ES2206400T3 - Utilizacion de modafinilo para la preparacion de un medicamento destinado a corregir los trastornos de la vigilia asociados a las miopatias. - Google Patents

Abstract

Utilización del modafinilo y de sus isómeros para la preparación de un medicamento destinado a corregir los trastornos de la vigilancia observados a lo largo de la evolución de las miopatías.

Description

Utilización de modafinilo para la preparación de un medicamento destinado a corregir los trastornos de la vigilia asociados a las miopatías.

La presente invención se refiere a una nueva utilización terapéutica del modafinilo y de sus derivados.

EL modafinilo o bencidrilsulfanilo acetamida es un compuesto de la fórmula:

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Dicho compuesto y su aplicación terapéutica como agente activo sobre el sistema nervioso central se han descrito en la solicitud de patente FR-A-2 385 693.

El modafinilo se utiliza en terapéutica para el tratamiento de las narcolepsias y las hipersomnolencias idiopáticas. Billiard, La revue du praticien, 46 (20), 2428-2434, 1996 describe la utilización del modafinilo en el tratamiento de las narcolepsias.

La solicitud de patente WO 112 170 describe la utilización del modafinilo en el tratamiento de THADA y de la fatiga asociada a la esclerosis de placas.

Antonini et al., J. Neurol. Sci., 147 (2); 167-169, 1997 describe el fracaso del tratamiento de la hipersomnolencia en los pacientes que padecen una miotonía distrófica con la selegilina, que no obstante es un medicamento eficaz en el tratamiento de la hipersomnolencia de la narcolepsia.

Además se han descrito los isómeros levógiro y dextrógiro del modafinilo en el documento EP-A-0 233 106, el isómero levógiro se presenta como poseedor de una mejor biodisponibilidad,

Actualmente se ha descubierto que el modafinilo y sus isómeros presentan un efecto beneficioso sobre los trastornos de la vigilancia asociados a las miopatías y en particular a la distrofia miotónica.

La distrofia miotónica o enfermedad de Steinert, la más frecuente de las miotonías del adulto, es una enfermedad hereditaria cuya prevalencia estimada es del orden de 5 a 8/100.000 (P.S. Harper, in "Myotonic dystrophy", 2nd Ed., Saunders, Philadeplhia, USA, 1989). Dicha afección, transmitida según una forma autosómica dominante, se asocia constantemente a una anomalía genética (localizada en el cromosoma 19) que se caracteriza por una amplificación anómala de una secuencia trinucleotídica que pertenece a un gen codificante para una proteína quinasa.

La distrofia miotónica es una patología multisistémica que puede comportar una afectación de los músculos esqueléticos y respiratorios, del corazón, del sistema endocrino, del cristalino y del sistema nervioso central. Frecuentemente se revela con la afectación músculo-esquelética que comprende una miotonia espontánea o provocada, una atrofia y un déficit motor que alcanza esencialmente los músculos de la cara, los músculos masticadores, los músculos esterno-cleido-mastoideos y la musculatura distal de los miembros. La afectación neurológica (visualizada por IRM) comprende unas lesiones tales como la dilatación ventricular, atrofia, modificación de la sustancia blanca sub-cortical así como unas degeneraciones neurofibrilares hipocampicas y unas pérdidas neuronales. Dicha afectación neurológica se traduce, en el plano clínico, en unos trastornos cognitivos que pueden llegar hasta un cuadro de demencia sub-cortical, una falta de iniciativa y unos trastornos de la personalidad (indeferencia, pereza, agresividad,...).

La afectación de la función respiratoria y los trastornos del sueño son habituales. Para determinados pacientes, la molestia que se expresa principalmente es la hipersomnolencia diurna severa (P.S. Harper, R. Rüdel, in "Myotonic Dystrophy", A. Engel and C. Franzini-Amstrong, eds. Myology 2^{nd} Edition, 1994). Los mecanismos de la hipersomnolencia diurna de la distrofia miotónica se mantienen todavía oscuros. Podría relacionarse con una carbonarcosis ligada a una hipoventilación alveolar, a un síndrome de apneas del sueño centrales y/o obstructivas de origen idiopático. Sin embargo, se pueden observar en unos pacientes distróficos que presentan un balance de exploraciones funcionales respiratorias normales y una polisomnografía igualmente normal. En esta situación, la distrofia miotónica de Steinert resultaría de la afectación del sistema nervioso central que no se manifiesta en los cuadros clásicos de la enfermedad de Gélineau (narcolepsia), de apneas del sueño o de hipersomnio idiopático (Van der Meché et al., Neurol. Neurosurg Psychiatry, 57: 626-628, 1994; Ono et al., Neurology, 46: 228-231, 1986).

La hipersomnolencia diurna de los pacientes afectados de la enfermedad de Steinert (distrofia miotónica) ha sido anteriormente objeto de algunos intentos terapéuticos con la ayuda de medicamentos que presentan unas propiedades de estimulación del sistema nervioso central.

La literatura médica disponible en la actualidad presenta unos resultados preliminares obtenidos con dos compuestos de mecanismos de acción y de perfiles farmacológicos diferentes: el metilfenidato (Van der Meché et al., Muscle and Nerve 9: 341-344, 1986) y la selegilina (Antonini et al., J. Neurol. Sciences 147: 167-169, 1997). En el primer caso, se ha observado una mejoría a nivel del despertar, mientras que la utilización del inhibidor de la MAO-B se ha revelado ineficaz a la dosis de 20 mg/día.

Dicho contexto, poco favorable, de tentativas terapéuticas debe quizás acercarse a la especificidad fisio-patológica de la distrofia miotónica, sobretodo cuando se acompaña de lesiones del SNC que no se encuentran en la enfermedad de Gélineau, ni en las hipersomnolencias idopáticas, ni en las apneas del sueño.

El modafinilo difiere de forma importante de los psicoestimulantes convencionales (d-anfetamina, metilfenidato) en el plano de la actividad neuroquímica. En efecto, en las gamas de dosis que modifican el despertar, el modafinilo no actúa, al contrario de la d-anfetamina y del metilfenidato, sobre la dopamina que es la principal diana de los psicoestimulantes convencionales. El modafinilo difiere igualmente de la anfetamina en términos de actividad conductivista-en los ensayos de discriminación de sustancias adictivas, la generalización de los efectos del modafinilo a la anfetamina es muy débil; el modafinilo no provoca ni auto-administración ni preferencia de lugar, dos comportamientos desarrollados rápidamente por los psicoestimulantes convencionales. Además, el modafinilo, no modifica la auto-administración de cocaína y no influye en la recaída de dicho comportamiento. Por último, si el modafinilo puede activar la expresión del proto-oncogen c-fos en el tejido cerebral, lo hace en unas zonas totalmente distintas de las relacionadas con los psicoestimulantes convencionales. De este modo, en una publicación de JS. Lin et al. (PNAS, 1996) el proto-oncogen c-fos no se expresa en las zonas de proyecciones dopaminérgica centrales (entre ellas el córtex), después de la administración de dosis despertantes de modafinilo en el gato, en el momento que se encuentra fuertemente expresado en dichas regiones después de la administración de dosis equidespertantes (a las del modafinilo) de d-anfetamina y de metilfenidato.

Considerando dichos esquemas de pensamiento y dichos datos experimentales, los inventores han descubierto, de forma inesperada, que el modafinilo administrado a unos pacientes afectados de distrofia miotónica permitían restaurar un nivel de vigilancia diurno compatible con una vida psicosocial relacional satisfactoria. Estos resultados positivos aparecen más inesperados en el caso de unos pacientes que padecen la enfermedad de Steinert presentan unas exploraciones funcionales respiratorias normales y unos balances de polisomnografía normales, situaciones que militan a favor de un efecto original del modafinilo, independiente del que se ha descubierto anteriormente y que representa el objeto de patentes de utilizaciones terapéuticas ya individualizadas.

Los inventores han descubierto más generalmente que el modafinilo y sus isómeros permiten corregir los trastornos de la vigilancia que se observan a lo largo de la evolución de las miopatías.

La presente invención tiene por objeto la utilización del modafinilo y de sus isómeros para la preparación de un medicamento destinado a corregir los trastornos de la vigilancia observados a lo largo de la evolución de las miopatías.

La presente invención tiene más particularmente por objeto la utilización del modafinilo y de sus isómeros para la preparación de un medicamento destinado a corregir los trastornos de la vigilancia asociados a la distrofia miotónica o enfermedad de Steinert.

En los pacientes afectados de miopatías y en particular de distrofia miotónica, el modafinilo y sus isómeros pueden utilizarse para luchar específicamente contra las hipersomnolencias diurnas, para restaurar una arquitectura del sueño comparable a la del sueño normal y mejorar la calidad de vida psicosocial y relacional.

El modafinilo y sus isómeros se pueden administrar en una forma conveniente para la administración por vía oral y conteniendo el modafinilo o cada uno de sus isómeros en unas dosis unitarias comprendidas entre 50 y 600 mg, preferentemente 100 a 400 mg.

Las formas farmacéuticas preferidas son las formas farmacéuticas destinadas a la administración oral repetida en forma de comprimidos secables o no, de comprimidos, de cápsulas o de microgránulos de velocidad controlada.

EL modafinilo se puede sin embargo administrar mediante otras vías, en particular por vía transdérmica, y se puede presentar en forma de ungüentos, pomadas, geles, soluciones, lociones, de formas líquidas formando unas películas sobre la piel para la administración transdérmica, o en formas tipo "parche".

De este modo, una serie de pacientes que padecen distrofia miotónica, en los que los métodos validados de estudio de los trastornos del ciclo vigilia/sueño han puesto de manifiesto unas hipersomnias diurnas de frecuencia y duración consideradas como patológicas (en relación con la experiencia clínica y terapéutica de las apneas del sueño y de la narcolepsia), se han tratado mediante unas dosis orales de modafinilo comprendidas entre 100 y 400 mg/día. En la mayoría de dichos pacientes, el tratamiento con modafinilo se ha revelado subjetivamente eficaz, los pacientes presentan una clara regresión de los trastornos de la vigilancia y de la somnolencia diurnas.

A título de ejemplo, en un paciente (de 34 años de edad), afectado de la enfermedad de Steinert, caracterizada entre otros, por una atrofia temporal, un prolapso, una miotonía asociada a una debilidad muscular, unos trastornos del comportamiento, y una somnolencia (cuyo inicio se remonta al 1998) con las parálisis del sueño, sin alucinaciones hipnagógicas ni ataques de cataplexia, se ha observado una disminución en 18 unidades de la escala de somnolencia de Epworth (ver Johns M.W. Sleep, 1991, 14, 540) después del tratamiento con una dosis oral de 100 mg por día de modafinilo durante seis meses, entre febrero de 1999 ( puntuación en la escala de Epworth=20) y agosto de 1999 (puntuación en la escala de Epworth=2).

El beneficio obtenido con un tratamiento con modafinilo se ha demostrado igualmente en otros dos pacientes que padecen la enfermedad de Steinert. El primer paciente es una mujer de 39 años, que presenta un morfotipo evocador de una atrofia de las fosas temporales, así como un déficit de los miembros inferiores, una debilidad cervical y una miotrofia difusa. Afectada por una hipersomina diurna severa que se traduce en una puntuación de 16 en la escala de Epworth y de 8 en la escala de Karolinska o escala KSS (Akerstedt P. Gillberg M., Int. J. Neurosci. 1990; 52 : 29-37), dicha paciente presentaba después de 2 años de tratamiento con modafinilo (200 mg por día) una desaparición completa o casi completa de la sintomatología (puntuación en la escala de somnolencia KSS: antes: 8/después: 2) y una clara mejoría de su calidad de vida personal y profesional. Afectado asimismo de unos síntomas de la enfermedad de Steirnert con una miotonía de las dos manos, un déficit muscular y una catarata, el segundo paciente (de 38 años de edad) presentaba sin tratamiento una hipersomnia diurna muy pronunciada (Escala Epworth=16). La administración de modafinilo (600 mg/día) ha inducido a una resolución parcial de la somnolencia diurna (puntuación en la escala de somnolencia KSS: antes: 8/después: 4).

Tratado con el modafinilo (200 mg/día), un cuarto paciente (25 años de edad) de morfotipo evocador de la enfermedad de Steinert con unos rasgos faciales alargados, atrofia de las fosas temporales, prognatismo, macroglosia y disartria y presentando, igualmente unos signos intensos de miotonía difusa, ha visto su hipersomnolencia diurna claramente mejorada (escala de Epworth: antes: 11/después: 6; escala Karolinska: antes: 7/después: 2) después de 2 meses de administración diurna de modafinilo.

Los síntomas de hipersomnolencia diurna intensa observados en un quinto paciente de 40 años afectado de distrofia miotónica con unas señales miogénicas y de una polineuropatia sobreañadida han retrocedido bajo un tratamiento con el modafinilo (300 mg/d), traduciéndose dicho beneficio en una clara mejoría de su puntuación en la escala de Epworth (antes: 19/después: 10).

Se ha observado asimismo otra mejoría clínica con el modafinilo, en un sexto paciente que se presenta a consulta en 1990 por una somnolencia diurna excesiva en evolución desde hace un año. El examen clínico de dicho paciente revela unos signos de la enfermedad de Steirnert. Tratado sin éxito con el metilfenidato (derivado de anfetamina), dicho paciente de 56 años ha recibido, en su lugar, 200 mg/día partiendo de 300 mg/día de modafinilo en toma oral. Al cabo de 1 mes y medio con el nuevo tratamiento, la hipersomnolencia de dicho sexto paciente ha mejorado claramente (puntuación en la escala de somnolencia de Epworth (antes : 18-24/ después: 15).

Claims (7)

1. Utilización del modafinilo y de sus isómeros para la preparación de un medicamento destinado a corregir los trastornos de la vigilancia observados a lo largo de la evolución de las miopatías.

2. Utilización del modafinilo y de sus isómeros para la preparación de un medicamento destinado a corregir los trastornos de la vigilancia asociados a la distrofia miotónica o enfermedad de Steinert.

3. Utilización del modafinilo y de sus isómeros para la preparación de un medicamento para luchar específicamente contra las hipersomnolencias diurnas en unos pacientes que padecen miopatías y en particular distrofia miotónica.

4. Utilización del modafinilo y de sus isómeros para la preparación de un medicamento destinado a restaurar una arquitectura del sueño comparable a la del sueño normal y a mejorar la calidad de vida psicosocial y relacional en los pacientes que padecen unas miopatías y en particular distrofia miotónica.

5. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque dichos medicamentos se presentan en una forma conveniente para la administración por vía oral y contienen el modafinilo a unas dosis unitarias comprendidas entre 50 y 600 mg, preferentemente 100 a 400 mg.

6. Utilización según la reivindicación 5, caracterizada porque las formas farmacéuticas utilizadas se destinan a una administración oral repetida en forma de comprimidos secables o no, tabletas, de cápsulas o de microgránulos de velocidad controlada.

7. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque dichos medicamentos se presentan en una forma conveniente para su administración transdérmica.