroformo y etil éter y después se secó sobre vacío. Con el fin de
obtener una precipitación completa del compuesto, fue conveniente
mantener el sistema a 4ºC durante un par de días o más para
recuperar la solución filtrada y concentrarla en vacío para obtener
así una segunda fracción de producto. Rendimiento: 0,110 g
(72%).
Las características
físico-químicas de
mer,cis-RuCl_{3}(Me_{2}SO) (Me_{2}SO) (pyz)
fueron como sigue:
| Estado físico | sólido microcristalino ocre |
| Fórmula pura | C_{8} H_{16} N_{2} Cl_{3}O_{2} Ru_{2} S_{2} |
| Peso molecular | 443,76 |
| Análisis elemental: | |||
| Teórico | C 21,7; | H 3,63; | N 6,31 |
| Experimental | C 22,0; | H 3,62; | N 6,26 |
Espectro UV/vis en Me_{2}SO (\lambda_{max},
nm): 437,371
Espectro RMN ^{1}H en DMSOd_{6} (ppm vs TMS):
-12,7 (muy amplio, Me_{2}SO); -5 (muy amplio, H2, H6;
pyz-Ru); -0,6 (amplio, H3, H5;
pyz-Ru); +9,1 (amplio, Me_{2}SO).
Espectro IR (frecuencias seleccionadas, nujol,
cm^{-1}): \upsilon (estiramiento asimétrico de pyz) 1588, m;
\upsilon (S-O) 1098; \upsilon
(S-O) 912; \upsilon (Ru-O) 488, m;
\upsilon (Ru-S) 422, m; \upsilon
(Ru-Cl) 353, 337, s.
Se añadieron 53 mg de
mer,cis-RuCl_{3}(Me_{2}SO)_{2}
(Me_{2}SO) (pyz) (0,12 mmol) en 5 ml de CHCl_{3} a una solución
que contenía 63 mg de
[NH_{4}][trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}]
(0,15 mmol) en 7 ml de metanol. En unas pocas horas se formó un
precipitado naranja que después se filtró, se lavó con metanol
frío, cloroformo y etil éter. Rendimiento: 60%.
Las características
físico-químicas de
[NH_{4}][transRuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-pyz)
[mer,cis-RuCl_{3}(Me_{2}SO) (Me_{2}SO)] fueron
como sigue:
\newpage
| Estado físico | Compuesto sólido amarillo |
| Fórmula pura | C_{10} H_{26} N_{3} Cl_{7} O_{3} Ru_{2} S_{3}\cdotCH_{3}OH\cdot1/2CHCl_{3} |
| Peso molecular | 874,55 |
| Análisis elemental: | |||
| Teórico | C 15,8; | H 3,51; | N 4,80 |
| Experimental | C 15,9; | H 3,58; | N 4,83 |
Espectro UV/vis en Me_{2}SO, (\lambda_{max},
nm): 389
Espectro RMN ^{1}H en D_{2}O (ppm vs TMS):
-14,4 (muy amplio, Me_{2}SO); 9,8 (amplio, Me_{2}SO)
Espectro IR (frecuencias seleccionadas, nujol,
cm^{-1}): \upsilon (S-O) 1089, vs; \upsilon
(S-O), 912, vs; \upsilon (S-0)
912, vs; \upsilon (Ru-O) 494, m; \upsilon
(Ru-S) 434, m; \upsilon (Ru-Cl)
335, vs.
Se añadieron 0,009 g de piracina (11,2 mmol)
disueltos en 5 ml de CHCl_{3} a 0,100 g de
mer-RuCL_{3}(Me_{2}SO)_{2} (Me_{2}SO)
disueltos en 5 ml de CHCL_{3} y la solución roja se mantuvo en
agitación magnética a temperatura ambiente. El sistema se tornó
turbio debido a la formación del producto de reacción, el cual
reaccionó después en agitación durante una noche. El precipitado
amarillo finalmente se filtró en vacío, se lavó con CHCL_{3} y
éter y se secó sobre vacío. Rendimiento: 0,065 g (71%).
Las características
físico-químicas del producto
[mer,cis-RuCL_{3}(Me_{2}SO)(Me_{2}SO)]_{2}(p-pyz)]
fueron como sigue:
| Estado físico | Compuesto sólido amarillo |
| Fórmula pura | C_{12} H_{28} N_{2} Cl_{6} O_{4} Ru_{2} S_{4} |
| Peso molecular | 807,4 |
| Análisis elemental: | |||
| Teórico | C 17,8; | H 3,50; | N 3,47 |
| Experimental | C 16,8; | H 3,00; | N 3,08 |
Espectro UV/vis en Me_{2}SO (\lambda_{max},
nm): 439,378
Espectro RMN ^{1}H en DMSOd_{6}: (ppm vs
TMS): 13,2 (Me_{2}SO); +8,3 (Me_{2}SO)
Espectro IR (frecuencias seleccionadas, nujol,
cm^{-1}): \upsilon (S-O) 1106, vs; \upsilon
(S-0) 893, vs; \upsilon (Ru-O)
494, vs; \upsilon (Ru-S) 426, m; \upsilon
(Ru-Cl) 341, vs.
La estabilidad de los complejos obtenidos se
probó en soluciones acuosas y fisiológicas según le secuencia
cronológica de absorbencia en el espectro UV/vis. Se seleccionó la
absorbencia máxima a 390 nm y se midió el descenso del porcentaje
de absorbencia con el tiempo.
Los experimentos se llevaron a cabo a la
temperatura de 25,0ºC en soluciones acuosas (agua destilada) y
solución fisiológica (pH = 7,4, tampón fosfato 0,1 M, NaCl 0,1 M)
del compuesto a una concentración de 1x10^{-4} M, con una duración
140 minutos.
Se realizaron pruebas de estabilidad de los
siguientes compuestos:
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-pyz)
(ej. 4)
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-pym)
(ej. 7)
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-4,4'-bipy)
(ej. 8)
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-etbipy)
(ej. 10)
Las pruebas de estabilidad se llevaron a cabo
también en complejos de rutenio conocidos de fórmula
[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)(Im)][ImH](WO98/00431).
Las figuras 1a y 1b muestran un descenso del
porcentaje de absorbencia con el tiempo, lo que revela la
hidrólisis de los complejos. El descenso de la absorbencia se
redujo cuando los complejos se disolvieron en agua mientras que fue
más acusada cuando esta prueba de estabilidad se llevó a cabo en
solución fisiológica.
Generalmente, los nuevos complejos en solución
fueron más estables que los complejos conocidos. También en la
solución fisiológica, donde la hidrólisis de todos los compuestos
es más rápida que en agua, la nueva serie de derivados del rutenio
mostró determinadas ventajas por lo que respecta a la estabilidad
con respecto a los complejos de rutenio conocidos.
Se inoculó a cinco grupos de ratones hembra
emparentados CBA de 23\pm3 g de peso con 10^{-6} células
viables (como se determinó por exclusión con Trypan azul) de
carcinoma mamario (MCa) en 0,05 ml de solución tamponada Dulbecco's
pH7,4, libre de calcio y magnesio (PBS), mediante inyección
intramuscular con jeringuilla de insulina estéril. Las células
tumorales derivaban de donantes de la misma cepa, inyectados con
las mismas células tumorales, siguiendo el mismo procedimiento dos
semanas antes. La suspensión de células tumorales se preparó en PBS
mediante trituración mecánica de la masa tumoral obtenida de los
ratones donantes, y posterior eliminación de restos de tejido y
células mediante filtración a través de una doble capa de gasa
estéril y centrifugación a 250xg durante 10 mn, respectivamente.
Los animales emparentados se obtuvieron a partir de una colonia de
Chester Beatthy, en Londres (GB), los cuales se criaron en el
animalario de la Universidad de Trieste de acuerdo con los
procedimientos aceptados para la crianza de animales emparentados.
La línea celular tumoral de carcinoma mamario (MCa) se obtuvo a
partir de una reserva, almacenada en nitrógeno líquido, de células
tumorales obtenidas originalmente del Instituto Rudjer Boskovic de
Zagreb (HR).
Del día 11 al 16, después de la implantación de
células tumorales, se trató a cinco grupos de ratones
intraperitonealmente con una jeringuilla de insulina estéril,
respectivamente con:
Grupo 1 Control (10 animales): 10 ml/kg de peso
coporal/día de solución fisiológica estéril y libre de
pirógeno;
Grupo 2 (dos subgrupos a, b de cinco animales
cada uno): 7,5 (a), 15 (b) mg/kg de peso corporal/día de un
compuesto preparado como se describe en el Ejemplo 4 en solución
fisiológica estéril y libre de pirógeno;
Grupo 3 (2 subgrupos c, d de cinco animales cada
uno): 15 (c), 30 (d) mg/kg de peso corporal/día de un compuesto
preparado como se describe en el Ejemplo 7 en solución fisiológica
estéril y libre de pirógeno;
Grupo 4 (dos subgrupos e, f de 5 animales cada
uno): 25 (e), 50 (f) mg/kg de peso corporal/día de un compuesto
preparado como se describe en el Ejemplo 8 en solución fisiológica
estéril y libre de pirógeno;
Grupo 5 (dos subgrupos g, h de 5 animales cada
uno): 12,5 (g), 25 (h) mg/kg de peso corporal/día de un compuesto
preparado como se describe en el Ejemplo 10 en solución fisiológica
estéril y libre de pirógeno.
Las dosis administradas fueron, bien de
aproximadamente la LD_{0,1}, o la mitad de ella o un cuarto de
ella, calculada de forma separada en animales de la misma cepa y
género y con el mismo peso corporal, mediante un tratamiento
intraperitoneal de 6 días consecutivos de duración, de acuerdo con
el método de Lichtfield y Wilcoxon, y con un tiempo de observación
de 10 días desde la última dosis.
En el día 17 desde la implantación de células
tumorales, el tumor primario se eliminó quirúrgicamente, después de
la anestesia general de los animales mediante inyección
intraperitoneal de 125 mg/kg de Ketamina.
En el día 29 desde la implantación de células
tumorales, se sacrificó a los ratones mediante dislocación cervical
para la evaluación de las metástasis pulmonares. Los pulmones se
extrajeron de los animales inmediatamente después del sacrificio,
se dividieron en lóbulos individuales que se examinaron
inmediatamente con un microscopio de baja magnificación equipado con
un ocular con cuadrícula graduada para medir el tamaño de las
metástasis, en las que se identificaron los ejes ortogonales a y b
(a(\betab). Las metástasis se clasificaron según su tamaño
y se calculo el peso del tumor metastásico para cada animal como la
suma de los pesos individuales de cada metástasis, cada una de las
cuales se consideró como un sólido en rotación desarrollado
alrededor de los ejes mencionados anteriormente y calculado según
la fórmula (\pi/6)\cdota^{2}\cdotb. Los datos
experimentales obtenidos se procesaron después mediante exámenes
estadísticos apropiados.
Los resultados se muestran en la Tabla 1, donde
se muestra la variación del peso corporal desde el inicio (día 11)
hasta el final (día 16) del tratamiento con respecto a los
controles no tratados, y el número y peso de las metástasis
pulmonares obtenidos en los grupos de animales tratados con los
compuestos de la presente invención con respecto al grupo de
controles tratados con solución fisiológica estéril y libre de
pirógeno.
Los datos mostrados en la tabla 1, muestran que
los cuatro compuestos son bien tolerados por los animales durante
el tratamiento, como puede verse por la escasa relevancia
estadística de la variación del peso corporal con respecto a los
controles.
Ninguno de los compuestos examinados, a ninguna
de las dosis probadas, muestra una variación en el crecimiento del
tumor primario. Sin embargo, entre los compuestos probados, en
particular aquellos descritos en los Ejemplos 4, 7 y 10, causaron
una reducción notable del número e incluso una reducción más notable
del peso de las metástasis pulmonares a dos niveles de
dosificación. En algunos casos la reducción del valor medio de las
metástasis se redujo a menos del 5% de los controles.
Se inoculó a cinco grupos de ratones hembra
emparentados CBA de 23\pm3 g de peso con 10^{-6} células
viables de carcinoma mamario (MCa) (como se determinó por exclusión
con Trypan azul) en 0,05 ml de solución tamponada Dulbecco's pH7,4,
libre de calcio y magnesio (PBS), mediante inyección intramuscular
con jeringuilla de insulina estéril. Las células tumorales
derivaban de donantes de la misma cepa, inyectados con las mismas
células tumorales y con el mismo procedimiento 2 semanas antes. La
suspensión de células tumorales se preparó en PBS mediante
trituración mecánica de la masa tumoral obtenida de los ratones
donantes, y la posterior eliminación de restos de tejido y células
se obtuvo, respectivamente, mediante filtración a través de una
doble capa de gasa estéril y centrifugación a 250xg durante 10 mn.
Los animales emparentados se obtuvieron a partir de una colonia de
Chester Beatthy, en Londres (GB), los cuales se criaron en el
animalario de la Universidad de Trieste de acuerdo con los
procedimientos aceptados para la crianza de animales emparentados.
La línea celular tumoral de carcinoma mamario (MCa) se obtuvo a
partir de una reserva, almacenada en nitrógeno líquido, de células
tumorales obtenidas originalmente del Instituto Rudjer Boskovic de
Zagreb (HR).
En el día 14 desde la implantación de células
tumorales, el tumor primario se eliminó quirúrgicamente, después de
la anestesia general de los animales mediante inyección
intraperitoneal de 125 mg/kg de Ketamina.
Del día 15 al día 20 después de la implantación
de células tumorales, se trató a cinco grupos de ratones,
intraperitonealmente con una jeringuilla de insulina estéril,
respectivamente con:
Grupo 1 Control (7 animales): 10 ml/kg de peso
coporal/día de solución fisiológica libre de pirógeno y
estéril;
Grupo 2 (7 animales): 28 mg/kg de peso
corporal/día de un compuesto preparado como se describe en el
Ejemplo 4 en solución fisiológica estéril y libre de pirógeno;
Grupo 3 (7 animales): 28 mg/kg de peso
corporal/día de un compuesto preparado como se describe en el
Ejemplo 7 en solución fisiológica estéril y libre de pirógeno;
Grupo 4 (7 animales): 51 mg/kg de peso
corporal/día de un compuesto preparado como se describe en el
Ejemplo 8 en solución fisiológica estéril y libre de pirógeno;
Grupo 5 (7 animales): 52 mg/kg de peso
corporal/día de un compuesto preparado como se describe en el
Ejemplo 10 en solución fisiológica estéril y libre de pirógeno;
Las dosis correspondientes a la LD_{0,05},
calculada de forma separada en animales de la misma cepa y género y
que tenían el mismo peso corporal, se administraron
intraperitonealmente durante 6 días consecutivos, de acuerdo con el
método de Lichtfield y Wilcoxon, y con un tiempo de observación de
10 días desde la última dosis.
En el día 28 desde la implantación de células
tumorales, se sacrificó a los ratones mediante dislocación cervical
para la evaluación de las metástasis pulmonares. Los pulmones se
extrajeron de los animales inmediatamente después del sacrificio,
se dividieron en lóbulos individuales que se examinaron pronto con
un microscopio de baja magnificación equipado con un ocular con
cuadrícula graduada para medir el tamaño de las metástasis, en las
que se identificaron los ejes ortogonales a y b (a\betab). Las
metástasis se clasificaron según su tamaño y se calculó el peso del
tumor metastásico para cada animal como la suma de los pesos
individuales de cada metástasis, cada una de las cuales se
consideró como un sólido en rotación desarrollado alrededor de los
ejes mencionados anteriormente y calculado según la fórmula
(\pi/6)\cdota^{2}\cdotb. Los datos experimentales obtenidos se procesaron después mediante exámenes estadísticos apropiados.
(\pi/6)\cdota^{2}\cdotb. Los datos experimentales obtenidos se procesaron después mediante exámenes estadísticos apropiados.
Los resultados se muestran en la Tabla 2, donde
se muestra el número y peso de las metástasis pulmonares obtenidos
en grupos de animales tratados con los compuestos de la presente
invención con respecto al grupo de controles tratados con solución
fisiológica estéril y libre de pirógeno.
Los datos mostrados en la tabla 2, confirman la
actividad de los compuestos de los Ejemplos 4, 7, 8, 10 sobre
metástasis pulmonares de carcinoma mamario (MCa). Los cuatro
compuestos, y específicamente los compuestos de los Ejemplos 8 y 10,
fueron capaces de reducir significativamente el crecimiento de las
metástasis pulmonares de este tumor.
Los dímeros de rutenio de los Ejemplos 4, 7, 8,
10 probados por su actividad farmacológica en el modelo de
carcinoma mamario (MCa) del ratón CBA, mostraron la capacidad de
actuar selectivamente sobre metástasis pulmonares. Tal capacidad no
se correlacionó con efectos análogos sobre el crecimiento del tumor
primario.
Se sembraron en placas de 96 pocillos, 4x10^{3}
células adenocarcinomatosas TS/A de ratón resuspendidas en 200
\mul de medio RPMI-1640 complementado con 10% de
FCS (suero fetal de ternero), glutamina 2mM y 50 \mug/ml de
sulfato de gentamicina. Después de 24 horas de incubación a 37ºC,
en CO_{2} al 5%, los complejos como se describen en el ejemplo 4
(A), en el ejemplo 7 (B), en el ejemplo 8 (C) y en el ejemplo 10
(D), cada uno disuelto en medio RPMI-1640
complementado con 5% de FCS, glutamina 2mM y 50 \mug/ml de sulfato
de gentamicina, se añadieron a las células cada uno a una
concentración final de 10^{-4}, 10^{-5} y 10^{-6}M. Se
realizaron pruebas de viabilidad celular después de 24, 48 y 72
horas de exposición a los compuestos mediante la evaluación del
efecto sobre la síntesis de proteínas y sobre la actividad
mitocondrial por medio de pruebas colorimétricas, la prueba con
sulforrodamina B (SRB) y el análisis (MTT) respectivamente. Cada
valor (densidad óptica) es el porcentaje medio \pm S.E. (error
estándar) versus los controles no tratados.
Valores tales como ^{\text{*}} p<0,05,
^{\text{**}} p<0,01 indican valores medios estadísticamente
diferentes de los controles. En el análisis comparativo se usaron
el análisis de la varianza y la prueba de Dunnet.
Los resultados se muestran en la Tabla 3, en la
que se muestra del efecto sobre la síntesis de proteínas (SRB) y la
actividad mitocondrial (MTT) para cada complejo probado a
diferentes dosis después de tiempos de exposición diferentes.
Los datos mostrados en la Tabla 3 muestran que
los complejos diméricos de la presente invención presentan un
escaso efecto antiproliferante cuando se prueban in vitro
sobre células tumorales, también cuando se aplican dosis elevadas.
De hecho, la inhibición de la proliferación celular no fue evidente
a dosis menores de 10^{-4}M. Bajo esta condición los complejos no
causan efecto citotóxico alguno. Aunque se observó cierta actividad
antiproliferante sobre las células tratadas con los complejos de
los ejemplos 4 y 8 durante un periodo de tiempo largo, este efecto
pareció ser escaso y reversible. De hecho, las células recuperaron
su capacidad proliferante original después de las primeras 24 horas
de exposición, tal y como puede ser deducido de los datos referidos
a las 48 y 72 horas de tiempo de exposición.
Estos datos muestran que la actividad
antimetastática de los complejos de la presente invención no se
puede atribuir solamente a un efecto citotóxico in
vitro.
Claims (23)
1. Complejos de rutenio de fórmula (I)
en la
que:
- L representa un ligando heterocíclico que
contiene, al menos, dos heteroátomos de nitrógeno, en el que los
dobletes electrónicos de dichos átomos de nitrógeno están
implicados en la unión con dos átomos de rutenio;
- X, Y y Z, independientemente entre sí,
representan: C^{-}, -OS(R_{1}R_{2});
- R_{1} y R_{2}, independientemente entre sí,
representan: alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo,
fenilo y arito, o R_{1} y R_{2} junto con el átomo de azufre
(S), forman un anillo de 5-7 miembros,
- m es un número entero que va de 0 a 2,
y cuando m es diferente de 0, la carga negativa
del compuesto de fórmula (I) es neutralizada por un ion opuesto Q
que es adecuado para uso farmacéutico.
2. Complejos de acuerdo con la Reivindicación 1,
donde los dos heteroátomos de nitrógeno unidos a los dos átomos de
rutenio de la fórmula (I) están contenidos dentro del mismo anillo
heterocíclico.
3. Complejos de acuerdo con la Reivindicación 1,
en los que los dos heteroátomos de nitrógeno unidos a los dos
átomos de rutenio de la fórmula (I) están contenidos en dos anillos
heterociclicos de nitrógeno diferentes A' y A'', donde dicho
ligando L adquiere una estructura
A'-K-A'' y K representa: -COO-,
-O-, -(CH_{2})_{n}-, -(CH=CH)_{n}-,
-(arilo)_{n}-, -(heterociclo)_{n}-, -CH=CH–Phe–CH=CH-, -(C=C)_{n}, donde n va de 0 a 4.
-(arilo)_{n}-, -(heterociclo)_{n}-, -CH=CH–Phe–CH=CH-, -(C=C)_{n}, donde n va de 0 a 4.
4. Complejos de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1-3, en los que dicho ligando L
heterocíclico contiene uno o más heterociclos seleccionados del
grupo formado por: pirrol, imidazol, pirazol, pirazina, pirimidina,
piridina, quinolina, isoquinolina, carbazol.
5. Complejos de acuerdo con la Reivindicación 3,
en los que dicha estructura
A'-K-A'' representa una de las
estructuras seleccionadas del grupo formado por:
4,4'-bipiridil: (A = piridina, K
= -(CH_{2})_{n}-, n = O),
bis-imidazol: (A = imidazol, K =
-(CH_{2})_{n}-, n = O),
1,2-bis(4-piridil)etano:
(A = piridina, K = -(CH_{2})_{n}-, n = 2),
2-bis(4-piridil)propano:
(A = piridina, K = -(CH_{2})_{n}-, n = 3),
trans-1,2-bis(4-piridil)etileno:
(A = piridina, K = -(CH=CH)_{n}-, n = 1)
6. Complejos de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1-5, donde R_{1} y R_{2},
independientemente entre sí, representan metilo o etilo, o R_{1}
y R_{2}, junto con el átomo S, forman un anillo de 5 miembros
(tetrametilen sulfóxido).
7. Complejos de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1-5, donde el ión opuesto Q se
selecciona del grupo formado por: un catión metálico alcalino o
alcalinotérreo, un catión de fórmula NHR_{3}R_{4}R_{5}^{+}
donde R_{3}, R_{4}, R_{5}, iguales o diferentes entre sí,
pueden ser: H, alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo y arilo, o
NHR_{3}R_{4}R_{5}^{+} es un heterociclo nitrogenado de
5-7 miembros fusionado opcionalmente con un grupo
bencilo.
8. Complejos de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1-7, donde Q se selecciona del
grupo formado por Na^{+}, K^{+}, NH_{4},
NEt_{4}^{+}(etilamonio), ImH^{+} (imidazolio).
9. Complejos de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1-8 en la forma de dímeros
simétricos dianiónicos de Ru (III) en los que X = Y = Z = Cl^{-},
y m = 2.
10. Complejos de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1-8, en la forma de dímeros
asimétricos monoaniónicos de Ru (III) en los que X = Z = Cl^{-},
Y = OS R_{1}R_{2} y m = 1.
11. Complejos de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1-8, en la forma de dímeros
simétricos neutrales de Ru (III) en los que X = Y = OS
R_{1}R_{2} Z = Cl^{-} y m = 0.
12. Procedimiento para la preparación de los
complejos de fórmula (I) como se describen en la Reivindicación 1,
caracterizados por el hecho de que un precursor que tiene
fórmula (III),
en la
que:
- W se selecciona en el grupo formado por: Cr; OS
R_{1}R_{2};
- R_{1} y R_{2} independientemente entre sí,
representan: alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, fenilo y arilo, o R_{1} y
R_{2} junto con el átomo de azufre (S), forman un anillo
heterocíclico de 5-7 miembros;
- m es un número entero que va de 0 a 2;
y cuando m es diferente de 0, la carga negativa
del compuesto de fórmula (III) es neutralizada por un ion opuesto Q
que es adecuado para uso farmacéutico, reacciona con un ligando L
como se define en la Reivindicación 1 y, opcionalmente, con un
segundo precursor de fórmula (III) como se define anteriormente, en
el que W es diferente del primer precursor.
13. Procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 12 para la preparación de dímeros simétricos
dianiónicos de fórmula (la) en los que el precursor de fórmula
(III) compuesto de Q[trans-RuCl_{4}(R_{1}
R_{2}SO)_{2}] (Q^{+} = Na^{+}, K^{+}, NH_{4}^{+},
ImH^{+}) reacciona con el ligando L de acuerdo con el esquema
general mostrado a continuación:
14. Procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 12 para la preparación de dímeros asimétricos
monoaniónicos de Ru (III) de fórmula (Ib), en los que el precursor
de fórmula (III) compuesto de
[mer-RuCL_{3}(Me_{2}SO)_{3}] reacciona
con el ligando L, de acuerdo con el esquema mostrado a
continuación:
y en el que el compuesto de fórmula (II)
reacciona con el segundo precursor de fórmula (III),
Q[trans-RuCl_{4}(R,
\hbox{R _{2} SO) _{2} ]} de acuerdo con el esquema
mostrado a
continuación:15. Procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 12 para la preparación de dímeros simétricos
neutrales de fórmula (Ic), en los que el precursor de fórmula
(III), [mer-RuCL_{3}(R_{1} R_{2}
SO)_{3}] reacciona con el ligando L, de acuerdo con el
esquema mostrado a continuación:
\newpage
16. Complejos de rutenio de fórmula (I):
en los
que:
- L representa un ligando heterocíclico que
contiene, al menos, dos heteroátomos de nitrógeno, en el que los
dobletes electrónicos de dichos átomos de nitrógeno están
implicados en la unión con dos átomos de rutenio,
- X, Y y Z, independientemente entre sí,
representan: Cl^{-}, -OS(R_{1}R_{2});
- R_{1} y R_{2} , independientemente entre
sí, representan: alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo, fenilo y arito, o R_{1} y R_{2} junto con el
átomo de azufre (S), forman un anillo de 5-7
miembros,
- m es un número entero que va de 0 a 2,
y cuando m es diferente de 0, la carga negativa
del compuesto de fórmula (I) es neutralizada por un ion opuesto Q
que es adecuado para uso farmacéutico y para uso terapéutico.
17. Composición farmacéutica que contiene uno o
más complejos de rutenio de fórmula (I)
en los
que:
- L representa un ligando heterocíclico que
contiene, al menos, dos heteroátomos de nitrógeno, en el que los
dobletes electrónicos de dichos átomos de nitrógeno están
implicados en la unión con dos átomos de rutenio,
- X, Y y Z, independientemente entre sí,
representan: Cl^{-}, -OS(R_{1} R_{2});
- R_{1} y R_{2}, independientemente entre sí,
representan: alquilo C_{1} -C_{6}, cicloalquilo, fenilo y
arilo, o R_{1} y R_{2} junto con el átomo de azufre (S), forman
un anillo de 5-7 miembros,
- m es un número entero que va de 0 a 2,
y cuando m es diferente de 0, la carga negativa
del compuesto de fórmula (I) es neutralizada por un ion opuesto Q
que es adecuado para uso farmacéutico, en combinación con
excipientes y disolventes farmacéuticamente aceptables.
18. Composición farmacéutica de acuerdo con la
Reivindicación 17, adecuada para administración oral, tópica,
transdérmica y parenteral.
19. Composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las Reivindicaciones 17-18 en la
forma de parches tópicos, gel, crema, gránulos, polvos, comprimidos,
cápsulas, píldoras, soluciones o suspensiones, liofilizados.
20. Composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las Reivindicaciones 17-19 adecuada
para una liberación controlada del compuesto activo.
21. Uso de uno o más complejos de fórmula
(I)
en los
que:
- L representa un ligando heterocíclico que
contiene, al menos, dos heteroátomos de nitrógeno, en el que los
dobletes electrónicos de dichos átomos de nitrógeno están
implicados en la unión con dos átomos de rutenio,
- X, Y y Z, independientemente entre sí,
representan: Cl^{-}, -OS(R_{1}R_{2});
- R_{1} y R_{2} , independientemente entre
sí, representan: alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo, fenilo y arilo, o R_{1} y R_{2} junto con el átomo
de azufre, forman un anillo de 5-7 miembros,
- m es un número entero que va de 0 a 2,
y cuando m es diferente de 0, la carga negativa
del compuesto de fórmula (I) es neutralizada por un ion opuesto Q
que es adecuado para uso farmacéutico, para la preparación de un
medicamento para la prevención y tratamiento de metástasis y
tumores.
22. Uso de acuerdo con la Reivindicación 21, en
el que dicho fármaco con actividad antimetastásica y antitumoral se
usa en el tratamiento de tumores sólidos metastatizantes.
23. Uso de acuerdo con la Reivindicación 22, en
el que dichos tumores sólidos metastatizantes están representados
por los carcinomas del tracto digestivo, carcinomas mamarios,
carcinomas pulmonares.
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