ES2206234T3 - Procedimiento para la produccion de microcapsulas. - Google Patents

Procedimiento para la produccion de microcapsulas.

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ES2206234T3
ES2206234T3 ES00929398T ES00929398T ES2206234T3 ES 2206234 T3 ES2206234 T3 ES 2206234T3 ES 00929398 T ES00929398 T ES 00929398T ES 00929398 T ES00929398 T ES 00929398T ES 2206234 T3 ES2206234 T3 ES 2206234T3
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Luigi Giovanni Mapelli
Luca Dobetti
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Adare Pharmaceuticals SRL
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    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
    • B01J13/10—Complex coacervation, i.e. interaction of oppositely charged particles

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Abstract

Un procedimiento para microencapsular un sustrato que es insoluble o ligeramente soluble en agua que comprende las etapas siguientes: a) combinación de partículas del sustrato que se va a microencapsular con un polímero fónico de formación de membranas y una disolución de tampón acuosa que tiene una fuerza iónica de al menos 0, 2 y que finalmente comprende hasta el 30% de un disolvente orgánico: b) formación de un coacervado mediante la adición de un agente que puede unir el agua formando un complejo acuoso y que produce la separación de fases de la mezcla resultante; y c) permisión de la deposición de los coacervados sobre el sustrato de manera que se forme un revestimiento de polímero alrededor del sustrato.

Description

Procedimiento para la producción de microcápsulas.
Campo de la invención
La presente invención trata del campo de la producción de microcápsulas mediante separación de fases de coacervación.
Técnica anterior
La coacervación es un fenómeno que consiste en la precipitación por sales de macromoléculas dentro de gotículas de coloide en forma de líquido en lugar de agregados sólidos o de gel. La separación de una fase líquida rica en polímeros tiene lugar mediante la acción de uno o más inductores, como la variación de la temperatura, o la adición de sales, compuestos no disolventes o incompatibles.
Las gotículas líquidas o las partículas sólidas se resuspenden en el medio de microencapsulación (agua o un disolvente orgánico) en el que son insolubles. Los coacervados son capaces de rodear y preferiblemente absorber uniformemente las partículas con una película fluida de polímero.
La película polimérica fluida puede solidificarse (sólido o fase de gel) y endurecerse mediante un procedimiento apropiado, como la variación de temperatura o del pH, o reacción química. Las microcápsulas pueden separarse mediante sedimentación o filtración, y después lavarse, filtrarse y secarse.
La microencapsulación mediante coacervación es una tecnología de revestimiento efectiva para el enmascaramiento del sabor, la liberación sostenida/ controlada y evitar la irritación gástrica de los fármacos así como para la mejora tecnológica y de la estabilidad del producto, por ejemplo separación de sustancias incompatibles, estabilidad mejorada, fluidez aumentada y la conversión de sustancias líquidas dentro de un polvo no fluente (M. Calanchi y S. Ghanta; Taste-masking of oral formulations, Pharmaceutical Manufacturing International, 139-141 (1996)).
Las microcápsulas pueden formularse en una variedad de formas de dosificación final que incluyen comprimidos (por ejemplo masticables, dispersables, de disolución rápida, efervescentes), cápsulas de gelatina dura y suspensiones permanentes o temporales (por ejemplo granulados, sobrecitos monodosis en seco; M. Calanchi, S. Ghanta., supra).
La microencapsulación usa tanto disolventes orgánicos como medios acuosos para fármacos insolubles en disolventes orgánicos o agua, respectivamente. En general, el procedimiento puede generar microcápsulas desde tamaños menores de un micrómetro a mayores de un milímetro.
En la técnica anterior varios procedimientos han intentado producir microcápsulas en un sistema acuoso. Por ejemplo, el documento EP02120751A describe la microencapsulación disolviendo un agente de revestimiento en agua mediante el tratamiento con sales, dispersando las partículas de fármaco primero en agua, después en la disolución del agente de revestimiento tratado con sales para formar una suspensión, y añadiendo un agente acidificante del mismo para precipitar el agente de revestimiento sobre las partículas del fármaco y recuperando las microcápsulas así formadas.
La Publicación de Patente TCP (con arreglo al Tratado de Cooperación en materia de Patentes) W085/00105 (Frank y col.) describe la formación y encapsulación simultánea de compuestos orgánicos débilmente ácidos cuya solubilidad en agua es dependiente del pH. El compuesto orgánico se disuelve en agua a un pH apropiado junto con un material de encapsulación y un electrolito efectivo (pero presente en una cantidad sólo suficiente) para producir la coacervación del material encapsulado. La precipitación simultánea de pequeñas partículas del compuesto y la coacervación del material encapsulado se efectúan bajando el pH de la disolución.
La Patente de Estados Unidos 4460563 (Calanchi), trata de un procedimiento para preparar microcápsulas en un vehículo líquido, preferiblemente un medio acuoso, en el que la formación de coacervados se obtiene añadiendo una sustancia que produzca la separación de fases.
La presente invención trata de la preparación de microcápsulas de compuestos insolubles en agua, o ligeramente solubles en agua en una disolución acuosa tamponada con una alta fuerza iónica del tampón (capacidad o concentración de tamponamiento alta), mediante la separación de fases de coacervación de un polímero iónico (polielectrolito) previamente disuelto en forma de sal una disolución acuosa. La formación de coacervados se induce mediante la adición de una sustancia que une agua formando un complejo acuoso y que produce la separación de fases. Las sales de Hofineister (liotrópicas) son una clase particular de sustancias que forman complejos con el agua y que producen la separación de fases. El efecto Hofmeister y el comportamiento del agua en las interfases se describen en Quarterly Review of Biophysics 18 (4), 323-422, 1985.
En los documentos EP02120751/A3 y W085/00105, la separación o precipitación de un polímero de absorción se induce por el cambio de pH del sistema. Además, en el documento W085/00105 se describe la presencia de un sólo compuesto orgánico ácido.
Usando el procedimiento descrito en el documento US4460563, se ha descubierto que el pH de la disolución de agua (agua desionizada o disolución de bicarbonato de sodio) cambia cuando la disolución entra en contacto con el aire o cuando se resuspende en la disolución un compuesto débilmente ácido o alcalino. En el primer caso, la tasa y el grado de cambio de pH aumentó cuando se agitó la disolución.
De hecho, el dióxido de carbono se forma normalmente en condiciones apropiadas de pH a partir de una disolución de bicarbonato de sodio. El dióxido de carbono puede evaporarse fácilmente dando como resultado un cambio de pH de la disolución. Además, la adición de un compuesto ácido o alcalino, ligeramente soluble en agua cambia fácilmente el pH inicial de la disolución de bicarbonato de sodio, ya que las características y la capacidad de tamponamiento del bicarbonato de sodio son escasas. A partir de estas consideraciones, el bicarbonato de sodio puede clasificarse como un tampón "inestable".
Se han experimentado dificultades para controlar el pH durante la disolución de un polímero de revestimiento en una disolución de bicarbonato de sodio, y se ha observado un cambio drástico de pH (más de 2 unidades) después de la adición de un compuesto débilmente ácido o alcalino, ligeramente soluble en una disolución acuosa.
Resumen
La presente invención trata de un procedimiento para preparar microcápsulas en un vehículo acuoso. Las microcápsulas están constituidas por un núcleo de fármacos insolubles en agua o ligeramente solubles en agua y una membrana de un polímero de carga (polielectrolito), soluble en un vehículo acuoso, encerrando el núcleo. Las microcápsulas pueden variar de tamaño desde unos pocos micrómetros a cientos o miles de micrómetros. El vehículo acuoso comprende una disolución de tampón estable que tiene una capacidad de tamponamiento y fuerza iónica altas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención usa "tampones estables" (como tampones de fosfato, citrato, tartrato, o acetato) que no generan sustancias gaseosas, y que al mismo tiempo aumentan la capacidad de tamponamiento, de manera que aumentan la fuerza iónica del tampón que se define como:
I= \ ^{1}/_{2}{} ^{\text{*}} \sum (c_{i}{} ^{\text{*}} z_{i}{}^{2})
en la que i es la fuerza iónica, c_{i} y z_{i} son las concentraciones molares y la carga de cada especie de ion, respectivamente.
Ahora se ha descubierto sorprendentemente que aumentando la fuerza iónica de la disolución de tampón se reduce la cantidad requerida de agente inductor de la separación de fases (sal liotrópica o compuestos de formación de complejos con el agua) para efectuar la separación de fases de coacervación.
El uso de un tampón estable con una alta fuerza iónica permite:
1. reducir la cantidad de agente inductor de la coacervación necesaria para efectuar la separación de fases poliméricas (coacervación).
2. Reducir el tiempo ("marco de estabilidad") necesario para que la fase polimérica coloidal en forma de líquido absorba las partículas sólidas.
Los efectos combinados 1, y 2, permiten aumentar sustancialmente la eficiencia del procedimiento de microencapsulación, es decir, la producción de microencapsulación.
La separación de fases puede dividirse en dos etapas diferentes, cada una de ellas caracterizada por una apariencia, comportamiento reológico y volumen de fase típicos. La película polimérica rodea y absorbe al fármaco sólo cuando se forma una dispersión estable de gotículas de coacervados definidas con una viscosidad apropiada. El comportamiento y la estabilidad de las gotículas de coacervados en esta etapa son los puntos críticos principales de para la transferencia sucesiva de la dispersión coacervado-fármaco en la fase de endurecimiento y el aislamiento de microcápsulas separadas a partir de la misma (C. Thomasin, H. P. Merkle, B. Gender. Drug microencapsulation by PLA/PLGA coacervation in the light of thermodynamics. 2. Parameters determining microsphere formation. J. Pharm. Sci. 87 (3), 269-275 (1998)). A esto puede llamarse "marco de estabilidad" para la microencapsulación.
Más allá del marco de estabilidad, el recubrimiento de las partículas no tiene lugar porque ni la condición de viscosidad de la emulsión de coacervados permite el recubrimiento del fármaco (límite de inducción inferior) ni tiene lugar la agregación y precipitación de las gotículas de polímero (límite de inducción superior).
La cinética de la separación de fases influye en la absorción de la partícula sólida en el "marco de estabilidad". De hecho, la distribución de película fluida polimérica alrededor de las partículas insolubles es más uniforme a una tasa de separación de fases menor. Esto tiene como resultado la formación de microcápsulas individuales que tienen características fisicoquímicas homogéneas (distribución del tamaño de la partícula, porosidad y grosor de la película): N. Nihant, C. Grandfils, R. Jerome, P. Teyssi E. Microencapsulation by coacervation of poly (lactide-co-glycolide) IV. Effect of the processing parameters on coacervation and encapsulation. J. Controlled Release 35,117-125 (1995).
Según la presente invención se proporciona un procedimiento para microencapsular un sustrato que es insoluble o ligeramente soluble en agua que comprende las etapas de:
a) combinación de partículas del sustrato que se va a microencapsular con un polímero iónico de formación de membranas y una disolución de tampón acuosa que tiene una fuerza iónica de al menos 0,2 que y finalmente comprende más del 30% de un disolvente orgánico:
b) formación de un coacervado mediante la adición de un agente que puede unir el agua formando un complejo acuoso y que produce la separación de fases de la mezcla resultante; y
c) permisión de la deposición de los coacervados sobre el sustrato de manera que se forme un revestimiento de polímero alrededor del sustrato.
Apropiadamente, el revestimiento de polímero se deja entonces solidificar sobre el sustrato.
La fuerza iónica de la disolución de tampón es de al menos 0,2, preferiblemente de al menos 0,3, apropiadamente de al menos 0,45.
El nivel de revestimiento puede variar desde aproximadamente desde 1% hasta 70% del peso total de la microcápsula, preferiblemente desde 2% hasta 50% del peso total.
El polímero iónico de revestimiento puede seleccionarse de entre todos aquellos polímeros que son solubles en disoluciones de tampón acuosas a un pH apropiado. Los ejemplos no limitantes son derivados de la celulosa como acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, polisacáridos fónicos como ácido alginico, ácido péptico, goma xantano, los carragenanos, chitosan y sus derivados, y polímeros acrílicos iónicos disponibles bajo el nombre registrado de "EUDRAGIT" (tipo E, L y S).
Apropiadamente el polímero aniónico puede presentarse en el medio de reacción en una cantidad desde aproximadamente 0,1% p/p hasta aproximadamente 20% p/p.
El disolvente orgánico debe ser soluble en la disolución de tampón acuosa y puede estar presente por encima del 30% p/p. Los ejemplos no limitantes son acetona, metanol, etanol, isopropanol.
Por "tampón estable" se entiende las sustancias emparejadas tamponantes que no generan moléculas gaseosas en ninguno de sus estados de equilibrio en disolución acuosa. Los ejemplos no limitantes son tampón fosfato, tampón acetato, tampón citrato y Tris.
Apropiadamente la(s) sal(es) de tampón estable puede(n) estar presente(s) en el medio de reacción en una cantidad desde aproximadamente 0,1% p/p hasta aproximadamente 30% p/p, según sea necesario para conseguir el pH y la fuerza iónica deseados.
Los ejemplos de compuesto que forman complejos con el agua que producen la separación de fases son las sales liotrópicas de la serie Hofmeister y monosacáridos u oligosacáridos como glucosa, sorbitol, xilitol y sacarosa. Los ejemplos de las sales liotrópicas (serie Hofmeister) son sulfato de sodio, sulfato de amonio, sulfato de litio, citrato de sodio, tartrato de sodio y hexametafosfato de sodio. Preferiblemente la sal liotrópica es sulfato de sodio.
Al final de la fase de recubrimiento de partículas, es posible añadir un agente de solidificación de membranas.
El agente de solidificación de membranas es una sustancia ácida. Los ejemplos no limitantes de la misma son ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico y ácido clorhídrico diluido.
Se ha descubierto que la adición de pequeñas cantidades de tensioactivos en la etapa inicial de microencapsulación facilita la deposición de la membrana polimérica alrededor de la partícula/ núcleo. Los ejemplos no limitantes de tales tensioactivos apropiados son sulfato de laurilo, dioctilsulfosuccinato de sodio, ésteres del ácido graso poloxietilensorbitano como los disponibles bajo el nombre registrado de "TWEEN" y ésteres del ácido graso sorbitano como los disponibles bajo el nombre registrado "SPAN".
Tal(es) tensioactivo(s) apropiados(s) puede(n) estar presentes en el medio de reacción en una cantidad desde aproximadamente 0,01% p/p hasta aproximadamente 10% p/p.
Las propiedades de la membrana como plasticidad, impermeabilidad, pueden mejorarse mediante la adición de agentes plastificantes. Los ejemplos de tales agentes plastificantes no limitantes apropiados incluyen ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo, triacetin y monoglicéridos acetilados.
Tal(es) agente(s) plastificante(s) apropiado(s) puede(n) estar presentes en el medio de reacción en una cantidad desde aproximadamente 0,01% p/p hasta aproximadamente 10% p/p.
Pueden usarse aditivos como absorbentes o deshidratantes para mejorar el secado de las microcápsulas. Los ejemplos no limitantes de los mismos incluyen dióxidos de silicio coloidal como los disponibles bajo el nombre registrado de SYLOID, AEROSIL y CARB-O-SIL y sulfato de sodio.
La microencapsulación puede llevarse a cabo sobre todas las sustancias sólidas que sean insolubles o ligeramente solubles en el vehículo líquido utilizado al pH utilizado para la microencapsulación. Estas sustancias deberían además ser sustancialmente no reactivas con la membrana y con ninguna otra sustancia utilizada en el procedimiento de microencapsulación.
Los ejemplos no limitantes de fármacos que pueden microencapsularse mediante el procedimiento de la presente invención incluyen fármacos antiinflamatorios/ analgésicos no esteroideos como ibuprofeno, ketoprofeno, flubiprofeno, naproxen, paracetamol, fenilbutazona, antibióticos como amoxicilina, ampicilina, efalexina, roxitromicina, cloranfenicol, eritromicina, fosfomicina, fármacos antihipertensivos como nifedipina, nicergolina, captoprilo, nicardipina, fármacos antiinflamatroios esteroideos como cortisona y derivados, salbutamol, beclometasona, y esteroides como progesterona, estriol, estradiol y fármacos antihelmínticos como praziquantel.
La presente invención se ilustra en los ejemplos no limitantes y ejemplos comparativos siguientes.
Parte experimental Ejemplo 1 Tampón de bicarbonato (disolución de referencia)
Se preparó una disolución acuosa de 1 litro que contiene 25 g de acetato ftalato de celulosa y 6,5 g de bicarbonato de sodio (NaHCO_{3}). A esta disolución se añadieron 114 g de ibuprofeno. La fuerza iónica de este tampón fue < 0,02.
Se determinó el pH de la disolución antes y después de la adición de las partículas de ibuprofeno (los resultados se muestran en la Tabla 1).
Se añadió una disolución de sulfato de sodio acuoso (Na_{2}SO_{4}) 20% p/p, fosfato potásico monobásico acuoso 0,08% p/p, hidróxido de sodio acuoso 0,14% p/p y ácido clorhídrico acuoso 0,11% p/p ala disolución de bicarbonato a una tasa de adición de 30 g de solución/minuto bajo condiciones de agitación.
La producción del procedimiento mostrada en la Tabla 1 siguiente se calculó como la proporción en porcentaje entre el volumen de la disolución inicial (que contiene el tampón, partículas de fármaco y polímero) y el volumen de la disolución al final de la fase de recubrimiento de las partículas (que contiene además de los componentes anteriores, la disolución del agente de separación de fases necesaria para conseguir la encapsulación completa); una mayor producción significa una cantidad menor de agente de separación de fases requerido.
Tampón fosfato (disolución según la invención)
Se preparó una disolución acuosa de 1 litro que contiene 25 g acetato ftalato de celulosa, 24,9 g de fosfato de sodio dibásico (Na_{}HPO_{4}) y 12,4 g de fosfato de potasio monobásico (KH_{2}PO_{4}). A esta disolución se añadieron 114 g de partículas de ibuprofeno. La fuerza iónica de este tampón fue de 0,5.
Se determinó el pH de la disolución antes y después de la adición del ibuprofeno (los resultados se muestran en la Tabla 1).
Se añadió una disolución de sulfato de sodio acuoso 20% p/p a disolución de fosfato a una tasa de adición de 30 g de solución/minuto bajo condiciones de agitación; se determinó la cantidad de disolución de sulfato de sodio para empezar la coacervación y para terminar el recubrimiento de partículas (microencapsulación) (los resultados se muestran en la Tabla 1).
La producción del procedimiento, calculada como anteriormente, se representa en la siguiente Tabla 1.
TABLA 1
Tampón Bicarbonato Fosfato
pH antes de la adición de ibuprofeno 8,0- 8,2 6,6- 6,7
pH después de la adición de ibuprofeno 6,2- 6,4 6,6- 6,7
\DeltapH del procedimiento (tras la adición del ibuprofeno) 0,5- 0,6 < 0,3
Cantidad de disolución de Na_{2}SO_{4} para empezar la coacervación (g) 300 115
Cantidad de disolución de Na_{2}SO_{4} para la microencapsulación (g) 610 230
Producción del procedimiento (%) 62 81
Puede apreciarse que la producción de microencapsulación es sustancialmente mayor cuando se usa el tampón estable que tiene una fuerza iónica alta según la invención en lugar del tampón de referencia.
Ejemplo 2
Se preparó una disolución acuosa de 1 litro que contiene 25 g de acetato ftalato de celulosa y cantidades de fosfato de sodio dibásico (Na_{2}HPO_{4}) y de fosfato de potasio monobásico (KH_{2}PO_{4}) como se prepararon anteriormente. A cada disolución se añadieron 114 g de partículas de ibuprofeno. La fuerza iónica de la preparación fue como se representa en la Tabla 2. El pH de todas las disoluciones fue 6,6.
a) 0,2 g de KH_{2}HPO_{4} y 15,0 g de Na_{2}HPO_{4}
b) 8,3 g de KH_{2}HPO_{4} y 21,6 g de Na_{2}HPO_{4}
c) 12,4 g de KH_{2}HPO_{4} y 24,9 g de Na_{2}HPO_{4}
d) 16,5 g de KH_{2}HPO_{4} y 28,4 g de Na_{2}HPO_{4}
e) 20,6 g de KH_{2}HPO_{4} y 31,6 g de Na_{2}HPO_{4}
Se añadió una disolución de sulfato de sodio acuoso 20% p/p a la disolución de fosfato a una tasa de adición de 30 g de solución/minuto bajo condiciones de agitación;
Se determinó la cantidad de disolución de sulfato de sodio para empezar la coacervación y para terminar el recubrimiento de partículas (microencapsulación). Los resultados se muestran en la Tabla 2 siguiente para cada una de las varias disoluciones de tampón (a a e) a varias fuerzas iónicas de tampón.
La producción del procedimiento, calculada como se muestra anteriormente, se representa en la Tabla 2 siguiente.
TABLA 2
Disolución de tampón acuosa a) b) c) d) e)
Fuerza iónica 0,2 0,4 0,5 0,6 0,7
Cantidad de Na_{2}HSO_{4} para empezar la coacervación (g) 270 170 115 75 30
Cantidad de Na_{2}HSO_{4} para la encapsulación (g) 430 315 230 185 130
Producción del procedimiento (%) 70 74 81 84 88
Puede apreciarse que todos los componentes a)- e) según la presente invención muestran claramente una alta producción de encapsulación.
\newpage
Ejemplo 3
Se preparó una disolución acuosa de 1 litro que contiene 25 g de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP 55), 25,2 g de fosfato de potasio monobásico (KH_{2}PO_{4}) y 42,1 fosfato de sodio dibásico (KH_{2}PO_{4}). La fuerza iónica de la disolución de tampón fue de 0,8. A esta disolución, se añadieron 114 g de ibuprofeno.
Se añadió una disolución de sulfato de sodio acuoso 20% p/p a una tasa de adición de 30 g de disolución/minuto bajo condiciones de agitación. La cantidad de disolución de sulfato de sodio para empezar la coacervación y para terminar el recubrimiento de las partículas (microencapsulación) fue de 135 g y 320 g, respectivamente.
La producción del procedimiento, expresada como cantidad inicial de disolución de polímero frente a cantidad de disolución en el punto final es del 76%.
Ejemplo 4
Se preparó una disolución acuosa de 1 litro que contiene 25 g de acetato ftalato de celulosa, 12,4 g de fosfato de potasio monobásico (KH_{2}PO_{4}) y 24,9 fosfato de sodio dibásico (NaH_{2}PO_{4}). La fuerza iónica de la disolución de tampón fue de 0,5. A esta disolución, se añadieron 114 g de ibuprofeno.
Se añadió una disolución de sorbitol acuoso 40% p/p a la disolución de fosfato a una tasa de adición de 30 g de disolución/minuto bajo condiciones de agitación. La cantidad de disolución de sorbitol para empezar la coacervación y para terminar el recubrimiento de las partículas (microencapsulación) fue de 150 g y 305 g, respectivamente.
La producción del procedimiento, expresada como cantidad inicial de disolución de polímero frente a cantidad de disolución en el punto final es del 77%.
Ejemplo 5
Se preparó una disolución de agua/ isopropanol 80:20 p/p de 1 litro que contiene 25 g de Eugradit L 100-55, 3,6 g de fosfato de potasio monobásico (KH_{2}PO_{4}) y 32,4 fosfato de sodio dibásico (NaH_{2}PO_{4}). La fuerza iónica de la disolución de tampón fue de 0,3 (para el cálculo, el polímero se consideró igualmente dividido entre los disolventes acuoso y orgánico). A esta disolución, se añadieron 114 g de ibuprofeno.
Se añadió una disolución de sulfato de sodio acuoso 20% p/p a una tasa de adición de 30 g de disolución/minuto bajo condiciones de agitación. La cantidad de disolución de sulfato de sodio para empezar la coacervación y para terminar el recubrimiento de las partículas (microencapsulación) fue de 85 g y 180 g, respectivamente.
La producción del procedimiento, expresada como cantidad inicial de disolución de polímero frente a cantidad de disolución en el punto final es del 85%.

Claims (9)

1. Un procedimiento para microencapsular un sustrato que es insoluble o ligeramente soluble en agua que comprende las etapas siguientes:
a) combinación de partículas del sustrato que se va a microencapsular con un polímero fónico de formación de membranas y una disolución de tampón acuosa que tiene una fuerza iónica de al menos 0,2 y que finalmente comprende hasta el 30% de un disolvente orgánico:
b) formación de un coacervado mediante la adición de un agente que puede unir el agua formando un complejo acuoso y que produce la separación de fases de la mezcla resultante; y
c) permisión de la deposición de los coacervados sobre el sustrato de manera que se forme un revestimiento de polímero alrededor del sustrato.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 que comprende la etapa adicional de permitir la solidificación sobre el sustrato del revestimiento de polímero.
3. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la fuerza iónica de la disolución de tampón es de al menos 0,3.
4. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la fuerza iónica de la disolución de tampón es de al menos 0,45.
5. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el polímero aniónico es un derivado de la celulosa.
6. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el polímero aniónico es acetato ftalato de celulosa.
7. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el polímero aniónico es ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
8. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho agente es sulfato de sodio.
9. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el sustrato comprende partículas de una sustancia farmacéuticamente activa que tiene un tamaño medio de partícula desde aproximadamente 1 micrómetro hasta aproximadamente 5000 micrómetros.
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