ES2206521T3 - Utilizacion de la eritropoyetina en el tratamiento de artritis reumatoide. - Google Patents
Utilizacion de la eritropoyetina en el tratamiento de artritis reumatoide.Info
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Abstract
SE MUESTRA UN NUEVO USO DE LA PROTEINA CONOCIDA COMO ERITROPOIETINA (EPO) Y/O UN DERIVADO Y/O FRAGMENTOS DE LA MISMA. LA EPO SE UTILIZA COMO UN MEDICAMENTO PARA UTILIZAR EN EL TRATAMIENTO DE INFLAMACIONES CRONICAS. SE HA COMPROBADO UN RESULTADO ESPECIALMENTE BENEFICIOSO EN PACIENTES CON ARTRITIS REUMATOIDE (AR). ASIMISMO SE HAN COMPROBADO EFECTOS SIGNIFICATIVOS EN VARIABLES CLINICAS TALES COMO LA RIGIDEZ MATUTINA, ARTICULACIONES ABOTAGADAS, Y SIMILAR.
Description
Utilización de la eritropoyetina en el
tratamiento de artritis reumatoide.
La presente invención se refiere a nuevas
utilizaciones de la conocida proteína eritropoyetina (EPO), o
substancias que tienen la actividad que se describe a
continuación.
La eritropoyetina es un regulador humoral de la
eritropoyesis, que estimula la producción de eritrocitos. En
condiciones normales, es producida en cantidades suficientes en el
riñón y en el hígado.
En el caso de choques hipóxicos (tales como
pérdidas masivas de sangre), la producción de eritropoyetina
necesita ser incrementada, lo que significa que tiene que ser
sintetizada de nuevo. En condiciones de ausencia de enfermedad, los
niveles de eritropoyetina en la circulación son extremadamente
bajos.
Ciertas enfermedades o efectos secundarios de
tratamientos de ciertas enfermedades conducen a anemia crónica, que
sobrecarga la capacidad de producción de eritropoyetina, o que no se
puede cumplir por los propios recursos de eritropoyetina del cuerpo.
Estas enfermedades comprenden insuficiencia crónica del riñón,
anemias asociadas con estados malignos, anemia en neonatos, anemia
crónica asociada a artritis reumatoide (ACD), anemia después de
trasplante de tuétano de hueso, anemia aplásica, síndrome
mieloplásico y varias enfermedades relacionadas con la hemoglobina.
También se ha observado la producción de efectos secundarios de
anemia en diferentes quimioterapias y en la utilización de terapia
AZT. En estos casos puede ser de ayuda la administración de EPO para
incrementar la producción de eritrocitos.
La EPO humana existe como proteína recombinante,
que asegura que se pueden producir cantidades suficientes en una
forma muy pura.
Varios estudios con eritropoyetina humana
recombinante (r-hu-Epo) han sido
llevados a cabo principalmente en pacientes que han sido sometidos a
diálisis renal a causa de fallo renal crónico, en el que tiene lugar
una producción disminuida de Epo y una anemia grave que requiere
transfusiones de sangre regulares. La corrección de anemia mediante
r-hu-Epo se demostró en estos casos
que presentaba efectos secundarios mínimos (16,17,18). En pacientes
de SIDA tratados con Zidovudine, que provoca supresión de tuétano de
hueso, la administración de 100 U
r-hu-Epo/kg tres veces a la semana
por vía intravenosa, disminuyó significativamente las exigencias de
transfusión (19).
La presente invención da a conocer una nueva
utilización de la eritropoyetina que no está relacionada
directamente con sus características estimulantes. Esta utilización
es específicamente clara en artritis reumatoide, que por lo tanto se
describe más específicamente como ejemplo explicativo de la
invención.
La artritis reumatoide es una enfermedad
inflamatoria de las membranas sinoviales, que se expresa
habitualmente a sí misma en forma de poliartritis simétrica. Durante
el curso de la enfermedad, el 70% de pacientes de artritis
reumatoide (RA) desarrolla un cierto tipo de anemia (1), que puede
ser debida a deficiencia de hierro (2,3), deficiencia de vitamina
B12 o deficiencia de ácido fólico (4,5), hemólisis o reacciones
adversas frente a los medicamentos antirreumáticos (6,7). Además, el
RA activo se ve acompañado frecuentemente (cerca de 50%) por anemia
de enfermedad crónica (ACD) (8).
Los factores involucrados en la patogénesis de
ACD son eritropoyesis ineficaz (9), interleuquina-1
(10), factor \alpha de necrosis tumoral
(TNF-\alpha) (11), síntesis de eritropoyetina
disminuida (5,12,13) y/o respuesta disminuida a la eritropoyetina
por el tuétano de hueso (14,15).
Hasta el momento, se han llevado a cabo sólo unos
pocos estudios con r-hu-Epo en
pacientes RA. Se ha observado aumento d la hemoglobina (Hb) en dos
pacientes de anemia RA tratados con
r-hu-Epo, 125-250
IU/kg tres veces a la semana, observándose un aumento significativo
de hematocrito (20).
Los inventores han tratado diez pacientes de RA
que se han visto afectados de ACD con EPO humano recombinante.
En todos los pacientes de RA se observó un
aumento de la hemoglobina. A pesar de una amplia gama de valores, el
incremento en hemoglobina se hizo significativo después de la
segunda semana de tratamiento con EPO humana recombinante.
Además de este resultado esperado del tratamiento
de EPO, se consiguió mediante este tratamiento un efecto beneficioso
distinto e inesperado.
La invención prevé por lo tanto la utilización de
eritropoyetina o de una substancia que tenga una actividad similar a
la eritropoyetina en la preparación del producto farmacéutico para
el tratamiento de inflamaciones crónicas, especialmente las
relacionadas con enfermedades (auto-)inmunes, en particular RA. En
RA, los inventores han descubierto una mejora general en los
parámetros clínicos para evaluar la actividad de la enfermedad.
Especialmente notables son los resultados en variables clínicas
tales como dolores y rigidez matinal tal como se indicará más
adelante. Se observó también después de dos semanas de tratamiento
una significativa disminución en el número de articulaciones
débiles. Los cambios en otros parámetros clínicos no alcanzaron
significación estadística debido a la amplia gama de valores y al
pequeño número de pacientes en el estudio. No obstante, cuando los
parámetros fueron expresados en forma de porcentajes de su valor de
línea base, se observaron mejoras significativas.
Además de este efecto en las variables clínicas,
se apreció otro efecto positivo adicional en forma de una sensación
general de bienestar en los pacientes tratados.
De acuerdo con la invención, cualquier
eritropoyetina que tiene el efecto mejorador en inflamaciones
crónicas puede ser utilizada. Preferentemente, esta eritropoyetina
no es inmunogénica, de manera que puede ser administrada de forma
repetida. Esto conducirá usualmente a la utilización de
eritropoyetina humana de cualquier origen, si bien la eritropoyetina
recombinante parece ser el producto elegido a causa de su pureza y
calidad constante. Por otra parte, puede ser posible utilizar formas
truncadas no humanas de eritropoyetina de mamíferos siempre que
tengan la actividad y que no sean inmunogénicas en la administración
normal a los pacientes. Los mutantes seleccionados (de acción más
prolongada, más estables), fragmentos o derivados de eritropoyetina
pueden ser también utilizados siempre que cumplan ambos
criterios.
Es interesante observar que los pacientes que no
tienen un tipo de anemia pueden por lo tanto ser tratados con EPO.
No obstante, se tiene que tener cuidado de que los niveles de Hb no
aumenten hasta valores perjudiciales. Se conocen en este sector
formas de reducir los niveles de Hb.
Asimismo, será necesario asegurar que no se
presenta hipertensión a nivel perjudicial. Son también bien
conocidas en este sector las formas de evitar dicha reacción.
Uno de los mecanismos por el que la EPO puede
mejorar los síntomas de la enfermedad en RA (u otras inflamaciones
crónicas) es que moviliza hierro hacia la producción de hemoglobina.
Es conocido que se forman depósitos de hierro (libre y/o unido en
ferritina) en el líquido sinovial de pacientes afectados por RA. Los
niveles de hierro en el fluido sinovial se correlacionan con la
actividad de RA y por lo tanto se cree que el hierro está
involucrado en el inicio o mantenimiento de sinovitis de RA por
daños mediadores en los tejidos. El papel del hierro en la
patogénesis de RA se puede relacionar con el hecho de que el hierro
estimula la producción de radicales hidroxilo, que son agentes muy
potentes en la destrucción de cartílagos, membranas y proteínas. Una
explicación completa del papel y mecanismos del hierro en las
articulaciones inflamadas se puede encontrar en Vreugdenhil y otros
(23). En dicho estudio, se ha sugerido administrar queladores de
hierro a pacientes de RA. La EPO no efectúa quelatado de hierro. No
obstante, la EPO moviliza hierro para su incorporación en la
hemoglobina a través de transferina de suero. Por esta razón, la EPO
puede reducir los niveles de hierro en los fluidos sinoviales.
Otro mecanismo posible que puede ser responsable
del efecto beneficioso inesperado de la EPO (especialmente) en RA,
se puede hallar en su influencia en el equilibrio
T_{h1}/T_{h2}.
Uno de los parámetros funcionales clave que
determinan el resultado de las respuestas inmunes, por ejemplo,
agentes infecciosos, es la naturaleza de las citoquinas producidas
localmente por células inmunes. En este momento, se obtienen pruebas
de que las células T se pueden clasificar en T_{h1} y T_{h2};
ambas se caracterizan por un perfil de secreción de citoquina
distinto. Las células T_{h1} secretan IL-2 y
TNF-\gamma en el momento de la activación pero no
IL-4 ó IL-5, y las células T_{h2}
producen IL-4 e IL-5 pero no
IL-2 ó TNF-\gamma. El perfil de
citoquina diferencial de estas células CD4+T se correlaciona con
diferentes funciones efectoras ejercidas por estas células: las
células T_{h1} tienen efecto mediador en las respuestas de
hipersensibilidad de tipo retardado (DTH) y el T_{h2} proporciona
una ayuda superior para producciones de anticuerpos por células B.
Existe también un cierto soporte de la noción de que las células
T_{h1} y T_{h2} son progenicidad de células Th_{0} que pueden
producir IL-2, TNF-, IL-4 e
IL-5 simultáneamente. Perfil de secreción de
citoquina similar a la T_{h1}. En diferentes estudios con animales
y observaciones en enfermedades humanas, tales como lepra, se
consigue la prueba de que el equilibrio entre las respuestas
T_{h1} y T_{h2} determina el resultado, por ejemplo, de una
enfermedad infecciosa y de manifestaciones de enfermedad. En este
momento, una activación selectiva de células T similares a T_{h1}
se ha propuesto como modelo de etiopatogénesis de artritis
reumatoide. Las pruebas de esta hipótesis están constituidas por el
hecho de que, en el examen histopatológico de los tejidos
sinoviales, se observa una reacción inflamatoria similar a DTH que
es característica de una respuesta T_{h1}.
Algunas observaciones en los pacientes RA
tratados por los inventores con
r-hu-EPO han demostrado un aumento
en los niveles de IgE en el suero, lo que es coherente con el
concepto de que la EPO puede dar soporte a una respuesta similar a
T_{h2}. Influenciando en otras maneras el equilibrio
T_{h1}-T_{h2} en un perfil de secreción de
citoquina más similar a T_{h2}. La prueba indirecta de esta
hipótesis está constituida por el hecho de que 2 de cada 3
monoclonales criados contra EPO son de clase IgE (la síntesis de IgE
está regulada por IL-4).
Cuando se administra EPO a ratas recién nacidas
se observa una producción neutrófila reducida. Esta producción
neutrófila reducida puede ser parcialmente responsable del efecto de
mejora observado en los pacientes de los inventores en el hecho de
que los neutrófilos desempeñan un papel clave en reacciones
inflamatorias.
También se ha observado que la EPO puede
contrarreaccionar en cierta forma la actividad de
TNF-\alpha. La TNF-\alpha es una
importante citoquina pro-inflamatoria.
\newpage
También puede ser el caso que la EPO dirija a las
multipotentes células sanguíneas progeneradoras a la producción de
eritrocitos en vez de granulocitos.
Este estudio se ha enfocado a los efectos de
r-hu-Epo en los parámetros de la
actividad de la enfermedad de RA. Es una parte de un proyecto que
estudia la patogénesis de ACD y posibles estrategias terapéuticas.
El efecto de r-hu-Epo en anemia y
metabolismo del hierro se ha informado de manera más detallada
(21).
Diez pacientes afectados de RA (22) fueron objeto
de estudio, cumpliendo los criterios para ACD tal como se propone
por Carwright (8). Se confirmó ACD por medición del hierro
detectable por manchado en una preparación de tuétano de hueso. Los
pacientes tratados previamente con hierro, vitamina B12, ácido
fólico y medicamentos citotóxicos fueron excluidos. Otras causas de
anemia se excluyeron también tales como presencia de hematuria,
prueba de sangre positiva oculta en deposiciones, eliminación
reducida de creatinina, hemólisis y vitamina B12 de ácido fólico
baja.
Las características demográficas en los pacientes
estudiados se resumen en la tabla I. Todos los pacientes utilizaban
una serie de medicamentos esteroides antiinflamatorios.
Se administró eritropoyetina humana recombinante
(r-hu-Epo, Boehringer, Mannheim,
Alemania), tres veces por semana con una dosis de 240 unidades/kg
por vía subcutánea en el muslo superior izquierdo durante 6
semanas.
Se llevó a cabo una evaluación detallada clínica
y de laboratorio en la entrada y semanalmente por el mismo médico,
hasta el final del estudio (6 semanas), a continuación a las semanas
9 y 12 después del inicio del estudio. Se utilizaron procesos
rutinarios de laboratorio para la evaluación de hemoglobina (Hb),
hematocrito (Ht), volumen corpuscular medio (MCV), hemoglobina
corporal media (MCH) y contaje de reticulocitos. Se midió el hierro
en el suero por vía espectrofotométrica (Instruchemie, Hilversum,
Holanda). La transferina y CRP fueron valorados con un nefelómetro
(Ablon Medical Systems, Leusden, Holanda) y la ferritina en suero
por ensayo inmune de enzimas en fase sólida (Ferrizyme, Abbott Labs,
Chicago, Estados Unidos de América). La velocidad de sedimentación
de eritrocitos (ESR) fue medida por el medida por el método
Westergren. El índice Ritchie, fuerza de sujeción, número de
articulaciones con hinchamiento, rigidez matinal y sensación
subjetiva de dolor (escala análoga visual, 0-10
puntos) fueron también evaluados. Se llevaron a cabo pruebas de
funcionamiento de hígado y riñón para controlar posibles efectos
secundarios.
Para su evaluación, todos los datos clínicos
fueron almacenados y analizados en un ordenador personal Wang
utilizando el programa Lotus 1-2-3.
La evaluación estadística de los resultados se realizó por la prueba
exacta de Fishers para diferencias de grupos. Los valores P de 0,05
o menos se consideraron significativos.
En todos los pacientes RA se observó un aumento
de hemoglobina (tabla II). A pesar de la amplia gama de valores, el
incremento en hemoglobina resultó significativo después de la
segunda semana de tratamiento en comparación con valores de línea
base. Cuando se interrumpió el tratamiento, la hemoglobina
permaneció significativamente alta en comparación con el valor de
línea base, pero disminuyó en la semana 12.
La deficiencia de hierro se desarrolló tal como
se ha mostrado por el hecho de que cinco pacientes fueron
caracterizados por niveles de ferritina inferiores a 40
\mug/ml.
Se observó en todos los pacientes una disminución
de ESR (tabla III), que se inició a la tercera semana de tratamiento
y permaneció de este modo hasta el final del estudio. Tal como se ha
mostrado la disminución en ocho pacientes fue de más de 20% de su
valor de línea base; lo que es altamente significativo. Lo mismo es
cierto para los valores CRP, pero debido a la amplia gama en valores
absolutos y pequeño número de pacientes investigados, no se pudo
calcular la significación. No obstante, expresando los valores como
porcentaje del valor de línea base, también de esta manera después
de la tercera semana de tratamiento, se observó una significativa
disminución en los niveles de CRP.
Ambos parámetros (PS y MS) mostraron durante el
seguimiento una tendencia a la disminución (tabla IV). Provocada por
la variabilidad en valores absolutos y el pequeño número de
pacientes, no se pudo calcular la significación. Cuando los valores
fueron expresados en porcentaje del valor de línea base, el PS se
redujo significativamente después de la tercera semana de
tratamiento y el MS después de la sexta semana.
Todos los parámetros, tal como se ha mostrado en
la tabla V, mostraron una continua tendencia a la mejora que se
prolongó durante el período de tratamiento y también después del
mismo. En los cambios absolutos en el número de las articulaciones
débiles se pudo calcular una reducción significativa después de la
tercera semana de tratamiento. También se observó una disminución
continua en el número de articulaciones con hinchamiento desde T3 y
en T9 nueve de cada diez pacientes tenían menos articulaciones con
hinchamiento, lo que era altamente significativo.
Provocado por la variación de valores
individuales de GS, fue imposible calcular la significación. No
obstante, cuando los valores se expresaron como porcentaje de sus
valores de línea base después de tres semanas de tratamiento, se
observó un incremento significativo en GS. Se debe mencionar que GS
permaneció estable en tres pacientes durante las investigaciones de
los inventores.
(Tabla pasa a página
siguiente)
* Se refiere a número de semanas de
tratamiento.
** Marca el período de tratamiento cuando las
diferencias entre línea base pasaron a ser significativas.
(Tabla pasa a página
siugiente)
* Se refiere al número de semanas de
tratamiento.
** Indica el período de tratamiento cuando las
diferencias en comparación con los valores de línea base pasaron a
ser significativas. P > 0,05, prueba exacta de Fishers.
* Se refiere al número de semanas de
tratamiento.
** Indica el período de tratamiento cuando las
diferencias en comparación con los valores de línea base pasaron a
ser significativas. P > 0,05, prueba exacta de Fishers.
* Se refiere al número de semanas de
tratamiento.
** Indica el período de tratamiento cuando las
diferencias en comparación con los valores de línea base pasaron a
ser significativas. P > 0,05, prueba exacta de Fishers.
\newpage
1. Mowat MG: Hematologic abnormalities in
rheumatoid arthritis. Semin Arthr Rheum 1971;
1:383-390.
2. Hansen TM, Hansen HE,
Birgens HS, Hölund B, Lorenzen I: Serum
ferritin and the assessment of iron deficiency in rheumatoid
arthritis. Scand J Rheumatol 1983;
12:353-359.
3. Vreugdenhil G, Baltus CAM,
Van Eijk HG, AJG Swaak: Anemia of chronic disease.
Diagnostic significance of erythrocyte and serological parameters in
iron deficient rheumatoid arthritis ptients. Br J Rheumatol
1990; 29:105-110.
4. Couchman KG, Bieder L,
Wigley RD, Glenday AG: Vitamin B12 absorption and
gastric antibodies in rheumatoid arthritis. NZ Med J
1968; 153-156.
5. Vreugdenhil G, Wognum AW, Van
Eijk HG, AJG Swaak: Anemia in rheumatoid arthritis. The
role of iron, vitamin B12 and folic acid deficiency and
erythropoietin responsiveness. Ann Rheum Dis 1990;
49:93-98.
6. Van de Putte LBA: Pancytopenia related
to azathioprine in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis
1988; 47(6):503-505.
7. Dinant HJ, De Maat CEM:
Erythropoiesis and mean cell lifespan in normal subjects and
patients with the anemia of rheumatoid arthritis. Br J
Hematol 1979; 39:437-444.
8. Cartwright GE and Lee GR: The anemia of
chronic disorders. Br J Hematol 1971;
21:147-152.
9. Williams RA, Samson D,
Tikerpae J, Crowne H, Gumpel JM: In vitro
studies of ineffective erythropoiesis in rheumatoid arthritis.
Ann Rheum Dis 1982; 41:502-507.
10. Maury CPJ, Andersson LC,
Teppo AM, Patanen S, Juronen E: Mechanisms of
anemia in rheumatoid arthritis: demonstration of raised
interleukin-1 beta concentrations in anemic patients
and of interleukin-1 beta mediated suppression of
normal erythropoiesis and proliferation of human erythroleukemia
cells in vitro. Ann Rheum Dis 1988;
47:972-978.
11. Roodman GD: Mechanisms of erythroid
suppression in anemia of chronic disease. Blood Cells
1987; 13:171-184.
12. Ward HP, Gordon B,
Picket JC: Serum levels of erythropoietin in rheumatoid
arthritis. J Lab Clin Med 1969;
74:93-97.
13. Baer AN, Dessypris N,
Goldwasser E, Krantz SB: Blunted erythropoietin
response to anemia in rheumatoid arthritis. Br J Hematol
1987; 66:559-564.
14. Zucker S, Lysik RM, Di
Stefano M: Cancer cell inhibition on erythropoiesis. J Lab
Clin Med 1980; 99:770-782.
15. Harvey AR, Clarke BJ,
Chui DHK, Kean F, Buchanan WW: Anemia
associated with rheumatoid disease. Inverse correlation between
erythropoiesis and both IgM and rheumatoid factor levels. Arthr
Rheum 1983; 26:28-34.
16. Esbach JW, Egrie JC,
Downing MR: Correction of the anemia of endstage renal
disease with recombinant human erythropoietin results of a phase I
an II clinical trial. N Eng J Med 1987;
316:73-78.
17. Urabe A, Tokaku F,
Mimura N: Therapeutic effect of recombinant human
erythropietin in anemia caused by chronic renal disease. Exp
Hematol 1987; 15:438-441.
18. Ponticelli C, Casat S:
Correction of anemia with recombinant human erythropoietin.
Nephron 1989; 52:201-208.
19. Fischl M, Galpin JE,
Levine JD: Recombinant human erythropoietin for patients with
AIDS treated with Zidovudine. N Eng J Med 1990;
21:1488-1493.
20. Pincus T, Olsen NJ,
Russel IJ: Multicenter study of recombinant human
erythropoietin in correction of anemia in rheumatoid arthritis.
Am J Med 1990; 89:161-168.
21. Vreugdenhil G, Manger B,
Nieuwenhuizen C, van Eijk HG, Swaak AJG: Iron stores and
serum transferrin receptor levels during recombinant human
erythropoietin treatment of anemia in rheumatoid arthritis. Ann
of Hematol 1992; 65:265-268.
\newpage
22. Arvett FC, Edworthy S,
Bloch DE: The American Rheumatism Association 1987, revised
criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthr
Rheum 1988; 31:315-324.
23. Synovial Iron Deposition and Rheumatoid
Arthritis. G Vreugdenhil and AJG Swaak in: Handbook on
metal-ligand interactions in biological fluids vol.
2 cuarta parte, capítulo 5 sección c. Editor: Guy Berthon:
1993.
Claims (7)
1. Utilización de eritropoyetina o una substancia
que tenga actividad similar a la eritropoyetina en la preparación de
un producto farmacéutico para el tratamiento de inflamaciones
crónicas.
2. Utilización, según la reivindicación 1, en la
que la inflamación está asociada a una enfermedad inmune.
3. Utilización, según la reivindicación 2, en la
que la enfermedad inmune es una enfermedad autoinmune.
4. Utilización, según la reivindicación 3, en la
que la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide.
5. Utilización de eritropoyetina o de una
substancia que tenga actividad similar a la eritropoyetina en la
preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento como
mínimo de uno de los siguientes síntomas asociados al artritis
reumatoide: rigidez matinal, articulaciones doloridas e hinchadas,
pérdida de fuerza de sujeción y dolores.
6. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la eritropoyetina es
eritropoyetina humana.
7. Utilización, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la eritropoyetina o
substancia que tiene dicha actividad es de origen recombinante.
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| US5952226A (en) * | 1996-11-05 | 1999-09-14 | Modex Therapeutiques | Hypoxia responsive EPO producing cells |
| DE19734293A1 (de) * | 1997-08-08 | 1999-02-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von pharmazeutischen Kombinationspräparaten enthaltend Erythropoietin und Eisenpräparate zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen |
| AU2001254625B2 (en) * | 2000-05-02 | 2006-02-02 | Action Pharma A/S | Use of alpha-MSH and EPO for preventing or treating ischemic conditions |
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