ES2207277T3 - Compuestos utiles como inhibidores de aircraft. - Google Patents

Compuestos utiles como inhibidores de aircraft.

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ES2207277T3
ES2207277T3 ES99944088T ES99944088T ES2207277T3 ES 2207277 T3 ES2207277 T3 ES 2207277T3 ES 99944088 T ES99944088 T ES 99944088T ES 99944088 T ES99944088 T ES 99944088T ES 2207277 T3 ES2207277 T3 ES 2207277T3
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ES99944088T
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Ted Michael Bleckman
Cynthia Louise Palmer
William Henry Romines, Iii
Michael David Varney
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Agouron Pharmaceuticals LLC
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura en la que R1 es H o CN; R2 es fenilo o tienilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con fenilo, fenoxi, tienilo, tetrazolilo o 4-morfolinilo; y R3 es fenilo sustituido con -SO2NR5R6 o -NR5SO2R6 y además opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes adecuados definidos más adelante; donde R5 es H o alquilo C1-4, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde los restos arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más de los sustituyentes adecuados definidos más adelante; o donde n es un número entero de 1 a 4, R4 es OH, alcoxi C1-4, o un ácido glutámico o resto glutamato-éster unido a través del grupo funcional amina., o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el término alquilo significa un radical monovalente de cadena lineal o ramificada de átomos de carbono saturados y/o insaturados y átomos de hidrógeno que pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes.

Description

Compuestos útiles como inhibidores de AICARFT.
La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la enzima aminoimidazol carboxamida ribonucleótido formil transferasa (AICARFT), a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su uso para inhibir AIRCARFT.
Antecedentes de la invención
La amplia clase de agentes antiproliferativos incluye compuestos antimetabolitos. Una subclase particular de antimetabolitos conocida como antifolatos o antifoles son antagonistas de la vitamina ácido fólico.
La aminoimidazol carboxamida ribonucleótido formil transferasa (AICARFT) es una enzima dependiente de folato en la ruta de biosíntesis de la purina de novo. Esta ruta es crítica para la división y proliferación celular. Se sabe que la interrupción de esta ruta tiene un efecto antiproliferativo, en particular, un efecto antitumoral.
Existe una necesidad de compuestos que inhiban la enzima AICARFT, que tengan actividad antitumoral, antiinflamatoria, antipsoriática y/o inmunosupresora. El documento WO-A-94/13295 describe compuestos de 5-tiapirimidinona sustituidos antiproliferativos.
Sumario de la invención
Es el objeto de la invención proporcionar compuestos de pequeñas moléculas que inhiban AICARFT, y/o proporcionen agentes antitumorales, antiinflamatorios, antipsoriáticos o inmunosupresores útiles en tratamiento farmacéuticos.
Sorprendentemente, tales objetos se han conseguido por los compuestos de fórmula I, como se define en la reivindicación 1:
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en la que
R^{1} es H o CN;
R^{2} es fenilo o tienilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con fenilo, fenoxi, tienilo, tetrazolilo o 4-morfolinilo; y
R^{3} es fenilo sustituido con -SO_{2}NR^{5}R^{6} o -NR^{5}SO_{2}R^{6} y además opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes adecuados definidos más adelante; donde R^{5} es H o alquilo C_{1-4}, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde los restos arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más de los sustituyentes adecuados definidos más adelante; o
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donde n es un número entero de 1 a 4, R^{4} es OH, alcoxi C_{1-4}, o un ácido glutámico o resto glutamato-éster unido a través del grupo funcional amina.
La invención también se refiere a sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula I. Las realizaciones preferidas se definen en las reivindicaciones adjuntas.
En las realizaciones preferidas, R^{2} se selecciona entre
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y/o
R^{3} puede ser fenilo sustituido con -SO_{2}NR^{5}R^{6} o -NR^{5}SO_{2}R^{6} y además opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o halógeno. Por ejemplo, R^{3} puede ser:
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cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente adicional seleccionado entre metilo, metoxi y cloro.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen:
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y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
La invención además se refiere al uso de los compuestos de fórmula I, y especialmente los compuestos preferidos descritos anteriormente, como inhibidores de la enzima AICARFT.
La invención además se refiere a métodos para sintetizar los compuestos de la invención, que comprenden realizar la siguiente reacción de alquilación general:
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donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente.
Otras características, objetos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción detallada de la invención proporcionada a continuación.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con una convención usada en la técnica,
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se usa c en formulas estructurales en este documento para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente al núcleo o estructura principal.
Cuando se incluyen carbonos quirales en las estructuras químicas, a menos que se represente una orientación particular, se entiende que se incluyen las dos formas estereoisoméricas. Además, los compuestos de la invención pueden existir como estereoisómeros sencillos, racematos y/o mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros. Por lo tanto, se entiende que todos tales estereoisómeros sencillos, racematos y mezclas de los mismos están dentro del alcance de la presente invención. Sin embargo, preferiblemente, los compuestos de la invención se usan en forma ópticamente pura.
Como se entiende generalmente por los especialistas en la técnica, un compuesto ópticamente puro es uno que es esencialmente enantioméricamente puro. Preferiblemente, un compuesto ópticamente puro de la invención contiene al menos un 90% de un isómero sencillo (exceso enantiomérico del 80%), más preferiblemente al menos un 95% (e.e. del 90%), incluso más preferiblemente al menos un 97,5% (e.e del 95%) y lo más preferiblemente al menos un 99% (e.e del 98%).
Los compuestos ilustrados por las fórmulas químicas mencionadas en este documento pueden mostrar el fenómeno de tautomería. Aunque las fórmulas estructurales representan una de las posibles formas tautoméricas, sin embargo debe entenderse que la invención incluye todas las formas tautoméricas.
Como se usa en este documento, el término "grupo alquilo" se refiere a un radical monovalente de cadena lineal o ramificada de átomos de carbono saturados y/o insaturados y átomos de hidrógeno, tales como metilo (Me), etilo (Et), propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, etenilo, pentenilo, butenilo, propenilo, etinilo, butinilo, propinilo, pentinilo, hexinilo, que pueden estar sin sustituir (es decir, que contienen sólo carbono e hidrógeno) o sustituidos con uno o más sustituyentes adecuados como los definidos más adelante (por ejemplo, uno o más halógenos, tales como F, Cl, Br o , siendo los preferidos F y Cl).
Un "grupo alcoxi" se refiere al radical -OR_{a}, donde R_{a} es un grupo alquilo. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi y propoxi.
Un "grupo arilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado aromático cíclico, tal como fenilo o naftilo, que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más de los sustituyentes adecuados indicados más adelante (por ejemplo, con uno o más halógenos, grupos alquilo C_{1-4} y/o alcoxi C_{1-4}). Preferiblemente, arilo es un grupo fenilo sustituido o sin sustituir.
Un grupo "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático cíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, donde cualquier posición del grupo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituida con un sustituyente adecuado, como se define más adelante (por ejemplo, con un halógeno, un grupo alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}). Preferiblemente, el grupo heteroarilo es un grupo aromático cíclico que contiene nitrógeno. Los ejemplos de grupos heteroarilo que contienen nitrógeno incluyen quinolilo, isoquinolilo, indolilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo y tiazolilo. Un grupo "heteroarilalquilo" comprende un resto alquílenlo unido a un grupo heteroarilo sustituido o sin sustituir, por ejemplo, -(CH_{2})_{x}-indolilo, donde x puede ser un número entero de 1 a 4 y cualquier posición del grupo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituida con un sustituyente adecuado como se define más adelante. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen grupos isoquinolilo o indolilo sustituidos o sin sustituir.
El término "sustituyente" o "sustituyente adecuado" se refiere a cualquier sustituyente adecuado que pueda reconocerse o seleccionarse por los especialistas en la técnica mediante ensayos rutinarios. Los ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen grupos hidroxi, grupos oxo, grupos alquilo, grupos acilo, grupos sulfonilo, grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo, grupos arilo, grupos heteroarilo, grupos carboxi, grupos amino, grupos alquilamino, grupos dialquilamino, grupos carbamoílo, grupos ariloxi, grupos heteroariloxi, grupos ariltio, grupos heteroariltio y similares.
El término "opcionalmente sustituido" pretende indicar expresamente que el grupo especificado está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes adecuados, a menos que se expresen específicamente los sustituyentes opcionales, en cuyo caso el término indica que el grupo está sin sustituir o sustituido con los sustituyentes especificados. Como se ha definido anteriormente, diversos grupos pueden estar sin sustituir o sustituidos (es decir, están opcionalmente sustituidos) a menos que se indique otra cosa en este documento (por ejemplo, indicando que el grupo especificado está sin sustituir).
Un "solvato" se refiere a una forma de solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto específico que conserva la eficacia biológica de tal compuesto. Los ejemplos de solvatos incluyen compuestos de la invención en combinación con agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético o etanolamina.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que conserva la eficacia biológica de los ácidos y bases libres del compuesto especificado y que no es biológica o de otra forma indeseable. Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanolatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butina-1,4-dioatos, hexina-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, \gamma-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metano-sulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, mandelatos y mesilatos.
Si un compuesto es una base, puede prepararse una base deseada por cualquier método conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico; ácido bromhídrico; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico; o con un ácido orgánico, tal como ácido acético; ácido maleico; ácido succínico; ácido mandélico; ácido fumárico; ácido malónico; ácido pirúvico; ácido oxálico; ácido glicólico; ácido salicílico; ácidos de piranosidilo tales como ácido glucurónico o ácido galacturónico; alfa-hidroxiácidos tales como ácido cítrico o ácido tartárico; aminoácidos tales como ácido aspártico o ácido glutámico; ácidos aromáticos tales como ácido benzoico o ácido cinámico; ácidos sulfónicos tales como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico.
Si un compuesto es ácido, puede prepararse una sal deseada por cualquier método conocido en la técnica, incluyendo tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria); o un hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo. Los ejemplos ilustrativos de las sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos tales como glicina y arginina; amoniaco; aminas primarias, secundarias y terciarias; y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina; así como sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.
En el caso de los compuestos, sales o solvatos que son sólidos, los especialistas en la técnica entenderán que los compuestos de la invención, sales y solvatos pueden existir en diferentes formas cristalinas, todas ellas contempladas como dentro del alcance de la presente invención y las fórmulas especificadas.
La presente invención también se refiere a un método de inhibir la actividad de AICARFT, que comprende poner en contacto la enzima con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, la actividad de AICARFT puede inhibirse en tejidos de mamíferos administrando un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de fórmula I también pueden usarse para inhibir el crecimiento o proliferación de virus y/o células de organismos superiores o microorganismos tales como levaduras, bacterias y hongos. La invención también se refiere a métodos para tratar el cáncer mediante la administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento, de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
"Tratamiento" o "tratar" se refiere al alivio de un estado de enfermedad en un mamífero, tal como un ser humano, que está mediado por la inhibición de la actividad de la diana (por ejemplo, reducción del desarrollo tumoral) e incluye: (a) tratamiento profiláctico en un mamífero, particularmente cuando el animal se encuentra predispuesto a tener el estado de enfermedad pero aún no se le ha diagnosticado; (b) inhibir el estado de enfermedad; y/o (c) aliviar, en su totalidad o en parte, el estado de enfermedad.
La potencia de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad de AICARFT puede medirse por cualquiera de los posibles métodos conocidos por los especialistas en la técnica, incluyendo ensayos in vivo e in vitro. Un ejemplo de un ensayo adecuado para medir la actividad es el ensayo de enzima AICARFT descrito en este documento.
La administración de los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables puede realizarse de acuerdo con cualquiera de los modos de administración aceptados disponibles por los especialistas en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de los modos de administración adecuados incluyen los modos oral, nasal, parenteral, tópico, transdérmico y rectal.
Un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse como una composición farmacéutica en cualquier forma farmacéutica reconocible por los especialistas en la técnica como adecuada. Las formas farmacéuticas adecuadas incluyen formulaciones sólidas, semisólidas, líquidas o liofilizadas, tales como comprimidos, polvos, cápsulas, supositorios, suspensiones, liposomas y aerosoles. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden incluir excipientes, diluyentes, vehículos y soportes adecuados, así como otros agentes farmacéuticamente activos, dependiendo del uso pretendido.
Los métodos aceptables para preparar las formas farmacéuticas adecuadas de las composiciones farmacéuticas son conocidos o pueden determinarse de forma rutinaria por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, las preparaciones farmacéuticas pueden prepararse siguiendo técnicas convencionales de la química farmacéutica que implican etapas tales como mezcla, granulado, y compresión cuando sea necesario para formas de comprimidos, o mezcla, carga y disolución de los ingredientes según sea apropiado, para dar los productos deseados para la administración oral, parenteral, tópica, intravaginal, intranasal, intrabronquial, intraocular, intraaural y/o rectal.
En las composiciones farmacéuticas pueden emplearse soportes, diluyentes, vehículos o excipientes sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos ilustrativos de soportes sólidos incluyen almidón, lactosa, sulfato cálcico dihidrato, alabastro, sacarosa, talco, gelatina, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, y ácido esteárico. Los soportes líquidos ilustrativos incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, solución salina y agua. El soporte o diluyente puede incluir un material de liberación prolongada tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera. Cuando se usa un soporte líquido, la preparación puede estar en forma de un jarabe, elixir, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril (por ejemplo, solución) o suspensión líquida no acuosa o acuosa.
Una dosis de la composición farmacéutica contiene al menos una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o agente activo (es decir, un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) y preferiblemente se compone de una o más unidades de dosificación farmacéuticas. la dosis seleccionada puede administrarse a un mamífero, por ejemplo, un paciente humano, en necesidad de tratamiento mediado por inhibición de la actividad AICARFT, por cualquier método conocido o adecuado de administración de dosis, incluyendo la administración tópica, por ejemplo, en forma de un ungüento o crema; oral; rectal, por ejemplo, un supositorio; parenteral por inyección; o de forma continua por infusión intravaginal, intranasal, intrabronquial, intraaural o intraocular.
Una "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad terapéutica de un compuesto de la invención que, cuando se administra a un mamífero en necesidad de tratamiento, es suficiente para tratar los estados de enfermedad aliviados por las inhibición de la actividad objetivo >(es decir, AICARFT), tal como el desarrollo tumoral. La cantidad de un compuesto dado de la invención que será terapéuticamente eficaz variará de factores tales como el compuesto particular, el estado de enfermedad y la gravedad del mismo, la identidad del mamífero en necesidad de tratamiento, y se determinará de forma rutinaria por los especialistas.
Un ejemplo de dosis de un compuesto de la invención pata un hospedador vertebrado comprende una cantidad de hasta un gramo de compuesto activo por kilogramo del hospedador, preferiblemente de 0,5 a un gramo, más preferiblemente 100 miligramos y lo más preferiblemente de aproximadamente 50 miligramos o menos, por kilogramo de peso del hospedador.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender además uno o más compuestos farmacéuticamente activos distintos. Por ejemplo, para las composiciones contra el cáncer, puede incluirse uno de los siguientes agentes antitumorales: inhibidores mitóticos (por ejemplo, vinblastina); agente alquilantes; inhibidores de la hidrofolato reductasa o inhibidores de la timidilato sintasa; antimetabolitos (por ejemplo, 5-fluorouracilo, citosina arabinósido); antibióticos intercalantes (por ejemplo, adriamicina, bleomicina); enzimas (por ejemplo, asparaginasa); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo etopósido); y modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferón). Las composiciones de la invención también pueden comprender otros inhibidores de enzimas tales como un inhibidor de GARFT o agente antiproliferativo, tal como un compuesto descrito en los documentos U.S-A-5.610.319 o U.S.-A-5.574.039. Las composiciones de la invención también pueden comprender uno o más agentes antibacterianos, antifúngicos, antiparasitos, antivirales, antipsoriáticos o anticocidios. Los ejemplos de agentes antibacterianos incluyen sulfonamidas, tales como sulfametoxazol, sulfadiazina, sulfam-éter o sulfadoxima; inhibidores de la reductasa dihidrofólica, tales como trimetroprim, bromodiaprim o trimetrexato; penicilinas; cefalosporinas; y los ácidos quinolona carboxílicos y sus análogos condensados con isotiazolo.
El esqueleto estructural para las moléculas de fórmula I puede unirse por la alquilación del ariltiol adecuado con el correspondiente bromuro de alquilo:
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Los ácidos 5-[(ariltio)alquil]tiofeno-2-carboxílico y los ácidos 5-[(ariltio)alquil]teno-2-il glutámicos se preparan por la hidrólisis catalizada con base de los ésteres metílicos y ésteres dietílicos requeridos, respectivamente.
El 6-fenil-2-tiouracilo es un aril tiol disponible en el mercado; los otros 6-aril-4(3H)-oxopirimidina-2-tioles se preparan por condensación catalizada con base del correspondiente acetato de aroílo con tiourea. El 5-ciano-6-[5-(2-tienil)tien-2-il]-4(3H)-oxopirimidina-2-tiol se sintetiza a partir de la condensación de cantidades equimolares de 2,2'-bitiofeno-5-carboxaldehído, tiourea, cianoacetato de etilo y carbonato potásico.
Los bromuros de alquilo se preparan a partir de sus precursores de alcohol por tratamiento con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina. En general, los 5-(hidroxialquil)tiofeno-2-carboxilatos y los [5-(hidroxialquil)teno-2-il]-glutamatos se preparan por el acoplamiento catalizado con paladio del hidroxialquino requerido con 5-bromotiofeno-2-carboxilato de metilo o N-(5-bromoteno-2-il)glutamato de dietilo, seguido de hidrogenación del triple enlace. Las (hidroximetil)bisaril sulfonamidas se preparan generalmente por reducción de los correspondientes ésteres metílicos, que pueden sintetizarse por sulfonilación de la anilina apropiada con el cloruro de sulfonilo requerido.
Ejemplos
A continuación se describen ejemplos específicos de diversos compuestos preferidos de fórmula I y su preparación. las estructuras de los compuestos de los siguientes ejemplos se confirmaron por uno o más de los siguientes: espectroscopía de resonancia magnética de protón, espectroscopía de infrarrojos, microanálisis elemental, espectrometría de masas, cromatografía de capa fina, determinación del punto de fusión y determinación del punto de ebullición. Cuando hay una discrepancia entre la fórmula estructural dada mostrada para un compuesto y su nombre químico proporcionado, se tiende a aplicar la fórmula estructural.
Los espectros de resonancia magnética de protón (^{1}H RMN) se determinaron usando un espectrómetro Bruker DPX 300 o un General Electric QE-300 funcionando a una intensidad de campo de 300 megahercios (MHz). Los desplazamientos químicos se proporcionan en partes por millón (ppm, \delta) campo abajo de un patrón interno de tetrametilsilano. Como alternativa, los espectros de ^{1}H RMN se compararon a señales de disolvente prótico residual como se indica a continuación: CHCl_{3} = 7,26 ppm; DMSO = 2,49 ppm. Las multiplicidades de los picos se designan como se indica a continuación: s = singlete; d = doblete; dd = doblete de dobletes; ddd = doblete de doblete de dobletes, t = triplete; tt = triplete de tripletes; c = cuadruplete; = a = resonancia ancha; y m = multiplete. Las constantes de acoplamiento se dan en Hercios (Hz).Los espectros de absorción infrarrojos (IR) se obtuvieron usando un espectrómetro Perkin-Elmer 1600 serie FTIR. Los microanálisis elementales se realizaron por Atlantic Microlab Inc., Norcross, GA, y proporcionan resultados para el estado elemental \pm0,4% de los valores teóricos. La cromatografía en columna ultrarrápida se realizó usando gel de sílice 60 (Merck Art 9385). Los análisis de cromatografía de capa fina (TLC) se realizaron usando láminas precortadas de Sílice 60 F_{254} (Merc Art 5719). Los puntos de fusión (p.f.) se determinaron en un aparato Mel-Temp y están sin corregir. Todas las reacciones se realizaron en matraces sellados y con un tabique, en una presión ligeramente positiva de argón, a menos que se indique otra cosa. Todos los reactivos comerciales se usaron tal y como se recibieron de sus respectivos proveedores.
En este documento se usan las siguientes abreviaturas: TA se refiere a temperatura ambiente; Et_{2}O se refiere a éter dietílico; DMF se refiere a N,N-dimetilformamida; y DMSO se refiere a dimetilsulfóxido. Otras abreviaturas incluyen: CH_{3}OH (metanol), EtOH (etanol), EtOAc (acetato de etilo), DME (etilenglicol dimetil éter), Ac (acetilo), Me (metilo); Ph (fenilo), FIEA (N,N-diisopropiletilamina), HOBt ()1-hidroxibenzotriazol hidrato), EDC (clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), DCC (ciclohexilcarbodiimida) y DMAP (4-dimetilaminopiridina).
A menos que se indique de otra forma, todos los porcentajes y ppm se proporcionan en peso, y todas las temperaturas están en grados centígrados.
Ejemplo 1
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(a) 5-(5-Hidroxi-1-pentinil)tiofeno-2-carboxilato de metilo
A una solución agitada de 5-bromotiofeno-2-carboxilato de metilo (11,05 g, 50 mmol) en dietilamina (150 ml) en una atmósfera de argón se le añadieron dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (175 mg, 0,25 mmol), yoduro cuproso (95 mg, 0,5 mmol) y 4-pentin-1-ol (5,8 ml, 5,24 g, 62 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de la retirada del disolvente por concentración al vacío, el residuo obtenido se diluyó con agua (400 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío para dar una goma parda que se purificó por cromatografía ultrarrápida. La elución con hexano:EtOAc (2:1) proporcionó el producto en forma de un aceite naranja (9,89 g, rendimiento del 88%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,62 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,06 (1H, d, J = 3,9 Hz), 3,87 (3H, s), 3,80 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1,87 (2H, tt, J = 6,1, 7,0 Hz),. Análisis (C_{11}H_{12}O_{3}S) C, H, S.
(b) 5-(5-Hidroxipentil)tiofeno-2-carboxilato de metilo
Una suspensión de 5-(5-hidroxi-1-pentinil)tiofeno-2-carboxilato de metilo (9,25 g, 41,2 mmol) y Pd al 5% sobre carbono (1,39 g, 15% en peso equiv.) en EtOAc (180 ml) se agitó en 50 psi (344,73 kPa) de H_{2} durante 20 horas. La mezcla de reacción bruta se filtró a través de una capa de celite y el filtrado se concentró al vacío, proporcionando el producto en forma de un aceite amarillo (9,33g, rendimiento del 99%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,63 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,78 (1H, d, J = 3,7 Hz), 3,86 (3H, s), 3,65 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,85 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,78, 1,68 (2H, m), 1,65-1,56 (2H, m), 1,49-1,39(2H, m). Análisis (C_{11}H_{16}O_{3}S) C, H, S.
(c) 5-(5-Bromopentil)tiofeno-2-carboxilato de metilo
Una solución de trifenilfosfina (14,43 g, 55 mmol) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió gota a gota a una solución agitada de 5-(5-hidroxipentil)tiofeno-2-carboxilato de metilo (10,44 g, 45,7 mmol) y CBr_{4} (18,24g, 55 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a aproximadamente 0ºC durante un intervalo de 15 minutos. La mezcla de reacción bruta se concentró posteriormente al vacío y el residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida. La elución con hexano:EtOAc (95:5) proporcionó el producto en forma de un aceite amarillo (12,36 g, rendimiento del 93%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,63 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,79 (1H, d, J = 3,7 Hz), 3,86 (3H, s), 3,40 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,85 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,94-1,84 (2H, m), 1,78-1,67 (2H, m), 1,56-1,47 (2H, m). Análisis (C_{11}H_{15}O_{2}S, Br) C, H, S, Br.
(d) 5-(5-[(6-Fenil-4(3H)-oxopirimidin-2-il)tio]fenil)tiofeno-2-carboxilato de metilo
A una solución agitada de 5-(5-bromopentil)tiofeno-2-carboxilato de metilo (437 mg, 1,5 mmol) en 15 ml de DMF se le añadió 6-fenil-2-tiouracilo (306 mg, 1,5 mmol) y diisopropiletilamina (270 \mul, 200 mg, 1,55 mmol). esta mezcla se calentó a aproximadamente 90ºC en una atmósfera de argón durante una hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua (100 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración y después se lavó con agua (2 x 20 ml) y con éter (2 x 20 ml), proporcionando el producto en forma de un sólido blanco (474 mg, 76%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 12,73 (1H, a), 8, 05-8,01 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,49-7,41 (3H, m), 6,92 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,65 (1H, a), 3,77 (3H, s), 3,23 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,79-1,62 (4H, m), 1,50-1,41 (2H, m). Análisis (C_{21}H_{22}N_{2}O_{3}S_{2}) C, H, N, S.
(e) Ácido 5-(5-[(6-fenil-4(3H)-oxopirimidin-2-il)tio]pentil) tiofeno-2-carboxílico (1)
Una suspensión de 5-(5-[(6-fenil-4(3H)-oxopirimidin-2-il)tio]pentil)tiofeno-2-carboxilato de metilo (404 mg, 1 mmol) en 20 ml de NaOH 1 N se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se filtró. El filtrado se acidificó a pH 4,0 por la adición de HCl 6 N. El precipitado formado se recogió por filtración y se lavó con agua (2 x 10 ml) para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco (357 mg, rendimiento del 92%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 12,76 (2H, a), 8,05-8,01 (2H, m), 7,51-7,41 (4H, m), 6,86 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,66 (1H, s), 3,23 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,81 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,80-1,62 (4H, m), 1,51-1,41 (2H, m). Análisis (C_{20}H_{20}N_{2}O_{3}S_{2} \cdot 1,5 HCl) C, H, N, S.
Ejemplo 2
18
(a) 5-(3-Hidroxipropinil)tiofeno-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó por el acoplamiento de 5-bromotiofeno-2-carboxilato de metilo y alcohol propargílico de una manera análoga a la de la etapa (a) del Ejemplo 1 anterior. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,64 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,15 (1H, d, J = 3,9 Hz), 4,52 (2H, s), 3,88 (3H, s). Análisis (C_{9}H_{8}S) C, H, S.
(b) 5-(3-Hidroxipropil)tiofeno-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó por reducción de 5-(3-hidroxipropinil)tiofeno-2-carboxilato de metilo de una manera similar a la etapa (b) del Ejemplo 1. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,64 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,82 (1H, d, J = 3,8 Hz), 3,86 (3H, s), 3,71 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,96 (2H, tt, J = 6,2, 7,6 Hz). Análisis (C_{9}H_{12}O_{3}S) C, H, S.
(c) 5-(3-Bromopropil)tiofeno-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(3-hidroxipropinil)tiofeno-2-carboxilato de metilo de una manera similar a la de la etapa (c) del Ejemplo 1. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,64 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,85 (1H, d, J = 3,7 Hz), 3,86 (3H, s), 3,43 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,22 (2H, tt, J = 6,4, 7,2 Hz). Análisis (C_{9}H_{11}O_{2}SBr) C, H, S, Br.
(d) 5-(3-[(6-Fenil-4(3H)-oxopirimidin-2-il)tio]propil) tiofeno-2-carboxilato de metilo
El compuesto del títulos e preparó a partir de 5-(3-bromopropil)tiofeno-2-carboxilato de 6-fenil-2-tiouracilo de una forma similar al método descrito en la etapa (d) del Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,10 (2H, m), 3,04 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,27 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,77 (3H, s), 6,68 (1H, s a), 7,01 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,47 (3H, m), 7,64 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,98 (2H, d, J = 7 Hz).
(e) Ácido 5-(3-[(6-fenil-4(3H)-oxopirimidin-2-il)tio]propil) tiofeno-2-carboxílico (2)
El compuesto del título se preparó por hidrólisis de 5-(3-[(6-fenil-4(3H)-oxopirimidin-2-il)tio]propil)tiofeno de una forma análoga a la descrita en la etapa (e) del Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,09 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,27 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,68 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,98 (2H, s a). Análisis (C_{18}H_{16}N_{2}O_{3}S_{2} \cdot 1,0 H_{2}O \cdot 0,1 NaCl) C, H, N, S.
Ejemplo 3
19
(a) Ácido 5-(2-tienil)tiofeno-2-carboxílico
Una solución de AgNO_{3} (8,78 g, 51,7 mmol) en 20 ml de agua se añadió a una solución agitada vigorosamente de NaOH (4,13 g, 103 mmol) en 20 ml de agua. A la suspensión resultante se le añadió 2,2'-bistiofeno-5-carboxaldehído (5,02 g, 25,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó sin ninguna regulación de la temperatura externa durante 2,5 horas y después se filtró. El filtrado se acidificó posteriormente por la adición de HCl concentrado. El precipitado formado se recogió por filtración y se lavó con agua (2 x 10 ml) para proporcionar el producto en forma de un sólido amarillo (3,64 g, rendimiento del 67%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 13,17 (1H, s a), 7,65 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 1,1, 5,2 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 1,1, 3,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 3,7, 5,2 Hz),. Análisis (C_{9}H_{6}O_{2}S_{2} \cdot 0,1 H_{2}O) C, H, S.
(b) 2-Acetil-5-(2-tienil)tiofeno
Una solución 1,5 M de metil-litio en éter (19 ml, 28,5 mmol) se añadió a una solución de ácido 5-(2-tienil)tiofeno-2-carboxílico (2,41 g, 11,5 mmol) en 150 ml de éter a -5ºC en una atmósfera de argón. El baño de refrigeración se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos y después se vertió en HCl 1 N (150 ml).Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter (100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con NaHCO_{3} saturado (150 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío, dando un sólido verde, que se purificó por cromatografía ultrarrápida. La elución con hexano:EtOAc (85:15) proporcionó el producto en forma de un sólido amarillo (1,89 g, rendimiento del 79%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,89 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 1,1, 5,1 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 1,1, 3,7 Hz), 7,42 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 3,7, 5,1 Hz), 2,52 (3H, s). Análisis (C_{10}H_{8}OS_{2}) C, H, S.
(c) 3-[5-(2-tienil)tien-2-il]-3-oxopropionato de metilo
Una solución de 2-acetil-5-(2-tienil)tiofeno 81,84 g, 8,8 mmol) en 25 ml de DMF se añadió en una atmósfera de argón a una suspensión agitada de NaH al 60% en aceite (777 mg, 19,4 mmol) en 15 ml de DMF a aproximadamente 0ºC durante un intervalo de 10 minutos. La solución resultante se agitó a 0ºC durante aproximadamente 30 minutos antes de la adición de carbonato de dimetilo (3 ml, 3,21 g, 35,6 mmol). El baño de refrigeración se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se vertió en agua (250 ml) y se extrajo con éter (100 ml). La capa orgánica se acidificó posteriormente por la adición de HCl concentrado y se extrajo con éter (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío para dar una goma parda que se purificó por cromatografía ultrarrápida. la elución con hexanos:EtOAc (3:1) proporcionó el producto en forma de un sólido amarillo (2,10 g, rendimiento del 89%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,96 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 1,1, 5,1 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 1,1, 3,7 Hz), 7,46 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 3,7, 5,1 Hz), 4,13 (2H, s), 3,65 (3H, s). Análisis (C_{12}H_{10}O_{3}S_{2}) C, H, S.
(d) 6-[5-Tienil-2-il]-4(3H)-oxopirimidina-2-tiol
Se añadieron secuencialmente tiourea (883 mg, 11,6 mmol) y una solución de 3-[5-(2-tienil)tien-2-il]-3-oxopropionato de metilo (2,06 g, 7,7 mmol) en etanol (100 ml) a una solución 1 M de etóxido sódico en etanol 815 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante aproximadamente 24 horas. Después de la retirada del etanol por concentración al vacío, el residuo se disolvió en agua (120 ml). La capa acuosa se acidificó con HCl concentrado y el precipitado formado se recogió por filtración y se lavó con agua (3 x 30 ml) y con éter (4 x 30 ml) para proporcionar el producto en forma de un sólido amarillo (1,04 g, rendimiento del 46%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 12,50 (1H, s a), 12,48 (1H, s a), 8,00 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 1,1, 5,1 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 1,1, 3,7 Hz), 7,41 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 3,7, 5,1 Hz), 6,01 (1H, s).
(e) 5-[5-{[6-(5-[2-tienil]tien-2-il)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)pentil]tiofeno-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó a partir de 6-[5-(2-tienil)tien-2-il]-4(3H)-oxopirimidina-2-tiol y 5-(5-bromopentil) tiofeno-2-carboxilato de metilo de una manera similar a la del Ejemplo 1(d). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 12,68 (1H, s a), 7,82 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 1,1, 5,1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 1,1, 3,7 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 3,7, 5,1 Hz), 6,92 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,60 (1H, s), 3,75 (3H, s), 3,17 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,86 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,82-1,66 (4H, m), 1,54-1,45 (2H, m). Análisis (C_{23}H_{22}N_{2}O_{3}S_{4}) C, H, N, S.
(f) Ácido 5-[5-([6-(5-[2-tienil-2-il)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)pentil]tiofeno-2-carboxílico (3)
El compuesto del título se preparó por hidrólisis de 5-[5-([6-(5-[2-tienil] tien-2-il)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)pentil]tiofeno-2-carboxilato de metilo por analogía con el Ejemplo 1(e). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 12,82 (1H, ancho), 7,81 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 1,1, 5,1 Hz), 7,43 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,37 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 1,1, 3,7 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 3,7, 5,1 Hz), 6,84 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,80 (1H, s), 3,16 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,82-1,70 (4H, m), 1,54-1,45 (2H, m). Análisis (C_{22}H_{20}N_{2}O_{3}S_{4} \cdot 1,5 HCl) C, H, N, S.
Ejemplo 4
20
(a) 4-Fenilbenzoil acetato de metilo
A una suspensión agitada de NaH al 60% en aceite (4,5 g, 112 mmol) en 30 ml de DMF a TA (temperatura ambiente) se le añadió gota a gota 4-acetilbifenilo (10 g, 51 mmol) disuelto en 50 ml de DMF. Después de 30 minutos, la mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió carbonato de dimetilo (27 ml, 331 mmol) puro. La mezclase dejó calentar a TA durante un periodo de 2 horas y después se vertió en 1:1 de agua/bicarbonato saturado. La capa acuosa se extrajo con Et_{2}O y, después de la retirada del disolvente al vacío, el residuo bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida con EtOAc al 0-40%/hexanos para dar 12,1 g (94%) del producto deseado en forma de un sólido cristalino. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,78 y 3,83 (3H, s), 4,05 y 5,73 (2H, s), 7,38-7,51 (3H, m), 7,62-7,72 (4H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,53 (0,2 H, s).
(b) 6-(4-Bifenililo)-4(3H)-oxopirimidina-2-tiol
A una solución agitada de 4-metilbenzoil acetato de metilo (5 g, 19 mmol) y tiourea (2,24 g, 29,5 mmol) en 30 ml de EtOH se le añadió un 21% en peso de NaOEt en EtOH (15 ml, 41 mmol). La mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 18 horas. Después de enfriar a TA, la suspensión se filtró y se lavó con EtOH y se disolvió en agua. La solución se acidificó con HCl 2 N hasta que el pH fue de 5, y la suspensión resultante se filtró, se lavó con agua y se secó, dando 2,4 g (43%) del producto deseado en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 6,15 (1H, s), 7,41-7,52 (3H, m), 7,782-7,80 (5H, m), 8,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 12,51 (1H, d, J = 8,0 Hz).
(c) 5-[5-([6-(4-Bifenililo)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)pentil]-tiofeno-2-carbo-xilato de metilo (4)
El compuesto del título se preparó a partir de 6-(4'-bifenilil)-4(3H)-oxopirimidina-2-tiol y 5-(5-brompentil)tiofeno-2-carboxilato de metilo por analogía con el Ejemplo 1(d). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,50 (2H, m), 1,79 (4H, m), 2,85 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,26 (2H, s a), 3,73 (3H, s), 6,70 (1H, s a), 6,93 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,39-7,51 (3H, m), 7,59 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,70-7,75 (5H, m), 8,13 (1H, d, J = 8,1 Hz), 12,75 (1H, s a). Análisis (C_{27}H_{26}N_{2}O_{3}S_{2}) C, H, N, S.
Ejemplo 5
21
Ácido 5-[5-([6-(4-bifenilil)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)pentil]tiofeno-2-carboxílico (5)
El compuesto del título se preparó por hidrólisis de 5-[5-([6-(4'-bifenilil)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)pentil]tiofeno-2-carboxilato de metilo por analogía con el Ejemplo 1(e). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,48 (2H, m), 1,67-1,77 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,25 (2H, s a), 6,72 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,38-7,51 (3H, m), 7,70-7,76 (6H, m), 8,14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 12,80 (1H, s a). Análisis (C_{26}H_{24}N_{2}O_{3}S_{2} \cdot 0,7 H_{2}O) C, H, N, S.
Ejemplo 6
22
(a) 4-fenoxibenzoil acetato de metilo
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita anteriormente en el Ejemplo 4(a) usando 2-fenoxiacetofenona para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,69 (3H, s), 3,91 (2H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,11-7,20 (2H, m), 7,35 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz).
(b) 6-(4-fenoxifenil)-4(3H)-oxopirimidina-2-tiol
El compuesto del título se preparó a partir de 4-fenoxibenzoil acetato de metilo de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1(d). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,47 (2H, m), 1,72 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,76 (3H, s), 6,60 (1H, s a), 6,90 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,20 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,43 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 3,7 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 12,72 (1H, s a),. Análisis (C_{27}H_{26}N_{2}O_{4}S_{2}) C, H, N, S.
(d) Ácido 5-[5-([6-fenoxifenil)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)pentil]tiofeno-2-carboxílico (6)
El compuesto del título se preparó por hidrólisis de 5-[5-([6-(4'-fenoxifenil)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)pentil]tiofeno-2-carboxilato de metilo de una manera análoga a la descrita previamente en el Ejemplo 1(e). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,44 (2H, m), 1,72 (4H, m), 2,76 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,21 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,61 (1H, s a), 6,82 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,43 (3H, m), 8,06 (2H, d, J = 8,8 Hz). Análisis (C_{26}H_{24}N_{2}O_{4}S_{2} \cdot 0,8 H_{2}=) C, H, N, S.
Ejemplo 7
23
(a) 4-Morfolinilbenzoil acetato de metilo
El compuesto del título se preparó como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 4 (b), con la excepción de que se usó 4-morfolinilacetofenona para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,7 (4H, m), 3,78 (3H, s), 3,90 (4H, m), 3,97 (2H, s), 6,92 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz).
(b) 6-(4-Morfolinilfenil)-4(3H)-oxopirimidina-2-tiol
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito anteriormente en el Ejemplo 4 (b), con la excepción de que se usó 4-morfolinilbenzoilacetato de metilo y tiourea para dar el producto deseado en forma de un sólido pardo claro. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 3,25 (4H, m), 3,72 (4H, m), 6,01 (1H, s), 6,98 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,63 y 7,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 12,20 (1H, s), 12,38 (1H, s).
(c) 5-[5-([6-(4-Morfolinilfenil)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio) pentil]-tiofeno-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó a partir de 6-(4'-morfolinilfenil)-4(3H)-oxopirimidina-2-tiol y 5-(5-bromopentil)tiofeno-2-carboxilato de metilo de una forma análoga al Ejemplo 1(d). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,50 (2H, m), 1,68 (4H, m), 2,82 (2H,m t, J = 7,4 Hz), 3,19 (4H, s a), 3,71 (4H, s a), 6,48 (1H, s a), 6,93 (3H, m), 7,61 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,92 (1H, d, J = 9,6 Hz).
(d) Ácido 5-[5-([6-(4-morfolinilfenil)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)pentil]-tiofeno-2-carboxílico (7)
El compuesto del título se preparó por hidrólisis de 5-[5-([6-(4'-morfolinilfenil)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)pentil]tiofeno-2-carboxilato de metilo como se ha descrito previamente en el Ejemplo 1(e). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,45 (2H, m), 1,75 (4H, m), 2,83 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,20 (4H, m), 3,75 (4H, m), 6,51 (1H, s a), 6,92 (3H, m), 7,54 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 12,68 (2H, s a). Análisis (C_{24}H_{27}N_{3}O_{4}S_{2} \cdot 0,9 H_{2}O) C, H, N, S.
Ejemplo 8
24
(a) 5-Ciano-6-[5-(2-tienil)tien-2-il]-4(3H)-oxopirimidina-2-tiol
A una solución agitada de 2,2'-bistiofeno-5-carboxaldehído 81,9 g, 10 mmol) en etanol (50 ml) se añadieron, secuencialmente, cianoacetato de etilo 81,13 g, 10 mmol), tiourea (0,76 g, 10 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,4 g, 10 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se recogió por filtración, se lavó con etanol (2 x 20 ml) y después se disolvió en agua caliente (1 l). La solución acuosa se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se acidificó a pH 5 por la adición de ácido acético. El precipitado formado se recogió por filtración y se lavó con agua (2 x 20 ml) para proporcionar el producto en forma de un sólido amarillo (1,6 g, rendimiento del 50%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 12,99 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 1,0, 5,1 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 1,0, 3,6 Hz), 7,50 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 3,6, 5,1 Hz).
(b) 5-[5-([5-Ciano-6-(5-[2-tienil]tien-2-il)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)pentil]tiofeno-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó a partir de 5-ciano-6-[5-(2-tienil)tien-2-il]-4(3H)-oxopirimidina-2-tiolo y 5-(5-bromopentil)tiofeno-2-carboxilato de metilo de una manera similar a la descrita previamente en el Ejemplo 1(d). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,19 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 1,0, 5,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,53 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 1,0, 3,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 3,6, 5,0 Hz), 6,91 (1H, d, J = 3,7 Hz), 3,75 (3H, s), 3,23 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,86 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,84-1,66 (4H, m), 1,57-1,46 (2H, m). Análisis (C_{24}H_{21}N_{3}O_{3}S_{4} \cdot 0,33 H_{2}O) C, H, N, S.
(c) Ácido [5-([5-ciano-6-(5-[2-tienil]tien-2-il)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)tiofeno-2-carboxílico (8)
El compuesto del título se preparó por hidrólisis de 5-[5-([5-ciano-6-(5-[2-tienil]tien-2-il)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)pentil]tiofeno-2-carboxilato de metilo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1(e). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,19 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 1,0, 5,1 Hz), 7,53 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,50 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 1,0, 3,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 3,6, 5,1 Hz), 6,88 (1H, d, J = 3,7 Hz), 3,23 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,85 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,75-1,56 (4H, m), 1,47-1,36 (2H, m). Análisis (C_{23}H_{19}N_{3}O_{3}S_{4} \cdot 0,5 H_{2}O) C, H, N, S.
Ejemplo 9
25
(a) N-(5-Bromotien-2-il)glutamato de dietilo
A una solución de ácido 5-bromotiofeno-2-carboxílico (15,53 g, 75 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (10,81 g, 80 mmol), clorhidrato del éster dietílico del ácido L-glutámico (19,18 g, 80 mmol) y diisopropiletilamina 814 ml, 10,39 g, 80 mmol) en DMF (75 ml) se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (15,34 g, 80 mmol). La solución resultante se agitó en una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 18 horas, se vertió en salmuera (300 ml), se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con éter (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 150 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío, para dar un jarabe amarillo (26,81 g, rendimiento del 91%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,29 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,04 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,98 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,69 (1H, ddd, J = 4,8, 7,7, 12,5 Hz), 4,23 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7,2 Hz), 2,54-2,37 (2H, m), 2,33-2,22 (1H, m), 2,18-2,04 (1H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz). Análisis (C_{14}H_{18}NO_{5}SBr) C, H, S, Br.
(b) N-[5-(5-Hidroxi-1-pentinil)teno-2-il]glutamato de dietilo
El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento de N-(5-bromotien-2-il)glutamato de dietilo y 4-pentin-1-ol como en el Ejemplo 1(d). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,2-1,32 (6H, m), 1,84-1,88 (2H, m), 2,1-2,48 (5H, m), 2,57 (2H, t, J = 7,00 Hz), 3,80 (2H, t, J = 6,25 Hz), 4,11 (2H, c, J = 7,00 Hz), 4,22 (2H, c, J = 7,00 Hz), 4,7 (1H, m), 6,9 (1H, d, J = 5 Hz), 7,04 (1H, d, J = 3,68 Hz), 7,37 (1H, d, J = 4,1 Hz).
(c) N-[5-(5-Hidroxipentil)teno-2-il]glutamato de dietilo
El compuesto del título se preparó por la reducción del N-[5-(5-hidroxi-1-pentinil)teno-2-il]glutamato de dietilo como se ha descrito previamente en el Ejemplo 1(e). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,2-1,32 (6H, m), 1,4-1,77 (10H, m), 2,07-2,54 (5H, m), 2,85 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,66 (2H, t, J = 6,25 Hz), 4,13 (2H, c, J = 7,00 Hz), 4,23 (2H, c, J = 7,00 Hz), 4,76 (1H, m), 6,76 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 3,3 Hz).
(d) N-[5-(5-Bromopentil)teno-2-il]glutamato de dietilo
El compuesto del título se preparó a partir de N-[5-(5-hidroxipentil) teno-2-il]glutamato de dietilo análogamente a como se ha descrito en el Ejemplo 1(c). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,23-1,35 (6H, m), 1,5-1,94 (10H, m), 2,07-2,53 (SH, m), 2,87 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,43 (2H, t, J = 6,25 Hz), 4,14 (2H, c, J = 7,00 Hz), 4,25 (2H, c, J = 7,00 Hz), 4,76 (1H, m), 6,79 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 3,68 Hz).
(e) N-(5-[5-([6-Fenil-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)pentil]teno-2-il)glutamato de dietilo
El compuesto del título se preparó a partir de 6-fenil-2-tiouracilo y N-[5-(5-bromopentil)teno-2-il]glutamato de dietilo de una manera análoga al Ejemplo 1(d). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,16 (6H, c, J = 7,0 Hz), 1,4-2,2 (10H, m), 2,39 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,81 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,33 (2H, t, J = 6,25 Hz), 4,04-4,18 (4H, m), 4,40 (1H, m), 6,68 (1H, m), 6,86 (1H, t, J = 3,4 Hz), 7,46 (3H, s a), 7,67 (1H, d, J = 3,4 Hz), 8,03 (2H, s a), 8,61 (1H, d, J = 7,7 Hz), 12,78 (1H, s a).
(f) Ácido N-(5-[5-([6-fenil-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)pentil] teno-2-il)glutámico (9)
El compuesto del título se preparó por hidrólisis de N-(5-[5-([6-fenil-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)pentil]teno-2-il)glutamato de dietilo por analogía al Ejemplo 1(e). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,4-2,2 (10H, m), 2,33 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,81 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,23 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,31 (1H, m), 6,67 (1H, s), 6,86 (1H, t, J = 3,7 Hz), 7,45 (3H, s a), 7,67 (1H, d, J = 3,7 Hz), 8,03 (2H, m), 8,48 (1H, d, J = 7,7 Hz), 12,60 (3H, s a). Análisis (C_{25}H_{27}N_{3}O_{6}S_{2} \cdot 0,5H_{2}O) C, H, N, S.
Ejemplo 10
26
(a) N-(5-[5-([5-Ciano-6-(5-[2-tienil]tien-2-il)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)pentil]teno-2-il) glutamato de dietilo.
El compuesto del título se preparó a partir de 5-ciano-6-[5-(2-tienil)tien-2-il]-4(3H)-oxopirimidina-2-tiol y N-[5-(5-bromopentil)teno-2-il]glutamato de dietilo por analogía con el Ejemplo 1(d). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,41 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 1,1, 5,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 1,1, 3,6 Hz), 7,29 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 3,6, 5,0 Hz), 6,82 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,74 (1H, ddd, J = 4,8, 7,8, 11,6 Hz), 4,24 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,11 (2H, c, J = 7,1 Hz), 3,32 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,87 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,56-2,24 (3H, m), 2,18-2,08 (1H, m), 1,93-1,72 (4H, m), 1,63-1,52 (2H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz).
(b) Ácido N-(5-[5-([5-ciano-6-(5-[2-tienil]tien-2-il)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)pentil]teno-2-il)glutámico (10)
El compuesto del título se preparó por hidrólisis de N-(5-[5-([5-ciano-6-(5-[2-tienil]tien-2-il)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)pentil] teno-2-il)glutamato de dietilo de una manera similar al Ejemplo 1(e). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,45 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,18 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 1,1, 5,0 Hz), 7,64 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,53 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 1,1, 3,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 3,6, 5,0 Hz), 6,85 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,33 (1H, ddd, J = 4,9, 7,7, 9,3 Hz), 3,21 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,32 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,12-1,89 (2H, m), 1,85-1,66 (4H, m), 1,57-1,46 (2H, m). Análisis (C_{28}H_{26}N_{4}O_{6}S_{4} \cdot 1,0 H_{2}O) C, H, N, S.
Ejemplo 11
27
(a) N-[5-(4-hidroxi-1-butinil)teno-2-il]glutamato de dietilo
El compuesto del título se preparó a partir del acoplamiento de N-(5-bromotien-2-il)glutamato de dietilo y 3-butin-1-ol como se ha descrito previamente para el Ejemplo 1(a). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,38 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,08 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,96 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,71 (1H, ddd, J = 4,8, 7,4, 12,4 Hz), 4,23 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,83 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,72 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2, 55-2,22 (3H, m), 2,18-2,06 (1H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz). Análisis (C_{18}H_{23}NO_{6}S) C, H, N, S.
(b) N-[5-(4-hidroxibutil)teno-2-il]glutamato de dietilo
El compuesto del título se preparó por la reducción de N-[5-(4-hidroxi-1-butinil)teno-2-il]glutamato de dietilo como se ha descrito previamente en el Ejemplo 1(b). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,39 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,77 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,76 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,73 (1H, ddd, J = 5,1, 7,7, 12,1 Hz), 4,23 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,11 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,68 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,87 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,53-2,23 (3H, m), 2, 17-2,04 (1H, m), 1,83-1,71 (2H, m), 1,68-1,61 (2H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz). Análisis (C_{18}H_{27}NO_{6}S) C, H, N, S.
(c) N-[5-(4-Bromobutil)teno-2-il]glutamato de dietilo
El compuesto del título se preparó a partir de N-[5-(4-hidroxibutil)teno-2-il]glutamato de dietilo como se ha descrito previamente para el Ejemplo 1(c). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,39 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,77 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,73 (1H, ddd, J = 4,8, 7,7, 8,1 Hz), 4,23 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,11 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,42 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,86 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,53-2,23 (3H, m), 2,17-2,04 (1H, m), 1,95-1,81 (4H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz). Análisis (C_{18}H_{26}NO_{5}SBr) C, H, N, S.
(d) N-(5-[44-([6-Fenil-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)butil]teno-2-il)glutamato de dietilo
El compuesto del título se preparó a partir de N-[5-(4-bromobutil)teno-2-il]glutamato de dietilo como se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 1(d). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,16 (6H, m), 1,8-2,2 (8H, m), 2,38 (2H, t, J = 8,5 Hz), 2,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,34 (2H, s a), 4,00-4,13 (4H, m), 4,43 (1H, m), 6,70 (1H, m), 6,87 (1H, t, J = 3,7 Hz), 7,48 (3H, s a), 7,66 (1H, d, J = 3,7 Hz), 8,03 (2H, s a), 8,60 (1H, d, J = 7,6 Hz), 12,80 (1H, s a).
(e) Ácido N-(5-[5-([6-fenil-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)butil]teno-2-il)glutámico (11)
El compuesto del título se preparó por hidrólisis de N-(5-[4-([6-fenil-4(3H)-oxopirimidin-2-iltio)butil]teno-2-il)glutamato de dietilo como se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 1(e). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,8-2,2 (8H, m), 2,33 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,86 (2H, s a), 3,33 (2H, s a), 4,00-4,13 (4H, m), 4,35 (1H, m), 6,87 (1H, t, J = 3,7 Hz), 7,49 (3H, s a), 7,66 (1H, d, J = 3,7 Hz), 8,03 (2H, s a), 8,49 (1H, d, J = 8,1 Hz), 12,60 (3H, s a). Análisis (C_{24}H_{25}N_{3}O_{6}S_{2} \cdot 0,1 H_{2}O) C, H, N, S.
Ejemplo 12
28
(a) 2-[2-(t-Butildimetilsililoxi)etil]tiofeno
A una solución agitada de 2-(2-tienil)etanol (75,26 g, 0,6 mol) en cloruro de metileno (800 ml) se le añadieron t-butildimetilclorosilano (97,34 g, 0,6 mol), trietilamina (96 ml, 69,69 g, 0,7 mol) y 4-(dimetilamino)piridina 81,22 g, 0,01 mol) a 0ºC. El baño de refrigeración se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado (clorhidrato de trietilamina) se retiró por filtración y el filtrado se lavó secuencialmente con agua (400 ml), HCl 0,5 N (400 ml) y salmuera (400 ml). Las capas acuosas se combinaron y se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (400 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío, proporcionando el producto en forma de un aceite amarillo (139,55 g, rendimiento del 98%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,13 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 3,3, 5,1 Hz), 6,83 (1H, d, J = 3,3 Hz), 3,82 (2H, t, J = 6 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,7 Hz), 0,89 (9H, s), 0,03 (6H, s). Análisis (C_{12}H_{22}OSSi) C, H, S.
(b) Ácido 5-[2-(t-butildimetilsilil)etil]tiofeno-2-carboxílico, N-(5-[2-(t-butildimetilsililoxi)etil]teno-2-il)glutamato de dietilo y N-[5-(2-hidroxietil)teno-2-il]glutamato de dietilo
Una solución 2,5 M de n-butil-litio en hexano (300 ml, 0, 75 mol) se añadió a una solución de 2-[2-(t-butildimetilsililoxi)etil]tiofeno (139,55 g, 0,58 mmol) en THF (1 l) en una atmósfera de argón a -75ºC. La mezcla de reacción resultante se agitó a -75ºC durante aproximadamente una hora y después se calentó a -20ºC. Después se burbujeó CO_{2} seco a través de la reacción durante 90 minutos. La mezcla bruta se vertió en una mezcla de hielo (2,5 kg) y NH_{4}Cl saturado (700 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter (700 ml) y EtOAc (700 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío para dar un sólido naranja (180 g) que se usó sin purificación adicional.
El ácido 5-[2-(t-butildimetilsililoxi)etil]tiofeno-2-carboxílico se acopló posteriormente con clorhidrato del éster dietílico del ácido L-glutámico como se ha descrito en el Ejemplo 9(a), dando un jarabe pardo (200 g) que se usó sin purificación adicional.
El N-(5-[2-(t-butildimetilsliloxi)etil]teno-2-il)glutamato de dietilo se disolvió en THF (800 ml) y se combinó con una solución 1,0 M de fluoruro de tetrabutilamonio (500 ml, 0,5 mol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se vertió en agua (2 l) y se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (600 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío para dar una goma de color pardo que se purificó por cromatografía ultrarrápida. La elución con hexano:EtOAc (2:1) proporcionó el producto en forma de un jarabe naranja (99,42 g, rendimiento del 48%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,41 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,88 (1H, d, J = 7,.7 Hz), 6,85 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,73 (1H, ddd, J = 4,8, 7,7, 12,5 Hz), 4,23 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,11 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,88 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,55-2,23 (3H, m), 2,16-2,02 (1H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz). Análisis (C_{16}H_{23}NO_{6}S) C, H, N, S.
(c) N-[5-(2-Bromoetil)teno-2-il]glutamato de dietilo
El compuesto del título se preparó a partir de N-[5-(2-hidroxietil)teno-2-il]glutamato de dietilo como se ha descrito previamente en el Ejemplo 1(c). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,86 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,73 (1H, ddd, J = 5,1, 8,1, 12,8 Hz), 4,23 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,56 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,35 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,53-2,22 (3H, m), 2,16-2,06 (1H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7,0 Hz). Análisis (C_{16}H_{22}NO_{5}SBr) C, H, N, S, Br.
(d) N-(5-[2-([6-Fenil-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)etil]teno-2-il)glutamato de dietilo
El compuesto del título se preparó a partir de 6-fenil-2-tiouracilo y N-[5-(2-bromoetil)teno-2-il]glutamato de dietilo de forma general como se ha descrito en el Ejemplo 1(d). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,15 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,18 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,97 (m, 2H), 2,41 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,28 (t, parcialmente oscurecido por H_{2}O, 2H, J = 7,3 Hz), 3,50 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,03 (c, 2H, J = 7,0 Hz), 4,10 (c, 2H, J = 7,0 Hz), 4,35 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,47 (m, 3H), 7,72 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 8,08 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 12,80 (s a, 1H). Análisis (C_{26}H_{29}N_{3}O_{6}S_{2}) C, H, N, S.
(e) Ácido N-(5-[2-([6-fenil-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)etil] teno-2-il)glutámico (12)
El compuesto del título se preparó por hidrólisis de N-(5-[2-([6-fenil-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)etil]teno-2-il)glutamato de dietilo como se ha descrito en el Ejemplo 1(e). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,86-2,10 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 3,28 (t, parcialmente oscurecido por H_{2}O, 2H, J = 7,3 Hz), 3,51 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,34 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,47 (m, 3H), 7,72 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 8,09 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 12,6 (s a, 2H). Análisis (C_{22}H_{21}N_{3}O_{6}S_{2} \cdot 0,8 H_{2}O) C, H, N, S.
Ejemplo 13
29
(a) N-(5-[3-([6-Fenil-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)propil]teno-2-il)glutamato de dietilo
El compuesto del título se preparó a partir de 6-fenil-2-tiouracilo y N-[5-(3-bromopropil)teno-2-il]glutamato de dietilo como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 1(d). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,14 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,95-2,10 (m, 4H), 2,40 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,97 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,26 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,01 (c, 2H, J = 7,0 Hz), 4,08 (c, 2H, J = 7,3 Hz), 4,01 (c, 2H, J = 7,0 Hz), 4,08 (c, 2H, J = 7,0 Hz), 4,36 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,47 (m, 3H), 7,70 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,98 (m, 2H), 8,64 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 12,75 (s a, 1H). Análisis (C_{27}H_{31}N_{3}O_{6}S_{2} \cdot 0,2 H_{2}O) C, H, N, S.
(b) Ácido N-(5-[3-([6-fenil-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)propil]teno-2-il)glutámico (13)
El compuesto del título se preparó por hidrólisis de N-(5-[3-([6-fenil-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)propil]teno-2-il)glutamato de dietilo como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 1(e). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,90 (m, 1H), 2,06 (m, 3H), 2,32 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,97 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,27 (t, parcialmente oscurecido por H_{2}O, 2H, J = 7,3 Hz), 4,32 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,47 (m, 3H), 7,70 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,98 (m, 2H), 8,51 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 12,60 (s a, 2H). Análisis (C_{23}H_{23}N_{3}O_{6}S_{2} \cdot 0,5H_{2}O) C, H, N, S.
Ejemplo 14
30
N-(4-Fluorofenil) 4-[([5-ciano-6-(5-[2-tienil]tien-2-il)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)metil]bencenosulfonamida (14)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-ciano-6-[5-(2-tienil)tien-2-il]-4(3H)-oxopirimidina-2-tiol y N-(4-fluorofenil)4-(bromometil)bencenosulfonamida de forma general como se ha descrito en el Ejemplo 1(d). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 4,44 (s, 2H), 7,02-7,13 (m, 5H), 7,43-7,64 (m, 8H), 8,07 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 10,21 (s, 1H), 13,8 (s a, 1H). Análisis (C_{26}H_{17}N_{4}O_{3}S_{4}F \cdot 1,4H_{2}O) C, H, N.
Ejemplo 15
31
(a) (4-Fluorofenil)metilamina
Una solución agitada de 4-fluoroanilina (5,01 g, 45,1 mmol), yoduro de metilo (3,09 ml, 49,60 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (9,4 ml, 54,10 mmol) en 50 ml de DMF se calentó a 70ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción fría se vertió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc (2 veces). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de NaCl (3 x), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. Después de la cromatografía sobre sílice (7:1 de hexanos/EtOAc) se aisló el compuesto del título en forma de un líquido ámbar (46%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,85 (s, 3H), 6,77 (m, 2H), 6,95 (m, 2H). Análisis (C_{7}H_{8}NF) C, H, N.
(b) N-(4-Fluorofenil)-N-metil 4-(bromometil)bencenosulfonamida
A una solución agitada de (4-fluorofenil)metilamina (0,42 g, 3,36 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,64 ml, 3,69 mmol) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió cloruro de 4-(bromometil)bencenosulfonilo (0,905 g, 3,36 mmol). Después de 1 hora a TA, la mezcla de reacción se vertió en HCl 0,5 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre MgSO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. Después de la cromatografía sobre sílice (5:1 hexanos/EtOAc) se aisló el compuesto del título en forma de un aceite, que solidificó tras un periodo de reposo (76%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,16 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 7,04 (m, 4H), 7,50 (m, 4H).
(c) N-(Fluorofenil)-N-metil 4-[([5-ciano-6-(5-[2-tienil]tien-2-il)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)metil]bencenosulfonamida (15)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-ciano-6-[5-(2-tienil)tien-2-il]-4(3H)-oxopirimidina-2-tiol y N-(4-fluorofenil)-N-metil 4-(bromometil)bencenosulfonamida como en el Ejemplo 1(d). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 3,04 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 7,05 (m, 4H), 7,14 (m, 2H), 7,49 (m, 4H), 7,65 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 3,7 Hz). Análisis (C_{27}H_{19}N_{4}O_{3}S_{4}F \cdot 1,6H_{2}O) C, H, N, S.
Ejemplo 16
32
N-(2-Metilquinolin-6-il) 4-[([5-ciano-6-(5-[2-tienil]tien-2-il)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)metil]bencenosulfonamida (16)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-ciano-6-[5-(2-tienil)tien-2-il]-4(3H)-oxopirimidina-2-tiol y N-(2-metilquinolin-6-il)4-(bromobencil)bencenosulfonamida como en el Ejemplo 1(d). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,56 (s, 3H), 7,10 (d, 1H, J = 3,7 Hz con división fina), 7,30 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,40-7,58 (m, 6H), 7,71 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 10,58 (s, 1H). Análisis (C_{30}H_{21}N_{5}O_{3}S_{4} \cdot 0,3 CH_{2}Cl_{2} \cdot 1,4H_{2}O) C, H, N, S.
Ejemplo 17
33
(a) 4-Amino-3-metilbenzoato de metilo
A una solución de ácido 3-metil-4-nitrobenzoico (6,50 g, 33,3 mmol) en 100 ml de MeOH se le añadieron 700 mg de Pd al 5%/C. La mezcla se hidrogenó a 330,948 kPa de H_{2} durante 24 horas, el catalizador se retiró por filtración por succión y el filtrado se concentró a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (99%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,19 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,20 (s a, 2H), 6,65 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,76 (s, 1H). Análisis (C_{9}H_{11}NO_{2}) C, H, N.
(b) 4-(Clorosulfonil)-3-metilbenzoato de metilo
El procedimiento descrito en Chem. Ber. 90 (1957), 841, se usó para convertir 4-amino-3-metilbenzoato de metilo en el cloruro de sulfonilo del título con un rendimiento del 56%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,84 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 9,07 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,08 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 8,1 Hz). Análisis (C_{9}H_{9}O_{4}SCl) C, H, S, Cl.
(c) N-(4-Fluorofenil)-4-(carbometoxi)-2-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 4-fluoroanilina y 4-(clorosulfonil)-3-metilbenzoato de metilo como se ha descrito previamente en el Ejemplo 15 (b). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,68 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,62 (s,1H), 6,95 (m, 3H),7,93 (m, 3H). Análisis (C_{15}H_{14}NO_{4}SF) C, H, N, S.
(d) N-(4-Fluorofenil)-4-(hidroximetil)-2-metilbencenosulfonamida
A una solución agitada y enfriada con hielo de N-(4-fluorofenil)-4-(carboximetil)-3-metilbencenosulfonamida (1,00 g, 3,09 mmol) en 25 ml de THF se le añadió hidruro de diisobutilaluminio (7 ml, solución 1,5 M en tolueno, 10,5 mmol). Después de 30 minutos a 0ºC, se añadieron 7 ml más de hidruro de diisobutilaluminio. Cuando desapareció el material de partida, la reacción se interrumpió con sal de Rochelle saturada, se diluyó con EtOAc y se agitó vigorosamente hasta que las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl y se secó sobre MgSO_{4} y los disolventes se retiraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (gradiente de 20:1 a 5:1 de CH_{2}Cl_{2}/EtOAc). El compuesto del título se aisló en forma de un aceite incoloro que solidificó tras el reposo (798 mg, 87%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,63 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,94 (m, 4H), 7,24 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,30 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 8,1 Hz). Análisis (C_{14}H_{14}NO_{3}SF) C, H, N, S.
(e) N-(4-Fluorofenil)-4-(bromometil)-2-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de N-(4-fluorofenil)-4-(hidroximetil) -2-metilbencenosulfonamida de la manera descrita en el Ejemplo 1 (c). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,62 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,89-7,01 (m, 4H), 7,30 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8,1 Hz). Análisis (C_{14}H_{13}NO_{2}SBrF) C, H, N, S, Br.
(f) N-(4-Fluorofenil)-4-[([5-ciano-6-(5-[2-tienil]tien-2-il)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)metil]-2-metilbencenosulfonamida (17)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-ciano-6-[5-(2-tienil)tien-2-il]-4(3H)-oxopirimidina-2-tiol y N-(4-fluorofenil)-4-(bromometil)-2-metilbencenosulfonamida como se ha descrito en el Ejemplo 1(d). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,52 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 6,99 (m, 4H), 7,15 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,46 (m, 4H), 7,65 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 10,32 (s, 1H). Análisis (C_{27}H_{19}N_{4}O_{3}SF \cdot 1,1 H_{2}O \cdot 0,5 EtOAc) C, H, N, S.
Ejemplo 18
34
(a) N-[4-(Carbometoxi)fenil]-4-fluorobencenosulfonamida
A una solución agitada de 4-aminobenzoato de metilo (1,5 g, 9,9 mmol) y piridina (0,8 ml, 9,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se le añadió cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (1,93 g, 9,9 mmol). Después de agitar a t.a., la mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó secuencialmente con HCl 0,5 N, una solución saturada de NaHCO_{3} y una solución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (2,42 g, 79%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,88 (s, 3H), 7,13 (m, 5H),7,84 (dd, 2H, J = 90, 5,1 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 8,8 Hz). Análisis (C_{14}H_{12}NO_{4}SF) C, H, N, S.
(b) N-[4-(Hidroximetil)fenil]-4-fluorobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante la reducción de N-[4-(carbometoxi)fenil](4-fluorofenil)bencenosulfonamida como se ha descrito de forma general en el Ejemplo 17 (d). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,62 (s, 2H), 7,03 (s a, 1H), 7,08 (m, 4H), 7,24 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,77 (dd, 2H, J = 8,8, 5,1 Hz).
(c) N-(4-[([5-Ciano-6-(5-[2-tienil]tien-2-il)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)metil]fenil)-4-fluorobencenosulfonamida (18)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-ciano-6-[5-(2-tienil)tien-2-il]-4(3H)-oxopirimidina-2-tiol y N-[4-(bromometil)fenil]-4-fluorobencenosulfonamida como en el Ejemplo 1 (d). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 4,36 (s, 2H), 7,02 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,14 (t, 1H, J = 3,7 Hz), 7,73 (m, 4H), 7,48 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,73 (dd, 2H, J = 9,2, 5,1 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 10,32 (s, 1H). Análisis (C_{26}H_{17}N_{4}O_{3}S_{4}F \cdot 0,6 EtOAc \cdot 0,8 H_{2}O) C, H, N, S.
Ejemplo 19
35
(a) 4-Amino-2-clorobenzoato de metilo
Una solución de 2-cloro-4-nitrobenzoato de metilo (4,5 g, 20,9 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (18,84 g, 83,5 mmol) en 100 ml de EtOAc se calentó cuidadosamente a 70ºC durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H_{2}O (2 x) y después con una solución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. De esta manera, el compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanquecino (99%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,86 (s, 3H), 4,10 (s a, 2H), 6,53 (d, 1H, J = 8,5 Hz con filtración fina), 6,70 (s, 1H, con filtración fina), 7,78 (d, 1H, J = 8,5 Hz). Análisis (C_{8}H_{8}NO_{2}Cl) C, H, N, Cl.
(b) 4-(Clorosulfonil)-2-clorobenzoato de metilo
El procedimiento descrito en Chem. Ver. 90 (1957), 841, se usó para convertir 4-amino-2-clorobenzoato de metilo en el cloruro de sulfonilo del título con un rendimiento cuantitativo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,00 (s, 3H), 8,00 (AB, 2H, J = 8,1 Hz), 8,13 (s, 1H, con filtración fina). Análisis (C_{8}H_{8}O_{4}SCl) C, H, S, Cl.
(c) N-(4-Fluorofenil)-4-(carbometoxi)-3-clorobencenosulfonamida.
El compuesto del título se preparó a partir de 4-fluoroanilina y 4-(clorosulfonil)-2-clorobenzoato de metilo de la manera descrita en el Ejemplo 15 (b). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,95 (s, 3H), 6,63 (s, 1H), 6,95-7,08 (m, 4H), 7,58 (d, 1H, J = 8,5 Hz, con filtración fina), 7,81 (s, 1H, con filtración fina), 7,84 (d, 1H, J = 8,1 Hz). Análisis (C_{14}H_{11}NO_{4}SClF) C, H, N, S, Cl.
(d) N-(4-Fluorofenil)-4-(hidroximetil)-3-clorobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante la reducción de N-(4-fluorofenil)-4-(carbometoxi)-3-clorobencenosulfonamida como se ha descrito en el Ejemplo 17 (d). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,82 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,94-7,07 (m, 4H), 7,61 (AB, 2H, J = 8,1 Hz, con filtración fina), 7,71 (s, 1H, con filtración fina). Análisis (C_{13}H_{11}NO_{3}SClF) C, H, N, S, Cl.
(e) N-(4-Fluorofenil)-4-(bromometil)-3-clorobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de N-(4-fluorofenil)-4-(hidroximetil)-3-clorobencenosulfonamida como se ha descrito en el Ejemplo 1 (c). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,54 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,95-7,09 (m, 4H), 7,53 (AB, 2H, J = 8,1 Hz, con filtración fina), 7,77 (s, 1H, con filtración fina). Análisis (C_{13}H_{10}NO_{2}SBrCl) C, H, N, S, Br, Cl.
(f) N-(4-Fluorofenil)-4-[([5-ciano-6-(5-[2-tienil]tien-2-il)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)metil]-3-clorobencenosulfonamida (19)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-ciano-6-[5-(2-tienil)tien-2-il]-4(3H)-oxopirimidina-2-tiol y N-(4-fluorofenil)-4-(bromometil)-3-clorobencenosulfonamida como se ha descrito en el Ejemplo 1 (d). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 4,48 (s, 2H), 7,02 (m, 4H), 7,13 (t, 1H, J = 3,7 Hz), 7,42 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,76 (s, 1H, con filtración fina), 7,80 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 10,32 (s, 1H). Análisis (C_{26}H_{16}N_{4}O_{3}S_{4}ClF \cdot 1,5 H_{2}O) C, H, N, S, Cl.
Ejemplo 20
36
(a) N-[4-(Carbometoxi)fenil]-N-metil-4-fluorobencenosulfonamida
Una solución agitada de N-[4-(carbometoxi)fenil]-4-fluorobencenosulfonamida (440 mg, 1,42 mmol), yoduro de metilo (0,132 ml, 2,13 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,372 ml, 2,13 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se calentó a reflujo durante 18 horas. Se añadieron 10 ml más de yoduro de metilo y 0,2 ml de N,N-diisopropiletilamina y el calentamiento se continuó durante 4 horas más. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con HCl 0,5 N y después con una solución saturada de NaCl. La capa orgánica se separó y se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título (386 mg, 84%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,20 (s, 3H), 3,95 (s, 3H),7,12 (dd, 2H, J = 8,8, 8,5 Hz), 7,21 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,53 (dd, 2H, J = 8,8, 5,1 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz). Análisis (C_{15}H_{14}NO_{4}SF) C, H, N, S.
(b) N-[4-(Hidroximetil)fenil]-N-metil-4-fluorobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante la reducción de N-[4-(carbometoxi)fenil]-N-metil-4-fluorobencenosulfonamida como se ha descrito en el Ejemplo 17 (d). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,17 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 7 ,09 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,56 (dd, 2H, J = 9,1, 5,1 Hz).
(c) N-[4-(Bromometil)fenil]-N-metil-4-fluorobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de N-[4-(hidroximetil)fenil]-N-metil-4-fluorobencenosulfonamida como se ha descrito en el Ejemplo 1 (c). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,16 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 7,08 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,14 (dd, 2H, J = 8,8, 8,5 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,55 (dd, 2H, J = 8,8, 5,1 Hz). Análisis (C_{14}H_{13}NO_{2}SBrF) C, H, N, S, Br.
(d) N-[4-[([5-Ciano-6-(5-[2-tienil]tien-2-il)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)metil]fenil)N-metil-4-fluorobencenosulfonamida (20)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-ciano-6-[5-(2-tienil)tien-2-il]-4(3H)-oxopirimidina-2-tiol y N-[4-(bromometil)fenil]-N-metil-4-fluorobencenosulfonamida como se ha descrito en el Ejemplo 1 (d). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 3,08 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 7,07 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 3,7 Hz), 7,35 (dd, 2H, J = 8,8, 8,8 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,53 (m, 4H), 7,66 (d, 1H, J = 4,0 Hz) 8,19 (d, 1H, J = 4,1 Hz). Análisis (C_{27}H_{19}N_{4}O_{3}S_{4}F \cdot 0,5 H_{2}O) C, H, N, S.
Ejemplo 21
37
(a) N-[4-(Carbometoxi)-3-clorofenil]-4-fluorobencenosulfonamida.
El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-2-clorobenzoato de metilo y cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo como se ha descrito previamente en el Ejemplo 15 (b). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,89 (s, 3H), 7,05 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,14-7,20 (m, 3H), 7,78 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,87 (dd, 2H, J = 7,0, 5,0 Hz). Análisis (C_{14}H_{11}NO_{4}SClF) C, H, N, S, Cl.
(b) N-[3-Cloro-4-(hidroximetil)fenil]-4-fluorobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante la reducción de N-[4-(carbametoxi)-3-clorofenil]-4-fluorobencenosulfonamida como se ha descrito en el Ejemplo 17 (c). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,70 (s, 2H), 6,97 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,05 (s, 1H), 7,14 (m, 3H), 7,35 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,8, 5,1 Hz). Análisis (C_{13}H_{11}NO_{3}SClF) C, H, N, S, Cl.
(c) N-(3-Cloro-4-[([5-ciano-6-(5-[2-tienil]tien-2-il)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)metil]fenil)-4-fluorobencenosulfonamida (21)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-ciano-6-[5-(2-tienil)tien-2-il]-4(3H)-oxopirimidina-2-tiol y N-[4-(bromometil)3-clorofenil]-4-fluorobencenosulfonamida como se ha descrito en el Ejemplo 1 (d). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 4,42 (s, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,16 (m, 2H), 7,33 (dd, 2H, J = 8,8, 8,8 Hz), 7,49 (m, 3H), 7,64 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,80 (dd, 2H, J = 8,8, 5,1 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 10,62 (s, 1H). Análisis (C_{26}H_{16}N_{4}O_{3}S_{4}ClF \cdot 0,5 H_{2}O) C, H, N, S.
Ejemplo 22
38
(a) N-[4-(Carbometoxi)-2-metilfenil]4-fluorobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-3-metilbenzoato de metilo y cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo de la manera descrita anteriormente en el Ejemplo 15 (b). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,08 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,61 (s, 1H), 7,13 (dd, 2H, J = 8,5, 8,5 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,81 (m, 4H). Análisis (C_{15}H_{14}NO_{4}SF) C, H, N, S.
(b) N-[4-(Hidroximetil)-2-metilfenil]-4-fluorobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante la reducción de N-[4-(carbometoxi)-2-metilfenil]-4-fluorobencenosulfonamida como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 17 (d). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,01 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 7,13 (m, 3H), 7,25 (dd, 2H, J = 8,1, 5,8 Hz), 7,73 (dd, 2H, J = 8,8, 5,1 Hz). Análisis (C_{14}H_{14}NO_{3}SF \cdot 0,1 H_{2}O) C, H, N, S.
(c) N-(4-[([5-Ciano-6-(5-[2-tienil]tien-2-il)4-(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)metil]-2-metilfenil)-4-fluorobencenosulfonamida (22)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-ciano-6-[5-(2-tienil)tien-2-il]-4(3H)-oxopirimidina-2-tiol y N-[4-(bromometil)-2-metilfenil]-4-fluorobencenosulfonamida como se ha descrito en el Ejemplo 1 (d). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,95 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,19 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 3,7 Hz), 7,67 (dd, 2H, J = 8,8, 5,1 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 9,63 (s, 1H). Análisis (C_{27}H_{19}N_{4}O_{3}S_{4}F \cdot 0,5 H_{2}O) C, H, N, S.
Ejemplo 23
39
(a) N-[4-(Carbometoxi)-3-metoxifenil]-4-fluorobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-2-metoxibenzoato de metilo y cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo como se ha descrito en el Ejemplo 15 (b).^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,84 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,57 (d, 1H, J = 8,5 Hz con filtración fina), 6,82 (s, 1H, con filtración fina), 6,91 (s, 1H), 7,14 (dd, 2H, J = 8,8, 8,5 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,84 (dd, 2H, J = 8,8, 4,8 Hz). Análisis (C_{15}H_{14}NO_{5}SF \cdot 0,2 H_{2}O) C, H, N, S.
(b) N-[4-(Hidroximetil)-3-metoxifenil]-4-fluorobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante la reducción de N-[4-(carbometoxi)-3-metoxifenil]-4-fluorobencenosulfonamida como se ha descrito previamente en el Ejemplo 17 (d). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,82 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 6,48 (d, 1H, J = 8,1 Hz con filtración fina), 6,59 (s, 1H), 6,77 (s, 1H con filtración fina), 7,09-7,28 (m, 3H), 7,77 (m, 2H). Análisis (C_{14}H_{14}NO_{4}SF \cdot 0,15 PhCH_{3}) C, H, N, S.
(c) N-(4-[([5-[2-tienil]tien-2-il)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)metil]-3-metoxifenil)-4-fluorobencenosulfonamida (23)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-ciano-6-[5-(2-tienil)tien-2-il]-4(3H)-oxopirimidina-2-tiol y N-[4-(bromometil)-3-metoxifenil]-4-fluorobencenosulfonamida como se ha descrito en el Ejemplo 1 (d). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 3,75 (s, 3H), 4,37 (s, 3H), 4,37 (s, 3H), 6,60 (d, 1H, J = 8,1 Hz con filtración fina), 6,79 (s, 1H, con filtración fina), 7,15 (dd, 1H, J = 4,8, 3,7 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,53 (m, 2H), 7,67 (d, 1H, J = 5,2 Hz),7,82 (dd, 2H, J = 8,8, 5,1 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 10,40 (s, 1H). Análisis (C_{27}H_{19}N_{4}O_{4}S_{4}F \cdot 0,8 MeOH) C, H, N, S.
Ejemplo 24
40
(a) 4-Amino-3-metoxibenzoato de metilo
Una solución agitada de ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (2,50 g, 14,97 mmol) en MeOH saturado con gas HCl se calentó con una solución saturada de NaHCO_{3}, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido castaño (97%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,87 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,5 (s a, 2H), 6,73 (d, 1H,J = 8,1 Hz), 7,46 (s,1H, con filtración fina). Análisis (C_{12}H_{11}NO_{3}) C, H, N.
(b) N-[4-(Carbometoxi)-2-metoxifenil]-4-fluorobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-3-metoxibenzoato de metilo y cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo como se ha descrito en el Ejemplo 15 (b). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,79 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,1 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,43 (s, 1H con filtración fina), 7,60 (m, 2H), 7,83 (m, 2H). Análisis (C_{15}H_{14}NO_{5}SF) C, H, N, S.
(c) N-[4-(Hidroximetil)-2-metoxifenil]-4-fluorobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante la reducción de N[4-(carbometoxi)-2-metoxifenil]-4-fluorobencenosulfonamida como se ha descrito en el Ejemplo 17(d). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 3,51 (s, 3H), 4,66 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 5,22 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,89 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,41 (dd, 2H, J = 8,8, 8,8 Hz), 7,78 (dd, 2H, J = 8,8, 5,1 Hz), 9,53 (s, 1H). Análisis (C_{14}H_{14}NO_{4}SF) C, H, N, S.
(d) N-(4-[([5-Ciano-6-(5-[2-tienil]tien-2-il)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)metil]-2-metoxifenil)-4-fluorobencenosulfonamida (24)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-ciano-6-[5-(2-tienil)tien-2-il]-4(3H)-oxopirimidina-2-tiol y N-[4-(bromometil)-2-metoxifenil]-4-fluorobencenosulfonamida como se ha descrito en el Ejemplo 1 (d). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 3,39 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 6,98 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,07 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,31 (dd, 2H, J = 8,7, 8,1 Hz), 7,51 (m, 2H), 7,68 (m, 3H), 8,17 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 9,56 (s, 1H). Análisis (C_{27}H_{19}N_{4}O_{4}S_{4}F \cdot 0,2 H_{2}O \cdot 0,4 EtOAc) C, H, N, S.
Ejemplo 25
41
(a) N-[3-(Carbometoxi)fenil]-4-fluorobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-aminobenzoato de metilo y cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo como se ha descrito en el Ejemplo 15 (b). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,38 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 4,37 (c, 2H, J = 7,0 Hz) 6,89 (s, 1H), 7,12 (t, 2H, J = 8,5 Hz), 7,38 (m, 2H), 7,67 (s, 1H, con filtración fina), 7,80 (m, 3H). Análisis (C_{14}H_{12}NO_{4}SF) C, H, N, S.
(b) N-[3-(Hidroximetil)fenil]-4-fluorobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante la reducción de N-[3-(carbometoxi)fenil](4-fluorofenil)bencenosulfonamida como se ha descrito en el Ejemplo 17 (d). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,39 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,09-7,65 (m, 5H), 7,78 (dd, 2H, J = 8,8, 4,8 Hz).
(c) N-(3-[([5-Ciano-6-(5-[2-tienil]tien-2-il)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)metil]fenil)-4-fluorobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-ciano-6-[5-(2-tienil)tien-2-il]-4(3H)-oxopirimidina-2-tiol y N-[3-(bromometil)fenil]-4-fluorobencenosulfonamida como se ha descrito en el Ejemplo 1 (d). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 4,51 (s, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,20-7,35 (m, 6H), 7,57 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7 ,59 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,78 (dd, 2H,J = 8,8, 5,1 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 10,42 (s, 1H). Análisis (C_{26}H_{17}N_{4}O_{3}S_{4}F \cdot 0,5 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N, S.
Ejemplo 26
42
(a) 3-(Yodofenil)-3-oxopropionato de metilo
El compuesto del título se preparó a partir de 3'-yodoacetofenona de la manera descrita en el Ejemplo 4 (c).^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,27 (1H, dd, J = 1,5, 1,8 Hz), 7,95-7,87 (2H, m), 7,22 (1H, dd, J = 1,5, 7,7 Hz), 3,97 (2H, s), 3,76 (3H, s). Análisis (C_{10}H_{9}O_{3}I) C, H, I.
(b) 6-(3-Yodofenil)-4(3H)-oxopirimidina-2-tiol
El compuesto del título se preparó a partir de 3-(yodofenil)-3-oxopropionato de metilo y tiourea como se ha descrito previamente en el Ejemplo 4 (d). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 12,60 (1H, s a), 12,57 (1H, s a), 8,11 (1H, s), 7,9 (3H, d, J = 8,1 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,33 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,17 (1H, s). Análisis C_{10}H_{7}N_{2}OSI) C, H, N, S, I.
(c) 5-[5-([6-(3-Yodofenil)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)pentil] tiofeno-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó a partir de 6-(3-yodofenil)-4(3H)-oxopirimidina-2-tiol y 5-(5-bromopentil) tiofeno-2-carboxilato de metilo como se ha descrito previamente en el Ejemplo 1 (d). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 12,75 (1H, a), 8,40 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,1 Hz),7,59 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,25 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,92 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,70 (1H, s) 3,77 H, s), 3,19 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,85 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,79-1,64 (4H, m), 1,52-1,42 (2H, m). Análisis (C_{21}H_{21}N_{2}O_{3}S_{2}I) C, H, N, S, I.
(d) 5-[5-([6-(3-Cianofenil)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)pentil]tiofeno-2-carboxilato de metilo
A una solución de 5-[5-([6-(3-yodofenil)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)pentil]tiofeno-2-carboxilato de metilo (505 mg, 1 mmol) en THF (25 ml) se le añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (188 mg, 0,2 mmol) y KCN (195 mg, 3 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante una noche en una atmósfera de argón. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se retiró por filtración y se lavó con THF (3 x 10 ml). Posteriormente, los filtrados combinaros se concentraron al vacío para dar una goma amarilla que se purificó por cromatografía ultrarrápida. La elución con CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH (97:3) proporcionó el producto en forma de un sólido blanco (378 mg, rendimiento del 92%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 12,87 (1H, s a), 8,46 (1H, s), 8,35 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,94 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 7,59 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,82 (1H, s), 3,77 (3H, s), 3,24 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,80-1,63 (4H, m), 1,51-1,41 (2H, m). Análisis (C_{22}H_{21}N_{3}O_{3}S_{2}) C, H, N, S.
(e) 5-[5-([6-(3-[1(H)-Tetrazol-5-il]fenil)4-(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)pentil]tiofeno-2-carboxilato de metilo
A una solución de 5-[5-([6-(3-cianofenil)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)pentil]tiofeno-2-carboxilato de metilo (303 mg,0,7 mmol) en DMF (15 ml) se le añadieron azida sódica (672 mg, 10 mmol) y cloruro amónico (553 mg, 10 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85ºC durante aproximadamente 16 horas y después se vertió en agua (100 ml). El precipitado que se formó se recogió por filtración y se lavó con agua (3 x 15 ml) para proporcionar el producto en forma de un sólido naranja (252 mg, rendimiento del 76%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 12,84 (1H, a), 8,73 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,12 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 7,56 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,87 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,77 (1H, s), 3,76 (3H, s), 3,27 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,81 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,79-1,61 (4H, m), 1,53-1,46 (2H, m). Análisis (C_{22}H_{22}N_{6}O_{3}S_{2} \cdot 0,3 H_{2}O) C, H, N, S.
(f) Ácido 5-[5-([6-(3-[1(H)-Tetrazol-5-il]fenil)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)pentil]tiofen-2-carboxílico (26)
El compuesto 26 se preparó por hidrólisis de 5-[5-([6-(3-[1(H)-tetrazol-5-il]fenil)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)pentil] tiofeno-2-carboxilato de metilo de manera análoga al Ejemplo 1 (e). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 12,81 (2H, a), 8,74 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,13 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,84 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,77 (1H, s), 3,27 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,79 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,80-1,61 (4H, m), 1,54-1,46 (2H, m). Análisis (C_{21}H_{20}N_{6}O_{3}S_{2} \cdot 1,1 H_{2}O) C, H, N, S.
Ejemplo 27
43
N-(2-[1(H)-Indol-3-il]-etil)-4-[([5-ciano-6-(5-[2-tienil]tien-2-il)-4(3H)-oxopirimidin-2-il]tio)metil]bencenosulfonamida (14)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-ciano-6-[5-(2-tienil)tien-2-il]-4(3H)-oxopirimidina-2-tiol y N-(2-[1(H)-indol-3-il]-etil)-4-(bromometil)bencenosulfonamida generalmente como se ha descrito en el Ejemplo 1 (d). Se preparó N-(2-[1(H)-indol-3-il]-etil)-4-(bromometil)bencenosulfonamida a partir de triptamina y cloruro de 4-(bromometil)bencenosulfonilo como se ha descrito en el Ejemplo 15 (b).
Actividad AIRCARFT
La actividad enzimática se midió espectrofotométricamente usando un ensayo modificado desarrollado por Black et al. ("A Rapid Assay de 5-Amino-4-imidazolocarboxamida Ribotide Transformylase", Anal. Biochem, 90 (1978), 397-401). El volumen de reacción fue de 1 ml y contenía Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, KCl 25 mM, 2-mercaptoetanol 20 mM, concentraciones variables del compuesto de ensayo en DMSO al 1%, AICAR (5-aminoimidazol-4-carboxamidorribonucleótido) 50 mM, N^{10}-formil tetrahidrofolato (FTHF) 50 mM y enzima 0,015 mM. La reacción se inició con la enzima y se continuó controlando el aumento de absorbancia a 298 nm a 25ºC (\xi_{298} = 19,7 x 10^{3} cm^{-1} M^{-1}). Se determinaron constantes de inhibición AIRCARFT (K_{i}) a partir de la dependencia de la velocidad catalítica en estado estacionario de las concentraciones de compuesto y sustrato. El error asociado con este ensayo es menor del 1% de un valor de K_{i} dado y a menudo es menor del 5%. En la tabla presentada a continuación se indican los valores para los compuestos de la invención preparados como se ha descrito anteriormente.
44

Claims (6)

1. Un compuesto que tiene la estructura
45
en la que
R^{1} es H o CN;
R^{2} es fenilo o tienilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con fenilo, fenoxi, tienilo, tetrazolilo o 4-morfolinilo; y
R^{3} es fenilo sustituido con -SO_{2}NR^{5}R^{6} o -NR^{5}SO_{2}R^{6} y además opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes adecuados definidos más adelante; donde R^{5} es H o alquilo C_{1-4}, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde los restos arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más de los sustituyentes adecuados definidos más adelante; o
46
donde n es un número entero de 1 a 4, R^{4} es OH, alcoxi C_{1-4}, o un ácido glutámico o resto glutamato-éster unido a través del grupo funcional amina., o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el término alquilo significa un radical monovalente de cadena lineal o ramificada de átomos de carbono saturados y/o insaturados y átomos de hidrógeno que pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde arilo y heteroarilo están sustituidos con alquilo C_{1-4}, alcoxi o halógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde arilo es fenilo y heteroarilo es isoquinolilo o indolilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo compuesto por:
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o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Uso de al menos un compuesto, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para preparar un medicamento para tratar una afección médica mediada por la inhibición de AICARFT.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
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