ES2206758T3 - Derivados de vitamina d 16-ene. - Google Patents
Derivados de vitamina d 16-ene.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN DERIVADO DE VITAMINA D DE FORMULA GENERAL (1): DONDE X REPRESENTA UN ATOMO DE OXIGENO O AZUFRE; R 11 REPRESENTA UN GRUPO HIDROCARBONADO ALIFATICO S ATURADO O INSATURADO QUE PUEDE ESTAR SUSTITUIDO POR UN GRUPO HIDROXILO O POR UN GRUPO HIDROXILO PROTEGIDO, O UN GRUPO - COR SUB,17 , DONDE R 12 REPRESENTA UN GRUPO ALQUILO, ARILO O ALCOXI; R 2 REPRESENTA OR 9 O UN ATOMO DE HIDROGENO; Y R 9 Y R 10 REPRESENTAN CADA UNO UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO HIDROXILO.
Description
Derivados de vitamina D
16-ene.
La presente invención se refiere a derivados de
vitamina D novedosos con alta capacidad de unión a los receptores de
vitamina D y débil actividad hipercalcémica, compuestos útiles como
agentes farmacéuticos tales como agentes antitumorales, agentes
antirreumáticos, etc., e intermedios sintéticos novedosos que son
útiles para la síntesis de dichos compuestos.
Las vitaminas D_{3} activadas incluyendo
1\alpha,25-dihidroxi vitamina D_{3} son
conocidas por tener muchas actividades fisiológicas tales como la
regulación del catabolismo del calcio, la inhibición del crecimiento
y la inducción de la diferenciación de células tumorales, la
inmunorregulación. No obstante, algunas vitaminas D_{3} activadas
ocasionan desventajosamente hipercalcemia durante la administración
a largo plazo y continua de manera que no son adecuadas para su uso
como agentes antitumorales, agentes antirreumáticos o similares.
Así, se han sintetizado y examinado varios derivados de vitamina D
con el fin de separar las actividades de estas vitaminas D.
Por ejemplo, en JPA Núm. 267550/86 se describe
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(S)-(3-hidroxi-3-metilbutiloxi)-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trieno
y en JPA Núm. 330714/95 se describe un derivado de vitamina D
sustituido con un átomo de azufre en la posición 22.
Algunos derivados de vitamina D que tienen un
enlace doble en la posición 16 se describen en JPA Núm. 9861/60, JPA
Núm. 17019/91, JPA Núm. 188159, JPA Núm. 40975/94, JPA Núm.
179418/95, USP Núm. 5087619 y USP Núm. 5145846, etc. No obstante,
ninguno de estos compuestos es mencionado por tener actividad
hipercalcémica débil.
Muchos de estos compuestos de vitamina D
conocidos tienen una alta capacidad de unión a los receptores de
vitamina D pero una intensa actividad hipercalcémica, o débil
actividad hipercalcémica pero insatisfactoria capacidad de unión a
los receptores de vitamina D. Por consiguiente, sería deseable
desarrollar compuestos prometedores con alta capacidad de unión a
los receptores de vitamina D y débil actividad hipercalcémica.
Como resultado de estudios cuidadosos de
compuestos con alta capacidad de unión a los receptores de vitamina
D y actividad hipercalcémica débil en vista de los problemas
anteriores, los autores de la presente invención han encontrado que
los compuestos 1\alpha,3\beta-dihidroxi de
fórmula general (1):
donde X representa un átomo de oxígeno o un átomo
de azufre, R_{11} representa un grupo hidrocarbonado alifático
saturado o insaturado que puede estar sustituido con un grupo
hidroxilo o un grupo hidroxilo protegido, o un
grupo-COR_{12} donde R_{12} representa un grupo
alquilo, arilo o alcoxi o R_{11} es un grupo
(2):
donde R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, o se combinan para representar =O, siempre que R_{3} y
R_{4} no sean grupos hidroxilo simultáneamente, cada uno de
R_{5} y R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, pero R_{6} no puede ser un grupo hidroxilo
simultáneamente con R_{3} o R_{4}, m representa un entero de 1 a
4, y n representa un entero de 0 a 2; o un grupo
(3):
donde R_{5} y R_{6} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, cada uno de R_{7} y R_{8} representa un átomo de
hidrógeno o se combinan para representar un enlace covalente, p
representa un entero de 1 a 3, y q representa un entero de 0 a 2,
R_{2} representa OH y R_{10} representa un átomo de hidrógeno
que tiene una alta capacidad de unión a los receptores de vitamina D
y débil actividad hipercalcémica, y de este modo completaron la
presente
invención.
Según un aspecto de la presente invención, se
proporcionan derivados de
1\alpha,3\beta-dihidroxi vitamina D de fórmula
general (1):
donde X representa un átomo de oxígeno o un átomo
de azufre, R_{11} representa un grupo hidrocarbonado alifático
saturado o insaturado que puede estar sustituido con un grupo
hidroxilo o un grupo hidroxilo protegido, o un
grupo-COR_{12} donde R_{12} representa un grupo
alquilo, arilo o alcoxi o R_{11} es un grupo
(2):
donde R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, o se combinan para representar =O, siempre que R_{3} y
R_{4} no sean grupos hidroxilo simultáneamente, cada uno de
R_{5} y R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, pero R_{6} no puede ser un grupo hidroxilo
simultáneamente con R_{3} o R_{4}, m representa un entero de 1 a
4, y n representa un entero de 0 a 2; o un grupo
(3):
donde R_{5} y R_{6} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, cada uno de R_{7} y R_{8} representa un átomo de
hidrógeno o se combinan para representar un enlace covalente, p
representa un entero de 1 a 3, y q representa un entero de 0 a 2,
R_{2} representa OH y R_{10} representa un átomo de
hidrógeno.
En la fórmula general (1), R_{11} es
preferiblemente un grupo hidrocarbonado alifático
C_{1}-C_{15} saturado que puede estar sustituido
con un grupo hidroxilo.
En la fórmula general (1), R_{11} es
preferiblemente un grupo hidrocarbonado alifático
C_{2}-C_{15} insaturado que puede estar
sustituido con un grupo hidroxilo.
En la fórmula general (1), R_{11} es
preferiblemente un grupo (2):
donde R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, o se combinan para representar =O, siempre que R_{3} y
R_{4} no sean grupos hidroxilo simultáneamente, cada uno de
R_{5} y R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, pero R_{6} no puede ser un grupo hidroxilo
simultáneamente con R_{3} o R_{4}, m representa un entero de 1 a
4, y n representa un entero de 0 a 2; o un grupo
(3):
donde R_{5} y R_{6} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, cada uno de R_{7} y R_{8} representa un átomo de
hidrógeno o se combinan para representar un enlace covalente, p
representa un entero de 1 a 3, y q representa un entero de 0 a
2.
En la fórmula general (1), R_{11} es
especialmente preferiblemente un grupo
3-hidroxi-3-metilbutilo.
En una realización de los compuestos
representados por la fórmula general (1), la posición 20 está en
configuración S.
En otra realización de los compuestos
representados por la fórmula general (1), la posición 20 está en
configuración R.
Entre los ejemplos específicos de los compuestos
representados por la fórmula general (1) se incluye
1,3-dihidroxi-20-(3-hidroxi-3-metilbutiltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno.
Entre los ejemplos de este compuesto definidos estéricamente se
incluyen
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(S)-(3-hidroxi-3-metilbutiltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
y
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(R)-(3-hidroxi-3-metilbutiltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno.
Entre otros ejemplos específicos de los
compuestos representados por la fórmula general (1) se incluyen
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(R)-((E)-4-hidroxi-4-metil-2-penteniltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
y
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(R)-((E)-4-etil-4-hidroxi-2-hexeniltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno.
Entre otros ejemplos específicos de los
compuestos representados por la fórmula general (1) se incluyen
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(S)-(2-hidroxi-2-metilpropiltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno;
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(R)-(2-hidroxi-2-metilpropiltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno;
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(S)-{2(S)-hidroxi-3-metilbutiloxi}-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno;
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(S)-{2(R)-hidroxi-3-metilbutiloxi}-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno;
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(S)-(2-etil-2-hidroxibutiltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno;
y
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(R)-(2-etil-2-hidroxibutiltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporcionan los compuestos de fórmula general (4):
donde X representa un átomo de oxígeno o un átomo
de azufre, R_{11} representa un grupo hidrocarbonado alifático
saturado o insaturado que puede estar sustituido con un grupo
hidroxilo o un grupo hidroxilo protegido, o un grupo
-COR_{12} donde R_{12} representa un grupo alquilo, arilo o
alcoxi o R_{11} es un grupo
(2):
donde R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, o se combinan para representar =O, siempre que R_{3} y
R_{4} no sean grupos hidroxilo simultáneamente, cada uno de
R_{5} y R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, pero R_{6} no puede ser un grupo hidroxilo
simultáneamente con R_{3} o R_{4}, m representa un entero de 1 a
4, y n representa un entero de 0 a 2; o un grupo
(3):
donde R_{5} y R_{6} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, cada uno de R_{7} y R_{8} representa un átomo de
hidrógeno o se combinan para representar un enlace covalente, p
representa un entero de 1 a 3, y q representa un entero de 0 a 2 y
R_{9} y R_{10} pueden ser iguales o diferentes y cada uno
representa un átomo de hidrógeno o un grupo
protector.
En la fórmula general (4), R_{11} es
preferiblemente un grupo hidrocarbonado alifático
C_{1}-C_{15} saturado que puede estar sustituido
con un grupo hidroxilo.
En la fórmula general (4), R_{11} es
preferiblemente un grupo hidrocarbonado alifático
C_{2}-C_{15} insaturado que puede estar
sustituido con un grupo hidroxilo.
En la fórmula general (4), R_{11} es
preferiblemente un grupo (2):
donde R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, o se combinan para representar =O, siempre que R_{3} y
R_{4} no sean grupos hidroxilo simultáneamente, cada uno de
R_{5} y R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, pero R_{6} no puede ser un grupo hidroxilo
simultáneamente con R_{3} o R_{4}, m representa un entero de 1 a
4, y n representa un entero de 0 a 2; o un grupo
(3):
donde R_{5} y R_{6} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, cada uno de R_{7} y R_{8} representa un átomo de
hidrógeno o se combinan para representar un enlace covalente, p
representa un entero de 1 a 3, y q representa un entero de 0 a
2.
En la fórmula general (4), R_{11} es
especialmente preferiblemente un grupo
3-hidroxi-3-metilbutilo.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporcionan los compuestos de fórmula general (24):
donde R_{9} y R_{10} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
protector.
Según otro aspecto adicional de la presente
invención, se proporcionan los compuestos de fórmula general
(5):
donde R_{9} y R_{10} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
protector, y el doble enlace conjugado de la fórmula puede estar
protegido con un grupo
protector.
Según otro aspecto adicional de la presente
invención, se proporcionan los compuestos de fórmula general
(6):
donde R_{9} y R_{10} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
protector.
Según otro aspecto adicional de la presente
invención, se proporcionan los compuestos de fórmula general
(7):
donde R_{9} y R_{10} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
protector.
Según otro aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para preparar un derivado
de vitamina D de fórmula general (1):
donde X representa un átomo de oxígeno o un átomo
de azufre, R_{11} representa un grupo hidrocarbonado alifático
saturado o insaturado que puede estar sustituido con un grupo
hidroxilo o un grupo hidroxilo protegido, o un grupo
-COR_{12} donde R_{12} representa un grupo alquilo, arilo o
alcoxi o R_{11} es un grupo
(2):
donde R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, o se combinan para representar =O, siempre que R_{3} y
R_{4} no sean grupos hidroxilo simultáneamente, cada uno de
R_{5} y R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, pero R_{6} no puede ser un grupo hidroxilo
simultáneamente con R_{3} o R_{4}, m representa un entero de 1 a
4, y n representa un entero de 0 a 2; o un grupo
(3):
donde R_{5} y R_{6} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, cada uno de R_{7} y R_{8} representa un átomo de
hidrógeno o se combinan para representar un enlace covalente, p
representa un entero de 1 a 3, y q representa un entero de 0 a 2,
R_{2} representa OH y R_{10} representa un átomo de hidrógeno,
cuyo procedimiento comprende someter un compuesto de fórmula general
(4a):
donde X representa un átomo de oxígeno o un átomo
de azufre, R_{1} representa un grupo hidrocarbonado alifático
saturado o insaturado que puede estar sustituido con un grupo
hidroxilo o un grupo hidroxilo protegido, o un grupo
-COR_{12} donde R_{12} representa un grupo alquilo, arilo o
alcoxi, y R_{9} y R_{10} pueden ser iguales o diferentes y cada
uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector, a
fotorreacción, isomerización térmica y
desprotección.
Según otro aspecto adicional de la presente
invención, se proporcionan agentes farmacéuticos que comprenden un
derivado de vitamina D de fórmula general (1).
La Fig. 1 es una gráfica que muestra los
resultados del análisis del nivel de calcio ionizado en sangre tras
la administración de una vitamina D_{3} activada o derivados de
vitamina D_{3}.
La Fig. 2 es una gráfica que muestra los
resultados del análisis del nivel de calcio ionizado en sangre tras
la administración de una vitamina D_{3} activada o derivados de
vitamina D_{3}.
La Fig. 3 es una gráfica que muestra los
resultados del análisis del nivel de calcio ionizado en sangre tras
la administración de una vitamina D_{3} activada o derivados de
vitamina D_{3}.
La Fig. 4 es una gráfica que muestra los
resultados del ensayo de evaluación de la actividad inductora de
diferenciación de una vitamina D_{3} activada o derivados de
vitamina D_{3}.
La Fig. 5 es una gráfica que muestra los
resultados del ensayo de evaluación de la actividad inductora de
diferenciación de una vitamina D_{3} activada o derivados de
vitamina D_{3}.
La Fig. 6 es una gráfica que muestra los
resultados del ensayo de evaluación de la actividad inductora de
diferenciación de una vitamina D_{3} activada o derivados de
vitamina D_{3}.
Los términos utilizados aquí tienen los
siguientes significados a no ser que se especifique lo
contrario.
El grupo hidrocarbonado alifático saturado
significa generalmente un grupo alquilo lineal o ramificado que
contiene de 1 a 15 átomos de carbono, tal como los grupos metilo,
etilo, n-propilo, 1-propilo,
n-butilo, s-butilo,
i-butilo y t-butilo así como los
grupos pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decanilo,
preferiblemente los grupos 3-metilbutilo,
3-etilpentilo, 4-metilpentilo,
3-(n-propil)hexilo,
4-etilhexilo, 5-metilhexilo,
6-metilheptilo, 5-etilheptilo y
4-(n-propil)heptilo o similares, más
preferiblemente los grupos 3-metilbutilo,
3-etilpentilo y 4-metilpentilo o
similares.
El grupo hidrocarbonado alifático saturado
generalmente significa un grupo alquenilo o alquinilo lineal o
ramificado que contiene de 2 a 15 átomos de carbono, tal como los
grupos 2-propenilo, 2-butenilo,
3-butenilo, 2-pentenilo,
3-pentenilo, 4-pentenilo,
2-hexenilo, 3-hexenilo,
4-hexenilo, 5-hexenilo,
2-heptenilo, 3-heptenilo,
4-heptenilo, 5-heptenilo,
6-heptenilo, 2-propinilo,
2-butinilo, 3-butinilo,
2-pentinilo, 3-pentinilo,
4-pentinilo, 2-hexinilo,
3-hexinilo, 4-hexinilo,
5-hexinilo, 2-heptinilo,
3-heptinilo, 4-heptinilo,
5-heptinilo y 6-heptinilo, en los
que cualquier átomo de hidrógeno puede estar sustituido con uno o
más grupos alquilo como se ha mencionado antes, y el doble enlace
puede estar en configuración cis o trans. Son preferidos los grupos
4-metil-2-pentinilo,
4-etil-2-hexinilo,
4-metil-2-pentenilo
y 4-etil-2-hexenilo
o similares.
El grupo hidrocarbonado alifático saturado o
insaturado que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo
significa dicho grupo hidrocarbonado alifático saturado o insaturado
en el que cualquier átomo de hidrógeno puede estar sustituido con
uno o más grupos hidroxilo, por ejemplo, 0, 1, 2, 3 grupos
hidroxilo, preferiblemente 1 ó 2 grupos hidroxilo, más
preferiblemente un grupo hidroxilo. Entre los ejemplos específicos
distintos de los grupos hidrocarbonados alifáticos mencionados antes
se incluyen grupos hidrocarbonados alifáticos superiores tales como
los grupos
2-hidroxi-2-metipropilo,
3-hidroxi-2-metilpropilo,
2,3-dihidroxi-2-metilpropilo,
2-etil-2-hidroxibutilo,
2-etil-3-hidroxibutilo,
2-etil-2,3-dihidroxibutilo,
2-hidroxi-2-(n-propil)pentilo,
3-hidroxi-2-(n-propil)pentilo,
2,3-dihidroxi-2-(n-propil)pentilo,
2-hidroxi-3-metilbutilo,
3-hidroxi-3-metilbutilo,
4-hidroxi-3-metilbutilo,
2,3-dihidroxi-3-metilbutilo,
2,4-dihidroxi-3-metilbutilo,
3,4-dihidroxi-3-metilbutilo,
3-etil-2-hidroxipentilo,
3-etil-3-hidroxipentilo,
3-etil-4-hidroxipentilo,
3-etil-2,3-dihidroxipentilo,
3-etil-2,4-dihidroxipentilo,
3-etil-3,4-dihidroxipentilo,
2-hidroxi-3-(n-propil)hexilo,
3-hidroxi-3-(n-propil)hexilo,
4-hidroxi-3-(n-propil)hexilo,
2,3-dihidroxi-3-(n-propil)hexilo,
2,4-dihidroxi-3-(n-propil)hexilo,
3,4-dihidroxi-3-(n-propil)hexilo,
3-hidroxi-4-metilpentilo,
4-hidroxi-4-metilpentilo,
5-hidroxi-4-metilpentilo,
3,4-dihidroxi-4-metilpentilo,
3,5-dihidroxi-4-metilpentilo,
4,5-dihidroxi-4-metilpentilo,
4-etil-3-hidroxihexilo,
4-etil-4-hidroxihexilo,
4-etil-5-hidroxihexilo,
4-etil-3,4-dihidroxihexilo,
4-etil-3,5-dihidroxihexilo,
4-etil-4,5-dihidroxihexilo,
3-hidroxi-4-(n-propil)heptilo,
4-hidroxi-4-(n-propil)heptilo,
5-hidroxi-4-(n-propil)heptilo,
3,4-dihidroxi-4-(n-propil)heptilo,
3,5-dihidroxi-4-(n-propil)heptilo,
4,5-dihidroxi-4-(n-propil)heptilo,
4-hidroxi-5-metilhexilo,
5-hidroxi-5-metilhexilo,
6-hidroxi-5-metilhexilo,
4,5-dihidroxi-5-metilhexilo,
4,6-dihidroxi-5-metilhexilo,
5,6-dihidroxi-5-metilhexilo,
5-etil-4-hidroxiheptilo,
5-etil-5-hidroxiheptilo,
5-etil-6-hidroxiheptilo,
5-etil-4,5-dihidroxiheptilo,
5-etil-4,6-dihidroxiheptilo,
5-etil-5,6-dihidroxiheptilo,
4-hidroxi-5-(n-propil)octilo,
5-hidroxi-5-(n-propil)octilo,
6-hidroxi-5-(n-propil)octilo,
4,5-dihidroxi-5-(n-propil)octilo,
4,6-dihidroxi-5-(n-propil)octilo,
5,6-dihidroxi-5-(n-propil)octilo,
5-hidroxi-6-metilheptilo,
6-hidroxi-6-metilheptilo,
7-hidroxi-6-metilheptilo,
5,6-dihidroxi-6-metilheptilo,
5,7-dihidroxi-6-metilheptilo,
6,7-dihidroxi-6-metilheptilo,
6-etil-5-hidroxioctilo,
6-etil-6-hidroxioctilo,
6-etil-7-hidroxioctilo,
6-etil-5,6-hidroxioctilo,
6-etil-5,7-hidroxioctilo,
6-etil-6,7-hidroxioctilo,
5-hidroxi-6-(n-propil)nonilo,
6-hidroxi-6-(n-propil)nonilo,
7-hidroxi-6-(n-propil)nonilo,
5,6-dihidroxi-6-(n-propil)nonilo,
5,7-dihidroxi-6-(n-propil)nonilo,
6,7-dihidroxi-6-(n-propil)nonilo;
y los grupos
4-hidroxi-4-metil-2-pentenilo,
5-hidroxi-4-metil-2-pentenilo,
4,5-dihidroxi-4-metil-2-pentenilo,
4-etil-4-hidroxi-2-hexenilo,
4-etil-5-hidroxi-2-hexenilo,
4-etil-4,5-dihidroxi-2-hexenilo,
4-hidroxi-4-(n-propil)-2-heptenilo,
5-hidroxi-4-(n-propil)-2-heptenilo,
4,5-dihidroxi-4-(n-propil)-2-heptenilo,
5-hidroxi-5-metil-3-hexenilo,
6-hidroxi-5-metil-3-hexenilo,
5,6-dihidroxi-5-metil-3-hexenilo,
5-etil-5-hidroxi-3-heptenilo,
5-etil-6-hidroxi-3-heptenilo,
5-etil-5,6-dihidroxi-3-heptenilo,
5-hydroxi-5-(n-propil)-3-octenilo,
6-hidroxi-5-(n-propil)-3-octenilo,
5,6-dihidroxi-5-(n-propil)-3-octenilo,
4-hidroxi-5-metil-2-hexenilo,
5-hidroxi-5-metil-2-hexenilo,
6-hidroxi-5-metil-2-hexenilo,
4,5-dihidroxi-5-metil-2-hexenilo,
4,6-dihidroxi-5-metil-2-hexenilo,
5,6-dihidroxi-5-metil-2-hexenilo,
5-etil-4-hidroxi-2-heptenilo,
5-etil-5-hidroxi-2-heptenilo,
5-etil-6-hidroxi-2-heptenilo,
5-etil-4,5-dihidroxi-2-heptenilo,
5-etil-4,6-dihidroxi-2-heptenilo,
5-etil-5,6-dihidroxi-2-heptenilo
4-hidroxi-5-(n-propil)-2-octenilo,
5-hidroxi-5-(n-propil)-2-octenilo,
6-hidroxi-5-(n-propil)-2-octenilo,
4,5-dihidroxi-5-(n-propil)-2-octenil,
4,6-dihidroxi-5-(n-propil)-2-octenilo,
5,6-dihidroxi-5-(n-propil)-2-octenilo,
6-hidroxi-6-metil-4-heptenilo,
7-hidroxi-6-metil-4-heptenilo,
6,7-dihidroxi-6-metil-4-heptenilo,
6-etil-6-hidroxi-4-octenilo,
6-etil-7-hidroxi-4-octenilo,
6-etil-6,7-dihidroxi-4-octenilo,
6-hidroxi-6-(n-propil)-4-nonenilo,
7-hidroxi-6-(n-propil)-4-nonenilo,
6,7-dihidroxi-6-(n-propil)-4-nonenilo,
5-hidroxi-6-metil-3-heptenilo,
6-hidroxi-6-metil-3-heptenilo,
7-hidroxi-6-metil-3-heptenilo,
5,6-dihidroxi-6-metil-3-heptenilo,
5,7-dihidroxi-6-metil-3-heptenilo,
6,7-dihidroxi-6-metil-3-heptenil,
6-etil-5-hidroxi-3-octenilo,
6-etil-6-hidroxi-3-octenilo,
6-etil-7-hidroxi-3-octenilo,
6-etil-5,6-dihidroxi-3-octenilo,
6-etil-5,7-dihidroxi-3-octenilo,
6-etil-6,7-dihidroxi-3-octenilo,
5-hidroxi-6-(n-propil)-3-nonenilo,
6-hidroxi-6-(n-propil)-3-nonenilo,
7-hidroxi-6-(n-propil)-3-nonenilo,
5,6-dihidroxi-6-(n-propil)-3-nonenilo,
5,7-dihidroxi-6-(n-propil)-3-nonenilo,
6,7-dihidroxi-6-(n-propil)-3-nonenilo,
5-hidroxi-6-metil-2-heptenilo,
6-hidroxi-6-metil-2-heptenilo,
7-hidroxi-6-metil-2-heptenilo,
5,6-dihidroxi-6-metil-2-heptenilo,
5,7-dihidroxi-6-metil-2-heptenilo,
6,7-dihidroxi-6-metil-heptenilo,
6-etil-5-hidroxi-2-octenilo,
6-etil-6-hidroxi-2-octenilo,
6-etil-7-hidroxi-2-octenilo,
6-etil-5,6-dihidroxi-2-octenilo,
6-etil-5,7-dihidroxi-2-octenilo,
6-etil-6,7-dihidroxi-2-octenilo,
5-hidroxi-6-(n-propil)-2-nonenilo,
6-hidroxi-6-(n-propil)-2-nonenilo,
7-hidroxi-6-(n-propil)-2-nonenilo,
5,6-dihidroxi-6-(n-propil)-2-nonenilo,
5,7-dihidroxi-6-(n-propil)-2-nonenilo,
6,7-dihidroxi-6-(n-propil)-2-nonenilo,
4-hidroxi-4-metil-2-pentinilo,
5-hidroxi-4-metil-2-pentinilo,
4,5-dihidroxi-4-metil-2-pentinilo,
4-etil-4-hidroxi-2-hexinilo,
4-etil-5-hidroxi-2-hexinilo,
4-etil-4,5-dihidroxi-2-hexinilo,
4-hidroxi-4-(n-propil)-2-heptinilo,
5-hidroxi-4-(n-propil)-2-heptinilo,
4,5-dihidroxi-4-(n-propil)-2-heptinilo,
5-hidroxi-5-metil-3-hexinilo,
6-hidroxi-5-metil-3-hexinilo,
5,6-dihidroxi-5-metil-3-hexinilo,
5-etil-5-hidroxi-3-heptinilo,
5-etil-6-hidroxi-3-heptinilo,
5-etil-5,6-dihidroxi-3-heptinilo,
5-hidroxi-5-(n-propil)-3-octinilo,
6-hidroxi-5-(n-propil)-3-octinilo,
5,6-dihidroxi-5-(n-propil)-3-octinilo,
4-hidroxi-5-metil-2-hexinilo,
5-hidroxi-5-metil-2-hexinilo,
6-hidroxi-5-metil-2-hexinilo,
4,5-dihidroxi-5-metil-2-hexinilo,
4,6-dihidroxi-5-metil-2-hexinilo,
5,6-dihidroxi-5-metil-2-hexinilo,
5-etil-4-hidroxi-2-heptinilo,
5-etil-5-hidroxi-2-heptinilo,
5-etil-6-hidroxi-2-heptinilo,
5-etil-4,5-dihidroxi-2-heptinilo,
5-etil-4,6-dihidroxi-2-heptinilo,
5-etil-5,6-dihidroxi-2-heptinilo,
4-hidroxi-5-(n-propil)-2-octinilo,
5-hidroxi-5-(n-propil)-2-octinilo,
6-hidroxi-5-(n-propil)-2-octinilo,
4,5-dihidroxi-5-(n-propil)-2-octinilo,
4,6-dihidroxi-5-(n-propil)-2-octinilo,
5,6-dihidroxi-5-(n-propil)-2-octinilo,
6-hidroxi-6-metil-4-heptinilo,
7-hidroxi-6-metil-4-heptinilo,
6,7-dihidroxi-6-metil-4-heptinilo,
6-etil-6-hidroxi-4-octinilo,
6-etil-7-hidroxi-4-octinilo,
6-etil-6,7-dihidroxi-4-octinilo,
6-hidroxi-6-(n-propil)-4-noninilo,
7-hidroxi-6-(n-propil)-4-nonynilo,
6,7-dihidroxi-6-(n-propil)-4-noninilo,
5-hidroxi-6-metil-3-heptinilo,
6-hidroxi-6-metil-3-heptinilo,
7-hidroxi-6-metil-3-heptinilo,
5,6-dihidroxi-6-metil-3-heptinilo,
5,7-dihidroxi-6-metil-3-heptinilo,
6,7-dihidroxi-6-metil-3-heptinilo,
6-etil-5-hidroxi-3-octinilo,
6-etil-6-hidroxi-3-octinilo,
6-etil-7-hidroxi-3-octinilo,
6-etil-5,6-dihidroxi-3-octinilo,
6-etil-5,7-dihidroxi-3-octinilo,
6-etil-6,7-dihidroxi-3-octinilo,
5-hidroxi-6-(n-propil)-3-noninilo,
6-hidroxi-6-(n-propil)-3-noninilo,
7-hidroxi-6-(n-propil)-3-noninilo,
5,6-dihidroxi-6-(n-propil)-3-noninilo,
5,7-dihidroxi-6-(n-propil)-3-noninilo,
6,7-dihidroxi-6-(n-propil)-3-noninilo,
5-hidroxi-6-metil-2-heptinilo,
6-hidroxi-6-metil-2-heptinilo,
7-hidroxi-6-metil-2-heptinilo,
5,6-dihidroxi-6-metil-2-heptinilo,
5,7-dihidroxi-6-metil-2-heptinilo,
6,7-dihidroxi-6-metil-2-heptinilo,
6-etil-5-hidroxi-2-octinilo,
6-etil-6-hidroxi-2-octinilo,
6-etil-7-hidroxi-2-octinilo,
6-etil-5,6-dihidroxi-2-octinilo,
6-etil-5,7-dihidroxi-2-octinilo,
6-etil-6,7-dihidroxi-2-octinilo,
5-hidroxi-6-(n-propil)-2-noninilo,
6-hidroxi-6-(n-propil)-2-noninilo,
7-hidroxi-6-(n-propil)-2-noninilo,
5,6-dihidroxi-6-(n-propil)-2-noninilo,
5,7-dihidroxi-6-(n-propil)-2-noninilo,
6,7-dihidroxi-6-(n-propil)-2-noninilo
o similares, preferiblemente los grupos
3-hidroxi-3-metilbutilo,
4-hidroxi-3-metilbutilo,
3,4-dihidroxi-3-metilbutilo,
3-etil-3-hidroxipentilo,
3-etil-4-hidroxipentilo,
3-etil-3,4-dihidroxipentilo,
4-hidroxi-4-metilpentilo,
5-hidroxi-4-metilpentilo,
4,5-dihidroxi-4-metilpentilo,
4-etil-4-hidroxihexilo,
4-etil-5-hidroxihexilo,
4-etil-4,5-dihidroxihexilo,
4-hidroxi-4-metil-2-pentenilo,
5-hidroxi-4-metil-2-pentenilo,
4,5-dihidroxi-4-metil-2-pentenilo,
4-etil-4-hidroxi-2-hexenilo,
4-etil-5-hidroxi-2-hexenilo,
4-etil-4,5-dihidroxi-2-hexenilo,
4-hidroxi-4-metil-2-pentinilo,
5-hidroxi-4-metil-2-pentinilo,
4,5-dihidroxi-4-metil-2-pentinilo,
4-etil-4-hidroxi-2-hexinilo,
4-etil-5-hidroxi-2-hexinilo,
4-etil-4,5-dihidroxi-2-hexinilo
o similares.
Según se utiliza aquí, el grupo alquilo significa
generalmente un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1
a 15, preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono; el grupo arilo
generalmente significa un grupo arilo que contiene de 6 a 20,
preferiblemente 6 a 14 átomos de carbono; y el grupo alcoxi
significa generalmente un grupo alcoxi lineal o ramificado que
contiene de 1 a 15, preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono.
Entre los grupos protectores se incluyen los
grupos acilo, sililo sustituido y alquilo sustituido o similares,
preferiblemente los grupos acilo y sililo sustituido.
El grupo acilo significa un grupo carbonilo
sustituido donde entre los sustituyentes del grupo carbonilo se
incluyen un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior
opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido,
un grupo alquiloxi inferior opcionalmente sustituido, un grupo
ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo aralquiloxi opcionalmente
sustituido o similares. Entre los grupos acilo se incluyen
preferiblemente un grupo formilo, un grupo
alquil(inferior)carbonilo, un grupo fenilcarbonilo
opcionalmente sustituido, un grupo
alquil(inferior)-oxicarbonilo, un grupo
fenilalquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido o similares, más
preferiblemente los grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo,
pivaloílo, benzoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o
similares.
El grupo sililo sustituido significa un grupo
sililo sustituido con un grupo alquilo inferior que puede tener uno
o más sustituyentes o un grupo arilo opcionalmente sustituido o
similares, preferiblemente un grupo sililo
tri-sustituido. Entre los ejemplos preferidos del
grupo sililo sustituido se incluyen los grupos trimetilsililo,
trietilsililo, triisopropilsililo,
t-butildifenilsililo,
t-butildimetilsililo o similares.
El grupo alquilo sustituido significa un grupo
alquilo sustituido con uno o más sustituyentes incluyendo
preferiblemente un grupo alquiloxi opcionalmente sustituido y un
grupo arilo opcionalmente sustituido, especialmente un grupo
alquiloxi opcionalmente sustituido. Entre los grupos alquilo
sustituidos con un grupo alquiloxi opcionalmente sustituido tal como
un grupo alquiloxi se incluyen, por ejemplo, los grupos
metoximetilo, 2-metoxietoximetilo y
tetrahidropiran-2-ilo o similares.
Entre los ejemplos del sustituyente se incluyen los átomos de
halógeno y los grupos ciano, nitro, amino, hidroxilo, alquilo,
alquiloxi, aciloxi y sulfonilo o similares.
Los compuestos de fórmula general (1) de la
presente invención donde X es un átomo de azufre se pueden preparar,
por ejemplo, a partir de un compuesto de fórmula (8) descrito en JPA
Núm. 330714/95 como se muestra mediante el siguiente esquema:
donde TBS representa un grupo
t-butildimetilsililo, R_{12} representa un grupo
alquilo, arilo o alcoxi, R_{1a} representa un grupo hidrocarbonado
alifático saturado o insaturado que puede estar sustituido con un
grupo hidroxilo o un grupo hidroxilo protegido, y R_{1b}
representa un grupo hidrocarbonado alifático saturado o insaturado
sustituido con un grupo
hidroxilo.
En el esquema anterior, el compuesto de fórmula
general (8) obtenido mediante el mismo procedimiento que se ha
descrito en JPA Núm. 330714/95 se puede hacer reaccionar con un
halotioformiato de alquilo o un halotioformiato de arilo en un
disolvente apropiado en presencia de una base para dar un compuesto
de fórmula general (9) a través de un tiocarbonato de
o-alquilo o un ditiocarbonato de alquilo (etapa
1).
Entre los halotioformiatos de alquilo o
halotioformiatos de arilo utilizados en la etapa 1 anterior se
incluyen, por ejemplo, clorotionoformiato de fenilo,
clorotionoformiato de tolilo, clorotionoformiato de
t-butilfenilo, clorotionoformiato de
4-fluorofenilo, clorotionoformiato de
3-clorofenilo, clorotionoformiato de
4-clorofenilo, clorotionoformiato de
3,4-diclorofenilo, clorotionoformiato de
2,4,6-triclorofenilo, clorotionoformiato de
pentafluorofenilo, cloroditioformiato de metilo, cloroditioformiato
de etilo, cloroditioformiato de isopropilo, cloroditioformiato de
fenilo, cloroditioformiato de tolilo, cloroditioformiato de
2,4,6-trimetilfenilo, cloroditioformiato de
4-fluorofenilo, cloroditioformiato de
pentafluorofenilo, cloroditioformiato de
2-clorofenilo, cloroditioformiato de
3-clorofenilo, cloroditioformiato de
4-clorofenilo, cloroditioformiato de
2,4,5-triclorofenilo, cloroditioformiato de
pentaclorofenilo, cloroditioformiato de
4-metoxifenilo, cloroditioformiato de
4-cianofenilo, cloroditioformiato de
4-nitrofenilo o similares, preferiblemente
clorotionoformiato de fenilo, clorotionoformiato de tolilo,
clorotionoformiato de t-butilfenilo,
clorotionoformiato de 4-fluorofenilo,
clorotionoformiato de 4-clorofenilo,
clorotionoformiato de 2,4,6-triclorofenilo,
clorotionoformiato de pentafluorofenilo, cloroditioformiato de
fenilo o similares, más preferiblemente clorotionoformiato de
fenilo.
Entre los disolventes adecuados para su uso en la
etapa 1 anterior se incluyen disolventes con una base
hidrocarbonada, etérica o halogenada o similares, tales como
benceno, tolueno, éter dietílico, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, diclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono, preferiblemente diclorometano, tolueno o
similares, más preferiblemente diclorometano.
Entre las bases adecuadas para su uso en la etapa
1 anterior se incluyen compuestos de piridina, compuestos de amina,
compuestos de imidazol, hidróxidos de metales alcalinos, hidruros
metálicos, compuestos de metales alcalinos, amiduros metálicos o
similares, tales como piridina, colidina, lutidina,
2,6-di-t-butilpiridina,
4-metil-2,6-di-t-butilpiridina,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina,
diisopropiletilamina, imidazol, hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, metil litio,
n-butil litio, bromuro de etilmagnesio,
diisopropilamiduro de litio, bistrimetilsililamiduro de litio,
preferiblemente piridina, colidina, lutidina,
2,6-di-t-butilpiridina,
4-metil-2,6-di-t-butilpiridina,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina,
diisopropiletilamina, más preferiblemente piridina.
La temperatura de reacción de la etapa 1 anterior
está en el intervalo de 0 a 100ºC, preferiblemente temperatura
ambiente, aunque no está específicamente limitada con tal que
continúe la reacción. Esta reacción permite la síntesis selectiva de
tiolcarbonatos que tienen configuración 20S a partir de isómeros
16\alpha-OH y tiolcarbonatos que tienen
configuración 20S a partir de isómeros 16\beta-OH,
respectivamente.
El compuesto de fórmula general (9) forma parte
del intermedio de fórmula general (4).
El compuesto de fórmula general (9) se puede
someter a solvólisis alcalina y alquilación del S para dar un
compuesto de fórmula general (10) en el que se ha introducido una
cadena lateral (etapa 2).
Entre las bases utilizadas para la solvólisis
alcalina y la alquilación del S en la etapa 2 anterior se incluyen
hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
metóxido de sodio, t-butóxido de potasio o
similares, preferiblemente hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
metóxido de sodio o similares. La reacción se puede llevar a cabo en
agua o en un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol,
propanol, butanol, solo o mezclado con un disolvente etérico tal
como éter dietílico, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano,
diglima, etc.
Entre los agentes alquilantes adecuados se
incluyen los compuestos de fórmula general (13) correspondientes a
la cadena lateral:
(13)Y-R_{1a}
donde Y representa un átomo de halógeno o un
grupo eliminable tal como mesiloxi, tosiloxi,
trifluorometano-sulfoniloxi, y R_{1a} tiene el
mismo significado que antes, o epóxidos tales como óxido de
isobutireno,
1,2-epoxi-2-etilbutano,
1,2-epoxi-3-metilbutano,
1,2-epoxi-3-etilpentano.
El compuesto de fórmula general (10) forma una
parte del intermedio de fórmula general (4).
Entre los compuestos adecuados de fórmula general
(13) se incluyen los agentes alquilantes correspondientes a R_{1}
en el compuesto de fórmula general (1) de la presente invención,
tales como
4-bromo-2-metil-2-butanol,
1-bromo-4-metil-4-trietilsililoxipentano,
6-bromo-2-metil-2-hexanol,
5-bromo-3-etil-3-pentanol,
6-bromo-3-etil-3-hexanol.
La reacción de la etapa 2 anterior se lleva a
cabo a una temperatura de -40ºC a 100ºC, preferiblemente
de 0 a 50ºC, más preferiblemente a la temperatura ambiente.
El compuesto de fórmula general (10) puede ser
convertido en un compuesto de fórmula general (11) mediante un
procedimiento de desprotección convencional (etapa 3).
Entre los reactivos adecuados para su uso en la
reacción de la etapa 3 anterior se incluyen ácido clorhídrico, una
resina de intercambio iónico ácida, fluoruro de tetrabutilamonio,
fluoruro de hidrógeno/piridina, fluoruro de hidrógeno/trietilamina,
ácido fluorhídrico, preferiblemente fluoruro de
tetrabutilamonio.
Entre los disolventes adecuados para su uso en la
etapa 3 anterior se incluyen típicamente los disolventes etéricos,
preferiblemente el tetrahidrofurano.
La temperatura de reacción oscila de la
temperatura ambiente a 65ºC, dependiendo del tipo de sustrato.
El compuesto desprotegido de fórmula general (11)
también forma parte del intermedio de fórmula general (4).
El compuesto de fórmula general (11) puede ser
sometido a fotorreacción e isomerización térmica para dar un
compuesto (12) que corresponde a un compuesto de fórmula general (1)
de la presente invención donde X representa un átomo de azufre y
R_{11} representa un grupo hidrocarbonado alifático saturado que
puede estar sustituido con un grupo hidroxilo (etapa 4). La
fotorreacción y la isomerización térmica se pueden llevar a cabo
mediante un procedimiento convencional.
El compuesto de fórmula general (9) que no ha
sido desprotegido puede ser sometido a fotorreacción e isomerización
térmica para dar un compuesto de fórmula general (1) en el que el
grupo hidroxilo está protegido. El orden de las etapas 1, 2, 3 y 4
no está limitado específicamente, pero la etapa 2 no puede preceder
a la etapa 1. El procedimiento no se puede llevar a cabo en el orden
de etapas 4 \rightarrow 3 \rightarrow 1 \rightarrow 2. Cuando
la cadena lateral tiene un grupo protector, la etapa 3 se puede
llevar a cabo si se desea.
Los compuestos de fórmula general (1) de la
presente invención en los que X es un átomo de oxígeno pueden ser
obtenidos, por ejemplo, a partir de un compuesto (14) conocido
descrito en JPA Núm. 330714/95 como se muestra en el siguiente
esquema:
donde TBS representa un grupo
t-butildimetilsililo.
En el esquema anterior, el compuesto de fórmula
(14) obtenido mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en
JPA Núm. 330714/95 puede ser oxidado para dar un compuesto de
fórmula (15) (etapa 1).
Entre los agentes oxidantes adecuados para su uso
en la etapa 1 anterior se incluyen ácido
m-cloroperbenzóico, monoperoxiftalato de magnesio,
peróxido de hidrógeno o similares, preferiblemente ácido
m-cloroperbenzóico.
Entre los disolventes adecuados para su uso en la
etapa 1 anterior se incluyen tolueno, benceno, diclorometano,
cloroformo, tetracloruro de carbono o similares, preferiblemente
tolueno o diclorometano. La reacción se puede llevar a cabo en
presencia de un agente neutralizador tal como bicarbonato de sodio o
dihidrogenofosfato de sodio en el sistema de reacción.
La temperatura de reacción de la etapa 1 anterior
es de -78 a 110ºC, preferiblemente de -40ºC
a la temperatura ambiente.
El compuesto de fórmula (15) se puede desproteger
mediante un procedimiento convencional descrito, por ejemplo, en el
Journal of Organic Chemistry, 57, 5019 (1992), para dar un compuesto
de fórmula (16) (etapa 2).
El compuesto de fórmula (15) o (16) forma una
parte del compuesto de fórmula general (5).
La etapa para obtener el alcohol
20S-alílico intermedio de fórmula (17) a partir del
compuesto de fórmula (16) (etapa 3) se puede realizar con un amiduro
metálico sencillo tal como dietilamiduro de litio, pero
preferiblemente con un dialquilamiduro de dialquilaluminio preparado
a partir del amiduro metálico correspondiente y haluro de
dialquilaluminio en un disolvente inerte para dar el compuesto
pretendido con un rendimiento más alto en vista de la
regioselectividad de la reacción de desprotonación.
Entre los amiduros metálicos adecuados para su
uso en la etapa 3 anterior se incluyen dietilamiduro de litio,
diisopropilamiduro de litio, bistrimetilsililamiduro de litio,
bistrimetilsililamiduro de sodio, bistrimetilsililamiduro de
potasio,
litio-2,2,6,6-tetrametilpiperidida o
similares, diisopropilamiduro de litio, bistrimetilsililamiduro de
litio, más preferiblemente diisopropilamiduro de litio. Entre los
haluros de dialquilaluminio adecuados se incluyen cloruro de
dimetilaluminio, cloruro de dietilaluminio, cloruro de
diisobutilaluminio, yoduro de dietilaluminio o similares,
preferiblemente cloruro de dimetilaluminio, cloruro de
dietilaluminio, cloruro de diisobutilaluminio, más preferiblemente
cloruro de dietilaluminio.
Entre los disolventes adecuados para su uso en la
etapa 3 anterior se incluyen disolventes con una base hidrocarbonada
o halogenada o similares, tales como hexano, benceno, tolueno,
diclorometano, cloroformo, preferiblemente benceno y tolueno. La
temperatura de reacción es de -40 a 50ºC,
preferiblemente de 0ºC a la temperatura ambiente, más
preferiblemente 0ºC.
El alcohol 20S-alílico intermedio
de fórmula (17) puede ser oxidado para dar un compuesto de fórmula
(18) (etapa 4), que es reducido adicionalmente para dar el alcohol
20R-alílico intermedio de fórmula (19) (etapa
5).
Los compuestos de fórmulas (17) y (19) forman una
parte del compuesto de fórmula general (6), y el compuesto de
fórmula (18) forma una parte del compuesto de fórmula general
(7).
Las condiciones de oxidación en la reacción de
oxidación de la etapa 4 anterior implican utilizar un agente
oxidante metálico tal como compuestos de cromo, compuestos de
manganeso, compuestos de osmio, compuestos de rutenio;
dimetilsulfóxido; compuestos carbonílicos (oxidación de Oppenahuer);
compuestos de quinona, etc. Entre los ejemplos específicos se
incluyen clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio, dióxido
de manganeso, tetróxido de osmio, tricloruro de rutenio, perrutenato
de tetrapropilamonio, cloruro de oxalilo/dimetilsulfóxido,
trifosgeno/dimetilsulfóxido, complejo de trióxido de
azufre-piridina/dimetilsulfóxido,
acetona/triisopropóxido de aluminio, ciclohexanona/triisopropóxido
de aluminio o similares, preferiblemente clorocromato de piridinio,
dicromato de piridinio, dióxido de manganeso, perrutenato de
tetrapropilamonio (catalizador)/N-oxido de
4-metilmorfolina, cloruro de
oxalilo/dimetilsulfóxido, etc.
Las condiciones de reducción en la reacción de
reducción de la etapa 5 anterior implican utilizar hidruros
metálicos, compuestos complejos de hidruros metálicos, etc. Entre
los ejemplos específicos se incluyen borano, hexilborano,
9-borabiciclo[3,3,1]-nonano,
catecolborano, hidruro de diisobutilaluminio, borohidruro de litio,
borohidruro de cinc, borohidruro de sodio, trimetoxiborohidruro de
sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio,
tri-s-butilborohidruro de litio,
tri-s-butilborohidruro de potasio,
trisiamilborohidruro de litio, trisiamil-borohidruro
de potasio, trietilborohidruro de litio, trifenilborohidruro de
potasio, n-butilborohidruro de litio, hidruro de
litio y aluminio, trimetoxi-aluminohidruro de litio,
tri-t-butoxialuminohidruro de
litio,
bis(2-metoxietoxi)aluminohidruro de
sodio o similares, preferiblemente hidruro de diisobutilaluminio,
borohidruro de sodio/cloruro de cerio,
n-butilborohidruro de litio, trietilborohidruro de
litio, tri-t-butoxialuminohidruro de
litio o similares, más preferiblemente borohidruro de sodio/cloruro
de cerio, n-butilborohidruro de litio,
trietilborohidruro de litio.
En los alcoholes 20S- y
20R-alílicos intermedios obtenidos de este modo se
introduce una cadena lateral correspondiente al compuesto de fórmula
general (1) o (4) y los compuestos obtenidos se pueden someter a una
secuencia de reacciones para dar un compuesto de fórmula general
(23) de la presente invención como se muestra en el siguiente
esquema:
donde TBS representa un grupo
t-butildimetilsililo, R_{1a} representa un grupo
hidrocarbonado alifático saturado o insaturado que puede estar
sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo hidroxilo protegido, y
R_{1b} representa un grupo hidrocarbonado alifático saturado o
insaturado sustituido con un grupo
hidroxilo.
Se puede introducir una cadena lateral en el
alcohol 20S- o 20R-alílico de fórmula
general (20) para dar un compuesto de fórmula general (21) (etapa
6). La cadena lateral se puede introducir haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula general (13) correspondiente a la cadena
lateral:
(13)Y-R_{1a}
donde R_{1a} e Y tienen los mismos significados
que antes, con el alcohol alílico intermedio mencionado antes en
presencia de una
base.
Entre las bases adecuadas para su uso en la etapa
6 anterior se incluyen hidruros de metales alcalinos, alcóxidos de
metales alcalinos, dialquilamiduros metálicos, alquil metales o
similares, preferiblemente hidruro de sodio, hidruro de potasio,
t-butóxido de potasio, diisopropilamiduro de litio,
bis-trimetilsililamiduro de litio, metil litio,
n-butil litio, bromuro de etilmagnesio o similares,
más preferiblemente hidruro de sodio, hidruro de potasio. Esta
reacción se puede realizar en presencia de una cantidad catalítica
de un éter corona. Entre los éteres corona adecuados se
incluyen
15-corona-5, 18-corona-6, dibenzo-18-corona-6, preferiblemente 15-corona-5.
15-corona-5, 18-corona-6, dibenzo-18-corona-6, preferiblemente 15-corona-5.
Entre los disolventes adecuados para su uso en la
etapa 6 anterior se incluyen disolventes con una base
hidrocarbonada, etérica o amídica, tales como benceno, tolueno, éter
dietílico, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano,
1,4-dioxano, N,N-dimetilacetamida,
N,N-dimetilformamida,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
o similares, preferiblemente tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano,
N,N-dimetilformamida,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
más preferiblemente tetrahidrofurano.
La temperatura de reacción de la etapa 6 anterior
es de 0ºC al punto de ebullición o al punto de descomposición del
disolvente utilizado, preferiblemente de la temperatura ambiente a
100ºC, más preferiblemente de 50 a 80ºC.
La cadena lateral puede ser introducida
alternativamente, por ejemplo, mediante alquilación con
1-bromo-2,3-epoxi-3-metilbutano
como haluro de alquilo en presencia de una base mencionada antes
seguido de la apertura del anillo del epóxido con un agente reductor
tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio,
tri-s-butilborohidruro de litio,
trietil-borohidruro de litio. Este procedimiento se
puede realizar o en dos etapas o en una etapa.
En lugar del haluro de alquilo, se pueden
utilizar epóxidos tales como óxido de isobutireno,
1,2-epoxi-2-etilbutano,
1,2-epoxi-2-metilbutano,
1,2-epoxi-3-etilpentano
para introducir la cadena lateral. Las condiciones de reacción
implican aquellas descritas, por ejemplo, en JPA Núm. 80626/94
(Solicitud de Patente Japonesa Núm. 158483/92), preferiblemente
utilizando t-butóxido de potasio como base en
presencia de
dibenzo-18-corona-6
en tolueno de 100 a 110ºC.
El compuesto de fórmula general (21), que a su
vez está entre los compuestos de la presente invención, puede ser
convertido en un compuesto de fórmula general (22) mediante
desprotección (etapa 7). Esta eliminación de un grupo
t-butildimetilsililo se lleva a cabo mediante un
procedimiento convencional. Esto es, entre los reactivos utilizados
para la reacción se incluyen ácido clorhídrico, una resina de
intercambio iónico ácida, fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro de
hidrógeno/piridina, fluoruro de hidrógeno/trietilamina, ácido
fluorhídrico, preferiblemente fluoruro de tetrabutilamonio. Entre
los disolventes adecuados se incluyen típicamente los disolventes
etéricos, preferiblemente el tetrahidrofurano. La temperatura de
reacción oscila típicamente de la temperatura ambiente a 65ºC,
dependiendo del tipo de sustrato.
El compuesto de fórmula general (22) se puede
someter adicionalmente a fotorreacción e isomerización térmica para
dar un compuesto de fórmula general (23) (etapa 8).
Las etapas 6, 7 y 8 se pueden llevar a cabo en el
orden descrito antes, o en el orden etapa 6 \rightarrow etapa 8
\rightarrow etapa 7 o en el orden etapa 8 \rightarrow etapa 6
\rightarrow etapa 7 (es decir el orden no está limitado
específicamente, pero la etapa 7 no puede preceder a la etapa
6).
En el procedimiento de preparación descrito
antes, cada intermedio y producto final puede ser purificado y
aislado mediante los métodos normales por ejemplo cromatografía en
columna de gel de sílice, cromatografía en capa fina,
recristalización.
Los compuestos de fórmula general (1) obtenidos
de ese modo son compuestos útiles como agentes farmacéuticos tales
como agentes antitumorales o agentes antirreumáticos con débil
actividad hipercalcémica, como se demostrará en los ejemplos.
La presente invención abarca los compuestos de
fórmula general (1) que tienen una configuración estérica R o S en
la posición 20 o \alpha o \beta en el grupo hidroxilo. La
presente invención también abarca los isómeros geométricos en
configuraciones cis y trans del compuesto de fórmula general (1)
donde R_{11} representa un grupo hidrocarbonado alifático
insaturado que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo y que
incluye un doble enlace, así como los isómeros ópticos y los
isómeros geométricos posibles.
Los compuestos más preferidos de fórmula general
(1) de la presente invención son aquellos en los que R_{11}
representa un grupo alquilo sustituido con un grupo hidroxilo,
particularmente un grupo
3-hidroxi-3-metilbutilo.
Los compuestos preferidos son aquellos sustituidos en la posición 1
con un grupo hidroxilo, el grupo hidroxilo tiene más preferiblemente
configuración \alpha. También se prefieren los compuestos que
tienen configuración R en la posición 20 debido a su intensa
actividad inductora de la diferenciación. Los compuestos en los que
X representa un átomo de azufre también pueden estar entre las
realizaciones preferidas.
Específicamente, entre los compuestos de fórmula
general (1) de la presente invención se incluyen preferiblemente
1,3-dihidroxi-20-(3-hidroxi-3-metilbutiltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno,
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(S)-(3-hidroxi-3-metilbutiltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno,
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(R)-(3-hidroxi-3-metilbutiltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno.
Entre los compuestos específicos más preferidos
de fórmula general (1) de la presente invención se incluyen
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(R)-((E)-4-hidroxi-4-metil-2-penteniltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno;
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(R)-((E)-4-etil-4-hidroxi-2-hexeniltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno;
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(S)-(2-hidroxi-2-metilpropiltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno;
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(R)-(2-hidroxi-2-metilpropiltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno;
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(S)-{2(S)-hidroxi-3-metilbutiloxi}-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno;
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(S)-{2(R)-hidroxi-3-metilbutiloxi}-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno;
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(S)-(2-etil-2-hidroxibutiltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno;
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(R)-(2-etil-2-hidroxibutiltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno,
etc.
Los compuestos de fórmula general (4) a (7) para
preparar estos compuestos preferidos también pueden estar entre los
compuestos útiles más preferidos como intermedios sintéticos.
Los compuestos de la presente invención se
formulan y utilizan preferiblemente en formas de dosificación
apropiadas tales como tabletas, gránulos, párvulos, cápsulas,
polvos, inyectables, soluciones, suspensiones, emulsiones,
absorbentes transdérmicos, supositorios combinados con portadores
farmacéuticamente aceptables, excipientes, disgregantes,
lubricantes, aglutinantes, perfumes, colorantes, etc.
La dosificación de los compuestos de la presente
invención se puede elegir apropiadamente dependiendo de la
enfermedad objetivo, el estado, el tipo corporal, la constitución,
la edad y el sexo del paciente, y la ruta de administración, la
forma de dosificación u otros factores, pero típicamente al menos en
el intervalo de 0,001 \mug a 0,1 \mug, preferiblemente de
aproximadamente 0,01 \mug diariamente y a lo sumo en el intervalo
de 100 \mug a 10.000 \mug, preferiblemente de 200 \mug a 1.000
\mug diariamente, que se puede dividir en 1 a 3 dosis.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente
la presente invención, pero no se consideran limitantes de la
misma.
En los siguientes ejemplos, el espectro de
absorción infrarrojo (IR) se midió mediante HITACHI
270-30. El RMN H^{1} se midió mediante JEOL
FX-200 (200 MHz) o JEOL EX-270 (270
MHz) utilizando tetrametilsilano como patrón interno en un
CDCl_{3} disolvente. El espectro de masas (EM) se midió mediante
SHIMADZU GCMS-QP 1000 en modo EI a un voltaje de
ionización de 70 eV. El espectro de absorción UV (UV) se midió
mediante SHIMADZU UV-240 en etanol. La cromatografía
en columna se realizó sobre Merck Kieselgel 60 F254 Art. 9385 y la
cromatografía en capa fina preparativa se realizó sobre Merck
Kieselgel 60 F254 Art. 5744 (espesor de gel de sílice 0,5 mm, 20 x
20 cm) o Art. 5715 (espesor de gel de sílice 0,25 mm, 20 x 20
cm).
A una solución de
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-16\alpha-hidroxipregna-5,7,17(E)-trieno
(150 mg, 0,27 mmoles) en diclorometano (5 ml) se añadieron piridina
(0,13 ml, 1,61 mmoles) y clorotionoformiato de fenilo (0,11 ml, 0,81
mmoles), y la solución mixta se agitó a la temperatura ambiente
durante una hora y después se concentró a presión reducida. El
residuo se diluyó con hexano y se lavó ácido clorhídrico 1N enfriado
con hielo, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y
salmuera sucesivamente, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo
resultante se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 4, hexano : acetato de etilo = 9:1,
desarrollada una vez) para dar el compuesto del título en forma de
un sólido incoloro (160 mg, 85%).
IR (KBr): 2920, 2850, 1720, 1490, 1460, 1370,
1245, 1180, 1155, 1095, 1000 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,06
(s, 3H), 0,07 (s, 6H), 0,11 (s, 3H), 0,89 (s, 21H), 0,95 (s, 3H),
1,60 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 3,72 (s ancho, 1H),
3,94-4,24 (m, 2H), 5,41 (s ancho, 1H), 5,61 (d, J =
5,4 Hz, 1H), 5,77 (s ancho, 1H), 7,09-7,44 (m, 5H).
EM m/z: 694 (M^{+}), 505 (100%). UV \lambda_{max} nm: 205, 270,
282, 293.
De la misma manera que en el Ejemplo 1,
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-16\alpha-hidroxipregna-5,7,17(E)-trieno
(1,50 g, 2,68 mmoles), piridina (1,30 ml, 16,1 mmoles) y
tionocloroformiato de fenilo (1,11 ml, 8,04 mmoles) se hicieron
reaccionar en diclorometano (50 ml) y se elaboraron, después el
residuo se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml) sin purificación y
se disolvió con Amberlyst 15 (3,00 g) a temperatura ambiente durante
36 horas. La resina se filtró y se lavó con tetrahidrofurano,
después el producto filtrado se concentró a presión reducida y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna
(hexano:acetato de etilo = 7:1 \rightarrow 5:1) para dar el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,07 g,
69%).
IR (neto): 3250, 2920, 2850, 1720, 1490, 1460,
1370, 1260, 1190, 1165, 1100 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,08
(s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,95 (s, 3H), 0,96 (s, 3H),
1,60 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,76 (s ancho, 1H),
3,99-4,24 (m, 2H), 5,37-5,46 (m,
1H), 5, 60-5,68 (m, 1H), 5,78 (s ancho, 1H),
7,12-7,45 (m, 5H). EM m/z: 580 (M^{+}), 277
(100%). UV \lambda_{max} nm: 205, 270, 282, 293.
A una solución de
1\alpha-(t-butildimetilsililoxi)-3\beta-hidroxi-20(S)-fenoxicarboniltiopregna-5,7,16-trieno
(81,6 mg, 0,140 mmoles) y
4-bromo-2-metil-2-butanol
(117 mg, 0,700 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml) se añadió una
solución de KOH 1 M en metanol (1 ml), y la solución mixta se agitó
a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se concentró a
presión reducida. El residuo se diluyó con hexano, se lavó con
salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, y después el
disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El
residuo resultante se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 2, diclorometano:acetato de etilo = 8:1,
desarrollada una vez) para dar el compuesto del título en forma de
un aceite incoloro (60,3 mg, 79%).
IR (neto): 3400, 2950, 2850, 1460, 1370, 1250,
1200, 1150, 1060 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,08 (s, 3H), 0,13
(s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,93 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 1,22 (s, 6H),
1,43 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,51 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 3,75 (s ancho,
1H), 3,95-4, 17 (m, 1H), 5,37-5,45
(ancho,1H), 5,59-5,69 (ancho, 2H). EM m/z: 546
(M^{+}), 278 (100%). UV \lambda_{max} nm: 270, 281, 293.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 3, se
hicieron reaccionar
1\alpha-(t-butildimetilsililoxi)-3\beta-hidroxi-20(S)-fenoxicarbonil-tiopregna-5,7,16-trieno
(82,4 mg, 0,142 mmoles),
1-bromo-4-metil-4-trietilsililoxi-pentano
(209 mg, 0,709 mmoles), tetrahidrofurano (1 ml) y una solución de
KOH 1 M en metanol (1 ml) y se elaboraron, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x
2, hexano:acetato de etilo = 3:2, desarrollada una vez) para dar el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro (56,1 mg,
59%).
IR (neto): 3350, 2950, 2850, 1460, 1365, 1255,
1150, 1050 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,08 (s, 3H), 0,13 (s,
3H), 0,56 (c, J = 7,7 Hz, 6H), 0,81-1,03 (m 24H),
1,19 (s, 6H), 1,42 (d, a = 6,9 Hz, 3H), 3,46 (c, J = 6,9 Hz, 1H),
3,76 (s ancho, 1H), 4,00-4,16 (m, 1H),
5,39-5,47 (m, 1H), 5,59-5,71 (m,
2H). EM m/z: 674 (H^{+}), 277 (100%). UV \lambda_{max} nm: 270,
281, 293.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 3, se
hicieron reaccionar
1\alpha-(t-butildimetilsililoxi)-3\beta-hidroxi-20(S)-fenoxicarbonil-tiopregna-5,7,16-trieno
(82,6 mg, 0,142 mmoles),
6-bromo-2-netil-2-hexanol
(139 mg, 0,710 mmoles), tetrahidrofurano (1 ml) y una solución de
KOH 1 M en metanol (1 ml) y se elaboraron, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x
2, diclorometano:acetato de etilo = 8:1, desarrollada una vez) para
dar 87,2 mg de un producto, que se utilizó directamente en la
posterior reacción puesto que era difícil de separar de
6-bromo-2-metil-2-hexanol.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 3, se
hicieron reaccionar
1\alpha-(t-butildimetilsililoxi)-3\beta-hidroxi-20(S)-fenoxicarbonil-tiopregna-5,7,16-trieno
(83,0 mg, 0,143 mmoles), óxido de isobutileno (113 mg, 1,56 mmoles),
tetrahidrofurano (0,5 ml) y una solución de KOH 1 M en metanol (0,5
ml) y se elaboraron, y después el residuo se purificó mediante
cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x 2, hexano:acetato
de etilo = 1:1, desarrollada una vez) para dar el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (62,3 mg, 82%).
IR (neto): 3400, 2950, 2850, 1460, 1370, 1250,
1200, 1150, 1060 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,08 (s, 3H), 0,12
(s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,94 (s, 6H), 1,26 (s, 3H), 1,27 (s, 3H),
1,44 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,49 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 3,76 (s ancho,
1H), 4,00-4,17 (m, 1H), 5,36-5,47
(m, 1H), 5,59-5,69 (m, 2H). EM m/z: 532 (M^{+}),
278 (100%). UV \lambda_{max} nm: 270, 281, 293.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 3, se
hicieron reaccionar
1\alpha-(t-butildimetilsililoxi)-3\beta-hidroxi-20(S)-fenoxicarbonil-tiopregna-5,7,16-trieno
(82,8 mg, 0,143 mmoles),
5-bromo-3-etil-3-pentanol
(139 mg, 0,715 mmoles), tetrahidrofurano (1 ml) y una solución de
KOH 1 M en metanol (1 ml) y se elaboraron, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x
2, diclorometano:acetato de etilo = 8:1, desarrollada una vez) para
dar 99,6 mg de un producto, que se utilizó directamente en la
posterior reacción puesto que era difícil de separar de
5-bromo-3-etil-3-pentanol.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 3, se
hicieron reaccionar
1\alpha-(t-butildimetilsililoxi)-3\beta-hidroxi-20(S)-fenoxicarbonil-tiopregna-5,7,16-trieno
(84,3 mg, 0,145 mmoles),
6-bromo-3-etil-3-hexanol
(152 mg, 0,725 mmoles), tetrahidrofurano (1 ml) y una solución de
KOH 1 M en metanol (1 ml) y se elaboraron, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x
2, hexano:acetato de etilo = 2:1, desarrollada dos veces) para dar
76,4 mg de un producto, que se utilizó directamente en la posterior
reacción puesto que era difícil de separar de
6-bromo-3-etil-3-hexanol.
A una solución de
1\alpha-(t-butildimetilsililoxi)-3\beta-hidroxi-20(S)-(3-hidroxi-3-metilbutiltio)pregna-5,7,16-trieno
(58,5 mg, 0,107 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) se añadió una
solución de fluoruro de
tetra-n-butilamonio 1 M en
tetrahidrofurano (2 ml), y la solución mixta se calentó a reflujo
durante 4 horas. Una vez completada la reacción, la solución de
reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con ácido
clorhídrico 0,5 N enfriado con hielo, una solución acuosa saturada
de bicarbonato de sodio y salmuera sucesivamente, y la capa orgánica
se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a
presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante
cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x 2, diclorometano
etanol = 7:1. desarrollada una vez) para dar el compuesto del título
en forma de un aceite de color amarillo claro (41,8 mg, 90%).
IR (neto): 3400, 2950, 1460, 1370, 1210, 1150,
1060 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,93 (s, 3H), 0,96 (s, 3H),
1,22 (s, 6H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,52 (c, J = 6,8 Hz, 1H),
3,77 (s ancho, 1H), 3,96-4,16 (m, 1H),
5,38-5,48 (m, 1H), 5,59-5,65 (s
ancho, 1H), 5,66-5,76 (m, 1H). EM m/z: 432
(M^{+}), 312 (100%). UV \lambda_{max} nm: 270, 281, 293.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 9, se
hicieron reaccionar
1\alpha-(t-butildimetilsililoxi)-3\beta-hidroxi-20(S)-(4-metil-4-trietilsililoxipentiltio)pregna-5,7,16-trieno
(55,7 mg, 0,0825 mmoles), tetrahidrofurano (2 ml) y una solución 1
M de fluoruro de tetra-n-butilamonio
en tetrahidrofurano (2 ml) y se elaboraron, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x
2, diclorometano:etanol 7:1, desarrollada una vez) para dar el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro (34,1 mg,
92%).
IR (neto): 3400, 2950, 2850, 1460, 1370, 1200,
1150, 1100, 1160 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,92 (s, 3H), 0,97
(s, 3H), 1,21 (s, 6H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,47 (c, J = 6,9
Hz, 1H), 3,77 (s ancho, 1H), 3,98-4,16 (m, 1H),
5,39-5,50 (m, 1H), 5,62 (s ancho, 1H),
5,69-5,77 (m, 1H). EM m/z: 446 (M^{+}), 312
(100%). UV \lambda_{max} nm: 270, 281, 293.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 9, se
hicieron reaccionar el
1\alpha-(t-butildimetilsililoxi)-3\beta-hidroxi-20(S)-(5-hidroxi-5-metilhexiltio)pregna-5,7,16-trieno
bruto (73,2 mg) obtenido en el Ejemplo 5, tetrahidrofurano (2 ml) y
una solución 1 M de fluoruro de
tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano (2 ml) y se elaboraron, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x
2, diclorometano etanol = 7:1, desarrollada una vez) para dar el
compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro
(36,1 mg, 55%, 2 etapas).
IR (neto): 3400, 2950, 1460, 1370, 1200, 1145,
1050 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,93 (s, 3H), 0,98 (s, 3H),
1,08 (s, 6H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,46 (c, J = 6,9 Hz, 1H),
3,78 (s ancho, 1H), 3,98-4,16 (m, 1H),
5,41-5,50 (m, 1H), 5,61 (s ancho, 1H),
5,69-5,78 (m, 1H). EM m/z: 460 (M^{+}), 312
(100%). UV \lambda_{max} nm: 270, 281, 293.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 9, se
hicieron reaccionar
1\alpha-(t-butildimetilsililoxi)-3\beta-hidroxi-20(S)-(5-hidroxi-5-metilhexiltio)pregna-5,7,16-trieno
(60,1 mg, 0,113 mmoles), tetrahidrofurano (2 ml) y una solución 1 M
de fluoruro de tetra-n-butilamonio
en tetrahidrofurano (2 ml) y se elaboraron, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x
2, diclorometano etanol = 7:1, desarrollada una vez) para dar el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro (36,3 mg,
77%).
IR (neto): 3400, 2950, 1460, 1370, 1250, 1210,
1150, 1060 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,94 (s, 3H), 0,97 (s,
3H), 1,26 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,50 (c,
J = 6,8 Hz, 1H), 3,77 (s ancho, 1H), 3,96-4,16 (m,
1H), 5,40-5,51 (m, 1H), 5,64 (s ancho, 1H),
5,68-5,98 (m, 1H). EM m/z: 418 (M^{+}), 312
(100%). UV \lambda_{max} nm: 270, 281, 293.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 9, se
hicieron reaccionar el
1\alpha-(t-butildimetilsililoxi)-3-hidroxi-20(S)-(3-etil-3-hidroxipentiltio)pregna-5,7,16-trieno
bruto obtenido en el Ejemplo 7, tetrahidrofurano (2 ml) y una
solución 1 M de fluoruro de
tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano (2 ml) y se elaboraron, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x
2, diclorometano:etanol = 7:1, desarrollada una vez) para dar el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro (42,0 mg, 64%, 2
etapas).
IR (neto): 3400, 2950, 1460, 1370, 1150, 1060
cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,94 (s,
3H), 0,96 (s, 3H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,46 (c, J = 7,3 Hz,
4H), 3,51 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 3,78 (s ancho, 1H),
3,90-4,09 (m, 1H), 5,38-5,49 (m,
1H), 5,63 (s ancho, 1H), 5,66-5,78 (m, 1H). EM m/z:
460 (M^{+}), 312 (100%). UV \lambda_{max} nm: 270, 281, 293.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 9, se
hicieron reaccionar el
1\alpha-(t-butildimetilsililoxi)-3\beta-hidroxi-20(S)-(4-etil-4-hidroxihexiltio)pregna-5,7,16-trieno
bruto (71,4 mg) obtenido en el Ejemplo 8, tetrahidrofurano (2 ml) y
una solución 1 M de fluoruro de
tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano (2 ml) y se elaboraron, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x
2, diclorometano:etanol = 7:1, desarrollada una vez) para dar el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro (45,8 mg, 67%, 2
etapas).
IR (neto): 3400, 2950, 1450, 1370, 1050
cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,94 (s,
3H), 0,98 (s, 3H), 3,51 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 3,78 (s ancho, 1H),
3,98-4,16 (m, 1H), 5,38-5,50 (m,
1H), 5,63 (s ancho, 1H), 5,69-5,78 (m, 1H). EM m/z:
474 (M^{+}), 312 (100%). UV \lambda_{max} nm: 270, 281, 293.
En etanol (200 ml) se disolvió
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(S)-(3-hidroxi-3-metilbutiltio)pregna-5,7,16-trieno
(40,2 mg, 0,0929 mmoles) y se irradió con una lámpara de mercurio de
alta presión de 400 W a través de un filtro vicol durante 3,5
minutos mientras se hacía burbujear argón con agitación a 0ºC, y
después la solución se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después
de enfriar a la temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a
presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante
cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x 1,
diclorometano:etanol = 7:1, desarrollada una vez, después 0,5 mm x
1, hexano:acetato de etilo:etanol = 10:10:1, desarrollada tres
veces) para dar el compuesto del título en forma de un aceite
incoloro (3,66 mg, 9,1%).
IR (neto): 3400, 2920, 1440, 1365, 1200, 1140,
1060 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,83 (s, 3H), 1,23 (s, 6H),
1,42 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 3,49 (c, J = 7,3 Hz, 1H),
4,18-4,32 (m, 1H), 4,39-4,52 (m,
1H), 5,01 (s ancho, 1H), 5,34 (s ancho, 1H), 5,61 (s ancho, 1H),
6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 432
(M^{+}), 312 (100%). UV \lambda_{max} nm: 263.
Utilizando
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(S)-(4-hidroxi-4-metilpentiltio)pregna-5,7,16-trieno
(33,4 mg, 0,0748 mmoles) y etanol (200 ml), la reacción se realizó
mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15 (irradiación
durante 2 minutos y calentamiento a reflujo durante 2 horas), y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 2, diclorometano:etanol = 7:1, desarrollada
una vez, después 0,5 mm x 1, hexano:acetato de etilo:etanol =
10:10:1, desarrollada tres veces) para dar el compuesto del título
en forma de un aceite incoloro (3,10 mg, 9,3%).
IR (neto): 3400, 2930, 1450, 1370, 1220, 1150,
1060 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,83 (s, 3H), 1,21 (s, 6H),
1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,44 (c, J = 6,8 Hz, 1H),
4,18-4,32 (m, 1H), 4,40-4,52 (m,
1H), 5,01 (s ancho, 1H), 5,34 (s ancho, 1H), 5,59 (s ancho, 1H),
6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 446
(H^{+}), 312 (100%). UV \lambda_{max} nm: 263.
Utilizando
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(S)-(5-hidroxi-5-metilhexiltio)pregna-5,7,16-trieno
(35,7 mg, 0,0749 mmoles) y etanol (200 ml), la reacción se realizó
mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15 (irradiación
durante 2,75 minutos y calentamiento a reflujo durante 2 horas), y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x, diclorometano:etanol = 8:1, desarrollada una
vez, después 0,5 mm x 1, hexano : acetato de etilo:etanol = 12:8:1,
desarrollada tres veces) para dar el compuesto del título en forma
de un aceite incoloro 2,94 mg, 8,2%).
IR (neto): 3400, 2930, 1460, 1370, 1200, 1140,
1050 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,83 (s, 3H), 1,21 (s, 6H),
1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H), I.44 (c, J = 6,8 Hz, 1H),
4,18-4,32 (m, 1H), 4,40-4,52 (m,
1H), 5,02 (s ancho, 1H), 5,34 (s ancho, 1H), 5,59 (s ancho, 1H),
6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H). 6,38 (d, J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 460
(M^{+}), 312 (100%). UV \lambda_{max} nm: 263.
Utilizando
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(S)-(2-hidroxi-2-metilpropiltio)pregna-5,7,16-trieno
(36,0 mg, 0,0860 mmoles) y etanol (200 ml), la reacción se realizó
mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15 (irradiación
durante 2,75 minutos y calentamiento a reflujo durante 2 horas), y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 1, diclorometano:etanol = 7:1, desarrollada
una vez, después 0,5 mm x 1, hexano:acetato de etilo etanol =
10:10:1, desarrollada tres veces) para dar el compuesto del título
en forma de un aceite incoloro (2,60 mg, 7,2%).
IR (neto): 3400, 2930, 1460, 1370, 1200, 1140,
1060 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,84 (s, 3H), 1,25 (s, 3H),
1,26 (s, 3H), 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,47 (c, J = 6,9 Hz, 1H),
4,16-4,30 (m, 1H), 4,38-4,50 (m,
1H), 5,01 (s ancho, 1H), 5,34 (s ancho, 1H), 5,62 (s ancho, 1H),
6,11 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 418
(M^{+}), 312 (100%). UV \lambda_{max} nm: 263.
Utilizando
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(S)-(3-etil-3-hidroxipentiltio)pregna-5,7,16-trieno
(41,7 mg, 0,0905 mmol) y etanol (200 ml), la reacción se realizó
mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15 (irradiación
durante 2,25 minutos y calentamiento a reflujo durante 2 horas), y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 1, diclorometano:etanol = 7:1, desarrollada
una vez, después 0,5 mm x 1, hexano:acetato de etilo:etanol =
12:8:1, desarrollada tres veces, después 0,5 mm x 1, diclorometano :
acetato de etilo:etanol = 28:12:1) para dar el compuesto del título
en forma de un aceite incoloro (3,78 mg, 9,1%).
IR (neto): 3400, 2930, 1450, 1370, 1060
cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,83 (s, 3H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz,
6H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,47 (c, J = 7,3 Hz, 4H), 3,49 (c, J
= 6,8 Hz, 1H), 4,27-4,32 (m, 1H),
4,38-4,52 (m, 1H), 5,02 (s ancho, 1H), 5,34 (s
ancho, 1H), 5,61 (s ancho, 1H), 6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,37 (d,
J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 460 (M^{+}), 312 (100%). UV
\lambda_{max} nm: 263.
Utilizando
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(S)-(4-etil-4-hidroxihexiltio)pregna-5,7,16-trieno
(44,7 mg, 0,0942 mmoles) y etanol (200 ml), la reacción se realizó
mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15 (irradiación
durante 2,25 minutos y calentamiento a reflujo durante 2 horas), y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 2, diclorometano:acetato de etilo:etanol =
14:6:1, desarrollada tres veces, después 0,5 mm x 1, hexano :
acetato de etilo:etanol = 12:8:1, desarrollada tres veces) para dar
el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (3,62 mg,
8,1%).
IR (neto): 3400, 2930, 1450, 1370, 1050
cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,83 (s, 3H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz,
6H), 3,48 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 4,18-4,36 (m, 1H),
4,38-4,53 (m, 1H), 5,01 (s ancho, 1H), 5,34 (s
ancho, 1H), 5,60 (s ancho, 1H), 6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,37 (d,
J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 474 (M^{+}), 312 (100%). UV
\lambda_{max} nm: 263.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 3, se
hicieron reaccionar
1\alpha-(t-butildimetilsililoxi)-3-hidroxi-20(S)-fenoxicarbonil-tiopregna-5,7,16-trieno
(59,4 mg, 0,102 mmoles),
5-bromo-2-metil-3-pentin-2-ol
(90,5 mg, 0,511 mmoles), tetrahidrofurano (1 ml) y una solución de
KOH 1 M en metanol (1 ml) y se elaboraron, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x
2, diclorometano:acetato de etilo = 5:1, desarrollada dos veces)
para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro
(41,6 mg, 73%).
IR (neto): 3400, 2950, 2850, 1460, 1370, 1250,
1150, 1060 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,08 (s, 3H), 0,12 (s,
3H), 0,88 (s, 9H), 0,93 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 1,46 (d, J = 7,3 Hz,
3H), 1,51 (s, 6H), 3,18 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 16,6 Hz,
1H), 3,67 (c, J = 7,3 Hz, 1H), 3,76 (s ancho, 1H),
3,96-4,10 (m, 1H), 5,32-5,44 (m,
1H), 5,56-5,71 (m, 2H). EM m/z: 556 (M^{+}), 188
(100%). UV \lambda_{max} nm: 270, 281, 293.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 3, se
hicieron reaccionar
1\alpha-(t-butildimetilsililoxi)-3\beta-hidroxi-20(S)-fenoxicarboniltiopregna-5,7,16-trieno
(33,5 mg, 0,0577 mmoles),
(E)-5-bromo-2-metil-3-penten-2-ol
(41,2 mg, 0,230 mmoles), tetrahidrofurano (0,5 ml) y una solución 1
M de KOH en metanol (0,5 ml) y se elaboraron, y después el residuo
se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm
x 1, diclorometano:acetato de etilo = 5:1, desarrollada dos veces)
para dar 26,2 mg de un producto, que se utilizó directamente en la
posterior reacción puesto que era difícil de separar de
(E)-5-bromo-2-metil-3-penten-2-ol.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 3,
sehicieron reaccionar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-fenoxicarboniltiopregna-5,7,16-trieno
(91,2 mg, 0,131 mmoles),
(Z)-1-bromo-4-metil-4-trietilsililoxi-2-penteno
(192 mg, 0,655 mmoles), tetrahidrofurano (1,5 ml) y una solución de
KOH 1 M en metanol (1,5 ml) y se elaboraron, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x
2, hexano:diclorometano:acetato de etilo = 160:40:1, desarrollada
una vez) para dar el compuesto del título en forma de un aceite
incoloro (66,3 mg, 64%).
IR (neto): 2950, 2850, 1460, 1170, 1250, 1160,
1080 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,06 (s, 3H), 0,07 (s, 6H),
0,11 (s, 3H), 0,60 (c, J = 7,3 Hz, 6H), 0,89 (s, 18H),
0,90-1,04 (m, 15H), 1,37 (s, 6H), 1,44 (d, J = 6,8
Hz, 3H), 3,33 (dd, J = 13,0, 6,8 Hz, 1H), 3,41-3,60
(m, 2H), 3,72 (s ancho, 1H), 3,96-4,16 (m, 1H),
5,23-5,52 (m, 3H), 5,55-5,68 (m,
2H). EM m/z: 786 (M^{+}), 275 (100%). UV \lambda_{max} nm: 270,
281, 293.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 3, se
hicieron reaccionar
1\alpha-(t-butildimetilsililoxi)-3\beta-hidroxi-20(S)-fenoxicarboniltiopregna-5,7,16-trieno
(60,8 mg, 0,105 mmoles),
6-bromo-3-etil-4-hexin-3-ol
(108 mg, 0,525 mmoles), tetrahidrofurano (1 ml) y una solución 1 M
de KOH en metanol (1 ml) y se elaboraron, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x
2, diclorometano:acetato de etilo = 5:1, desarrollada dos veces)
para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro
(38,4 mg, 63%).
IR (neto): 3400, 2950, 2850, 1460, 1370, 1250,
1150, 1060 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,08 (s, 3H), 0,12 (s,
3H), 0,88 (s, 9H), 0,92 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 1,03 (t, J = 7,3 Hz,
6H), 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,66 (c, J = 7,3 Hz, 4H), 3,20 (d, J
= 16,6 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,68 (c, J = 6,8 Hz, 1H),
3,75 (s ancho,, 1H), 3,96-4,12 (m, 1H),
5,35-5,44 (m, 1H), 5,57-5,71 (m,
2H). EM m/z: 566 (M^{+}-H_{2}O), 187 (100%). UV
\lambda_{max} nm: 270, 281, 293.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 3, se
hicieron reaccionar
1\alpha-(t-butildimetilsililoxi)-3-hidroxi-20(S)-fenoxicarbonil-tiopregna-5,7,16-trieno
(33,1 mg, 0,0570 mmoles),
(E)-6-bromo-3-etil-4-hexen-3-ol
(47,4 mg, 0,229 mmoles), tetrahidrofurano (0,5 ml) y una solución de
KOH 1 M en metanol (0,5 ml) y se elaboraron, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x
1, diclorometano:acetato de etilo = 5:1, desarrollada dos veces)
para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro
(28,2 mg, 84%).
IR (neto): 3400, 2920, 2850, 1460, 1370, 1250,
1150, 1060 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,08 (s, 3H), 0,12 (s,
3H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz,
3H), 1,54 (c, J = 7,3 Hz, 4H), 3,10 (dd, J = 12,6, 5,5 Hz, 1H), 3,12
(dd, J = 12,6, 5,5 Hz, 1H), 3,45 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 3,75 (s ancho,
1H), 3,96-4,15 (m, 1H), 5,35-5,44
(m, 1H), 5,45-5,73 (m, 4H). EM m/z: 586 (M^{+}),
277 (100%). UV \lambda_{max} nm: 270, 281, 293.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 3, se
hicieron reaccionar
1\alpha-(t-butildimetilsililoxi)-3-hidroxi-20(S)-fenoxicarboniltio-pregna-5,7,16-trieno
(33,0 mg, 0,0568 mmoles),
(Z)-1-bromo-4-etil-4-trietilsililoxi-2-hexeno
(91,0 mg, 0,284 mmoles), tetrahidrofurano (0,5 ml) y una solución 1
M de KOH en metanol (0,5 ml) y se elaboraron, y después el residuo
se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm
x 1, hexano : acetato de etilo 2:1, desarrollada una vez) para dar
el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo
claro (23,8 mg, 60%).
IR (neto): 3400, 2950, 2850, 1460, 1350, 1250,
1140, 1060 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,08 (s, 3H), 0,12 (s,
3H), 0,62 (c, J = 7,5 Hz, 6H), 0,80-1,05 (m, 30H),
1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,57 (c, J = 7,3 Hz, 4H),
3,28-3,59 (m, 3H), 3,76 (s ancho, 1H),
3,97-4,28 (m, 1H), 5,23 (d, J = 11,2 Hz, 1H),
5,35-5,53 (m, 2H), 5,56-5,72 (m,
2H). EM m/z: 700 (M^{+}), 278 (100%). UV \lambda_{max} nm: 270,
281, 293.
Utilizando
1\alpha-(t-butildimetilsililoxi)-3-hidroxi-20(S)-(4-hidroxi-4-metil-2-pentiniltio)pregna-5,7,16-trieno
(41,6 mg, 0,0747 mmoles) y etanol (200 ml), la reacción se realizó
mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15 (irradiación
durante 2 minutos y calentamiento a reflujo durante 1,5 horas), y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 1, diclorometano:acetato de etilo = 6:1,
desarrollada tres veces, después 0,5 mm x 1, hexano:acetato de etilo
= 3:1, desarrollada tres veces) para dar el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro (3,8 mg, 9,1%).
IR (neto): 3400, 2930, 2850, 1460, 1360, 1245,
1160, 1060 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,09 (s, 6H), 0,82 (s,
3H), 0,90 (s, 9H), 1,45 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,51 (s, 6H), 3,18 (d,
J = 16,6 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,66 (c, J = 7,3Hz,
1H), 4,16-4,28 (m, 1H), 4,34-4,43
(m, 1H), 4,92 (s ancho, 1H), 5,27 (s ancho, 1H), 5,64 (s ancho, 1H),
6,11 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 556
(M^{+}), 248 (100%). UV \lambda_{max} nm: 264.
Utilizando el
1\alpha-(t-butildimetilsililoxi)-\beta-hidroxi-20(S)-{(E)-4-hidroxi-4-metil-2-pentiltio}pregna-5,7,16-trieno
bruto (25,8 mg) obtenido en el Ejemplo 22 y etanol (200 ml), la
reacción se realizó mediante el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 15 (irradiación durante 2 minutos y calentamiento a reflujo
durante 2 horas), y después el residuo se purificó mediante
cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x 1,
diclorometano:acetato de etilo 6:1, desarrollada cuatro veces) para
dar un producto de la purificación bruto (3,1 mg) y las materias
primas recuperadas (10,5 mg). Las materias primas recuperadas (10,5
mg) se irradiaron durante 2 minutos y se calentaron a reflujo
durante 2 horas de nuevo, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x 1,
diclorometano:acetato de etilo = 6:1, desarrollada cuatro veces)
para dar un producto de la purificación bruto (1,8 g), que se
combinó con el obtenido previamente y se purificó mediante
cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x 1, hexano:acetato
de etilo = 4:1, desarrollada cuatro veces) para dar el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (2,0 mg, 6,2%, 2 etapas).
IR (neto): 3400, 2930, 1460, 1370, 1250, 1060
cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,09 (s, 6H), 0,82 (s, 3H), 0,90
(s, 9H), 1,32 (s, 6H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H),
2,99-3,19 (m, 2H), 3,41 (c, J = 6,8 Hz, 1H),
4,16-4,28 (m, 1H), 4,32-4,43 (m,
1H), 4,93 (s ancho, 1H), 5,27 (s ancho, 1H), 5,58 (s ancho, 1H),
5,10-5,78 (m, 2H), 6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,33
(d, J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 558 (M^{+}), 160 (100%). UV
\lambda_{max} nm: 263.
Utilizando
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-{(Z)-4-metil-4-trietilsililoxi-2-penteniltio}pregna-5,7,16-trieno
(66,1 mg, 0,0839 mmoles) y etanol (200 ml), la reacción se realizó
mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15 (irradiación
durante 3 minutos y calentamiento a reflujo durante 2 horas), y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 3, hexano:diclorometano 4:1, desarrollada dos
veces) para dar 20,9 mg de un compuesto, que se utilizó directamente
en la posterior reacción puesto que era difícil de separar de las
materias primas.
Utilizando
1\alpha-(t-butildimetilsililoxi)-3\beta-hidroxi-20(S)-(4-etil-4-hidroxi-2-hexiniltio)pregna-5,7,16-trieno
(21,9 mg, 0,0374 mmoles) y etanol (200 ml), la reacción se realizó
mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15 (irradiación
durante 3,45 minutos y calentamiento a reflujo durante 1,5 horas), y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 1, diclorometano:acetato de etilo = 6:1.
desarrollada dos veces, después 0,5 mm x 1, hexano : acetato de
etilo 3:1, desarrollada cuatro veces) para dar el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (1,8 mg, 8,2%).
IR (neto): 3400, 2930, 2550, 1460, 1370, 1250,
1060 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,09 (s, 3H), 0,81 (s, 3H),
0,89 (s, 9H), 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 3H),
1,67 (c, J = 7,3 Hz, 4H), 3,20 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,23 (d, J =
16,8 Hz, 1H). 3,67 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 4,14-4,28
(m, 1H), 4,32-4,43 (m, 1H), 4,93 (s ancho, 1H), 5,27
(s ancho, 1H), 5,63 (s ancho, 1H), 6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,32
(d, J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 584 (M^{+}), 248 (100%). UV
\lambda_{max} nm: 264.
Utilizando
1\alpha-(t-butildimetilsililoxi)-3-hidroxi-20(S)-{(E)-4-etil-4-hidroxi-2-hexeniltio}pregna-5,7,16-trieno
(26,3 mg, 0,0448 mmoles) y etanol (200 ml), la reacción se realizó
mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15 (irradiación
durante 3 minutos y calentamiento a reflujo durante 1,5 horas), y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 1, diclorometano:acetato de etilo = 6:1,
desarrollada tres veces, después 0,5 mm x 1, hexano : acetato de
etilo = 3:1, desarrollada tres veces) para dar el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (2,1 mg, 8,0%).
IR (neto): 3400, 2930, 2850, 1460, 1375, 1255,
1060 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,09 (s, 6H), 0,82 (s, 3H),
0,84-0,98 (m, 15H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,54
(c, J = 7,3 Hz, 4H), 3,07-3,18 (m, 2H), 3,42 (c, J =
6,8 Hz, 1H), 4,15-4,29 (m, 1H),
4,33-4,44 (m, 1H), 4,93 (s ancho, 1H), 5,27 (s
ancho, 1H), 5,44-5,76 (m, 3H), 6,10 (d, J = 11,2 Hz,
1H), 6,32 (d, J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 586 (M^{+}), 426 (100%).
UV \lambda_{max} nm: 263.
Utilizando
1\alpha-(t-butildimetilsililoxi)-3-hidroxi-20(S)-{(Z)-4-etil-4-trietilsililoxi-2-hexeniltio}pregna-5,7,16-trieno
(23,7 mg, 0,0338 mmoles) y etanol (200 ml), la reacción se realizó
mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15 (irradiación
durante 3,5 minutos y calentamiento a reflujo durante 1,5 horas), y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 1, diclorometano:acetato de etilo = 6:1,
desarrollada tres veces) para dar el compuesto del título en forma
de un aceite incoloro (1,3 mg, 5,5%).
IR (neto): 3400, 2925, 2850, 1460, 1370, 1250,
1050 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,09 (s, 6H), 0,62 (c, J = 7,5
Hz, 1H), 0,76-1,05 (m, 27H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz,
3H), 1,56 (c, J = 7,5 Hz, 4H), 3,28-3,60 (m, 3H),
4,16-4,29 (m, 1H), 4,32-4,43 (m,
1H), 4,93 (s ancho, 1H), 5,18-5,30 (m, 2H),
5,32-5,55 (m, 1H), 5,59 (s ancho, 1H), 6,11 (d, J =
11,2 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 700 (M^{+}), 202
(100%). UV \lambda_{max} nm: 263.
A una solución de
1\alpha-(t-butildimetilsililoxi)-3\beta-hidroxi-20(S)-(4-hidroxi-4-metil-2-pentiniltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
(3,4 mg, 0,00611 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió una
solución 1 M de fluoruro de
tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano (1 ml), y la solución mixta se hizo reaccionar a
temperatura ambiente durante 13 horas. La solución de reacción se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 0,5 N
enfriado con hielo, una solución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio y salmuera sucesivamente, y la capa orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio, después el disolvente se eliminó a presión
reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía
en capa fina preparativa (0,25 mm x 1, hexano:acetato de
etilo:etanol = 12:8:1, desarrollada tres veces) para dar el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,653 mg,
24%).
IR (neto): 3400, 2930, 1450, 1370, 1250, 1160,
1050 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,84 (s, 3H), 1,45 (d, J = 7,3
Hz, 3H), 1,51 (s, 6H), 3,17 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,20 (d, J = 16,6
Hz, 1H), 3,66 (c, J = 7,3 Hz, 1H), 4,28-4,31 (m,
1H), 4,38-4,49 (m, 1H), 5,01 (s ancho, 1H), 5,34 (s
ancho, 1H), 5,65 (s ancho, 1H), 6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,37 (d,
J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 442 (M^{+}), 311 (100%). UV
\lambda_{max} nm: 263.
Mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo
33, se hicieron reaccionar
1\alpha-(t-butildimetilsililoxi)-3-\beta-hidroxi-20(S)-{(E)-4-hidroxi-4-metil-2-penteniltio}-9,10-secopregna-5,7,10(19),
16-traeno (2,0 mg, 0,00358 mmoles), tetrahidrofurano
(1 ml) y una solución 1 M de fluoruro de
tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano (0,5 ml) (3 días) y se elaboraron, y después el
residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa
(0,25 mm x 1, hexano: acetato de etilo etanol = 12:8:1, desarrollada
tres veces) para dar el compuesto del título en forma de un aceite
incoloro (0,744 mg, 47%).
IR (neto): 3400, 2920, 1460, 1370, 1060
cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,88 (s, 3H), 1,32 (s, 6H), 1,41
(d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,96-3,20 (m, 2H), 3,40 (d, J
= 6,8 Hz, 1H), 4,17-4,32 (m, 1H),
4,39-4,49 (m, 1H), 5,02 (s ancho, 1H), 5,34 (s
ancho, 1H), 5,60-5,77 (m, 2H), 6,10 (d, J = 11,2 Hz,
1H), 6,37 (d, J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 426
(M^{+}-H_{2}0), 105 (100%). UV \lambda_{max}
nm: 264.
Mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo
33, se hicieron reaccionar el
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-{(Z)-4-metil-4-trietilsililoxi-2-penteniltio}-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
bruto (20,9 mg) obtenido en el Ejemplo 29, tetrahidrofurano (3 ml) y
una solución 1 M de fluoruro de
tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano (2 ml) (40 horas) y se elaboraron, y después el
residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa
(0,5 mm x 1, hexano:acetato de etilo:etanol = 12:8:1, desarrollada
cinco veces) para dar el compuesto del título en forma de un aceite
incoloro (1,67 mg, 14%. 2 etapas).
IR (neto): 3400, 2930, 1450, 1370, 1210, 1150,
1060 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,84 (s, 3H), 1,36 (s, 6H),
1,44 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 3,34 (dd, J = 12,2, 6,8Hz, 1H),
3,62-3,77(m, 2H), 4,17-4,32
(m, 1H), 4,38-4,50 (m, 1H), 5,01 (s ancho, 1H), 5,34
(s ancho, 1H), 5,35-5,58 (m, 2H), 5,60 (s ancho,
1H), 6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z:
444 (M^{+}), 312 (100%). UV \lambda_{max} nm: 264.
Mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo
33, se hicieron reaccionar (40 horas)
1\alpha-(t-butildimetilsililoxi)-3-hidroxi-20(S)-(4-etil-4-hidroxi-2-hexiniltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
(1,8 mg, 0,00308 mmoles), tetrahidrofurano (2 ml) y una solución 1
M de fluoruro de tetra-n-butilamonio
en tetrahidrofurano (2 ml) y se elaboraron, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm x
1, hexano:acetato de etilo:etanol = 12:8:1, desarrollada tres veces)
para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro
(0,699 mg, 48%).
IR(neto): 3400, 2930, 1450, 1370, 1230,
1150, 1060 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,82 (s, 3H), 1,02 (t, J
= 7,3 Hz, 6H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,65 (c, J = 7,3 Hz, 4H),
3,28 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,66 (c, J =
6,8 Hz, 1H), 4,16-4,31 (m, 1H),
4,36-3,52 (m, 1H), 4,99 (s ancho, 1H), 5,32 (s
ancho, 1H), 5,61 (s ancho, 1H), 6,07 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,35 (d,
J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 452 (M^{+}-H_{2}O), 91
(100%). UV \lambda_{max} nm: 264.
Mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo
33, se hicieron reaccionar (40 horas)
1\alpha-(t-butildimetilsililoxi)-3-hidroxi-20(S)-{(E)-4-etil-4-hidroxi-2-hexeniltio}-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
(1,9 mg, 0,00324 mmoles), tetrahidrofurano (2 ml) y una solución 1 M
de fluoruro de tetra-n-butilamonio
en tetrahidrofurano (2 ml) y se elaboraron, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm x
1, hexano:acetato de etilo : etanol = 12:8:1, desarrollada tres
veces) para dar el compuesto del título en forma de un aceite
incoloro (0,745 mg, 49%).
IR (neto): 3400, 2920, 1450, 1370, 1270, 1050
cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,88 (s,
3H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,53 (c, J = 7,3 Hz, 4H),
3,07-3,17 (m, 2H), 3,42 (c, J = 6,8 Hz, 1H),
4,17-4,29 (m, 1H), 4,38-4,50 (m,
1H), 5,02 (s ancho, 1H), 5,34 (s ancho, 1H),
5,43-5,80 (m, 3H), 6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,38
(d, J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 454
(M^{+}-H_{2}0), 161 (100%). UV \lambda_{max}
nm: 264.
Mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo
33, se hicieron reaccionar (40 horas)
1\alpha-(t-butildimetilsililoxi)-3\beta-hidroxi-20(S)-{(Z)-4-etil-4-trietilsililoxi-2-hexeniltio}-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
(1,2 mg, 0,00171 mmoles), tetrahidrofurano (2 ml) y una solución 1 M
de fluoruro de tetra-n-butilamonio
en tetrahidrofurano (2 ml) y se elaboraron, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm x
1, hexano : acetato de etilo:etanol = 12:8:1, desarrollada dos
veces) para dar el compuesto del título en forma de un aceite
incoloro (0,357 mg, 44%).
IR (neto): 3400, 2920, 1450, 1370, 1060
cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,84 (s, 3H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz,
6H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,57 (c, J = 7,5 Hz, 4H),
3,27-3,58 (m, 3H), 4,17-4,31 (m,
1H), 4, 40-4,52 (m, 1H), 5,01 (s ancho, 1H),
5,23-5,37 (m, 2H), 5,44-5,70 (m,
2H), 6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z:
454 (M^{+}-H_{2}O), 312 (100%). UV
\lambda_{max} nm: 263.
Utilizando
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-16\alpha-hidroxipregna-5,7,17(E)-trieno
(103 mg, 0,184 mmoles) y etanol (200 ml), la reacción se realizó
mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15 (irradiación
durante 5 minutos y calentamiento a reflujo durante 2 horas), y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 3, hexano : acetato de etilo = 9:1,
desarrollada cuatro veces, después 0,5 mm x 2, hexano:acetato de
etilo = 9:1, desarrollada cuatro veces) para dar el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (24,1 mg, 23%).
IR (neto): 3350, 2930, 2855, 1460, 1380, 1255,
1080 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,06 (s, 12H), 0,74 (5, 3H),
0,88 (s, 18H), 1,74 (d, J = 7,3 Hz, 3H),
4,12-4,28(m, 1H), 4,32-4,52
(m, 2H), 4,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,64
(c, J = 7,3 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 11,2
Hz, 1H). EM m/z: 558 (M), 248 (100%). UV \lambda_{max} nm:
262.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 1, se
hicieron reaccionar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-l6\alpha-hidroxi-9,10-secopregna-5,7,10(19),17(E)-tetraeno
(24,0 mg, 0,0430 mmoles),diclorometano (2,5 ml), piridina (0,0209
ml, 0,258 mmoles) y clorotionoformiato de fenilo (0,0178 ml, 0,129
mmoles) y se elaboraron, y después el residuo se purificó mediante
cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x 1, hexano : acetato
de etilo = 9:1, desarrollada una vez) para dar el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (17,9 mg, 60%).
IR (neto): 2925, 2850, 1730, 1490, 1470, 1255,
1190, 1160, 1100 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,07 (s, 12H),
0,85 (s, 3H), 0,88 (s, 18H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H),
4,04-4,28 (m, 2H), 4,39 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,88
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,74 (s ancho, 1H),
6,09 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 11,2 Hz, 1H),
7,12-7,44 (m, 5H). EM m/z: 694 (M^{+}), 245
(100%). UV \lambda_{max} nm: 210, 263.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 3, se
hicieron reaccionar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-fenoxicarboniltio-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
(2,0 mg, 0,00288 mmoles),
4-bromo-2-metil-2-butanol
(2,4 mg, 0,0144 mmoles), tetrahidrofurano (0,25 ml) y una solución
de KOH 1 M en metanol (0,25 ml) y se elaboraron, y después el
residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa
(0,25 mm x 1, hexano:acetato de etilo = 3:1, desarrollada una vez)
para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,5
mg, 79%).
IR(neto): 3400, 2920, 2850, 1460, 1360,
1250, 1080 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,07 (s, 12H), 0,81 (s,
3H), 0,87 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 1,23 (s, 6H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz,
3H), 3,49 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 4,11-4,24 (m, 1H),
4,26-4,31 (m, 1H), 4,84 (s ancho, 1H), 5,19 (s
ancho, 1H), 5,60 (s ancho, 1H), 6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,24 (d,
J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 660 (M^{+}), 248 (100%). UV
\lambda_{max} nm: 263.
Mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo
9, se hicieron reaccionar (1,5 horas)
1\alpha,3\beta-(3-bis
(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-(3-hidroxi-3-metilbutiltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
(1,5 mg, 0,00227 mmoles), tetrahidrofurano (1 ml) y una solución 1 M
de fluoruro de tetra-n-butilamonio
en tetrahidrofurano (0,5 ml) y se elaboraron, y después el residuo
se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm
x 1, hexano:acetato de etilo:etanol = 12:8:1, desarrollada tres
veces) para dar el compuesto del título en forma de un aceite
incoloro (0,511 mg, 52%). Cada espectro del compuesto obtenido aquí
estaba de acuerdo con el del compuesto obtenido en el Ejemplo
15.
A una solución de
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetil-sililoxi)-16a-hidroxipregna-5,7,17(E)-trieno
(2,01 g, 3,60 mmoles) en cloroformo (150 ml) se añadió dióxido de
manganeso (40 g), y la solución mixta se hizo reaccionar durante 2
horas sometiéndola a ultrasonicación. La solución de reacción se
filtró y el producto filtrado se concentró, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna
(hexano:diclorometano:acetato de etilo = 18:2:1) para dar el
compuesto del título en forma de un sólido incoloro (1,45 g.
73%).
IR (KBr): 2950, 2850, 1730, 1650, 1460, 1380,
1255, 1100 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,06 (s, 3H), 0,07 (s,
3H), 0,08 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,89 (s, 18H), 0,97 (s, 3H), 0,99
(s, 3H), 1,88 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 3,73 (s ancho, 1H),
3,96-4,16 (m, 1H), 5,30-5,39 (m,
1H), 5,56-5,65 (m, 1H), 6,56 (c, J = 7,3 Hz, 1H). EM
m/z: 556 (M^{+}), 367 (100%). UV \lambda_{max} nm: 242, 258,
270, 281, 293.
A una solución de
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetil-sililoxi)-16-oxopregna-5,7,17(E)-trieno
(1,45 g, 2,60mmoles) y heptahidrato de cloruro de cerio (III) (1,45
g, 3,90 mmoles) en metanol (20 ml) y tetrahidrofurano (80 ml)
enfriada a 0ºC se añadió borohidruro de sodio (490 mg, 13,0 mmoles)
en porciones. La solución de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante una hora, después se concentró a presión reducida,
y el residuo se recogió en agua y se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre
sulfato de magnesio, y el disolvente se separó mediante destilación
a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante
cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 10:1) para dar
el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (1,29 g, 89%)
y
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-16\alpha-hidroxipregna-5,7,17(E)-trieno
(55 mg, 5,8%). Compuesto del título: IR(KBr): 3300, 2950,
2550, 1460, 1370, 1245, 1100, 1000 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta:
0,05 (s, 3H), 0,07 (s, 6H), 0,11(s, 3H), 0,88 (s, 18H), 0,93
(s, 3H), 1,00 (s, 3H), 1,76 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 3H), 3,71 (s
ancho, 1H), 3,93-4,16 (m, 1H), 4,49 (t, J = 7,8 Hz,
1H). 5,33-5,42 (m, 1H), 5,47-5,64
(m, 2H). EM m/z: 558 (M), 369 (100%). UV \lambda_{max} nm: 270.
281, 293.
Utilizando
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-16\beta-hidroxipregna-5,7,17(E)-trieno
(115 mg, 0,205 mmoles) y etanol (200 ml), la reacción se realizó
mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15 (irradiación
durante 5,5 minutos y calentamiento a reflujo durante 2 horas), y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 3, hexano : acetato de etilo = 8:1,
desarrollada tres veces) para dar el compuesto del título en forma
de un aceite incoloro (27,0 mg, 23%).
IR (neto): 3400, 2950, 2850, 1470, 1370, 1250,
1075 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,06 (s, 6H), 0,07 (s, 6H),
0,88 (s, 18H), 0,91 (s, 3H), 1,74 (dd, J = 6,8, 1,5 Hz, 3H),
4,13-4,29 (m, 1H), 4,32-4,55 (m,
2H), 4,87 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,57 (cd, J
= 6,8, 1,5 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 11,2 Hz,
2,8). EM m/z: 558 (M^{+}), 427 (100%). UV \lambda_{max} nm:
263.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 1, se
hicieron reaccionar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-16-hidroxi-9,10-secopregna-5,7,10(19),17-(E)-tetraeno
(53,1 mg, 0,0950 mmoles), diclorometano (5 ml), piridina (0,0461 ml,
0,570 mmoles) y clorotionoformiato de fenilo (0,0394 ml, 0,285
mmoles) y se elaboraron, y después el residuo se purificó mediante
cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x 2, hexano : acetato
de etilo = 8:1, desarrollada una vez) para dar el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (55,4 mg, 84%).
IR (neto): 2930, 2850, 1730, 1490, 1470, 1370,
1255, 1190, 1160, 1100, 1010 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,06
(s, 12H), 0,73 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 1,61 (d, J = 6,8
Hz, 3H), 4,08 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 4,12-4,28 (m,
1H), 4,32-4,44 (m, 1H), 4,88 (d, J = 1,9 Hz, 1H),
5,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,72 (s ancho, 1H), 6,10 (d, J = 11,2 Hz,
1H), 6,24 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,07-7,48 (m, 5H).
EM m/z: 694 (M^{+}), 248 (100%). UV \lambda_{max} nm: 215,
263.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 3, se
hicieron reaccionar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-fenoxicarboniltio-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
(3,3 mg, 0,00475 mmoles),
4-bromo-2-metil-2-butanol
(4,0 mg, 0,0238 mmoles), tetrahidrofurano (0,5 ml) y una solución de
KOH 1 M en metanol (0,5 ml) y se elaboraron, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm x
1, hexano:acetato de etilo = 3:1, desarrollada una vez) para dar 3,6
mg de un producto, al que se añadieron tetrahidrofurano (1 ml) y una
solución 1 M de fluoruro de
tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano (0,3 ml). Mediante el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 9, se hicieron reaccionar (calentando a reflujo durante 5
horas), 1a solución mixta se hizo reaccionar (1,5 horas) y se
elaboró, y después el residuo se purificó mediante cromatografía en
capa fina preparativa (0,25 mm x 19 hexano : acetato de etilo:etanol
= 12:8:1, desarrollada tres veces) para dar el compuesto del título
en forma de un aceite incoloro (1,15 mg, 56%).
IR (neto): 3400, 2920, 1450, 1370, 1200, 1060
cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,74 (s, 3H), 1,24 (s, 6H), 1,47
(d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,40 (c, J = 6,8 Hz, 1H),
4,14-4,29 (m, 1H), 4,34-4,48 (m,
1H), 5,01 (s ancho, 1H), 5,34 (s ancho, 1H), 5,29 (s ancho, 1H),
6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 432
(M), 312 (100%). UV \lambda_{max} nm: 263.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 3, se
hicieron reaccionar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-fenoxicarboniltio-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
(3,9 mg, 0,00561 mmoles),
1-bromo-4-metil-4-trietilsililoxipentano
(8,3 mg, 0,0281 mmoles), tetrahidrofurano (0,5 ml) y una solución 1
M de KOH en metanol (0,5 ml) y se elaboraron, y después el residuo
se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm
x 1, hexano:diclorometano:acetato de etilo = 160:40:1, desarrollada
una vez) para dar 3,1 mg de un producto, a lo que se añadieron
tetrahidrofurano (1 ml) y una solución 1 M de fluoruro de
tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano (0,5 ml). Mediante el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 9, se hicieron reaccionar (calentando a reflujo durante 5
horas), 1a solución mixta se hizo reaccionar (1,5 horas) y se
elaboró, y después el residuo se purificó mediante cromatografía en
capa fina preparativa (0,25 mm x 1, hexano:acetato de etilo : etanol
12:8:1, desarrollada dos veces) para dar el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro (0,614 mg, 24%).
IR (neto): 3400, 2920, 1450, 1370, 1270, 1200,
1050 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,74 (s, 3H), 1,22 (s, 6H),
1,45 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,36 (c, J = 6,9 Hz, 1H),
4,18-4,30 (m, 1H), 4,39-4,50 (m,
1H), 5,01 (s ancho, 1H), 5,34 (s ancho, 1H), 5,57 (s ancho, 1H),
6,11 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 428
(M^{+}-H_{2}0), 312 (100%). UV \lambda_{max}
nm: 264.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 3, se
hicieron reaccionar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-fenoxicarboniltio-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
(3,8 mg, 0,00547 mmoles),
6-bromo-2-metil-2-hexanol
(5,3 mg, 0,0274 mmoles), tetrahidrofurano (0,5 ml) y una solución 1
M de KOH en metanol (0,5 ml) y se elaboraron, y después el residuo
se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm
x 1, hexano:acetato de etilo = 3:1, desarrollada una vez) para dar
3,1 mg de un producto, a lo que se añadieron tetrahidrofurano (1 ml)
y una solución 1 M de fluoruro de
tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano (0,3 ml). Mediante el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 9, se hicieron reaccionar (calentando a reflujo durante 5
horas), 1a solución mixta se hizo reaccionar (1,5 horas) y se
elaboró, y después el residuo se purificó mediante cromatografía en
capa fina preparativa (0,25 mm x 1, hexano : acetato de etilo:etanol
= 12:8:1, desarrollada tres veces) para dar el compuesto del título
en forma de un aceite incoloro (1,34 mg, 60%).
IR (neto): 3400, 2920, 1450, 1370, 1200, 1060
cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,73 (s, 3H), 1,21 (s, 6H), 1,45
(d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,34 (c, J = 6,8 Hz, 1H),
4,28-4,32 (m, 1H), 4,38-4,51 (m,
1H), 5,01 (s ancho, 1H), 5,34 (s ancho, 1H), 5,56 (s ancho, 1H),
6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 442
(M^{+}-H_{2}O), 312 (100%). UV \lambda_{max}
nm: 264.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 3, se
hicieron reaccionar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-fenoxicarboniltio-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
(3,9 mg, 0,00561 mmoles), óxido de isobutileno (2,0 mg, 0,0281
mmoles), tetrahidrofurano (0,5 ml) y una solución 1 M de KOH en
metanol (0,5 ml) y se elaboraron, y después el residuo se purificó
mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm x 1,
hexano:acetato de etilo = 3:1, desarrollada una vez) para dar 2,2 mg
de un producto, a lo que se añadieron tetrahidrofurano (1 ml) y una
solución 1 M de fluoruro de
tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano (0,3 ml). Mediante el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 9, se hicieron reaccionar (calentando a reflujo durante 5
horas), 1a solución mixta se hizo reaccionar (1,5 horas) y se
elaboró, y después el residuo se purificó mediante cromatografía en
capa fina preparativa (0,25 mm x 1, hexano : acetato de etilo:etanol
= 12:8:1, desarrollada tres veces) para dar el compuesto del título
en forma de un aceite incoloro (0,929 mg, 40%).
IR (neto): 3400, 2920, 1450, 1370, 1200, 1145,
1055 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,73 (s, 3H), 1,26 (s, 3H),
1,27 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,39 (c, J = 6,9 Hz, 1H),
4,18-4,29 (m, 1H), 4,41-4,50 (m,
1H), 5,01 (s ancho, 1H), 5,34 (s ancho, 1H), 5,60 (s ancho, 1H),
6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 418
(M^{+}), 91 (100%). UV \lambda_{max} nm: 264.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 3, se
hicieron reaccionar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-fenoxicarboniltio-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
(4,0 mg, 0,00575 mmoles),
5-bromo-3-etil-3-pentanol
(5,6 mg, 0,0288 mmoles), tetrahidrofurano (0,5 ml) y una solución 1
M de KOH en metanol (0,5 ml) se hicieron reaccionar y se elaboraron,
y después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,25 mm x 1, hexano:acetato de etilo = 3:1,
desarrollada una vez) para dar 3,0 mg de un producto, a lo que se
añadieron tetrahidrofurano (1 ml) y una solución 1 M de fluoruro de
tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano (0,3 ml). Mediante el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 9, se hicieron reaccionar (calentando a reflujo durante 5
horas), 1a solución mixta se hizo reaccionar (1,5 horas) y se
elaboró, y después el residuo se purificó mediante cromatografía en
capa fina preparativa (0,25 mm x 1, hexano:acetato de etilo:etanol =
12:8:1, desarrollada tres veces) para dar el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro (1,48 mg, 56%).
IR (neto): 3400, 2920, 1465, 1370, 1200, 1060
cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,74 (s, 3H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz,
6H), 1,40-1,53 (m, 7H), 3,39 (c, J = 6,9 Hz, 1H),
4,18-4,30 (m, 1H), 4,38-4,51 (m,
1H), 5,01 (s ancho, 1H), 5,34 (s ancho, 1H), 5,58 (s ancho, 1H),
6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 460
(M^{+}), 312 (100%). UV \lambda_{max} nm: 264.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 3, se
hicieron reaccionar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-fenoxicarboniltio-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
(5,0 mg, 0,00719 mmoles),
6-bromo-3-etil-3-hexanol
(7,5 mg, 0,0360 mmoles), tetrahidrofurano (0,5 ml) y una solución 1
M de KOH en metanol (0,5 ml) y se elaboraron, y después el residuo
se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm
x 1, hexano:acetato de etilo = 3:1, desarrollada una vez) para dar
4,2 mg de un producto, a lo que se añadieron tetrahidrofurano (0,5
ml) y una solución 1 M de fluoruro de
tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano (0,3 ml). Mediante el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 9, se hicieron reaccionar (calentando a reflujo durante 5
horas), 1a solución mixta se hizo reaccionar (1,5 horas) y se
elaboró, y después el residuo se purificó mediante cromatografía en
capa fina preparativa (0,25 mm x 1, hexano : acetato de etilo:etanol
= 12:8:1, desarrollada tres veces) para dar el compuesto del título
en forma de un aceite incoloro (1,14 mg, 33%).
IR (neto); 3400, 2920, 1455, 1370, 1250, 1140,
1050 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,74 (s, 3H), 0,92 (t, J = 6,9
Hz, 6H), 3,39 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 4,18-4,32 (m,
1H), 4,39-4,52 (m, 1H), 5,01 (s ancho, 1H), 5,34 (s
ancho, 1H), 5,58 (s ancho, 1H), 6,11 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,38 (d,
J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 456 (M^{+}-H_{2}O),
312 (100%). UV \lambda_{max} nm: 264.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 3, se
hicieron reaccionar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-fenoxicarboniltio-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
(4,3 mg, 0,00619 mmoles),
5-bromo-2-metil-3-pentin-2-ol
(5,5 mg, 0,0309 mmoles), tetrahidrofurano (0,5 ml) y una solución de
KOH 1 M en metanol (0,5 ml) y se elaboraron, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm x
1, hexano:acetato de etilo 3:1, desarrollada una vez) para dar 3,3
mg de un producto, a lo que se añadieron tetrahidrofurano (0,5 ml) y
una solución 1 M de fluoruro de
tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano (0,3 ml). Mediante el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 33, la solución mixta se hizo reaccionar (2 días) y se
elaboró, y después el residuo se purificó mediante cromatografía en
capa fina preparativa (0,25 mm x 1, hexano:acetato de etilo:etanol =
12:8:1, desarrollada tres veces) para dar el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro (1,17 mg, 43%).
IR (neto): 3400, 2920, 1455, 1370, 1250, 1170,
1055 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,74 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,8
Hz, 3H), 1,48 (s, 6H), 3,20 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 16,6
Hz, 1H), 3,56 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 4,18-4,32 (m,
1H), 4,37-4,52 (m, 1H), 5,01 (s ancho, 1H), 5,34 (s
ancho, 1H), 5,64 (s ancho, 1H), 6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,38 (d,
J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 442 (M^{+}), 312 (100%). UV
\lambda_{max} nm; 264.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 3, se
hicieron reaccionar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-fenoxicarboniltio-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
(5,0 mg, 0,00719 mmoles),
(E)-5-bromo-2-metil-3-penten-2-ol
(6,4 mg, 0,0360 mmoles), tetrahidrofurano (0,5 ml) y una solución 1
M de KOH en metanol (0,5 ml) y se elaboraron, y después el residuo
se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm
x 1, hexano:acetato de etilo = 3:1, desarrollada una vez) para dar
4,8 mg de un producto, a lo que se añadieron tetrahidrofurano (0,5
ml) y una solución 1 M de fluoruro de
tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano (0,3 ml). Mediante el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 33, la solución mixta se hizo reaccionar (2 días) y se
elaboró, y después el residuo se purificó mediante cromatografía en
capa fina preparativa (0,25 mm x 1, hexano:acetato de etilo etanol =
12:8:1. desarrollada dos veces) para dar el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro (1,88 mg, 59%).
IR (neto): 3400, 2920, 1450, 1370, 1205, 1140,
1050 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,73 (s, 3H), 1,33 (s, 6H),
1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,02-3,22 (m, 2H), 3,33
(c, J = 6,8 Hz, 1H), 4,16-4,31 (m, 1H), 4,
39-4,52 (m, 1H), 5-01 (s ancho, 1H),
5,34 (s ancho, 1H), 5,59 (s ancho, 1H), 5,63-5,79
(m, 2H), 6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 11,2 Hz, 1H). EM
m/z: 426 (M^{+}-H_{2}0), 352 (100%). UV
\lambda_{max} nm: 264.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 3, se
hicieron reaccionar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-fenoxicarboniltio-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
(4,8 mg, 0,00690 mmoles),
(Z)-1-bromo-4-metil-4-trietilsililoxi-2-penteno
(10,1 mg, 0,0345 mmoles), tetrahidrofurano (0,5 ml) y una solución
de KOH 1 M en metanol (0,5 ml) se hicieron reaccionar y se
elaboraron, y después el residuo se purificó mediante cromatografía
en capa fina preparativa (0,25 mm x 1, hexano :
diclorometano:acetato de etilo 160:40:1, desarrollada una vez) para
dar 4,2 mg de un producto, a lo que se añadieron tetrahidrofurano
(0,5 ml) y una solución 1 M de fluoruro de
tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano (0,3 ml). Mediante el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 33, la solución mixta se hizo reaccionar (2 días) y se
elaboró, y después el residuo se purificó mediante cromatografía en
capa fina preparativa (0,25 mm x 1, hexano:acetato de etilo:etanol =
12:8:1, desarrollada dos veces) para dar el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro (1,87 mg, 61%).
IR (neto): 3400, 2920, 1450, 1370, 1200. 1140,
1055 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,73 (s, 3H), 1,36 (s, 6H),
1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,32-3,61 (m, 3H),
4,17-4,33 (m, 1H), 4,37-4,52 (m,
1H), 5,01 (s ancho, 1H), 5,34 (s ancho, 1H),
5,37-5,63 (m, 3H), 6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,37
(d, J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 444 (M^{+}), 294 (100%). UV
\lambda_{max} nm: 264.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 3, se
hicieron reaccionar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-fenoxicarboniltio-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
(4,3 mg, 0,00619 mmoles),
6-bromo-3-etil-4-hexin-3-ol
(6,4 mg, 0,0309 mmoles), tetrahidrofurano (0,5 ml) y una solución 1
M de KOH en metanol (0,5 ml) y se elaboraron, y después el residuo
se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm
x 1, hexano:acetato de etilo 3:1, desarrollada una vez) para dar 4,2
mg de un producto, a lo que se añadieron tetrahidrofurano (0,5 ml) y
una solución 1 M de fluoruro de
tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano (0,3 ml). Mediante el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 33, la solución mixta se hizo reaccionar (2 días) y se
elaboró, y después el residuo se purificó mediante cromatografía en
capa fina preparativa (0,25 mm x 1, hexano:acetato de etilo:etanol =
12:8:1, desarrollada tres veces) para dar el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro (1,17 mg, 43%).
IR (neto): 3400, 2920, 1455, 1370, 1240, 1150,
1055 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,74 (s, 3H), 1,03 (t, J = 7,3
Hz, 6H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,66 (c, J =7,3 Hz, 4H), 3,23 (d,
J = 16,6 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,59 (c, J = 6,8 Hz,
1H), 4,18-4,33 (m, 1H), 4,39-4,53
(m, 1H), 5,01 (s ancho, 1H), 5,34 (s ancho, 1H), 5,64 (s ancho, 1H),
6,11 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 470
(M^{+}), 312 (100%). UV \lambda_{max} nm: 264.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 3, se
hicieron reaccionar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-fenoxicarboniltio-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
(5,0 mg, 0,00719 mmoles),
(E)-6-bromo-3-etil-4-hexen-3-ol
(7,5 mg, 0,0360 mmoles), tetrahidrofurano (0,5 ml) y una solución 1
M de KOH en metanol (0,5 ml) se hicieron reaccionar y se elaboraron,
y después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,25 mm x 1, hexano:acetato de etilo = 3:1,
desarrollada una vez) para dar 4,6 mg de un producto, a lo que se
añadieron tetrahidrofurano (0,5 ml) y una solución 1 M de fluoruro
de tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano (0,3 ml). Mediante el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 33, la solución mixta se hizo reaccionar (2 días) y se
elaboró, y después el residuo se purificó mediante cromatografía en
capa fina preparativa (0,25 mm x 1, hexano:acetato de etilo:etanol =
12:8:1, desarrollada dos veces) para dar el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro (2,40 mg, 71%).
IR (neto): 3400, 2920, 1450, 1370, 1220, 1140,
1055 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,73 (s, 3H), 0,87 (t, J =7,3
Hz, 6H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,54 (c, J = 7,3 Hz, 4H),
3,04-3,27 (m, 2H), 3,35 (c, J = 6,8 Hz, 1H),
4,26-4,32 (m, 1H), 4,39-4,53 (m,
1H), 5,01 (s ancho, 1H), 5,34 (s ancho, 1H),
5,45-5,78 (m, 3H), 6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,38
(d, J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 454
(M^{+}-H_{2}O), 380 (100%). UV \lambda_{max}
nm: 264.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 3, se
hicieron reaccionar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-fenoxicarboniltio-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
(5,0 mg, 0,00719 mmoles),
(Z)-1-bromo-4-etil-4-trietilsililoxi-2-hexeno
(11,6 mg, 0,0360 mmoles), tetrahidrofurano (0,5 ml) y una solución 1
M de KOH en metanol (0,5 ml) y se elaboraron, y después el residuo
se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm
x 1, hexano:diclorometano:acetato de etilo = 160:40:1, desarrollada
una vez) para dar 4,2 mg de un producto, a lo que se añadieron
tetrahidrofurano (0,5 ml) y una solución 1 M de fluoruro de
tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano (0,3 ml). Mediante el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 33, la solución mixta se hizo reaccionar (2 días) y se
elaboró, y después el residuo se purificó mediante cromatografía en
capa fina preparativa (0,25 mm x 1, hexano:acetato de etilo etanol
12:8:1, desarrollada tres veces) para dar el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro (1,74 mg, 51%).
IR (neto): 3400, 2925, 1450, 1365, 1210, 1055
cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,72 (s, 3H), 0,91 (t, J =7,3 Hz,
6H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,52 (c, J = 7,3 Hz, 4H),
3,32-3,64 (m, 3H), 4,16-4,32 (m,
1H), 4,39-4,51 (m, 1H), 5,01 (s ancho, 1H),
5,25-5,37 (m, 2H), 5,50-5,69 (m,
2H), 6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z:
454 (M^{+} H_{2}O). 312 (100%). UV \lambda_{max} nm: 263.
Una solución mixta de aducto PTAD de
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)pregna-5,7,17-(Z)-trieno
(1,00 g, 1,39 mmoles) y bicarbonato de sodio (290 mg, 3,48 mmoles)
en diclorometano (20 ml) se enfrió a 0ºC y se combinó con ácido
m-cloroperbenzóico al 70% (412 mg, 1,67 mmoles). La
mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 0,5
horas, después se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio, una solución acuosa
saturada de hidrogenosulfito de sodio, una solución acuosa saturada
de bicarbonato de sodio y salmuera sucesivamente, y se secó sobre
sulfato de magnesio. El disolvente se separó mediante destilación a
presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante
cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 5:1) para dar
el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (920 mg,
90%). RMN H^{1} \delta: 0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,11 (s,
3H), 0,15 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,91 (s, 12H), 1,01 (s, 3H), 1,41
(d, 3H, J = 5,6 Hz), 3,00 (c, 1H, J = 5,6 Hz),
3,11-3,28 (m, 1H), 3,85 (s ancho, 1H),
4,69-4,85 (m, 1H), 6,13 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,28
(d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 7,3, 7,6 Hz), 7,28 (dd, 2H, J
= 7,6, 7,9 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 7,6 Hz). UV \lambda_{max} nm:
260.
En
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
(60 ml) se disolvió el aducto PTAD de
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-l7\alpha,20\alpha-epoxipregna-5,7-dieno
(613 mg, 0,835 mmoles) y se calentó con agitación a 140ºC durante 5
horas. La solución de reacción se recogió en agua, se extrajo con
acetato de etilo y se lavó con salmuera, después se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó mediante
destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó
mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 20:1)
para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (328
mg, 70%). RMN H^{1} \delta: 0,04 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,81 (s,
3H), 0,86 (s, 18H), 0,88 (s, 3H), 1,36 (d, 3H, J = 5,6 Hz), 2,95 (c,
1H, J = 5,6 Hz), 3,67 (s ancho, 1H), 3,95-4,10 (m,
1H), 5,33-5,44 (m, 1H), 5,57 (d, 1H, J = 5,3 Hz). UV
\lambda_{max} nm: 269, 281, 293.
Una solución 1,5 M de diisopropilamiduro de litio
en ciclohexano (4,7 ml, 7,05 mmoles) en tolueno (3 ml) se enfrió a
0ºC y se combinó con una solución 0,95 M de cloruro de
dietilaluminio en hexano (4,95 ml, 4,70 mmoles). La solución de
reacción se agitó a la misma temperatura durante 0,5 horas, después
se agitó con una solución de
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-l7\alpha,20\alpha-epoxipregna-5,7-dieno
(328 mg, 0,587 mmoles) en tolueno (5 ml) a la misma temperatura
durante 3 horas, se combinó con una solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio y acetato de etilo y se filtró a través de
Celite. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre
sulfato de magnesio, y el disolvente se separó mediante destilación
a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante
cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 10:1) para dar
el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (277 mg,
84%). RMN H^{1} \delta: 0,05 (s, 3H), 0,07 (s, 6H), 0,11 (s,
3H), 0,88 (s, 21H), 0,95 (s, 3H), 1,36 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 3,71 (s
ancho, 1H), 3,97-4,12 (m, 1H), 4,39 (c, 1H, J = 6,3
Hz), 5,35-5,44 (m, 1H), 5,61 (d, 1H, J = 5,3 Hz),
5,67 (s, 1H). UV \lambda_{max} nm: 270, 281, 293.
Después de calentar a reflujo una solución mixta
de
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-hidroxipregna-5,7,16-trieno
(97 mg, 0,175 mmoles), hidruro de sodio (50 mg, 2,08 mmoles) y
4-bromo-2,3-epoxi-2-metilbutano
(145 mg, 0,877 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) durante 12 horas,
se añadió una solución 1 M de
tri-s-butilborohidruro de litio en
tetrahidrofurano (1,8 ml, 1,80 mmoles) y la solución mixta se
calentó a reflujo durante 45 minutos. La solución de reacción se
agitó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 3 N y peróxido
de sodio acuoso al 30% a temperatura ambiente durante 30 minutos,
después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se
secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se separó mediante
destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó
mediante cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 10:1)
para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (113
mg, 100%).
IR (neto): 3500, 2960, 2860, 1463, 1375, 1260,
1105 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,05 (s, 3H), 0,07 (s, 6H),
0,11 (s, 3H), 0,88 (s, 21H), 0,94 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,24 (s,
3H), 1,31 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 3,47-3,59 (m, 1H),
3,59-3,78 (m, 1H), 3,70 (s ancho, 1H), 3,93 (c, 1H,
J = 6,6 Hz), 3,98-4,12 (m, 1H),
5,34-5,45 (m, 1H), 5,57-5,70 (m,
2H). UV \lambda_{max} nm: 269, 281, 293.
Una solución de
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-(3-hidroxi-3-metilbutiloxi)pregna-5,7,16-trieno
(27 mg, 0,0419 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml) se combinó con una
solución 1 M de fluoruro de
tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano (0,25 ml, 0,25 mmoles), y se agitó a la temperatura
ambiente durante 20 horas, después calentando a reflujo durante 2
horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se
lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y
salmuera sucesivamente, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio. El disolvente se separó mediante destilación a presión
reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía
en capa fina preparativa (0,5 mm x 1 y 0,25 mm x 1, diclorometano
etanol 20:1, desarrollada dos veces) para dar el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (17,3 mg, 99%).
IR (neto): 3420, 2940, 1735, 1660, 1460, 1365,
1270, 1150, 1055 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,88 (s, 3H), 0,96
(s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,30 (d, 3H, J = 6,6 Hz),
3,45-3,58 (m, 1H), 3,58-3,72 (m,
2H), 3,76 (s ancho, 1H), 3,94 (c, 1H, J = 6,6 Hz),
3,98-4,14 (m, 1H), 5,37-5,48 (m,
1H), 5,62 (s, 1H), 5,72 (d, 1H, J = 3,6 Hz). UV \lambda_{max} nm:
270, 281, 293.
Utilizando
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(S)-(3-hidroxi-3-metilbutiloxi)pregna-5,7,16-trieno
(11 mg, 0,0264 mmoles) y etanol (200 ml), la reacción se realizó
mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15 (irradiación
durante 1 minuto y 50 segundos, y calentamiento a reflujo durante 2
horas), y después el disolvente se separó mediante destilación a
presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante
cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm x 1,
diclorometano:acetato de etilo = 20:1, desarrollada dos veces,
después 0,25 mm x 0,5, hexano : acetato de etilo:etanol = 10:5:1,
desarrollada tres veces) para dar el compuesto del título en forma
de un aceite incoloro (0,890 mg, 8,1%).
IR (neto): 3400, 2980, 2940, 1450, 1370, 1160,
1060 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,78 (s, 3H), 1,23 (s, 3H),
1,24 (s, 3H), 1,31 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 3,47-3,58
(m, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,61-3,73 (m, 1H), 3,91 (c,
1H, J = 6,6 Hz), 4,18-4,30 (m, 1H),
4,39-4,51 (m, 1H), 5,01 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,59
(s ancho, 1H), 6,10 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 6,37 (d, 1H, J = 11,6 Hz).
UV \lambda_{max} nm: 263.
Una suspensión de
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-hidroxipregna-5,7,16-trieno
(600 mg, 1,07 mmoles), dicromato de piridinio (610 mg, 1,61 mmoles)
y Florisil (3 g) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 1,5 horas, después se sometió a ultrasonicación
durante 2,5 horas. El disolvente se separó mediante destilación a
presión reducida y el residuo resultante se diluyó con éter
dietílico y se filtró a través de Celite. El disolvente se separó
mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se
purificó mediante cromatografía en columna (hexano : acetato de
etilo = 15:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido
incoloro (343 mg, 57%).
IR (KBr): 2920, 2850, 1655, 1585, 1460, 1370,
1250, 1225, 1100, 1075, 1060 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,06
(s, 6H), 0,07 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,89 (s, 12H),
0,95 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,72 (s ancho, 1H),
3,95-4,15(m, 1H), 5,36-5,44
(m, 1H), 5,57-5,67 (m, 1H), 6,74 (s ancho, 1H), EM
m/z: 556 (M^{+}), 367 (100%). UV \lambda_{max} nm: 238, 270,
281, 293.
Una solución de
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-hidroxipregna-5,7,16-trieno
(50,0 mg, 0,0894 mmoles) y N-oxido de
4-metilmorfolina (15,7 mg, 0,134 mmoles) en
diclorometano (1 ml) se agitó con tamices moleculares en polvo 4A a
la temperatura ambiente durante 10 minutos. Esto se combinó con
perrutenato de tetra-n-butilamonio
(1,6 mg, 0,00447 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante
30 minutos. La solución de reacción se filtró y después se diluyó
con diclorometano, y la capa orgánica se lavó con una solución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio, salmuera y con una solución
acuosa saturada de sulfato de cobre sucesivamente y se secó sobre
sulfato de magnesio. El disolvente se separó mediante destilación a
presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante
cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x 1, hexano:acetato
de etilo = 5:1, desarrollada una vez) para dar el compuesto del
título en forma de un sólido incoloro (37,1 mg, 74%).
A una solución de
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20-oxopregna-5,7,16-trieno
(93 mg, 0,167 mmoles) y heptahidrato de cloruro de cerio (III) (93
mg, 0,251 mmoles) en metanol (1,5 ml) y tetrahidrofurano (6 ml)
enfriada a 0ºC se añadió gradualmente borohidruro de sodio (32 mg,
0,835 mmoles). La solución de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante una hora, después se concentró a presión reducida y
el residuo se recogió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato
de magnesio, y el disolvente se separó mediante destilación a
presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante
cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x 2, hexano:acetato
de etilo = 10:1, desarrollada tres veces) para dar el compuesto del
título en forma de un sólido incoloro (68,2 mg, 73%) y
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-hidroxipregna-5,7,16-trieno
(17,0 mg, 18%). Compuesto del título: RMN H^{1} \delta: 0,05 (s,
3H), 0,07 (s, 6H), 0,11 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 0,89 (s, 18H), 0,95
(s, 3H), 1,37 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 3,70 (s ancho, 1H),
3,96-4,12 (m, 1H), 4,31-4,44 (m,
1H), 5,31-5,43 (m, 1H), 5,61 (d, 1H, J = 5,3 Hz),
5,66 (s ancho, 1H). UV \lambda_{max} nm: 270, 281, 293.
Una solución mixta de
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetil-sililoxi)-20(R)-hidroxipregna-5,7,16-trieno
(51 mg, 0,0911 mmoles), hidruro de sodio (50 mg, 2,08 mmoles) y
4-bromo-2,3-epoxi-2-metilbutano
(75 mg, 0,455 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) se calentó a
reflujo durante 1,5 horas y se combinó con una solución 1 M de
tri-s-butilborohidruro de litio en
tetrahidrofurano (0,9 ml, 0,900 mmoles), y la solución mixta se
calentó a reflujo durante 20 minutos. La solución de reacción se
agitó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 3 N y peróxido
de hidrógeno acuoso al 30% a la temperatura ambiente durante 30
minutos, después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con
salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se
separó mediante destilación a presión reducida y el residuo
resultante se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 1, hexano : acetato de etilo 10:1,
desarrollada dos veces) para dar el compuesto del título en forma de
un aceite incoloro (48,6 mg, 83%).
IR (neto): 3500, 2950, 2870, 1470, 1380, 1260
cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,05 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,07
(s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 0,88 (s, 18H), 0,94 (s, 3H),
1,23 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,32 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,73 (t, 2H, J
= 5,6 Hz), 3,53 (s, 1H), 3,57-3-70
(m, 2H), 3,70 (s ancho, 1H), 3,93-4,11 (m, 2H),
5,31-5,42 (m, 1H), 5,60 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 5,64
(s, 1H). UV \lambda_{max} nm: 270, 281, 293.
Una solución de
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-(50
mg, 0,0775 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml) se combinó con una
solución 1 M de fluoruro de
tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano (0,5 ml) y se agitó a la temperatura ambiente
durante 12 horas, después calentando a reflujo durante 5 horas. La
solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera
sucesivamente, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio.
El disolvente se separó mediante destilación a presión reducida y el
residuo resultante se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 2, diclorometano:etanol = 20:1, desarrollada
dos veces) para dar el compuesto del título en forma de un aceite
incoloro (23,8 mg, 74%) y de materias primas recuperadas (6 mg,
12%).
IR (neto): 3420, 2970, 2940, 1460, 1370, 1160,
1088, 1060 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,84 (s, 3H), 0,97 (s,
3H), 1,23 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,73 (d, 3H, J = 6,6 Hz),
3,59-3,72 (m, 3H), 3,77 (s ancho, 1H), 4,00 (c, 1H,
J = 6,6 Hz), 4,06-4,20 (m, 1H),
5,41-5,51 (m, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,73 (d, 1H, J =
4,0 Hz). UV \lambda_{max} nm: 270, 281, 292.
Utilizando
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(R)-(3-hidroxi-3-metil-butiloxi)pregna-5,7,16-trieno
(12,2 mg, 0,0293 mmoles) y etanol (200 ml), la reacción se realizó
mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15 (irradiación
durante 1 minuto y 30 segundos, y calentamiento a reflujo durante 2
horas), y después el disolvente se separó mediante destilación a
presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante
cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm x 1,
diclorometano:etanol = 10:1, desarrollada una vez, después 0,25 mm x
0,5, hexano:acetato de etilo:etanol = 10:5:1, desarrollada tres
veces) para dar el compuesto del título en forma de un aceite
incoloro (1,11 mg, 9,1%).
IR (neto): 3380, 2940, 2850, 1370, 1160, 1055
cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,75 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,24
(s, 3H), 1,32 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,75 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,58
(s, 1H), 3,65 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,97 (c, 1H, J = 6,6 Hz),
4,20-4,25 (m, 1H), 4,40-4,51 (m,
1H), 5,00 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,10 (d, 1H, J = 11,6
Hz), 6,37 (d, 1H, J = 11,6 Hz). UV \lambda_{max} nm: 264.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 3, se
hicieron reaccionar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-fenoxicarboniltio-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
(6,8 mg, 0,00978 mmoles),
1,2-epoxi-2-etilbutano
(9,8 mg, 0,0978 mmoles), tetrahidrofurano (0,5 ml) y una solución 1
M de KOH en metanol (0,5 ml) y después se concentraron a presión
reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con
agua y salmuera sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio.
El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante
se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm
x 1, hexano:acetato de etilo = 4:1, desarrollada una vez) para dar
una fracción que contenía
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-(2-etil-2-hidroxibutiltio)-9,10-secopregna-5,7,10(l9)16-tetraeno.
Esto se hizo reaccionar con tetrahidrofurano (2 ml) y una solución 1
M de fluoruro de tetra-n-butilamonio
en tetrahidrofurano (1 ml) (60ºC, 1,5 horas) y se elaboró mediante
el mismo procedimiento que en el Ejemplo 9, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm x
1, hexano:acetato de etilo:etanol = 12:8:1, desarrollada tres veces)
para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro
(2,05 mg, 47%).
IR (neto): 3369, 2964, 2929, 2879, 2848, 1446,
1369, 1055 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,84 (s, 3H), 1,42 (d, J
= 7,3 Hz, 3H), 2,76-2,87 (m, 1H), 3,43 (c, J = 6,8
Hz, 1H), 4,15-4,30 (m, 1H),
4,38-4,50 (m, 1H), 5,01 (s ancho, 1H), 5,34 (s
ancho, 1H), 5,62 (s ancho, 1H), 6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,37 (d,
J = 11,2 Hz, 1H). UV \lambda_{max} nm: 263.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 71,
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-fenoxicarboniltio-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
(6,9 mg, 0,00993 mmoles),
1,2-epoxi-2-etilbutano
(9,9 mg, 0,0993 mmoles), tetrahidrofurano (0,5 ml) y una solución 1
M de KOH en metanol (0,5 ml) se sometieron a una reacción de
alquilación y se elaboraron, y después el residuo se purificó
mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm x 1,
hexano:acetato de etilo = 4:1, desarrollada una vez) para dar una
fracción que contenía
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-(2-etil-2-hidroxibutiltio)-9,10-secopregna-5,7,10(l9)16-tetraeno.
Esto se hizo reaccionar con tetrahidrofurano (2 ml) y una solución 1
M de fluoruro de tetra-n-butilamonio
en tetrahidrofurano (1 ml) (60ºC, 1,5 horas) y se elaboró mediante
el mismo procedimiento que en el Ejemplo 9, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm x
1, hexano:acetato de etilo:etanol = 12:8:1, desarrollada tres veces)
para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro
(2,64 mg, 59%).
IR (neto): 3369, 2929, 2909, 2879, 2848, 1446,
1371, 1055 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,73 (s, 3H), 0,87 (t, J
= 7,4 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 3H),
2,77-2,87 (m, 1H), 3,35 (c, J = 6,9 Hz, 1H),
4,18-4,31 (m, 1H), 4,39-4,01 (m,
1H), 5,01 (s ancho, 1H), 5,34 (s ancho, 1H), 5,59 (s ancho, 1H),
6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 11,2 Hz, 1H). UV
\lambda_{max} nm: 263.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 71,
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-fenoxicarboniltio-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
(5,7 mg, 0,00820 mmoles),
(S)-(+)-1,2-epoxi-3-metilbutano
(3,53 mg, 0,0410 mmoles), tetrahidrofurano (0,5 ml) y una solución 1
M de KOH en metanol (0,5 ml) se sometieron a una reacción de
alquilación y se elaboraron, y después el residuo se purificó
mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm x 1,
hexano:acetato de etilo = 3:1, desarrollada una vez) para dar una
fracción que contenía
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-{2(S)-hidroxi-3-metilbutiltio}-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno.
Esto se hizo reaccionar con tetrahidrofurano (0,5 ml) y una
solución 1 M de fluoruro de
tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano (0,3 ml) (60ºC, 2 horas) y se elaboró mediante el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 9, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm x
1, hexano:acetato de etilo etanol = 12:8:1, desarrollada tres veces)
para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro
(1,36 mg, 38%).
IR (neto): 3400, 2950, 2920, 2860, 2845, 1450,
1370, 1050 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,85 (s, 3H), 0,93 (d, J
= 7,4 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 3H),
2,53-2,66 (m, 1H), 2,73 (dd, J = 13,4, 3,2Hz, 1H),
2,76-2,88(m, 1H), 3,32-3,54
(m, 2H), 4,16-4,30 (m, 1H),
4,38-4,51 (m, 1H), 5,01 (s ancho, 1H), 5,34 (s
ancho, 1H), 5,64 (s ancho, 1H), 6,10 (d, J =11,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J
= 11,2 Hz, 1H). UV \lambda_{max} nm: 263.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 71,
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-fenoxicarboniltio-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
(5,1 mg, 0,00734 mmoles),
(R)-(-)-1,2-epoxi-3-metilbutano
(3,16 mg, 0,0367 mmoles), tetrahidrofurano (0,5 ml) y una solución 1
M de KOH en metanol (0,5 ml) se sometieron a una reacción de
alquilación y se elaboraron, y después el residuo se purificó
mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm x 1,
hexano:acetato de etilo = 3:1, desarrollada una vez) para dar una
fracción que contenía
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-{2(R)-hidroxi-3-metilbutiltio}-9,10-secopregna-5,7,10,(19),16-tetraeno.
Esto se hizo reaccionar con tetrahidrofurano (0,5 ml) y una
solución 1 M de fluoruro de
tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano (0,3 ml) (60ºC, 2 horas) y se elaboró mediante el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 9, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm x
1, hexano:acetato de etilo:etanol = 12:8:1, desarrollada tres veces)
para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro
(1,34 mg, 42%).
IR (neto), 3400, 2958, 2929, 2850, 1446, 1369,
1254, 1213, 1053 cm. RMN H^{1} \delta: 0,81 (s, 3H), 0,92 (d, J
= 6,8 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H),
2,56-2,66 (m, 1H), 2,70 (dd, J = 13,4, 2,8Hz, 1H),
2,76-2,88 (m, 1H), 3,31-3,42 (m,
1H), 3,51 (c, J = 6,8 Hz, 1H),
4,18-4-30 (m, 1H),
4,39-4,50 (m, 1H), 5,01 (s ancho, 1H), 5,34 (s
ancho, 1H), 5,61 (s ancho, 1H), 6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,37 (d,
J = 11,2 Hz, 1H). UV nm: 264.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 71,
l\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililo,)-20(R)-fenoxicarboniltio-9,10-secopregna-5,7,10(19)16-tetraeno
(7,1 mg, 0,0102 mmoles),
(S)-(+)-1,2-epoxi-3-metilbutano
(4,4 mg, 0,0510 mmoles), tetrahidrofurano (0,5 ml) y una solución 1
M de KOH en metanol (0,5 ml) se sometieron a una reacción de
alquilación y se elaboraron, y después el residuo se purificó
mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm x 1,
hexano:acetato de etilo = 4:1, desarrollada una vez) para dar una
fracción que contenía
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-{2(S)-hidroxi-3-metilbutiltio}-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno.
Esto se hizo reaccionar con tetrahidrofurano (0,5 ml) y una
solución 1 M de fluoruro de
tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano (0,3 ml) (60ºc, 2 horas) y se elaboró mediante el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 9, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm x
1, hexano:acetato de etilo etanol = 12:8:1, desarrollada tres veces)
para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro
(1,24 mg, 28%).
IR (neto), 3367, 2956, 2929, 2850, 1446, 1369,
1215, 1055 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,75 (s, 3H), 0,93 (d, J
= 6,9 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 3H),
2,56-2,66 (m, 1H), 2,74 (dd, J = 13,2, 3,0 Hz, 1H),
2,78-2,88 (m, 1H), 3,32-3,48 (m,
2H), 4,16-4,29 (m, 1H), 4,38-4,50
(m, 1H), 5,01 (s ancho, 1H), 5,34 (s ancho, 1H), 5,60 (s ancho, 1H),
6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 11,2 Hz, 1H). UV
\lambda_{max} nm: 263.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 71,
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-fenoxicarboniltio-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
(6,7 mg, 0,00964 mmoles),
(R)-(-)-1,2-epoxi-3-metilbutano
(4,2 mg, 0,0482 mmoles), tetrahidrofurano (0,5 ml) y una solución 1
M de KOH en metanol (0,5 ml) se sometieron a una reacción de
alquilación y se elaboraron, y después el residuo se purificó
mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm x 1,
hexano:acetato de etilo = 4:1, desarrollada una vez) para dar una
fracción que contenía
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-{2(R)hidroxi-3-metilbutiltio}-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno.
Esto se hizo reaccionar con tetrahidrofurano (0,5 ml) y una solución
1 M de fluoruro de
tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano (0,3 ml) (60ºC, 2 horas) y se elaboró mediante el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 9, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm x
1, hexano:acetato de etilo:etanol = 12:8:1, desarrollada tres veces)
para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro
(0,754 mg, 18%).
IR (neto), 3340, 2922, 2846, 1456, 1369, 1290,
1238, 1043 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,72 (s, 3H), 0,94 (d, J
= 6,9 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,47 (d, J = 6,9 Hz, 3H),
2,56-2,68 (m, 1H), 2,75-2,88 (m,
2H), 3,32-3,45 (m, 2H), 4,18-4,30
(m, 1H), 4,39-4,50 (m, 1H), 5,01 (s ancho, 1H),
5,34 (s ancho, 1H), 5,61 (s ancho, 1H), 6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H),
6,37 (d, J = 11,2 Hz, 1H). UV \lambda_{max} nm: 263.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 71,
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-fenoxicarboniltio-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
(151,7 mg, 0,220 mmoles),
1,2-epoxi-3-etilpentano
(503 mg, 4,40 mmoles), tetrahidrofurano (1 ml) y una solución 1 M de
KOH en metanol (1 ml) se sometieron a una reacción de alquilación y
se elaboraron, y después el residuo se purificó mediante
cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x 3, hexano:acetato
de etilo = 4:1, desarrollada una vez) para dar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetil-sililoxi)-20(S)-(3-etil-2-hidroxipentiltio)pregna-5,7,16-trieno
(mezcla diastereoisomérica). Esto se disolvió en diclorometano (2
ml) y se agitó con 4-dimetilaminopiridina (117 mg,
0,956 mmoles) y cloruro (1R)-(+)-canfánico (104 mg,
0,478 mmoles) a la temperatura ambiente durante 15 minutos, y
después el disolvente se separó mediante destilación a presión
reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con
ácido clorhídrico 0,5 N enfriado con hielo, una solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio y salmuera sucesivamente y se secó
sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a presión
reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa
fina preparativa (0,5 mm x 4, hexano:benceno:acetato de etilo =
10:20:1, desarrollada tres veces) para separar los componentes de
baja polaridad y de alta polaridad. Cada componente se disolvió
después en tetrahidrofurano (3 ml) y se agitó con una solución 1 M
de metóxido de sodio en metanol (1 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas, y el disolvente se separó mediante destilación a
presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó
con agua y salmuera sucesivamente y se secó sobre sulfato de
magnesio. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo
resultante se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 2, hexano:acetato de etilo 4:1, desarrollada
una vez) para dar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-{3-etil-2(S)-hidroxipentiltio}pregna-5,7,16-trieno
en forma de un aceite incoloro (57,9 mg, 44%) y
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-(3-etil-2-(R)-hidroxipentiltio}pregna-5,7,16-trieno
en forma de un aceite incoloro (56,7 mg, 43%).
IR (neto): 2897, 2856, 1462, 1371, 1254, 1099,
1082 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,05 (s, 3H), 0,06 (s, 6H),
0,11 (s, 3H), 0,88 (s, 18H), 1,44 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,47 (dd, J =
13,4, 9,6 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 13,4, 3,0 Hz, 1H),
2,79-2,91 (m, 1H), 3,49 (c, J = 6,7 Hz, 1H),
3,60-3,73 (m, 2H), 3,95-4,13 (m,
1H), 5,34-5,42 (m, 1H), 5,56-5,62
(m, 1H), 5,66 (s ancho, 1H). EM m/z: 557
(M^{+}-OSi ^{t}BuMe_{2}), 500 (100%). UV
\lambda_{max} nm: 270, 281, 293.
IR (neto): 2956, 2929, 2856, 1462, 1371, 1254,
1099, 1082 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,06 (s, 3H), 0,07 (s,
6H), 0,11 (s, 3H), 0,89 (s, 18H), 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,68
(dd, J = 13,2, 3,0 Hz, 1H), 2,78-2,92 (m, 1H), 3,53
(c, J = 6,8 Hz, 1H), 3,56-3,66 (m, 1H), 3,71 (s
ancho, 1H), 3,95-4,12 (m, 1H),
5,31-5,44 (m, 1H), 5,52-5,68 (m,
2H). EM m/z: 557 (M^{+}-Osi ^{t}BuMe_{2}), 500
(100%). UV \lambda_{max} nm: 270, 281, 293.
Mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo
9, se hicieron reaccionar (calentando a reflujo durante 5
horas)1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-{3-etil-2(S)-hidroxipentiltio}pregna-5,7,16-trieno
(55,3 mg, 0,0802 mmoles), tetrahidrofurano (3 ml) y una solución 1 M
de fluoruro de tetra-n-butilamonio
en tetrahidrofurano (2 ml) y se elaboraron, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x
2, diclorometano:etanol = 9:1. desarrollada una vez) para dar el
compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (35,5 mg,
96%).
IR (KBr): 3390, 2950, 2920, 2870, 1460, 1365,
1045, 1030. 1020 cm^{-1}. RMN H^{1} (CDCl3/CD3OD) 6: 0,91 (t, J
= 7,3 Hz, 6H), 0,94 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6,9 Hz, 3H),
2,68 (dd, J = 13,4, 3,5Hz, 1H), 2,78-2,90 (m, 1H),
3,43-3,73 (m, 2H), 3,75 (s ancho, 1H).
3,92-4,08 (m, 1H), 5,40-5,49 (m,
1H), 5,66 (s ancho, 1H), 5,68-5,76 (m, 1H). EM m/z:
460 (M^{+}), 315 (100%). UV \lambda_{max} nm: 270, 281, 293.
Mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo
9, se hicieron reaccionar (calentando a reflujo durante 5 horas)
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-{3-etil-2(R)-hidroxipentiltio}pregna-5,7,16-trieno
(54,9 mg, 0,0797 mmoles), tetrahidrofurano (3 ml) y una solución 1 M
de fluoruro de tetra-n-butilamonio
en tetrahidrofurano (2 ml) y se elaboraron, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x
2, diclorometano:etanol = 9:1, desarrollada una vez) para dar el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro (37,9 mg,
100%).
IR (neto): 3400, 2962, 2929, 2873, 1460, 1369,
1055, 1030 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,90 (t, J = 7,3 Hz,
6H), 0,92 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,68 (dd,
J = 13,5, 3,0 Hz, 1H), 2,75-2,87 (m, 1H), 3,55 (c, J
= 6,9 Hz, 1H), 3,56-3,67 (m, 1H), 3,79 (s ancho,
1H), 3,99-4,16 (m, 1H), 5,41-5,50
(m, 1H), 5,63 (s ancho, 1H), 5,70-5,79 (m, 1H). EM
m/z: 460 (M^{+}), 313 (100%). UV \lambda_{max} nm: 270, 281,
293.
Utilizando
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(S)-(3-etil-2(S)-hidroxipentiltio)pregna-5,7,16-trieno
(33,0 mg, 0,0716 mmoles) y etanol (200 ml), la reacción (irradiación
durante 3,25 minutos y calentamiento a reflujo durante 2 horas) y la
elaboración se llevaron a cabo mediante el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 15, y después el residuo se purificó mediante
cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x 1,
diclorometano:acetato de etilo:etanol = 14:6:1. desarrollada dos
veces, después 0,25 mm x 1, hexano : acetato de etilo:etanol =
10:10:1, desarrollada tres veces) para dar el compuesto del título
en forma de un aceite incoloro (1,51 mg, 5,5%).
IR (neto): 3367, 2960, 2873, 1456, 1369, 1055
cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,85 (s, 3H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz,
6H), 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,47 (dd, J = 13,3, 9,6 Hz, 1H),
2,55-2,68 (m, 1H), 2,71 (dd, J = 13,3, 3,0 Hz, 1H),
2,78-2,89 (m, 1H), 3,47 (c, J = 6,8 Hz, 1H),
3,60-3,72 (m, 1H), 4,19-4,31 (m,
1H), 4,40-4,51 (m, 1H), 5,01 (s ancho, 1H), 5,34 (s
ancho, 1H), 5,64 (s ancho, 1H), 6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,37 (d,
J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 460 (M), 312 (100%). UV \lambda_{max}
nm: 263.
Utilizando
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(S)-{3-etil-2(R)-hidroxipentiltio}pregna-5,7,16-trieno
(34,1 mg, 0,0740 mmoles) y etanol (200 ml), la reacción (irradiación
durante 3,25 minutos y calentamiento a reflujo durante 2 horas) y la
elaboración se llevaron a cabo mediante el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 15, y después el residuo se purificó mediante
cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x 1,
diclorometano:acetato de etilo:etanol = 10:10:1, desarrollada dos
veces, después 0,25 mm x 1, diclorometano:etanol = 18:1,
desarrollada tres veces) para dar el compuesto del título en forma
de un aceite incoloro (2,13 mg, 6,2%).
IR (neto): 3369, 2960, 2929, 2873, 1446, 1369,
1055 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,82 (s, 3H), 0,90 (t, J = 7,1
Hz, 6H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,75-2,89 (m,
1H), 3,51 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 3,57-3,68 (m, 1H),
4,18-4,31 (m, 1H), 4,39-4,50 (m,
1H), 5,01 (s ancho, 1H), 5,34 (s ancho, 1H), 5,60 (s ancho, 1H),
6,11 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 460
(M^{+}), 312 (100%). UV \lambda_{max} nm: 263.
Mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo
71,
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-fenoxicarboniltio-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
(24,5 mg, 0,0352 mmoles),
1,2-epoxi-3-etilpentano
(80,4 mg, 0,704 mmoles), tetrahidrofurano (1 ml) y una solución 1 M
de KOH en metanol (1 ml) se sometieron a una reacción de alquilación
(temperatura ambiente, una hora) y se elaboraron, y después el
residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa
(0,5 mm x 1, hexano : acetato de etilo = 4:1, desarrollada una vez)
para dar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-(3-etil-2-hidroxifeniltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
(mezcla diastereoisomérica, 18,5 mg). Una alícuota de 17,2 mg se
disolvió en diclorometano (1 ml) y se agitó con
4-dimetilaminopiridina (15,3 mg, 0,125 mmoles) y
cloruro (1S)-(-)-canfánico (13,5 mg, 0,0625 mmoles)
a la temperatura ambiente durante 15 minutos, y después el
disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El
residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido
clorhídrico 0,5 N enfriado con hielo, una solución acuosa saturada
de bicarbonato de sodio y salmuera sucesivamente y se secó sobre
sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a presión reducida y
el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 nm x 1, hexano:benceno:acetato de etilo = 10:20:1,
desarrollada dos veces) para separar los componentes de baja
polaridad y de alta polaridad. Cada componente se disolvió después
en tetrahidrofurano (1 ml) y se agitó con una solución 1 M de
metóxido de sodio en metanol (0,5 ml) a temperatura ambiente durante
2 horas, y el disolvente se separó mediante destilación a presión
reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con
agua y salmuera sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio.
El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante
se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm
x 1, hexano:acetato de etilo = 4:1, desarrollada una vez) para dar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-{3-etil-2(R)-hidroxipentiltio}-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
y
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-{3-etil-2(S)-hidroxipentiltio}-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno.
Cada compuesto se hizo reaccionar con tetrahidrofurano (1 ml) y una
solución 1 M de fluoruro de
tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano (0,5 ml) (60ºC, 2 horas) y se elaboró mediante el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 9, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm x
1, hexano:acetato de etilo etanol = 12:8:1, desarrollada tres veces)
para dar
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(R)-{3-etil-2(R)-hidroxipentiltio}-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
en forma de un aceite incoloro (3,09 mg, 20%) y
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(R)-{3-etil-2(S)-hidroxipentiltio}-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
en forma de un aceite incoloro (2,95 mg, 20%).
\newpage
IR(neto): 3361, 2960, 2929, 2873, 1446,
1371, 1290, 1217, 1055 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,72 (s,
3H), 0,91 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,47 (d, J = 6,9 Hz, 3H),
2,54-2,67 (m, 1H), 2,72-2,90 (m,
2H), 3,37 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 3,58-3,70 (m, 1H),
4,18-4,29 (m, 1H), 4, 38-4,50 (m,
1H), 5,01 (s ancho, 1H), 5,34 (s ancho, 1H), 5,61 (s ancho, 1H),
6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 460
(M^{+}), 312 (100%). UV \lambda_{max} nm: 263.
IR(neto): 3369, 2960, 2929, 2873, 1448,
1371, 1290, 1211, 1055 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,75 (s,
3H), 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,48 (dd, J
= 13,5, 9,6 Hz, 1H), 2,55-2,66 (m, 1H), 2,72 (dd, J
= 13,5, 3,1 Hz, 1H), 2,76-2,88 (m, 1H), 3,41 (c, J =
6,9 Hz, 1H), 3,57-3,70 (m, 1H),
4,18-4,30 (m, 1H), 4,38-4,50 (m,
1H), 5,01 (s ancho, 1H), 5,34 (s ancho, 1H), 5,60 (s ancho, 1H),
6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 460
(M^{+}), 312 (100%). UV \lambda_{max} nm: 263.
Una solución de
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-hidroxipregna-5,7,16-trieno
(60,0 mg, 0,107 mmoles), hidruro de sodio (60%, 17,1 mg,0,428
mmoles), 15-corona-5 (10 \mul) y
1-bromo4-metil-4-trietilsililoxi-2-pentino
(109 mg, 0,375 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml) se agitó a 60ºC
durante 2 horas. La solución se enfrió a la temperatura ambiente y
después se recogió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El
extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, y
el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El
residuo resultante se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 2, hexano:acetato de etilo = 40:1,
desarrollada una vez) para dar el compuesto del título en forma de
un aceite incoloro (82,4 mg, 99%).
IR (neto): 2950, 2875, 1460, 1370. 1250, 1160,
1090, 1040 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,06 (s, 3H), 0,07 (s,
6H), 0,11 (s, 3H), 0,67 (c, J = 7,8 Hz, 6H), 0,89 (s, 18H), 0,96 (t,
J = 7,8 Hz, 9H), 1,32 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,46 (s, 6H), 3,70 (s
ancho, 1H), 3,76-3,83 (m, 1H),
3,94-4,39 (m, 3H), 5,35-5,44 (m,
1H), 5,56-5,66 (m, 2H). UV \lambda_{max} nm: 270,
281, 293.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 83,
se hicieron reaccionar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-hidroxipregna-5,7,16-trieno
(60,0 mg, 0,107 mmoles), hidruro de sodio (60%, 17,1 mg, 0,428
mmoles), 15-corona-5 (10 \mul) y
(E)-1-bromo-4-metil-4-trietilsililoxi-2-penteno
(116 mg, 0,375 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml) y se elaboraron, y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 2, hexano:acetato de etilo = 40:1,
desarrollada una vez) para dar el compuesto del título en forma de
un aceite incoloro (85,9 mg, 99%).
IR (neto): 2950, 2850, 1460, 1370, 1250, 1150,
1040 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,06 (s, 3H), 0,07 (s, 6H),
0,11 (s, 3H), 0,57 (c, J = 7,8 Hz, 6H), 0,89 (s, 18H), 0,94 (t, J =
7,8 Hz, 9H), 1,31 (s, 6H), 3,72 (s ancho, 1H),
3,79-4,18 (m, 4H), 5,37-5,45 (m,
1H), 5,57-5,83 (m, 4H). UV \lambda_{max} nm: 270,
281, 293.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 83,
se hicieron reaccionar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-hidroxipregna-5,7,16-trieno
(60,0 mg, 0,107 mmoles), hidruro de sodio (60%, 17,1 mg, 0,428
mmoles), 15-corona-5 (10 \mul) y
(Z)-1-bromo-4-metil-4-trietilsililoxi-2-penteno
(125 mg, 0,428 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml) y se elaboraron, y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 2, hexano:acetato de etilo = 30:1,
desarrollada una vez) para dar el compuesto del título en forma de
un aceite incoloro (80,7 mg, 98%).
IR (neto): 2950, 2850, 1460, 1370, 1255, 1170,
1100, 1040 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,05 (s, 3H), 0,07 (s,
6H), 0,11 (s, 3H), 0,58 (c, J = 7,8 Hz, 6H), 0,88 (s, 18H), 0,94 (t,
J = 7,8 Hz, 9H), 1,32 (s, 6H), 3,71 (s ancho, 1H),
3,93-4,14 (m, 2H), 4,16-4,36 (m,
2H), 5,29-5,44 (m, 3H), 5,57-5,66
(m, 2H). UV \lambda_{max} nm: 270, 281, 293.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 83,
se hicieron reaccionar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-hidroxipregna-5,7,16-trieno
(60,0 mg, 0,107 mmoles), hidruro de sodio (60%, 21,0 mg, 0,525
mmoles), 15-corona-5 (10 \mul) y
1-bromo-4-etil-4-trietilsililoxi-2-hexino
(134 mg, 0,420 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml) y se elaboraron, y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 2, hexano:acetato de etilo = 40:1,
desarrollada una vez) para dar el compuesto del título en forma de
un aceite incoloro (79,0 mg, 92%).
IR (neto): 2950, 2850, 1460, 1375, 1255, 1080,
1010 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,06 (s, 3H), 0,07 (s, 6H),
0,11 (s, 3H), 0,67 (c, J = 7,8 Hz, 6H), 0,89 (s, 18H), 1,32 (d, J =
6,4 Hz, 3H), 3,72 (s ancho, 1H), 3,95-4,32 (m, 4H),
5,36-5,44 (m, 1H), 5,58-5,68 (m,
2H). EM m/z: 796 (M^{+}), 278 (100%). UV \lambda_{max} nm; 270,
281, 293.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 83,
se hicieron reaccionar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-hidroxipregna-5,7,16-trieno
(60,0 mg, 0,107 mmoles), hidruro de sodio (60%, 17,1 mg, 0,428
mmoles), 15-corona-5 (10 \mul) y
(E)-1-bromo-4-etil-4-trietilsililoxi-2-hexeno
(134 mg, 0,420 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml) y se elaboraron, y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 2, hexano:acetato de etilo = 40:1,
desarrollada una vez) para dar el compuesto del título en forma de
un aceite incoloro (86,0 mg, 100%).
IR (neto): 2950, 2850, 1460, 1375, 1255, 1100,
1000 cm^{-1}. NMR H^{1} \delta: 0,06 (s, 3H), 0,07 (s, 6H),
0,11 (s, 3H), 0,58 (c, J = 7,8 Hz, 6H), 0,89 (s, 18H), 1,31 (d, J =
6,6 Hz, 3H), 3,71 (s ancho, 1H), 3,70-4,19 (m, 4H),
5,37-5,45 (m, 1H), 5,49-5,76 (m,
48). UV \lambda_{max} nm: 270, 281, 293.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 83,
se hicieron reaccionar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-hidroxipregna-5,7,16-trieno
(60,0 mg, 0,107 mmoles), hidruro de sodio (60%, 17,1 mg, 0,428
mmoles), 15-corona-5 (10 \mul) y
(Z)-1-bromo-4-etil-4-trietilsililoxi-2-hexeno
(103 mg, 0,321 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml) y se elaboraron, y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 2, hexano:acetato de etilo = 40:1,
desarrollada una vez) para dar el compuesto del título en forma de
un aceite incoloro (83,6 mg, 98%).
IR (neto): 2950, 2850, 1460, 1370, 1250, 1100,
1000 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,06 (s, 3H), 0,07 (s, 6H),
0,11 (s, 3H), 0,60 (c, J = 7,5 Hz, 6H), 0,89 (s, 18H), 1,32 (d, J =
6,6 Hz, 3H), 3,71 (s ancho, 1H), 3,89-4,47 (m, 4H),
5,09-5,20 (m, 1H), 5,35-5,66 (m,
4H). EM m/z: 798 (M^{+}), 277 (100%). UV \lambda_{max} nm: 270,
281, 293.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 83,
se hicieron reaccionar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-hidroxipregna-5,7,16-trieno
(60,0 mg, 0,107 mmoles), hidruro de sodio (60%, 17,1 mg, 0,428
mmoles), 15-corona-5 (10 \mul) y
1-bromo-4-metil-4-trietilsililoxi-2-pentino
(109 mg, 0,375 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml) y se elaboraron, y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 2, hexano:acetato de etilo = 40 : 1,
desarrollada una vez) para dar el compuesto del título en forma de
un aceite incoloro (76,4 mg, 93%).
IR (neto): 2950, 2850, 1465, 1375, 1250, 1160,
1090, 1040 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,06 (s, 3H), 0,07 (s,
6H), 0,11 (s, 3H), 0,67 (c, J = 7,8Hz, 6H), 0,85 (s, 3H), 0,89 (s,
18H), 0,95 (s, 3H), 0,96 (t, J = 7,8 Hz, 9H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz,
3H), 1,48 (s, 6H), 3,71 (s ancho, 1H), 3,93-4,32 (m,
4H), 5,36-5,45 (m, 1H), 5,58-5,66
(m, 1H), 5,60 (s ancho, 1H). UV \lambda_{max} nm: 270, 281,
293.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 83,
se hicieron reaccionar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi-20(R)-hidroxipregna-5,7,16-trieno
(60,0 mg, 0,107 mmoles), hidruro de sodio (60%, 17,1 mg, 0,428
mmoles), 15-corona-5(10
\mul) y
(E)-1-bromo-4-metil-4-trietilsililoxi-2-penteno
(116 mg, 0,375 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml) y se elaboraron,
y después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 2, hexano : acetato de etilo = 30:1,
desarrollada una vez) para dar el compuesto del título en forma de
un aceite incoloro (73,4 mg, 89%).
IR (neto): 2950, 2850, 1460, 1370, 1250, 1150,
1095, 1040 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,06 (s, 3H), 0,07 (s,
6H), 0,11 (s, 3H), 0,58 (c, J = 7,8 Hz, 6H), 0,85 (s, 3H), 0,88 (s,
9H), 0,89 (s, 9H), 094 (t, J = 7,8 Hz, 9H), 0,94 (s, 3H), 1,30 (s,
6H), 1,33 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 3,71 (s ancho, 1H),
3,83-4,16 (m, 4H),
5,35-5-45 (m, 1H),
5,57-5,88 (m, 4H). UV \lambda_{max} nm: 270, 281,
293.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 83,
se hicieron reaccionar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-hidroxipregna-5,7,16-trieno
(60,0 mg, 0,107 mmoles), hidruro de sodio (60%, 17,1 mg, 0,428
mmoles), 15-corona-5 (10 \mul) y
(Z)-1-bromo-4-metil-4-trietilsililoxi-2-penteno
(125 mg, 0,428 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml) y se elaboraron, y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 2, hexano:acetato de etilo = 30:1,
desarrollada una vez) para dar el compuesto del título en forma de
un aceite incoloro (70,3 mg, 85%).
IR (neto): 2950, 2850, 1460, 1375, 1255, 1170,
1100, 1040 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,06 (s, 3H), 0,07 (s,
6H), 0,11 (s, 3H), 0,59 (c, J = 7,9 Hz, 6H), 0,86 (s, 3H), 0,88 (s,
9H), 0,89 (s, 9H), 0,95 (t, J = 7,9Hz, 9H), 0,95 (s, 3H), 1,32 (s,
6H), 1,33 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 3,71 (s ancho, 1H),
3,96-4,13 (m, 2H), 4,23-4,38 (m,
2H), 5,29-5,47 (m, 3H). 5,58-5,68
(m, 2H). UV \lambda_{max} nm: 270, 281, 293.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 83,
se hicieron reaccionar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-hidroxipregna-5,7,16-trieno
(58,9 mg, 0,105 mmoles), hidruro de sodio (60%, 21,0 mg, 0,525
mmoles), 15-corona-5 (10 \mul) y
1-bromo-4-etil-4-trietilsililoxi-2-hexino
(134 mg, 0,420 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml) y se elaboraron, y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 2, hexano:acetato de etilo = 19:1,
desarrollada una vez) para dar el compuesto del título en forma de
un aceite incoloro (60,2 mg, 72%).
IR (neto): 2950, 2850, 1460, 1370, 1250, 1085
cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,06 (s, 3H), 0,07 (s, 6H), 0,11
(s, 3H), 0,67 (c, J = 7,3 Hz, 6H), 0,88 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,33
(d, J = 6,6 Hz, 3H), 3,71 (s ancho, 1H), 3,97-4,35
(m, 4H), 5,35-5,44 (m, 1H),
5,58-5,64 (m, 1H), 5,67 (s ancho, 1H). EM m/z: 796
(M^{+}), 301 (100%). UV \lambda_{max} nm: 270, 281, 293.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 83,
se hicieron reaccionar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-hidroxipregna-5,7,16-trieno
(60,0 mg, 0,107 mmoles), hidruro de sodio (60%, 17,1 mg, 0,428
mmoles), 15-corona-5 (10 \mul) y
(E)-1-bromo-4-etil-4-trietilsililoxi-2-hexeno
(134 mg, 0,420 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml) y se elaboraron, y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 2, hexano:acetato de etilo = 40:1,
desarrollada una vez) para dar el compuesto del título en forma de
un aceite incoloro (62,4 mg, 73%).
IR (neto): 2950, 2870, 1460, 1375, 1255, 1070
cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,06 (s, 3H), 0,07 (s, 6H), 0,11
(s, 3H), 0,58 (c, J = 7,8 Hz, 6H), 0,88 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,32
(d, J = 6,6 Hz, 3H), 3,71 (s ancho, 1H), 3,88-4,14
(m, 4H), 5,36-5,44 (m, 1H),
5,54-5,76 (m, 4H). EM m/z: 798 (M^{+}), 609
(100%). UV \lambda_{max} nm: 270, 281, 293.
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 83,
se hicieron reaccionar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-hidroxipregna-5,7,16-trieno
(60,0 mg, 0,107 mmoles), hidruro de sodio (60%, 17,1 mg, 0,428
mmoles), 15-corona-5 (10 \mul) y
(Z)-1-bromo-4-etil-4-trietilsililoxi-2-hexeno
(103 mg,0,321 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml) y se elaboraron, y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 2, hexano:acetato de etilo = 40:1,
desarrollada una vez) para dar el compuesto del título en forma de
un aceite incoloro (84,6 mg, 99%).
IR (neto): 2950, 2850, 1460, 1375, 1255, 1100,
1070 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,05 (s, 3H), 0,06 (s, 6H),
0,11 (s, 3H), 0,61 (c, J = 7,8 Hz, 6H), 0,88 (s, 9H), 0,89 (s, 9H),
1,32 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 3,71 (s ancho, 1H),
4,15-4,24 (m, 2H), 4,23-4,38 (m,
2H), 5,13 (td, J = 12,5, 2,2 Hz, 1H), 5,35-5,42 (m,
1H), 5,50 (td, J = 12,2, 5,0 Hz, 1H), 5,59-5,69 (m,
2H). EM m/z: 798 (M^{+}), 610 (100%). UV \lambda_{max} nm: 270,
281, 293.
Mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo
9, se hicieron reaccionar
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-(4-metil-4-trietilsililoxi-2-pentiniloxi)pregna-5,7,16-trietno
(80,0 mg, 0,104 mmoles), tetrahidrofurano (3 ml) y una solución 1 M
de fluoruro de tetra-n-butilamonio
en tetrahidrofurano (2 ml) (calentando a reflujo durante 5,5 horas)
y se elaboraron, y después el residuo se purificó mediante
cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x 1,
diclorometano:acetato de etilo : etanol = 20:80:1, desarrollada una
vez) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color
amarillo claro (14,0 mg, 32%).
IR (neto): 3400, 2980, 2940, 2850, 1450, 1370,
1230, 1170, 1060 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,90 (s, 3H), 0,99
(s, 3H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,52 (s, 6H), 3,79 (s ancho, 1H),
3,98-4,23 (m, 4H), 5,43-5,50 (m,
1H), 5,66 (s ancho, 1H), 5,70-5,80 (m, 1H). UV
\lambda_{max} nm: 270, 281, 293.
Mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo
9, se hicieron reaccionar (calentando a reflujo durante 5 horas),
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-{(E)-(4-metil-4-trietilsililoxi-2-penteniloxi)}pregna-5,7,16-trieno
(83,0 mg, 0,108 mmoles), tetrahidrofurano (3 ml) y una solución 1 M
de fluoruro de tetra-n-butilamonio
en tetrahidrofurano (2 ml) y se elaboraron, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x
1, diclorometano:acetato de etilo : etanol = 20:80:1, desarrollada
una vez) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de
color amarillo claro (15,9 mg, 34%).
IR (neto): 3400, 2950, 2850, 1460, 1370, 1230,
1150, 1050 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,89 (s, 3H), 0,99 (s,
3H), 1,33 (s, 6H), 3,71-4,12 (m, 5H),
5,42-5,51 (m, 1H), 5,63 (s ancho, 1H),
5,66-5,92 (m, 3H). UV \lambda_{max} nm: 270, 281,
293.
Mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo
9, se hicieron reaccionar (calentando a reflujo durante 5 horas),
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-{(Z)-(4-metil-4-trietilsililoxi-2-penteniloxi)}pregna-5,7,16-trieno
(78,0 mg, 0,101 mmoles), tetrahidrofurano (3 ml) y una solución 1 M
de fluoruro de tetra-n-butilamonio
en tetrahidrofurano (2 ml) y se elaboraron, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x
1, diclorometano:acetato de etilo etanol = 20:80:1, desarrollada una
vez) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro
(32,0 mg, 74%).
IR (neto): 3400, 2960, 2850, 1460, 1375, 1260,
1150, 1050 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,89 (s, 3H), 0,97 (s,
3H), 1,34 (s, 6H), 3,76 (s ancho, 1H), 3,96-4,24 (m,
4H), 5,35-5,51 (m, 2H), 5,59-5,78
(m, 3H). UV \lambda_{max} nm: 270, 281, 293.
Mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo
9, se hicieron reaccionar (calentando a reflujo durante 5,5 horas)
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-(4-etil-4-trietilsililoxi-2-hexiniloxi)pregna-5,7,16-trieno
(79,0 mg, 0,0991 mmoles), tetrahidrofurano (3 ml) y una solución 1 M
de fluoruro de tetra-n-butilamonio
en tetrahidrofurano (2 ml) y se elaboraron, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x
1, diclorometano:acetato de etilo : etanol = 20:80:1, desarrollada
una vez) para dar el compuesto del título en forma de un aceite
incoloro (43,5 mg, 96%).
IR (neto): 3400, 2960, 2930, 2850, 1460, 1370,
1260, 1195, 1150, 1050 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,90 (s,
3H), 0,99 (s, 3H), 1,03 (t, J = 7,8 Hz, 6H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz,
3H), 3,79 (s ancho, 1H), 4,02-4,31 (m, 4H),
5,43-5,52 (m, 1H), 5,66 (s ancho, 1H),
5,72-5,80 (m, 1H). EM m/z: 454 (M^{+}), 263
(100%). UV \lambda_{max} nm: 270, 281, 293.
Mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo
9, se hicieron reaccionar (calentando a reflujo durante 5 horas),
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-{(E)-(4-etil-4-trietilsililoxi-2-hexeniloxi)}pregna-5,7,16-trieno
(84,0 mg, 0,105 mmoles), tetrahidrofurano (3 ml) y una solución 1 M
de fluoruro de tetra-n-butilamonio
en tetrahidrofurano (2 ml) y se elaboraron, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x
1, diclorometano:acetato de etilo etanol = 20:80:1, desarrollada una
vez) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro
(37,3 mg, 78%).
IR (neto): 3400, 2960, 2925, 2850, 1460, 1371,
1255, 1200, 1150, 1055 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,87 (t, J =
7,4 Hz, 6H), 0,89 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 3H),
1,55 (c, J = 7,4 Hz, 4H), 3,78 (s ancho, 1H), 3,86 (dd, J = 12,6,
5,3 Hz, 1H), 3,94-4,09 (m, 3H),
5,41-5,51 (m, 1H), 5,58-5,73 (m,
4H). UV \lambda_{max} nm: 270, 281, 293.
Mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo
9, se hicieron reaccionar (calentando a reflujo durante 5 horas),
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-{(Z)-(4-etil-4-trietilsililoxi-2-hexeniloxi)}pregna-5,7,16-trieno
(81,3 mg, 0,102 mmoles), tetrahidrofurano (3 ml) y una solución 1 M
de fluoruro de tetra-n-butilamonio
en tetrahidrofurano (2 ml) y se elaboraron, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x
1, diclorometano:acetato de etilo etanol = 20:80:1, desarrollada una
vez) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color
amarillo claro (44,0 mg, 94%).
IR (neto): 3400, 2965, 2930, 2850, 1460, 1370,
1275, 1150, 1050 cm^{-1}. RMN H^{1} \alpha: 0,89 (s, 3H), 0,90
(t, J = 7,4 Hz, 6H), 0,98 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,54
(c, J = 7,4 Hz, 4H), 3,78 (s ancho, 1H), 3,98-4,24
(m, 4H), 5,37-5,49 (m, 2H),
5,54-5,68 (m, 2H), 5,71-5,78 (m,
1H). UV \lambda_{max} nm: 270, 281, 293.
Mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo
9, se hicieron reaccionar (calentando a reflujo durante 5 horas),
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-(4-metil-4-trietilsililoxi-2-pentiniloxi)pregna-5,7,16-trieno
(74,1 mg, 0,0963 mmoles), tetrahidrofurano (3 ml) y una solución 1 M
de fluoruro de tetra-n-butilamonio
en tetrahidrofurano (2 ml) y se elaboraron, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x
1, diclorometano:acetato de etilo : etanol = 20:80:1, desarrollada
una vez) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de
color amarillo claro (21,0 mg, 51%).
IR (neto): 3400, 2970, 2920, 2850, 1450, 1370,
1230, 1160, 1050 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,85 (s, 3H), 0,97
(s, 3H), 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,52 (s, 6H), 3,78 (m, 1H),
5,41-5,50 (m, 1H), 5,64-5,78 (m,
2H). UV \lambda_{max} nm: 270, 281, 293.
Mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo
9, se hicieron reaccionar (calentando a reflujo durante 5 horas),
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-{(E)-(4-metil-4-trietilsililoxi-2-penteniloxi)}pregna-5,7,16-trieno
(71,0 mg, 0,0920 mmoles), tetrahidrofurano (3 ml) y una solución 1
M de fluoruro de tetra-n-butilamonio
en tetrahidrofurano (2 ml) y se elaboraron, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x
1, diclorometano:acetato de etilo : etanol = 20:80:1, desarrollada
una vez) para dar el compuesto del título en forma de un aceite
incoloro (34,0 mg, 86%).
IR (neto): 3400, 2960, 2925, 2850, 1460, 1370,
1240, 1150, 1055 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,85 (s, 3H), 0,97
(s, 3H), 1,32 (s, 6H), 3,77 (s ancho, 1H), 3,85-4,16
(m, 4H), 5,40-5,50 (m, 1H),
5,61-5,91 (m, 4H). UV \lambda_{max} nm: 270, 281,
293.
Mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo
9, se hicieron reaccionar (calentando a reflujo durante 5 horas),
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-{(Z)-(4-metil-4-trietilsililoxi-2-penteniloxi)}pregna-5,7,16-trieno
(67,9 mg, 0,0880 mmoles), tetrahidrofurano (3 ml) y una solución 1
M de fluoruro de tetra-n-butilamonio
en tetrahidrofurano (2 ml) y se elaboraron, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x
1, diclorometano:acetato de etilo : etanol 20:80:1, desarrollada una
vez) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco (32,0 mg, 85%).
IR (KBr): 3400, 2960, 2920, 2850, 1460, 1370,
1200, 1170, 1135, 1080, 1060, 1035 cm^{-1}. RMN H^{1}
(CDCl_{3}/CD_{3}OD) \delta: 0,86 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 1,33
(s, 6H), 1-37 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 3,74 (s ancho,
1H), 3,90-4,27 (m, 4H), 5,36-5,50
(m, 2H), 5,55-5,76 (m, 3H). UV \lambda_{max} nm:
270, 281, 293.
Mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo
9, se hicieron reaccionar (calentando a reflujo durante 5 horas),
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-(4-etil-4-trietilsililoxi-2-hexiniloxi)pregna-5,7,16-trieno
(58,2 mg, 0,0730 mmoles), tetrahidrofurano (3 ml) y una solución 1 M
de fluoruro de tetra-n-butilamonio
en tetrahidrofurano (2 ml) y se elaboraron, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x
1, diclorometano:acetato de etilo : etanol = 20:80:1, desarrollada
una vez) para dar el compuesto del título en forma de un aceite
incoloro (33,5 mg, 100%).
IR (neto): 3400, 2960, 2930, 2850, 1460, 1370,
1325, 1260, 1195, 1150, 1060, 1035 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta:
0,85 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,34 (d, J =
6,6 Hz, 3H), 3,78 (s ancho, 1H), 4,00-4,32 (m, 4H),
5,41-5,50 (m, 1H), 5,68 (s ancho, 1H),
5,71-5,80 (m, 1H). UV \lambda_{max} nm: 270, 281,
293.
Mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo
9, se hicieron reaccionar (calentando a reflujo durante 5,5 horas)
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-{(E)-(4-etil-4-trietilsililoxi-2-hexeniloxi)}pregna-5,7,16-trieno
(60,3 mg, 0,0754 mmoles), tetrahidrofurano (3 ml) y una solución 1
M de fluoruro de tetra-n-butilamonio
en tetrahidrofurano (2 ml) y se elaboraron, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x
1, diclorometano:acetato de etilo : etanol = 20:80:1, desarrollada
una vez) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de
color amarillo claro (14,5 mg, 42%).
IR (neto): 3400, 2960, 2930, 2850, 1460, 1375,
1330, 1270, 1150, 1060, 1035 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,86
(s, 3H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,98 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,6
Hz, 3H), 1,55 (c, J = 7,6 Hz, 4H), 3,78 (s ancho, 1H),
3,91-4,20 (m, 4H), 5,42-5,52 (m,
1H), 5,58-5,82(m, 4H). UV \lambda_{max} nm:
270, 281, 293.
Mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo
9, se hicieron reaccionar (calentando a reflujo durante 5,5 horas)
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-{(Z)-(4-etil-4-trietilsililoxi-2-hexeniloxi)}pregna-5,7,16-trieno
(82,0 mg, 0,103 mmoles), tetrahidrofurano (3 ml) y una solución 1 M
de fluoruro de tetra-n-butilamonio
en tetrahidrofurano (2 ml) y se elaboraron, y después el residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x
1, diclorometano:acetato de etilo etanol = 20:80:1, desarrollada una
vez) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco (46,1 mg, 98%).
IR (KBr): 3400, 2960, 2930, 2850, 1460, 1370,
1325, 1270, 1250, 1200, 1150, 1060, cm^{-1}. RMN H^{1} \delta:
0,86 (s, 3H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 0,98 (s, 3H), 1,36 (d, J =
6,4 Hz, 3H), 1,54 (c, J = 7,4 Hz, 4H), 3,77 (s ancho, 1H),
3,99-4,22 (m, 4H), 5,35-5,49 (m,
2H), 5,55-5,70 (m, 2H), 5,71-5,79
(m, 1H). UV \lambda_{max} nm: 270, 281, 293.
Utilizando
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(S)-(4-hidroxi-4-metil-2-pentiniloxi)pregna-5,7,16-trieno
(13,0 mg, 0,0305 mmoles) y etanol (200 ml), la reacción (irradiación
durante 2,5 minutos y calentamiento a reflujo durante 1,5 horas) y
la elaboración se llevaron a cabo mediante el mismo procedimiento
que en el Ejemplo 15, y después el residuo se purificó mediante
cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x 1, hexano:acetato
de etilo:etanol 8:12:1, desarrollada dos veces, 0,25 mm x 1,
diclorometano : acetato de etilo:etanol = 10:10:1, desarrollada dos
veces, después diclorometano:etanol = 19:1, desarrollada tres veces)
para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro
(0,758 mg, 5,8%).
IR (neto): 3369, 2929, 2852, 1442, 1369, 1234,
1167, 1060 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,79 (s, 3H), 1,33 (d, J
= 6,6 Hz, 3H), 1,52 (s, 6H), 4,03 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,14 (m,
1H), 4,15 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,19-4,30 (m, 1H),
4,41-4,51 (m, 1H), 5,02 (s ancho, 1H), 5,34 (s
ancho, 1H), 5,62 (s ancho, 1H), 6,11 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,38 (d,
J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 367
(M^{+}-C(CH_{3})_{2}OH), 129
(100%). UV \lambda_{max} nm: 264.
Utilizando
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(S)-{(E)-(4-hidroxi-4-metil-2-penteniloxi)}pregna-5,7,16-trieno
(14,5 mg, 0,0338 mmoles) y etanol (200 ml), la reacción (irradiación
durante 2,5 minutos y calentamiento a reflujo durante 2 horas) se
realizó mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15, y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 1, diclorometano:acetato de etilo:etanol
10:10:1, desarrollada dos veces, después 0,25 mm x 1, diclorometano
: etanol = 18:1, desarrollada tres veces) para dar el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (1,41 mg, 9,7%).
IR (neto): 3400, 2929, 2850, 1446, 1369, 1220,
1153, 1101, 1055 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,79 (s, 3H), 1,33
(s, 6H), 3,81 (dd, J = 6,3, 5,6 Hz, 1H), 3,89-4,04
(m, 2H), 4,17-4,30 (m, 1H),
4,38-4,50 (m, 1H), 5,02 (s ancho, 1H), 5,34 (s
ancho, 1H), 5,59 (s ancho, 1H), 6,11 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,27 (d,
J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 410 (M^{+}-H_{2}O),
134 (100%). UV \lambda_{max} nm: 264.
Utilizando
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(S)-{(Z)-(4-hidroxi-4-metil-2-penteniloxi)}pregna-5,7,16-trieno
(30,0 mg, 0,0700 mmoles) y etanol (200 ml), la reacción (irradiación
durante 3,5 minutos y calentamiento a reflujo durante 2 horas) se
realizó mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15, y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 1, hexano:acetato de etilo:etanol = 8:12:1,
desarrollada dos veces, después 0,25 mm x 1, diclorometano : etanol
= 16:1, desarrollada tres veces) para dar el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro (3,04 mg, 10%).
IR (neto): 3369, 2972, 2929, 2850, 1446, 1371,
1169, 1055 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,78 (s, 3H), 1,34 (s,
6H), 2,54-2,68 (m, 1H), 2,75-2,88
(m, 1H), 3,95-4,30 (m, 4H),
4,38-4,50 (m, 1H). 5,01 (s ancho, 1H), 5,34 (s
ancho, 1H), 5,44 (td, J = 12,2, 5,6 Hz, 1H),
5,58-5,70 (m, 2H), 6,11 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,37
(d, J = 11,2 Hz, 1H). UV \lambda_{max} nm: 263.
Utilizando
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(S)-(4-etil-4-hidroxi-2-hexiniloxi)pregna-5,7,16-trieno
(40,0 mg, 0,0880 mmoles) y etanol (200 ml), la reacción (irradiación
durante 2,5 minutos y calentamiento a reflujo durante 2 horas) se
realizó mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15, y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 1, hexano:acetato de etilo:etanol = 8:12:1,
desarrollada dos veces, después 0,25 mm x 1, diclorometano:etanol =
19:1, desarrollada tres veces) para dar el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro (2,76 mg, 6,9%).
IR (neto): 3369, 2970, 2931, 2850, 1442, 1369,
1263, 1182, 1146, 1057 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,79 (s,
3H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,32 (d, J = 6,3 Hz, 3H),
2,55-2,65 (m, 1H), 2,77-2,88 (m,
1H), 4,06 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,14-4,31 (m, 3H),
4,38-4,53 (m, 1H), 5,02 (s ancho, 1H), 5,34 (s
ancho, 1H), 5,61 (s ancho, 1H), 6,11 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,38 (d,
J = 11,2 Hz, 1H). UV \lambda_{max} nm: 264.
Utilizando
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(S)-{(E)-(4-etil-4-hidroxi-2-hexeniloxi)}pregna-5,7,16-trieno
(35,0 mg, 0,0766 mmoles) y etanol (200 ml), la reacción (irradiación
durante 3,5 minutos y calentamiento a reflujo durante 2 horas) se
realizó mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15, y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 1, hexano:acetato de etilo:etanol = 8:12:1.
desarrollada dos veces, después 0,25 mm x 1, diclorometano:etanol =
16:1, desarrollada tres veces) para dar el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro (3,94 mg, 11%).
IR (neto): 3400, 2968, 2931, 2850, 1446, 1369,
1101, 1055 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,79 (s, 3H), 0,86 (t, J
= 7,4 Hz, 6H), 2,55-2,68 (m, 1H),
2,77-2,89 (m, 1H), 3,86 (dd, J = 12,4, 5,4 Hz, 1H),
3,93-4,06 (m, 2H), 4,18-4,31 (m,
1H), 4,39-4,52 (m, 1H), 5,02 (s ancho, 1H), 5,34 (s
ancho, 1H), 5,58 (s ancho, 1H), 6,11 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,38 (d,
J = 11,2 Hz, 1H). EM m/z: 456 (M^{+}), 134 (100%). UV
\lambda_{max} nm: 263.
Utilizando
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(S)-{(Z)-(4-etil-4-hidroxi-2-hexeniloxi)}pregna-5,7,16-trieno
(41,0 mg, 0,0898 mmoles) y etanol (200 ml), la reacción (irradiación
durante 3,75 minutos y calentamiento a reflujo durante 2 horas) se
realizó mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15, y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 1, hexano:acetato de etilo:etanol = 8:12:1,
desarrollada dos veces, después 0,25 mm x 1, diclorometano etanol
16:1, desarrollada tres veces) para dar el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro (1,58 mg, 3,9%).
IR (neto): 3400, 2965, 2929, 2850, 1448, 1371,
1055 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,78 (s, 3H), 0,90 (t, J = 7,4
Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,3 Hz, 3H),
2,55-2,65 (m, 1H), 2,78-2,88 (m,
1H), 3,95-4,31 (m, 4H), 4,39-4,51
(m, 1H), 5,01 (s ancho, 1H), 5,34 (s ancho, 1H), 5,42 (d, J = 12,5
Hz, 1H), 5,55-5,69 (m, 2H), 6,11 (d, J = 11,2 Hz,
1H), 6,38 (d, J = 11,2 Hz, 1H). UV \lambda_{max} nm: 263.
Utilizando
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(R)-(4-hidroxi-4-metil-2-pentiniloxi)pregna-5,7,16-trieno
(20,0 mg, 0,0469 mmoles) y etanol (200 ml), la reacción (irradiación
durante 3 minutos y calentamiento a reflujo durante 2 horas) se
realizó mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15, y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 1, hexano:acetato de etilo:etanol = 8:12:1,
desarrollada dos veces, 0,25 mm x 1, diclorometano:acetato de etilo
etanol = 10:10:1, desarrollada dos veces, después diclorometano
etanol = 19:1, desarrollada tres veces) para dar el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (1,19 mg, 5,9%).
IR (neto): 3400, 2976, 2929, 2852, 1444, 1373,
1234, 1167, 1063 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,75 (s, 3H), 1,33
(d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,52 (s, 6H), 2,55-2,66 (m,
1H), 2,76-2,86 (m, 1H), 4,03-4,31
(m, 4H), 4,40-4,50 (m, 1H). 5,01 (s ancho, 1H), 5,34
(s ancho, 1H), 5,56 (s ancho, 1H), 6,11 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,37
(d, J = 11,2 Hz, 1H). UV \lambda_{max} nm: 264.
Utilizando
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(S)-{(E)-(4-hidroxi-4-metil-2-penteniloxi)}pregna-5,7,16-trieno
(31,8 mg, 0,0742 mmoles) y etanol (200 ml), la reacción (irradiación
durante 3,5 minutos y calentamiento a reflujo durante 2 horas) se
realizó mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15, y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 1, hexano:acetato de etilo:etanol = 10:10:1,
desarrollada dos veces, después 0,25 mm x 1, diclorometano : etanol
18:1, desarrollada tres veces) para dar el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro (3,03 mg, 9,5%).
IR (neto): 3390, 2972, 2931, 2850, 1448, 1371,
1217, 1153, 1095, 1057 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,75 (s,
3H), 1,33 (s, 6H), 2,56-2,68(m, 1H),
2,78-2,88 (m, 1H), 3,85-4,08 (m,
3H), 4,18-4,30 (m, 1H), 4,39-5,00
(m, 1H), 5,01 (s ancho, 1H), 5-34 (s ancho, 1H),
5,62 (s ancho, 1H), 5,73 (td, J = 15,8, 5,3 Hz, 1H), 5,85 (d, J =
15,8 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 11,2 Hz, 1H).
UV \lambda_{max} nm: 263.
Utilizando
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(R){(Z)(4-hidroxi-4-metil-2-penteniloxi)}pregna-5,7,16-trieno
(30,0 mg, 0,0700 mmoles) y etanol (200 ml), la reacción (irradiación
durante 3,5 minutos y calentamiento a reflujo durante 2 horas) se
realizó mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15, y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 1, hexano : acetato de etilo:etanol 8:12:1,
desarrollada dos veces, después 0,25 mm x 1, diclorometano:etanol
16:1, desarrollada tres veces) para dar el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro (3,04 mg, 10%).
IR (neto): 3350, 2972, 2929, 2850, 1448, 1371,
1167, 1063 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,75 (s, 3H), 1,34 (s,
6H), 2,55-2,67 (m, 1H), 2,75-2,87
(m, 1H), 4,06 (c, J = 6,3 Hz, 1H), 4,11-4,30 (m,
3H), 4,38-4,50 (m, 1H), 5,01 (s ancho, 1H), 5,34 (s
ancho, 1H), 5,45 (td, J = 12,5, 5,3 Hz, 1H), 5,58 (m, 2H), 6,01 (d,
J =11,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J =11,2 Hz, 1H). UV \lambda_{max} nm:
263.
Utilizando
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(R)(4-etil-4-hidroxi-2-hexiniloxi)pregna-5,7,16-trieno
(30,8 mg, 0,0677 mmoles) y etanol (200 ml), la reacción (irradiación
durante 3,5 minutos y calentamiento a reflujo durante 2 horas) se
realizó mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15, y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 1, hexano:acetato de etilo:etanol = 8:12:1,
desarrollada dos veces, después 0,25 mm x 1, diclorometano:etanol =
19:1, desarrollada tres veces) para dar el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro (1,83 mg, 5,9%).
IR (neto): 3390, 2970, 2933, 2852, 1450, 1371,
1265, 1146, 1061 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,75 (s, 3H), 1,03
(t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 3H),
2,56-2,65 (m, 1H), 2,75-2,85 (m,
1H), 4,08-4,29 (m, 4H), 4,39-4,53
(m, 1H), 5,01 (s ancho, 1H), 5,34 (s ancho, 1H), 5,64 (s ancho, 1H),
6,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 11,2 Hz, 1H). UV
\lambda_{max} nm: 264.
Utilizando
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(R)-{(E)-(4-etil-4-hidroxi-2-hexeniloxi)}pregna-5,7,16-trieno
(13,0 mg, 0,0285 mmoles) y etanol (200 ml), la reacción (irradiación
durante 2,5 minutos y calentamiento a reflujo durante 2 horas) se
realizó mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15, y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 1, hexano:acetato de etilo:etanol = 8:12:1,
desarrollada dos veces, después 0,25 mm x 1, diclorometano:etanol =
16:1, desarrollada tres veces) para dar el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro (0,888 mg, 6,8%).
IR (neto): 3378, 2964, 2925, 2852, 1452, 1385,
1057 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,75 (s, 3H), 0,86 (t, J = 7,4
Hz, 6H), 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,55-2,66 (m,
1H), 2,76-2,87 (m, 1H), 3,90-4,10
(m, 3H), 4,18-4,31 (m, 1H),
4,39-4,51 (m, 1H), 5,02 (s ancho, 1H), 5,34 (s
ancho, 1H), 5,57-5,81 (m, 3H), 6,11 (d, J = 11,2 Hz,
1H), 6,38 (d, J = 11,2 Hz, 1H). UV \lambda_{max} nm: 263.
Utilizando
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(R)-{(Z)-(4-etil-4-hidroxi-2-hexeniloxi)}pregna-5,7,16-trieno
(42,1 mg, 0,0922 mmoles) y etanol (200 ml), la reacción (irradiación
durante 3,75 minutos y calentamiento a reflujo durante 2 horas) se
realizó mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15, y
después el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa (0,5 mm x 1, hexano:acetato de etilo:etanol = 8:12:1,
desarrollada dos veces, después 0,25 mm x 1, diclorometano:etanol =
16:1, desarrollada tres veces) para dar el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro (2,09 mg, 5,0%). IR (neto): 3400, 2968,
2931, 2852, 1456, 1371, 1059 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,75
(s, 3H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 3H),
2,55-2,66 (m, 1H), 2,73-2,89 (m,
1H), 3,98-4,31 (m, 4H), 4,39-4,51
(m, 1H), 5,01 (s ancho, 1H), 5,34 (s ancho, 1H), 5,41 (d, J = 12,5
Hz, 1H), 5,55-5,71 (m, 2H), 6,10 (d, J = 11,2 Hz,
1H), 6,37 (d, J = 11,2 Hz, 1H). UV \lambda_{max} nm: 263.
A una solución de
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-hidroxipregna-5,7,16-trieno
(97,9 mg, 0,175 mmoles), t-butóxido de potasio (230
mg,2,05 mmoles) y
dibenzo-18-corona-6
(45,0 mg, 0,125 mmoles) en tolueno (6 ml) se añadió
(S)-(+)-1,2-epoxi-3-metilbutano
(0,18 ml, 1,72 mmoles) a temperatura ambiente y la solución mixta se
agitó a 106ºC durante una hora. La solución de reacción se diluyó
con éter dietílico y se lavó con salmuera, y después la capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se separó
mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se
separó mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x 4,
hexano:diclorometano:acetato de etilo = 45:5:2, desarrollada tres
veces) para dar una fracción que contenía
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-{2(S)-hidroxi-3-metil-butiloxi}pregna-5,7,16-trieno
(67,5 mg). Una alícuota de 52,6 mg se disolvió en tetrahidrofurano
(1,5 ml) y se agitó con una solución 1 M de fluoruro de
tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano (0,5 ml) en unas condiciones de temperatura externa
de 71ºC durante 10 horas. Una vez completada la reacción, la
solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
ácido clorhídrico 1N, una solución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio y salmuera sucesivamente, y la capa orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio. El disolvente se separó mediante destilación a
presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante
cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm x 2, diclorometano
etanol = 15:1, desarrollada dos veces) para dar el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (20,6 mg, 36%).
IR (neto): 3416, 2924, 1462, 1370, 1056, 1196
cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,88 (s, 3H), 0,90 (d, J = 6,9 Hz,
3H), 0,97 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 3H),
2,72-2,86 (m, 1H), 3,10-3,24 (m,
1H), 3,39-3,53 (m, 2H), 3,77 (s ancho, 1H), 3,96 (c,
J = 6,6 Hz, 1H), 4,00-4,16 (m, 1H),
5,40-5,49 (m, 1H), 5,60 (s, 1H),
5,68-5,80 (m, 1H). EM m/z: 312
(M^{+}-HOCH_{2}CH(OH) ^{i}Pr), 223
(100%). UV \lambda_{max} nm: 269, 281, 292.
Utilizando
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-hidroxipregna-5,7,16-trieno
(71,5 mg, 0,128 mmoles), t-butóxido de potasio (170
mg, 1,52 mmoles),
dibenzo-18-corona-6
(32,0 mg, 0,0888 mmoles), tolueno (4,5 ml) y
(R)-(-)-1,2-epoxi-3-metilbutano
(0,13 ml, 1,24 mmoles), se llevaron a cabo la reacción de
alquilación (108ºC, 1 hora) y la elaboración mediante el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 119, y después el residuo se separó
mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x 3, hexano
: diclorometano:acetato de etilo = 45:5:2, desarrollada tres veces)
para dar una fracción que contenía
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(S)-(2(R)-hidroxi-3-metil-butiloxi)pregna-5,7,16-trieno
(26,8 mg). Este se desprotegió con tetrahidrofurano (1 ml) y una
solución 1 M de fluoruro de
tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano (0,4 ml) (temperatura de reacción 74ºC, período de
reacción 12 horas) y se elaboró mediante el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 119, y después el residuo se purificó mediante
cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm x 1, diclorometano
etanol = 15:1, desarrollada dos veces) para dar el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (12,0 mg, 23%).
IR (neto): 3420, 2924, 1460, 1368, 1056
cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,89 (s, 3H), 0,89 (d, J = 6,6 Hz,
3H), 0,98 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 3H),
2,49-2,62 (m, 1H), 2,72-2,87 (m,
1H), 3,26-3,54 (m, 3H), 3,77 (s ancho, 1H),
3,93-4,18 (m, 2H), 5,41-5,50 (m,
1H), 5,63 (s, 1H), 5,70-5,80 (m, 1H). EM m/z: 312
(M^{+}-HOCH_{2}CH(OH) ^{i}Pr, 100%). UV
\lambda_{max} nm: 269, 280, 292.
Utilizando
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-hidroxipregna-5,7,16-trieno
(79,0 mg, 0,141 mmoles), t-butóxido de potasio (190
mg, 1,69 mmoles),
dibenzo-18-corona-6
(25,0 mg, 0,0694 mmoles), tolueno (4,5 ml) y
(S)-(+)-1,2-epoxi-3-metilbutano
(0,15 ml, 1,43 mmoles), se llevaron a cabo la reacción de
alquilación (108ºC, 1 hora) y la elaboración mediante el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 119, y después el residuo se separó
mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x 3, hexano
: diclorometano:acetato de etilo = 45:5:2, desarrollada tres veces)
para dar una fracción que contenía
1\alpha,3\beta-metilbutiloxi)pregna-5,7,16-trieno
(27,8 mg). Este se desprotegió con tetrahidrofurano (1 ml) y una
solución 1 M de fluoruro de
tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano (0,25 ml) (temperatura de reacción 76ºC, período de
reacción 13 horas) y se elaboró mediante el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 119, y después el residuo se purificó mediante
cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm x 1,
diclorometano:etanol = 15:1, desarrollada dos veces) para dar el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro (11,0 mg,
19%).
IR (neto): 3416, 3036, 2928, 1462, 1370, 1270,
1196, 1056 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,84 (s, 3H), 0,90 (d, J
= 6,9 Hz, 3H), 0,97 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 3H),
2,72-2,88 (m, 1H), 3,19-3,34 (m,
1H), 3,40-3,60 (m, 2H), 3,77 (s ancho, 1H),
3,93-4,16 (m, 2H), 5,40-5,50 (m,
1H), 5,67 (s, 1H), 5,71-5,80 (m, 1H). EM m/z: 312
(M^{+}-HOCH_{2}CH(OH) ^{i}Pr, 100%). UV
\lambda_{max} nm: 270, 281, 293.
Utilizando
1\alpha,3\beta-bis(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-hidroxipregna-5,7,16-trieno
(69,7 mg, 0,125 mmoles), t-butóxido de potasio (170
mg, 1,52 mmoles),
dibenzo-18-corona-6
(22,0 mg, 0,0610 mmoles), tolueno (4 ml) y
(R)-(-)-1,2-epoxi-3-metilbutano
(0,13 ml, 1,24 mmoles), se llevaron a cabo la reacción de
alquilación (109ºC, 1 hora) y la elaboración mediante el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 119, y después el residuo se separó
mediante cromatografía en capa fina preparativa (0,5 mm x 3, hexano
: diclorometano:acetato de etilo = 45:5:2, desarrollada tres veces)
para dar una fracción que contenía
1\alpha,3\beta-bis
(t-butildimetilsililoxi)-20(R)-{2(R)-hidroxi-3-metilbutiloxi}pregna-5,7,16-trieno
(23,6 mg). Una alícuota de 21,1 mg se desprotegió con
tetrahidrofurano (1 ml) y una solución 1 M de fluoruro de
tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano (0,2 ml) (temperatura de reacción 76ºC, período de
reacción 13 horas) y se elaboró mediante el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 119, y después el residuo se purificó mediante
cromatografía en capa fina preparativa (0,25 mm x 1,
diclorometano:etanol = 15:1, desarrollada dos veces) para dar el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro (9,4 mg,
20%).
IR (neto): 3404, 2960, 2928, 1462, 1370, 1272,
1196, 1056 cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,85 (s, 3H), 0,90 (d, J
= 6,9 Hz, 3H), 0,98 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,3 Hz, 3H),
2,49-2,61 (m, 1H), 2,74-2,87 (m,
1H), 3,21-3,35 (m, 1H), 3,39-3,56
(m, 2H), 3,78 (s ancho, 1H), 3,93-4,15 (m, 2H),
5,40-5,50 (m, 1H), 5,65 (s, 1H),
5,70-5,81 (m, 1H). EM m/z: 312
(M^{+}-HOCH_{2}CH(OH) ^{i}Pr, 100%).
UV \lambda_{max} nm: 269, 281, 293.
Utilizando
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(S)-(2(S)-hidroxi-3-metilbutiloxi)pregna-5,7,16-trieno
(9,7 mg, 0,0233 mmoles) y etanol (200 ml), la reacción se realizó
mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15 (irradiación
durante 1 minuto y 40 segundos, y calentamiento a reflujo durante 2
horas), y después el residuo se purificó mediante cromatografía en
capa fina preparativa (0,25 mm x 1, diclorometano:etanol = 20:1,
desarrollada dos veces, después 0,25 mm x 0,5, hexano:acetato de
etilo:etanol = 10:5:1, desarrollada dos veces) para dar el compuesto
del título en forma de un aceite incoloro (1,06 mg, 11%).
IR (neto): 3400, 2928, 1444, 1368, 1056
cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,78 (s, 3H), 0,90 (d, J = 6,9 Hz,
3H), 0,96 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 3H),
2,53-2,68 (m, 1H), 2,76-2,90 (m,
1H), 3,09-3,24 (m, 1H), 3,40-3,55
(m, 2H), 3,88-4,01 (m, 1H),
4,18-4,30 (m, 1H), 4,40-4,50 (m,
1H), 5,01 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 6,10 (d, J = 11,4 Hz,
1H), 6,37 (d, J = 11,4 Hz, 1H). EM m/z: 312
(M^{+}-HOCH_{2}CH(OH) ^{i}Pr), 149
(100%). UV \lambda_{max} nm: 262.
Utilizando
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(S)-{2(R)-hidroxi-3-metilbutiloxi}pregna-5,7,16-trieno
(12,0 mg, 0,0288 mmoles) y etanol (200 ml), la reacción se realizó
mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15 (irradiación
durante 1 minuto y 40 segundos, y calentamiento a reflujo durante 2
horas), y después el residuo se purificó mediante cromatografía en
capa fina preparativa (0,25 mm x 1, hexano : acetato de etilo:etanol
= 10:5:1, desarrollada una vez, después 0,25 mm x 0,5, diclorometano
etanol = 30:1, desarrollada dos veces, después diclorometano:etanol
= 10:1, desarrollada dos veces) para dar el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro (1,45 mg, 12%).
IR (neto): 3400, 2928, 1444, 1370, 1056
cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,78 (s, 3H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz,
3H), 0,97 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 3H),
2,54-2,67 (m, 1H), 2,74-2,90 (m,
1H), 3,25-3,53 (m, 3H), 3,95 (c, J = 6,6 Hz, 1H),
4,19-4,32 (m, 1H), 4,38-4,51 (m,
1H), 5,01 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,58 (s, m), 6,11 (d, J = 11,4 Hz,
1H), 6,37 (d, J = 11,4 Hz, 1H). EM m/z: 312
(M^{+}-HOCH_{2}CH(OH) ^{i}Pr), 149
(100%). UV \lambda_{max} nm: 263.
Utilizando
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(R)-{2(S)-hidroxi-3-(9,9
mg, 0,0238 mmoles) y etanol (200 ml), la reacción se realizó
mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15 (irradiación
durante 1 minuto y 40 segundos, y calentamiento a reflujo durante 2
horas), y después el residuo se purificó mediante cromatografía en
capa fina preparativa (0,25 mm x 1, hexano:acetato de etilo:etanol =
10:5:1, desarrollada dos veces, después 0,25 mm x 0,5,
diclorometano:etanol = 15:1, desarrollada dos veces) para dar el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,786 mg,
7,9%).
IR (neto): 3392, 2928, 1452, 1370, 1264, 1056
cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,74 (s, 3H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz,
3H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 6,3 Hz, 3H),
2,55-2,68 (m, 1H), 2,77-2,90 (m,
1H), 3,21-3,34 (m, 1H), 3,41-3,56
(m, 2H), 3,98 (c, J = 6,3 Hz, 1H), 4,18-4,31 (m,
1H), 4,38-4,51 (m, 1H), 5,0l(s, 1H), 5,34 (s,
1H), 5,63 (s, 1H), 6,10 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 11,4 Hz,
1H). EM m/z: 312 (M^{+}-HOCH_{2}CH(OH)
^{i}Pr), 149 (100%). UV \lambda_{max} nm: 262.
Utilizando
1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(R)-{2(R)-hidroxi-3-metilbutiloxi}pregna-5,7,16-trieno
(8,5 mg, 0,0204 mmoles) y etanol (200 ml), la reacción se realizó
mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15 (irradiación
durante 1 minuto y 40 segundos, y calentamiento a reflujo durante 2
horas), y después el residuo se purificó mediante cromatografía en
capa fina preparativa (0,25 mm x 1, diclorometano:etanol = 15:1,
desarrollada dos veces, después 0,25 mm x 0,5, hexano:acetato de
etilo:etanol = 10:5:1, desarrollada dos veces) para dar el compuesto
del título en forma de un aceite incoloro (0,400 mg, 4,7%).
IR (neto): 3416, 2924, 1452, 1370, 1262, 1066
cm^{-1}. RMN H^{1} \delta: 0,75 (s, 3H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz,
3H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 6,3 Hz, 3H),
2,55-2,67 (m, 1H), 2,77-2,88 (m,
1H), 3,21-3,33 (m, 1H), 3,36-3,57
(m, 2H), 3,92-4,06 (m, 1H),
4,19-4,30 (m, 1H), 4,40-4,50 (m,
1H), 5,01 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 6,10 (d, J = 11,4 Hz,
1H), 6,37 (d, J = 11,4 Hz, 1H). UV \lambda_{max} nm: 260.
Los siguientes ejemplos de ensayo informan sobre
las actividades del Compuesto 1
(1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(S)-(3-hidroxi-3-metilbutiltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno),
Compuesto 2
(1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(R)-(3-hidroxi-3-metilbutiltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno),
Compuesto 3
(1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(R)-(4-hidroxi-4-metil-2-pentiniltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno),
Compuesto 4
(1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(R)-(4-etil-4-hidroxi-2-hexiniltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno),
Compuesto 5
(1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(R)-((E)-4-hidroxi-4-metil-2-penteniltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno)
y Compuesto 6
(1\alpha,3\beta-dihidroxi-20(R)-((E)-4-etil-4-hidroxi-2-hexeniltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno).
Ejemplo de ensayo
1
A las 24 horas de administrar intravenosamente
una vitamina D_{3} activada o cada derivado de vitamina D_{3}
disuelto en tampón fosfato a ratones macho ddY macho de 8 semanas de
edad a una dosis de 30 \mug/kg, se determinó el nivel de calcio
ionizado en sangre. Los experimentos se desarrollaron en 5 ejemplos
para cada grupo y los resultados se expresaron como promedio \pm
desviación típica. La actividad calcémica de la vitamina D_{3}
activada y de cada derivado de vitamina D_{3} se evaluó en
comparación con la del grupo de control al que se había administrado
la misma cantidad de tampón fosfato solo. Los resultados se muestran
en las Figs. 1 a 3. La significación de las diferencias se determinó
utilizando el test de la T de Dunnent, y los símbolos *, ** y *** en
las figuras representan diferencias significativas a los niveles de
probabilidad del 5%, 1% y 0,1%, respectivamente.
\newpage
Ejemplo de ensayo
2
Se subcultivaron células HL-60 en
medio RPMI-1640 conteniendo suero bovino fetal al
10% y 20 \mug/ml de gentamicina con CO_{2} al 5% a 37ºC. Se
evaluó la actividad inductora de la diferenciación como sigue. En
primer lugar, en una placa de 24 pocillos se inocularon 10^{5}
células sobre el medio que contenía cada compuesto de ensayo a
diferentes concentraciones y se incubaron durante 4 días en las
condiciones de incubación anteriores. Después, se determinó la
cantidad de superóxido producido mediante estimulación de acetato
miristato de forbol (PMA) como la capacidad de reducción del
citocromo C. Esto es, se eliminaron los sobrenadantes de cultivo
mediante succión y después las células tratadas con cada compuesto
de ensayo se suspendieron en 1m5 ml de mezcla de reacción
(ferricitocromo C 80 \muM, 500 ng/ml de PMA) y se incubaron a 37ºC
durante una hora. Después, se determinó la absorbancia de los
sobrenadantes de cultivo a una DO de 550-540
utilizando un espectrofotómetro de longitud de onda dual Hitachi.
Los resultados se muestran en las Figs. 4 a 6. Se calculó la
concentración de citocromo C reducido utilizando un coeficiente de
absorción molar de 19,1 x 10^{3} cm^{-1}.
Los compuestos de fórmula general (1) de la
presente invención son útiles como agentes farmacéuticos tales como
agentes antitumorales o agentes antirreumáticos con actividad
hipercalcémica débil.
Claims (19)
1. Un derivado de
1\alpha,3\beta-dihidroxi vitamina D de fórmula
general (1):
donde X representa un átomo de oxígeno o un átomo
de azufre, R_{11} representa un grupo hidrocarbonado alifático
saturado o insaturado que puede estar sustituido con un grupo
hidroxilo o un grupo hidroxilo protegido, o un grupo
-COR_{12} donde R_{12} representa un grupo alquilo, arilo o
alcoxi o R_{11} es un grupo
(2):
donde R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, o se combinan para representar =O, siempre que R_{3} y
R_{4} no sean grupos hidroxilo simultáneamente, cada uno de
R_{5} y R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, pero R_{6} no puede ser un grupo hidroxilo
simultáneamente con R_{3} o R_{4}, m representa un entero de 1 a
4, y n representa un entero de 0 a 2; o un grupo
(3):
donde R_{5} y R_{6} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, cada uno de R_{7} y R_{8} representa un átomo de
hidrógeno o se combinan para representar un enlace covalente, p
representa un entero de 1 a 3, y q representa un entero de 0 a
2.
2. El derivado de vitamina D de la Reivindicación
1, donde R_{11} es un grupo hidrocarbonado alifático
C_{1}-C_{15} saturado que puede estar sustituido
con un grupo hidroxilo.
3. El derivado de vitamina D de la Reivindicación
1, donde R_{11} es un grupo hidrocarbonado alifático
C_{2}-C_{15} insaturado que puede estar
sustituido con un grupo hidroxilo.
4. El derivado de vitamina D de la Reivindicación
1, donde R_{11} es un grupo (2):
donde R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, o se combinan para representar =O, siempre que R_{3} y
R_{4} no sean grupos hidroxilo simultáneamente, cada uno de
R_{5} y R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, pero R_{6} no puede ser un grupo hidroxilo
simultáneamente con R_{3} o R_{4}, m representa un entero de 1 a
4, y n representa un entero de 0 a 2; o un grupo
(3):
donde R_{5} y R_{6} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, cada uno de R_{7} y R_{8} representa un átomo de
hidrógeno o se combinan para representar un enlace covalente, p
representa un entero de 1 a 3, y q representa un entero de 0 a
2.
5. El derivado de vitamina D de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 2, donde R_{11} es un grupo
3-hidroxi-3-metilbutilo.
6. El derivado de vitamina D de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, donde la posición 20 está en
configuración S.
7. El derivado de vitamina D de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, donde la posición 20 está en
configuración R.
8.
1\alpha,3\beta-Dihidroxi-20(S)-(3-hidroxi-3-metilbutiltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno;
1\alpha,3\beta-Dihidroxi-20(R)-(3-hidroxi-3-metilbutiltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno;
1\alpha,3\beta-Dihidroxi-20(R)-((E)-4-hidroxi-4-metil-2-penteniltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno;
1\alpha,3\beta-Dihidroxi-20(R)-((E)-4-etil-4-hidroxi-2-hexeniltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno;
1\alpha,3\beta-Dihidroxi-20(S)-(2-hidroxi-2-metilpropiltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno;
1\alpha,3\beta-Dihidroxi-20(R)-(2-hidroxi-2-metilpropiltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno;
1\alpha,3\beta-Dihidroxi-20(S)-{2(S)-hidroxi-3-metilbutiloxi}-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno;
1\alpha,3\beta-Dihidroxi-20(S)-{2(R)-hidroxi-3-metilbutiloxi}-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno;
1\alpha,3\beta-Dihidroxi-20(S)-(2-etil-2-hidroxibutiltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno
y
1\alpha,3\beta-Dihidroxi-20(R)-(2-etil-2-hidroxibutiltio)-9,10-secopregna-5,7,10(19),16-tetraeno.
9. Un compuesto de fórmula general (4):
donde X representa un átomo de oxígeno o un átomo
de azufre, R_{11} representa un grupo hidrocarbonado alifático
saturado o insaturado que puede estar sustituido con un grupo
hidroxilo o un grupo hidroxilo protegido, o un grupo
-COR_{12} donde R_{12} representa un grupo alquilo, arilo o
alcoxi o R_{11} es un grupo
(2):
donde R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, o se combinan para representar =O, siempre que R_{3} y
R_{4} no sean grupos hidroxilo simultáneamente, cada uno de
R_{5} y R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, pero R_{6} no puede ser un grupo hidroxilo
simultáneamente con R_{3} o R_{4}, m representa un entero de 1 a
4, y n representa un entero de 0 a 2; o un grupo
(3):
donde R_{5} y R_{6} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, cada uno de R_{7} y R_{8} representa un átomo de
hidrógeno o se combinan para representar un enlace covalente, p
representa un entero de 1 a 3, y q representa un entero de 0 a 2 y
R_{9} y R_{10} pueden ser iguales o diferentes y cada uno
representa un átomo de hidrógeno o un grupo
protector.
10. El compuesto de la reivindicación 9, donde
R_{11} es un grupo hidrocarbonado alifático
C_{1}-C_{15} saturado que puede estar sustituido
con un grupo hidroxilo.
11. El compuesto de la reivindicación 9, donde
R_{11} es un grupo hidrocarbonado alifático
C_{2}-C_{15} insaturado que puede estar
sustituido con un grupo hidroxilo.
12. El compuesto de la reivindicación 9, donde
R_{11} es un grupo (2):
donde R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, o se combinan para representar =O, siempre que R_{3} y
R_{4} no sean grupos hidroxilo simultáneamente, cada uno de
R_{5} y R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, pero R_{6} no puede ser un grupo hidroxilo
simultáneamente con R_{3} o R_{4}, m representa un entero de 1 a
4, y n representa un entero de 0 a 2; o un grupo
(3):
donde R_{5} y R_{6} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, cada uno de R_{7} y R_{8} representa un átomo de
hidrógeno o se combinan para representar un enlace covalente, p
representa un entero de 1 a 3, y q representa un entero de 0 a
2.
13. El compuesto de la reivindicación 9 ó 10,
donde R^{11} es un grupo
3-hidroxi-3-metilbutilo.
14. Un compuesto de fórmula general (24):
donde R_{9} y R_{10} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
protector.
15. Un compuesto de fórmula general (5):
donde R_{9} y R_{10} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
protector, y el doble enlace conjugado de la fórmula puede estar
protegido con un grupo
protector.
16. Un compuesto de fórmula general (6):
donde R_{9} y R_{10} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
protector.
17. Un compuesto de fórmula general (7):
donde R_{9} y R_{10} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
protector.
18. Un procedimiento para preparar un derivado de
vitamina D de fórmula general (1):
donde X representa un átomo de oxígeno o un átomo
de azufre, R_{11} representa un grupo hidrocarbonado alifático
saturado o insaturado que puede estar sustituido con un grupo
hidroxilo o un grupo hidroxilo protegido, o un grupo
-COR_{12} donde R_{12} representa un grupo alquilo, arilo o
alcoxi o R_{11} es un grupo
(2):
donde R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, o se combinan para representar =O, siempre que R_{3} y
R_{4} no sean grupos hidroxilo simultáneamente, cada uno de
R_{5} y R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, pero R_{6} no puede ser un grupo hidroxilo
simultáneamente con R_{3} o R_{4}, m representa un entero de 1 a
4, y n representa un entero de 0 a 2; o un grupo
(3):
donde R_{5} y R_{6} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, cada uno de R_{7} y R_{8} representa un átomo de
hidrógeno o se combinan para representar un enlace covalente, p
representa un entero de 1 a 3, y q representa un entero de 0 a 2,
R_{2} representa OH y R_{10} representa un átomo de hidrógeno,
cuyo procedimiento comprende someter un compuesto de fórmula general
(4a):
donde X representa un átomo de oxígeno o un átomo
de azufre, R_{11} representa un grupo hidrocarbonado alifático
saturado o insaturado que puede estar sustituido con un grupo
hidroxilo o un grupo hidroxilo protegido, o un
grupo-COR_{12} donde R_{12} representa un grupo
alquilo, arilo o alcoxi, y R_{9} y R_{10} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
protector, a fotorreacción, isomerización térmica y
desprotección.
19. Un agente farmacéutico que comprende un
derivado de vitamina D de fórmula general (1):
donde X representa un átomo de oxígeno o un átomo
de azufre, R_{11} representa un grupo hidrocarbonado alifático
saturado o insaturado que puede estar sustituido con un grupo
hidroxilo o un grupo hidroxilo protegido, o un grupo
-COR_{12} donde R_{12} representa un grupo alquilo, arilo o
alcoxi o R_{11} es un grupo
(2):
donde R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, o se combinan para representar =O, siempre que R_{3} y
R_{4} no sean grupos hidroxilo simultáneamente, cada uno de
R_{5} y R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, pero R_{6} no puede ser un grupo hidroxilo
simultáneamente con R_{3} o R_{4}, m representa un entero de 1 a
4, y n representa un entero de 0 a 2; o un grupo
(3):
donde R_{5} y R_{6} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo, cada uno de R_{7} y R_{8} representa un átomo de
hidrógeno o se combinan para representar un enlace covalente, p
representa un entero de 1 a 3, y q representa un entero de 0 a 2,
R_{2} representa -CH y R_{10} representa un átomo de
hidrógeno.
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