ES2207488T3 - Estratificados con un cierto contenido de una sustancia activa para sistemas transdermicos. - Google Patents
Estratificados con un cierto contenido de una sustancia activa para sistemas transdermicos.Info
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Abstract
Sistema transdérmico que consta de un substrato y una matriz adhesiva con un cierto contenido de una hormona sexual, que contiene incrustaciones de la hormona sexual en un polímero hidrófilo no reticulado en una forma disuelta o dispersa, teniendo cada incrustación una concentración de hormona sexual de 20-90 % y presentándose la hormona sexual en estado amorfo en más de un 50 %.
Description
Estratificados con un cierto contenido de una
sustancia activa para sistemas transdérmicos.
El invento se refiere a estratificados con un
cierto contenido de una sustancia activa para sistemas
transdérmicos.
El tratamiento de enfermedades crónicas mediante
administración por vía transdérmica de medicamentos muy activos es
un método de tratamiento reconocido y bien aceptado por los
pacientes. Especialmente, el tratamiento de defectos en cuanto a
hormonas con agentes estrógenos o testosterona constituye, junto a
la aplicación de analgésicos fuertes, un segmento rápidamente
creciente del mercado farmacéutico.
La problemática común de todas las formas de
aplicación por vía transdérmica consiste en salvar la barrera de la
piel contra la difusión y conservar unos niveles en sangre
terapéuticamente eficaces.
Junto a cremas y pomadas se emplean con mucha
frecuencia sistemas transdérmicos tales como emplastos, apósitos,
parches, vendajes, etc., que contienen sustancias activas. A las
personas especializadas en el sector de la aplicación por vía
transdérmica de sustancias activas les resultan conocidos tales
sistemas que se ofrecen en diferentes formas de realización técnica,
tales como sistemas de matriz o de depósito (reservorio). Por lo
general, los sistemas de depósito contienen soluciones de sustancias
activas en disolventes líquidos, fácilmente volátiles, tales como
etanol, que aumentan la penetración (= permeación) a través de la
piel intacta. Al contrario de esto, los sistemas de
"drug-in- adhesive = fármaco en
adhesivo" o de matriz prescinden de la utilización de estos
disolventes volátiles y utilizan agentes favorecedores de la
resorción, que se disuelven en la matriz y no se volatilizan durante
el proceso de preparación.
Los agentes aceleradores de la absorción para
sistemas de matriz son, de manera típica, líquidos lipófilos
difícilmente volátiles, tales como ésteres de ácidos grasos,
alcoholes de cadena mediana o larga, emulsionantes, terpenos y
otros. Sus modos de actuar se basan en los siguientes mecanismos
esenciales:
- a)
- Trastornan las estructuras impedidoras de la difusión que presentan las dobles capas (bicapas) de lípidos del estrato córneo, o
- b)
- aumentan las concentraciones y las concentraciones de saturación de los medicamentos en el estrato córneo.
Como resultado de ello, ambos mecanismos aumentan
el flujo de las sustancias activas a través de la piel. En
particular cuando se perturba o destruye la formación de las
estructuras cutáneas, con el fin de mejorar las permeaciones (=
penetraciones) la piel reacciona con efectos colaterales indeseados,
tales como eritemas, pruritos, inflamaciones y similares. En casos
graves y severos, aparecen incluso reacciones alérgicas. Solamente
muy pocos de los sistemas transdérmicos que se encuentran en el
comercio, no contienen ningún agente acelerador de la resorción. El
fundamento de las difusiones a través de membranas - tales como la
piel - son las leyes de difusión de Fick. Correspondientemente a
esta regularidad, la penetración a través de membranas es
determinada por los gradientes de concentraciones de la sustancia
que se está difundiendo a lo largo de la sección transversal de la
membrana correspondiente. El gradiente es formado por la diferencia
de concentraciones de la sustancia activa en el compartimiento del
donante (= el sistema transdérmico) y la piel. En este caso, para
simplificar, la piel se considera como una membrana homogénea ideal.
Como consecuencia de ello, la permeación a través de la piel se
puede modificar, entre otras maneras, por variación de las
concentraciones de las sustancias activas en sistemas transdérmicos.
El aumento de la permeación a través de la piel, que es necesario en
el número predominante de las aplicaciones, tiene sus limitaciones
en
- a)
- la solubilidad de saturación del correspondiente medicamento en la solución de sustancia activa y adhesivo que se utiliza para la producción del sistema transdérmico, o en
- b)
- la solubilidad de saturación en la matriz adhesiva por contacto.
A continuación, se describen por separado ambos
casos:
- A)
- En el número predominante de los casos, los medicamentos se disuelven en las soluciones de los adhesivos en disolventes orgánicos, tales como acetato de etilo, acetona, hexano o heptano, directamente o mediando adición de disolventes compatibles. La cantidad de un disolvente, que se puede añadir a las soluciones de adhesivos, con el fin de disolver previamente en ellas a las sustancias activas, está limitada por la compatibilidad con las soluciones de adhesivos que entran en consideración o por la dilución resultante del contenido de materiales sólidos de los adhesivos. En la práctica, mediante los procedimientos de revestimiento que son conocidos por un experto en la especialidad, solamente se pueden elaborar soluciones de adhesivos con unas viscosidades mínimas definidas y con unos contenidos mínimos definidos de materiales sólidos.
- En particular los disolventes apolares, que se pueden emplear para polímeros apolares, tales como un poli(isobutileno), con el fin de realizar el tratamiento, poseen solamente una pequeña capacidad de disolución para sustancias activas tales como hormonas sexuales, agentes anti-hipertensivos, analgésicos, etc. Por regla general, la capacidad de disolución no es suficiente para proporcionar, después de la evaporación de los disolventes, matrices de un adhesivo con un grado óptimo de carga con una sustancia activa. Incluso en el caso de adhesivos del tipo de acrilatos, que se elaboran principalmente a partir de mezclas de disolventes con un cierto contenido de acetato de etilo, la capacidad de disolución no es suficiente para disolver por ejemplo derivados de hormonas sexuales, tales como etinil-estradiol, levonorgestrel etc., en las cantidades, que serían necesarias para generar un suficiente gradiente de concentraciones entre el sistema transdérmico y la piel.
- B)
- En el caso de que se hubieran podido alcanzar en la solución de revestimiento unas concentraciones suficientes de sustancia activa, aparecen con mucha frecuencia en la práctica estados sobre saturados, y por consiguiente metastables, de las sustancias activas incrustadas (embebidas) en la matriz secada. Los medicamentos presentes en tales matrices metastables tienen tendencia a la recristalización durante el almacenamiento, conduciendo la cristalización a la disminución de la concentración de sustancia activa y por consiguiente a la disminución del gradiente de concentraciones. Además de ello, las propiedades adhesivas de las matrices que recristalizan son muy desfavorables, y en ciertas circunstancias se modifican hasta llegar a la inutilidad. Incluso en polímeros con muy alta capacidad de disolución, p.ej. las hormonas sexuales no se pueden disolver establemente en unas proporciones superiores a 2,5 - 3%. Los experimentos de permeación con matrices de adhesivos grandemente sobre saturadas muestran que la piel permite penetrar cantidades de hormonas más altas que las que permiten los sistemas transdérmicos estables, saturados o insaturados. Por consiguiente, no es la capacidad de permeación a través de la piel la etapa limitadora, sino que lo es el grado de carga con una sustancia activa de las matrices estables.
- Con el fin de evitar por fin la utilización de agentes fomentadores de la absorción - potencialmente – dañinos en sistemas transdérmicos y con el fin de realizar un alto régimen de flujo (caudal), que deben conducir a niveles en sangre confiables, existe una necesidad de una tecnología, con la que se puedan producir sistemas transdérmicos con un alto grado de carga de sustancia activa y una buena estabilidad en almacenamiento.
El empleo de incrustaciones (imbibiciones) de
sustancias activas en polímeros con el fin de modificar y controlar
sus propiedades de liberación, constituye estado de la técnica. En
ese estado de la técnica se describe la utilización de polímeros
para la estabilización de estados sobre saturados en TDS (sistemas
transdérmicos) (J. Pharmacobio-Dyn. 10, 743, 1987).
En el documento de solicitud de patente alemana DE 4334553 A1 se
consigue un aumento del régimen de flujo mediante un estado sobre
saturado. Estas sobresaturaciones en estructuras ricas en energía
albergan sin embargo, en el caso de un prolongado almacenamiento o
una prolongada duración de la aplicación, el peligro de
inestabilidades, y están limitadas en cuanto al tiempo.
En el documento de solicitud de patente europea
EP 0516141 A1 se describe una formulación farmacéutica bioadhesiva,
en la que micro unidades portadoras de sustancias activas, entre
otras también incrustaciones en polímeros, se prensan en común con
polímeros adhesivos y diversas otras sustancias coadyuvantes y se
desmenuzan para formar gránulos. Esta aplicación contiene
ciertamente la idea de utilizar incrustaciones en polímeros a modo
de gránulos, de una manera independiente del componente adhesivo, y
por consiguiente conseguir una mayor flexibilidad en el control de
las liberaciones según cual sea la aplicación, pero la tecnología
aquí propuesta no es apropiada ni por el objetivo al que se apunta
ni por el modo de procedimiento para la producción de estratificados
estables para los TDS.
En el documento EP 0481443 A1 se utilizan
partículas micro porosas o micro esferas a base de polímeros
reticulados químicamente, como soportes para una sustancia activa
y/o agentes favorecedores de la resorción. La capacidad de las micro
esferas para admitir carga con una sustancia activa, que es limitada
debido a la tecnología de producción, así como el empleo de
polímeros reticulados, generan sin embargo solamente una limitada
presión de difusión de la sustancia activa a través de la piel, por
lo que tampoco en este caso se puede prescindir de la utilización de
adicionales agentes favorecedores de la resorción. Esta desventaja
la poseen también los sistemas que se describen en los documentos
DE 4405898 A1, EP 0674900 A1 ó DE 19701949 A1, en donde se utilizan
sustancias activas en común con polímeros no adhesivos, que sirven
como agentes retardadores de la cristalización, o a los que
posteriormente se confieren propiedades adhesivas mediante efectos
químicos o físicos.
En el documento de la patente de los EE.UU.
US-A-5.656.286 se describe la
utilización de un PVC (= poli(cloruro de vinilo)) soluble en
mezcla con una poli(vinil-pirrolidona) con
el fin de impedir la cristalización de sustancia activa pero sin
mejorar el régimen de entrega de sustancia activa.
En el documento
US-A-5.702.721 se describe una
matriz, que consta de una capa de respaldo (backing layer)
impenetrable, de una matriz con sustancia activa, que puede ser
activada, y de una capa que regula la entrada de líquido. La matriz
consta de un material, que por sí mismo es permeable para el vapor
de agua pero no es soluble en agua y no contiene ninguna sustancia
activa. En esta matriz están incrustados "islotes" de un
material soluble en agua o hinchable en agua, que están cargados con
una sustancia activa. La carga de los islotes no cargados se puede
llevar a cabo mediante una absorción del tipo de sólido -líquido o
a través de procedimientos especiales de desecación. Constituyen
desventajas la complicada constitución y el complicado proceso de
producción de estos sistemas de múltiples capas. Se necesita un
mecanismo especial para la regulación de la entrada de la humedad
de la piel, puesto que en caso contrario se llega a la precipitación
de la sustancia activa o a una insuficiente liberación de la
sustancia activa.
Es misión del invento, por lo tanto, poner a
disposición estratificados con un cierto contenido de una sustancia
activa para sistemas transdérmicos, que superen las desventajas
precedentemente descritas del estado de la técnica, es decir que en
particular tengan un alto grado de carga con sustancia activa y una
buena estabilidad en almacenamiento.
El problema planteado por esta misión se resuelve
mediante un sistema transdérmico, que consta de un substrato y de
una matriz adhesiva con un cierto contenido de una hormona sexual,
que contiene en forma disuelta o dispersa incrustaciones de la
hormona sexual en un polímero hidrófilo no reticulado, teniendo la
incrustación una concentración de 20-90% de una
hormona sexual, y presentándose la hormona sexual en estado amorfo
en más de un 50%.
La producción de la incrustación de sustancia
activa se efectúa mediante procedimientos en sí conocidos, por
ejemplo por extensión de una película a base de una sustancia activa
y de un polímero hidrófilo, y por subsiguiente molienda, o a través
de una tecnología de desecación por atomización o de granulación por
atomización. Conforme al invento, se prefiere que la sustancia
activa, a través de una tecnología de desecación por atomización o
granulación por atomización, tal como de acuerdo con el
procedimiento que se describe en el documento de solicitud de
patente internacional WO 98/26762, sea incrustada en la matriz
polimérica como una solución sólida, con un alto grado de carga y en
una forma muy activa termodinámicamente, en comparación con otras
tecnologías usuales, y sea producida, con o sin soportes o
vehículos, como un polvo microfino.
Se prefiere conforme al invento que la sustancia
activa se presente en la incrustación en forma amorfa en más de un
50% en peso. Se prefiere especialmente en este caso que la sustancia
activa se presente en la incrustación en una forma amorfa en más de
un 95% en peso. La medición y la cuantificación de la cristalinidad
de la sustancia activa se efectúan de una manera en sí conocida
mediante una difractometría en polvo de rayos X (XRPD) a través de
una medición comparativa con la modificación cristalina
correspondiente de la sustancia activa.
Conforme al invento, se prefiere además que la
concentración de la sustancia activa en la incrustación sea de 20 a
90% en peso, de un modo especialmente preferido de 20 a 40% en
peso.
El estratificado conforme al invento con un
cierto contenido de una sustancia activa para sistemas
transdérmicos, se distingue además por el hecho de que la
incrustación de una sustancia activa se incorpora en forma disuelta
en una solución de la matriz adhesiva. Es conforme al invento
también sin embargo el hecho de que la incrustación de una
sustancia activa se incorpora como partículas sólidas en la matriz
adhesiva en una forma finamente dispersa y homogénea.
Las sustancias activas contenidas en el
estratificado conforme al invento son hormonas sexuales, tales como
agentes estrógenos, por ejemplo estradiol, ésteres de estradiol
tales como valerato de estradiol, 3-benzoato de
estradiol, 17-valerato, cipionatos, undecilatos y
enantatos de estradiol, 3-sulfamatos de estradiol,
etinil-estradiol y estrona, por ejemplo
N,N-dimetil-sulfamato de estrona,
N,N-dietil-sulfamato de estrona,
3-N,N-dimetil-sulfamato
de etinil-estradiol,
3-N,N-dietil-sulfamato
de etinil-estradiol,
3-N,N-tetrametilen-sulfamato
de etinil-estradiol, sulfamato de estrona,
3-sulfamato de estradiol,
3-N,N-dimetil-sulfamato
de estradiol,
3-N,N-dietil-sulfamato
de estradiol, 3-sulfamato de
etinil-estradiol (véanse los documentos DE 4429398
A1 y DE 4429397 A1), agentes gestágenos, tales como dienogest,
desogestrel y drospirenona, agentes anti-gestágenos,
que se describen por ejemplo en los documentos DE 4332284, DE
4332283 y 198.09.845.6, tales como por ejemplo
[4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-(1E)-oxima],
[4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-(1E)-oxima],
[4-[17\beta-metoxi-17a-(metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-(1E)-[O
-(etoxi)carbonil]-oxima], [4-[17\beta-metoxi-17a-(metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-(1E)-(O-acetil)-oxima], [4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-(1E)-[O-(etilamino)carbonil]-oxima], [4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-(1E)-[O-(etiltio)-carbonil]
-oxima], y agentes andrógenos, tales como testosterona, undecanoato de testosterona y deshidro-epiandrosterona (DHEA).
-(etoxi)carbonil]-oxima], [4-[17\beta-metoxi-17a-(metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-(1E)-(O-acetil)-oxima], [4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-(1E)-[O-(etilamino)carbonil]-oxima], [4-[17\beta-metoxi-17\alpha-(metoximetil)-3-oxo-estra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído-(1E)-[O-(etiltio)-carbonil]
-oxima], y agentes andrógenos, tales como testosterona, undecanoato de testosterona y deshidro-epiandrosterona (DHEA).
De acuerdo con el invento, el polímero hidrófilo
se selecciona entre el conjunto de los polímeros hidrófilos no
reticulados, siendo seleccionado el polímero de la incrustación, en
particular, entre el conjunto formado por las
poli(vinil-pirrolidonas),
metil-celulosas, etil-celulosas,
hidroxipropil-celulosas y sus mezclas.
Se prefiere conforme al invento también que la
matriz adhesiva se seleccione entre el conjunto de los
poli(isobutilenos), copolímeros de etileno y acetato de
vinilo (poli-EVA), copolímeros de bloques de
poliestireno y butadieno o sus mezclas, o entre el conjunto de los
adhesivos por contacto sensibles a la presión, sobre la base de
acrilatos o siliconas.
Sorprendentemente, se encontró que la utilización
de incrustaciones con sustancias activas muy concentradas en
polímeros no adhesivos, tales como una
poli(vinil-pirrolidona), una
etil-celulosa, una
hidroxipropil-celulosa, u otros, puede resolver al
mismo tiempo los problemas antes descritos del estado de la
técnica.
En la tecnología conforme al invento, las
incrustaciones de sustancias activas muy concentradas, especialmente
acondicionadas, en polímeros, se utilizan de tal manera que se
pueden conseguir altas concentraciones sobre todo en el caso de
sustancias activas que se disuelven mal en la matriz adhesiva por
contacto del parche, sin que aparezcan recristalizaciones
indeseadas, tal como ocurre en el caso de las soluciones sobre
saturadas. La utilización de tales combinaciones de sustancias
activas y polímeros, muy activas termodinámicamente, cargadas en
alto grado, en un TDS de una sola capa, sencillo de producir y que
se contenta sin agentes favorecedores de la resorción, con la meta
de conseguir el máximo aumento del gradiente de concentraciones
entre la TDS y la piel, no se ha descrito hasta ahora en la
bibliografía.
Mientras que en el documento EP 0516141 A1 se
describe una mezcla bioadhesiva sólida con una liberación retardada
de modo correspondiente a la respectiva aplicación, la tecnología
conforme al invento tiene como meta unas concentraciones lo más
altas que sean posibles y estables de sustancia activa en la matriz
del estratificado adhesivo antes y durante la aplicación.
Esto se puede conseguir conforme al invento por
dos vías.
- A)
- Mientras que la hormona gestágena, gestodén, se disuelve sólo hasta un 3% en acetato de etilo, por ejemplo mediando la utilización de una incrustación sólida al 20% de gestodén en poli(vinil-pirrolidona) se puede aumentar la solubilidad a un 10-15% en mezclas de acetato de etilo y polímeros, sin recristalización. Correspondientemente, mediando utilización de los incrustaciones sólidas en polímeros se pueden conseguir los grados de carga en cada caso óptimos con sustancias activas en diversos polímeros. Las concentraciones de sustancias activas en las incrustaciones en polímeros se pueden estabilizar a un nivel muy alto, por lo que se necesitan solamente cantidades mínimas de disolventes adicionales. En los casos en los que la solubilidad de los medicamentos en los adhesivos es el factor que limita la permeación a través de la piel, el método de producción se debe escoger tal como se define en el apartado B).
- B)
- La penetración de las sustancias activas se puede aumentar aún más, cuando las incrustaciones altamente concentradas de sustancias activas en polímeros se incrustan a su vez en adhesivos, en los que no se disuelven. Tales matrices se producen p.ej. por mezclamiento de incrustaciones micronizadas de sustancias activas en polímeros de poli(vinil-pirrolidona) con una mezcla de poli(isobutileno) y una resina en n-heptano. En este caso, el adhesivo actúa solamente como agente auxiliar de fijación para que se incruste el polímero en la piel. Las concentraciones de sustancias activas en las incrustaciones en polímeros pueden superar manifiestamente un 50% en peso.
La utilización de incrustaciones sólidas de
sustancias activas en apropiados polímeros no adhesivos es una
condición previa para la consecución de altas concentraciones de
una sustancia activa en la matriz adhesiva por contacto mediando
evitación de fenómenos de recristalización. Como polímeros no
adhesivos entran en consideración los de
poli(vinil-pirrolidonas),
metil-celulosa, etil-celulosa,
hidroxipropil-celulosa y otros. Esta enumeración no
debe constituir ninguna limitación. Estas incrustaciones sólidas de
sustancias activas se pueden llevar a empleo ventajosamente en una
forma sólida disuelta o dispersa en la matriz adhesiva. El grado de
carga con una sustancia activa de las incrustaciones sólidas en un
polímero se determina por los casos de empleo antes mencionados y
por los requisitos de permeación. Éste, según sea el tipo de la
combinación de sustancias activas y polímeros, puede ser mayor que
50%, y el estado es total o predominantemente amorfo.
Si tales incrustaciones sólidas en sustancias
activas pasan a emplearse en forma disuelta en soluciones de
matrices adhesivas, tiene importancia la buena solubilidad del
polímero para incrustación en el disolvente de matriz que se
utiliza, tal como acetato de etilo, etanol, etc. Se consigue una
disolución rápida de la sustancia activa amorfa muy por encima de
su solubilidad de saturación en el disolvente líquido. Así, por
ejemplo, el acetato de etilo disuelve por ejemplo a la temperatura
ambiente solamente alrededor de 3% en peso de un esteroide
gestágeno. En el caso de la utilización de una correspondiente
solución sólida de sustancia activa, se pudo aumentar y mantener
estable hasta casi 15% en peso la solubilidad del esteroide en la
solución de acetato de etilo y polímero no adhesivo. En tal caso,
hay que tener en cuenta que, referido al disolvente volátil,
acetato de etilo, que ha de ser separado por desecación a partir de
la matriz adhesiva, se había aumentado la solubilidad a más de 30%
en peso. El polímero inhibe en tal caso la cristalización en la
solución adhesiva fuertemente sobre saturada y a continuación,
después de la desecación, en la matriz adhesiva con sustancia
activa.
La magnitud del grado de carga admisible con
sustancia activa es dependiente de este efecto inhibidor, que a su
vez es influido por la elección del polímero para incrustación, de
la sustancia activa propiamente dicha, y del disolvente polar
utilizado. El efecto de inhibición disminuye con una proporción
creciente de sustancia activa. Por ejemplo, en el caso de un
esteroide gestágeno, unos grados de carga mayores que 20% en una
poli(vinil-pirrolidona) conducirían a
fenómenos de recristalización en la solución en acetato de etilo. En
el caso de utilizarse un esteroide estrógeno, eran posibles en el
mismo sistema unos grados de carga esencialmente más altos.
Otro punto importante es el grado del amorfismo
de la sustancia activa en la incrustación sólida en el polímero. De
modo especialmente preferido, éste es casi de 100% o incluso de
100%, puesto que una sustancia activa con cristalinidad residual
se puede disolver sólo incompletamente en la solución sobre saturada
y puede favorecer a la recristalización. La disminución de los
tamaños de granos carece de relevancia para esta aplicación.
Se establece una situación distinta en el caso de
la utilización de incrustaciones sólidas de sustancias activas, que
se distribuyen de modo finamente disperso y homogéneo como
partículas sólidas en el polímero adhesivo sensible a la presión.
Estas incrustaciones sólidas de sustancias activas son casi
insolubles en la solución de matriz adhesiva. Su grado de carga con
una sustancia activa se ajusta dependiendo de los requisitos de
permeación y está limitado solamente por el requisito de que la
sustancia activa debería presentarse convertida al estado amorfo
del modo más total que sea posible, pero por lo menos de manera
predominante, y de que esta porción amorfa permanezca estable
durante el almacenamiento, el tratamiento y en forma de una
dispersión en el polímero adhesivo, es decir no se recristalice.
Dependiendo del tipo de la combinación utilizada de una sustancia
activa y un polímero, a partir de un determinado grado de carga se
agota la capacidad del polímero para alcanzar un estado amorfo
estable de la sustancia activa. Por ejemplo, con una
hidroxipropil-celulosa y con kollidon se pudieron
producir incrustaciones estables, predominantemente amorfas, de
esteroides estrógenos y gestágenos con hasta un 80% de una
sustancia activa. Puesto que desaparece para esta aplicación la
función inhibidora en lo que se refiere a la recristalización de la
sustancia activa disuelta en el polímero adhesivo, se puede agotar
totalmente la capacidad del polímero para convertirse al estado
amorfo. Con ello, cuando es necesario, se hace posible una
concentración muy alta de la sustancia activa convertida en amorfa
y distribuida de manera finamente dispersa en la matriz del parche
adhesivo, sin que exista el peligro de la recristalización.
Además, con este procedimiento se ofrece la
posibilidad de incrustar de modo protector sustancias activas
inestables y químicamente sensibles hasta el momento de su
permeación, o por el contrario incrustar varias sustancias activas
con diferentes requisitos de penetración, de manera aislada unas de
otras, por así decir "hecha a medida", e incorporarlas en un
parche para desarrollar su efecto.
El tamaño medio de partículas de las
incrustaciones sólidas en polímeros es menor que 10 \mum,
preferiblemente menor que 5 \mum, y fluctúa por lo tanto en el
intervalo del de las sustancias activas micronizadas. La producción
de estas incrustaciones sólidas en polímeros se efectúa con los
procedimientos usuales de la tecnología farmacéutica.
Conforme al invento, las incrustaciones sólidas
de sustancias activas en polímeros se utilizan para aumentar la
concentración de las sustancias activas en soluciones de
revestimiento.
Las soluciones de adhesivos por contacto
sensibles a la presión, sobre la base de acrilatos, que se pueden
obtener a partir de diferentes fabricantes (a modo de ejemplo se han
de mencionar los adhesivos Duro-Tak de la
National-Starch & Chemical Corporation o
diferentes tipos de Gelva de Monsanto, o adhesivos de silicona tales
como el Bio-PSA de Dow Corning, entre otros), se
mezclan homogéneamente con soluciones de sustancias activas muy
concentradas en el seno de disolventes de polaridad mediana, tales
como acetato de etilo o alcoholes.
Estas soluciones muy concentradas se obtienen por
disolución de incrustaciones sólidas de sustancias activas y
polímeros en polímeros no adhesivos, cuya preparación se había
descrito.
Las soluciones obtenidas se ajustan eventualmente
mediante aditivos adicionales a la necesaria viscosidad y/o al
necesario contenido de materiales sólidos. Las soluciones se pueden
aplicar con habituales procedimientos de revestimiento, conocidos
por cualquier experto en la especialidad, tales como p.ej.
aplicación con rasqueta, aplicación con rodillos reversibles,
aplicación con boquillas, entre otros modos, sobre láminas, papeles
o similares, que se han siliconizado. El substrato revestido se
libera con respecto de los disolventes volátiles en disposiciones
de desecación, tales como túneles de desecación u hornos de
desecación, y la resultante matriz autoadhesiva se forra con una
lámina, un tejido o un velo de cubrimiento, o un elemento similar.
El estratificado se enrolla, y ya sea se corta en pequeños rollos
más estrechos o bien se troquela o corta directamente en troqueles o
instalaciones de corte para formar piezas individuales definidas, es
decir los sistemas transdérmicos. Conforme al invento, no se
necesita ninguna capa, que controle la entrada del líquido cutáneo y
que esté enfrentada a la piel.
Para el almacenamiento protegido, los sistemas
transdérmicos se pueden envasar dentro de bolsas. Cada uno de los
polímeros antes indicados (independientemente que se trate de
acrilatos, siliconas u otros) presenta diferentes capacidades de
disolución para sustancias activas, de un modo correspondiente a su
composición. Mediante aplicación de la tecnología de producción
conforme al invento, se pueden conseguir las concentraciones de
saturación de las correspondientes sustancias activas en diferentes
adhesivos por contacto sensibles a la presión.
Con ello se pueden conseguir flujos de sustancias
activas, optimizados en lo referente a los respectivos adhesivos por
contacto.
Conforme al invento, las incrustaciones sólidas
de sustancias activas y polímeros se utilizan también en combinación
con adhesivos por contacto, inertes y sensibles a la presión.
Las incrustaciones en polímeros con un cierto
contenido de sustancias activas se han descrito precedentemente. Las
incrustaciones sólidas de sustancias activas se utilizan en forma de
polvo en un tamaño de granos diverso, hasta el de polvos
micronizados (es decir reducidos a tamaños de micrómetros). Las
incrustaciones en forma de polvos se suspenden en disolventes
apolares, tales como hexano, heptano o similares, y se mezclan
homogéneamente con soluciones apolares de adhesivos sensibles a la
presión tales como las de poli(isobutileno),
poli-EVA, copolímeros de bloques de poliestireno y
butadieno, o similares. Las soluciones pueden contener otros
aditivos usuales, tales como antioxidantes, resinas adhesivas,
plastificantes, solubilizantes u otros, que se necesitan para la
producción de sistemas transdérmicos estables, bien adhesivos y
compatibles con la piel. Las incrustaciones sólidas de sustancias
activas en polímeros no deben disolverse esencialmente en estos
disolventes. Los polvos se mezclan hasta la homogeneidad con las
formulaciones de adhesivos. Las operaciones de revestimiento,
desecación y estratificación se efectúan tal como se ha descrito
antes.
La matriz obtenida consta del polímero adhesivo
por contacto, sensible a la presión, que actúa como elemento de
fijación del sistema transdérmico sobre la piel, es decir el
depósito de sustancias activas, en forma de partículas distribuidas
uniformemente de una incrustación de una sustancia activa en un
polímero. El polímero adhesivo no debería idealmente interactuar con
la incrustación en un polímero.
Cuando se dan estas premisas, la permeación de
las sustancias activas a través de membranas a partir de los
sistemas transdérmicos conformes al invento, es determinada en lo
esencial por el tipo del polímero de la incrustación de una
sustancia activa y por la concentración de la sustancia activa en la
incrustación. Con esto se pueden conseguir unas concentraciones de
sustancias activas en sistemas transdérmicos (TDS), que superan con
mucho a las que se pueden conseguir directamente en los adhesivos.
Puesto que las sustancias activas no están disueltas en los
adhesivos, sin embargo, durante el almacenamiento los adhesivos
solamente pueden recibir la sustancia activa de un modo
correspondiente a su solubilidad máxima, y no existe el peligro de
la recristalización que presentan los sistemas habituales.
La permeación de las sustancias activas se puede
controlar mediante diferentes medidas técnicas:
- -
- El tamaño de partículas de la incrustación de una sustancia activa en un polímero
- -
- La concentración de la sustancia activa en la incrustación de una sustancia activa en un polímero
- -
- El número de partículas de la incrustación de una sustancia activa en un polímero por cada elemento de volumen del adhesivo
- -
- El área de superficie de liberación del sistema transdérmico
- -
- La solubilidad de la sustancia activa en el polímero para incrustación
- -
- La interacción de la incrustación de una sustancia activa en un polímero con el agua del material absorbido procedente de la piel
- -
- La cristalinidad de la sustancia activa en la incrustación de la sustancia activa en el polímero.
Los sistemas transdérmicos conformes al invento
se distinguen, al mismo tiempo que por un alto flujo de sustancia
activa sin ningún agente acelerador de la absorción, por el hecho de
que en las partículas de la incrustación de una sustancia activa en
un polímero se puede obtener una alta concentración de la sustancia
activa, que en parte puede ascender hasta más de 80%. Los polímeros,
que se utilizan para la incrustación, se pueden escoger de modo
correspondiente a sus mejores estabilizaciones de altas cantidades
de sustancias activas, de manera independiente de su fuerza
adhesiva, del flujo frío u otras características. Como
consecuencia de ello, se pueden evitar indeseadas
recristalizaciones, incluso en el caso de unas concentraciones
superiores a 50% en peso.
La incrustación de una sustancia activa en un
polímero se dispersa en la matriz adhesiva polimérica, sin
disolverse en ella. Esto quiere decir que en sistemas de matriz
acabados se conservan de un modo esencial las propiedades de la
incrustación muy concentrada en un polímero, con lo que se genera un
alto gradiente de la sustancia activa entre la incrustación en un
polímero y la piel, que es mucho mayor que cuando la sustancia
activa está dispersada uniformemente en una mezcla a base de un
polímero para incrustación y una matriz adhesiva. Cuando se
dispersan por ejemplo 10 mg de una incrustación al 80% de una
sustancia activa en 90 mg de una matriz adhesiva, la concentración
de sustancia activa sigue siendo de 80% dentro de la incrustación
de una sustancia activa, frente a lo cual en el caso de una
solución total de la sustancia activa en la matriz global la
concentración es solamente de 8%.
Los siguientes Ejemplos explican el invento.
20% de gestodén
80% de kollidon
- 100% < 103 \mum
- 50% < 24 \mum
- 10% < 4,3 \mum
Amorfismo de la sustancia activa: 100% (según
XRPD)
30% de gestodén
70% de kollidon
- 100% < 21 \mum
- 50% < 3,7 \mum
- 10% < 1,1 \mum
Amorfismo de la sustancia activa: 100% (según
XRPD)
10 g de la incrustación en un polímero, que se ha
descrito en el Ejemplo 2, se dispersan homogéneamente en 169,7 g de
un adhesivo de poli(isobutileno) usual en el comercio. La
dispersión se aplica sobre una lámina siliconizada de poliéster con
un espesor de 80 \mum, mediante procedimientos usuales de
revestimiento, tales como el de aplicación con rasqueta, y se seca.
Después de la desecación resulta una matriz autoadhesiva con un peso
por unidad de superficie de 100 g/m^{2}, con un contenido de 5,1%
de gestodén en la matriz. La matriz autoadhesiva se cubre con una
lámina de cubrimiento (backing foil) con un espesor de p.ej.
19 \mum y el estratificado se elabora para formar sistemas
transdérmicos, que tienen p.ej. un área de superficie de 10
cm^{2}. Un sistema transdérmico producido de esta manera presenta
in vitro una permeación a través de la piel de 40,3 \mug de
gestodén / cm^{2}/ 24 h, medida en celdas de difusión junto a una
piel intacta de ratones desprovistos de inmunidad
("desnudos").
100 g de gestodén y 150 g de kollidon (VA64) se
disuelven en 2.360 g de etanol y la solución se seca por
atomización a 64 hasta 65ºC en 32 ml de una solución por cada
m^{3} de gas de desecación. Se obtiene un polvo microfino con los
siguientes parámetros:
- 100% < 20 \mum
- 90% < 6,4 \mum
- 50% < 2,8 \mum
- 10% < 1,0 \mum
XRPD: amorfo en 100%
Etanol: 0,84%.
Claims (6)
1. Sistema transdérmico que consta de un
substrato y una matriz adhesiva con un cierto contenido de una
hormona sexual, que contiene incrustaciones de la hormona sexual en
un polímero hidrófilo no reticulado en una forma disuelta o
dispersa, teniendo cada incrustación una concentración de hormona
sexual de 20-90% y presentándose la hormona sexual
en estado amorfo en más de un 50%.
2. Sistema transdérmico de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque la hormona sexual se
presenta en la incrustación en estado amorfo en más de un 95% en
peso.
3. Sistema transdérmico de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la incrustación
de hormona sexual se presenta en una forma disuelta en la matriz
adhesiva.
4. Sistema transdérmico de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la incrustación
de hormona sexual se presenta en una forma dispersa en la matriz
adhesiva.
5. Sistema transdérmico de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque como
polímero hidrófilo no reticulado se utilizan los de
poli(vinil-pirrolidona),
metil-celulosa, etil-celulosa,
hidroxietil-celulosa o sus mezclas.
6. Sistema transdérmico de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque como matriz
adhesiva se utiliza un poli(isobutileno), un copolímero de
etileno y acetato de vinilo (poli-EVA), un
copolímero de bloques de poliestireno y butadieno, o sus
mezclas.
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|---|---|---|---|
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Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1591121E (pt) * | 2000-12-14 | 2009-07-20 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Processo para preparar produtos de hormona esteróide compreendendo um agente estabilizante na forma não cristalina |
| KR20050045946A (ko) | 2002-06-25 | 2005-05-17 | 애크럭스 디디에스 피티와이 리미티드 | 비정질 약학적 조성물을 이용한 경피전달속도의 제어 |
| KR100704825B1 (ko) | 2003-02-21 | 2007-04-09 | 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 | Ｕｖ 안정성 경피 치료 플라스터 |
| JP4422430B2 (ja) * | 2003-05-14 | 2010-02-24 | 帝國製薬株式会社 | エストロゲン及び／又はプロゲストゲン含有外用貼付剤 |
| DE10348046A1 (de) * | 2003-10-16 | 2005-05-19 | Beiersdorf Ag | Verfahren zur Herstellung von Matrizes für transdermale oder topicale Wirkstoffsysteme |
| UA89766C2 (en) * | 2003-12-12 | 2010-03-10 | Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт | Transdermal delivery system of gestodene |
| US8668925B2 (en) | 2003-12-12 | 2014-03-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Transdermal delivery of hormones without the need of penetration enhancers |
| JP4965263B2 (ja) * | 2003-12-12 | 2012-07-04 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 浸透増強剤を必要としないホルモンの経皮送達 |
| DE102004016779A1 (de) * | 2004-04-01 | 2006-01-19 | Schering Ag | Drospirenonhaltige Zubereitungen zur transdermalen Anwendung |
| US20080138390A1 (en) * | 2004-04-07 | 2008-06-12 | Tsung-Min Hsu | Transdermal Delivery System For Use With Basic Permeation Enhancers |
| US8962013B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-02-24 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Multi-layered transdermal system with triazine UV absorber |
| KR20130114229A (ko) | 2005-06-03 | 2013-10-16 | 애크럭스 디디에스 피티와이 리미티드 | 경피 약물 전달 방법 및 조성물 |
| DE102006026578B4 (de) | 2006-06-08 | 2009-01-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Wirkstoffpartikelhaltiges Transdermales Therapeutisches System mit erhöhtem Wirkstofffluss und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung |
| EA015473B1 (ru) | 2007-01-11 | 2011-08-30 | АКРУКС ДиДиЭс ПиТиУай ЭлТиДи | Инструмент для нанесения объема жидкости на обрабатываемую поверхность, система и способ трансдермального введения физиологически активного вещества в организм больного |
| US20080226698A1 (en) | 2007-03-16 | 2008-09-18 | Mylan Technologies, Inc. | Amorphous drug transdermal systems, manufacturing methods, and stabilization |
| EP2111857A1 (de) * | 2008-04-25 | 2009-10-28 | Acino AG | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff hiervon |
| CA2726136C (en) * | 2008-05-30 | 2016-11-01 | Mylan Laboratories, Inc. | Stabilized transdermal drug delivery system |
| AU2009302853B2 (en) | 2008-10-06 | 2014-09-11 | Mylan Technologies, Inc. | Amorphous rotigotine transdermal system |
| DE102010040299A1 (de) | 2010-09-06 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Transdermale therapeutische Systeme mit kristallisationsinhibierender Schutzfolie (Release Liner) |
| WO2012031999A2 (en) * | 2010-09-06 | 2012-03-15 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Low-dose transdermal patches with high drug release |
| USD750788S1 (en) | 2013-11-26 | 2016-03-01 | Acrux Dds Pty Ltd | Topical spreading applicator |
| USD749225S1 (en) | 2013-11-26 | 2016-02-09 | Acrux Dds Pty Ltd | Topical spreading applicator |
| EP3395336A1 (en) * | 2017-04-28 | 2018-10-31 | Nitto Denko Corporation | Transdermal absorption preparation |
| US20240358655A1 (en) * | 2021-03-30 | 2024-10-31 | Viatris Inc. | Transdermal Systems having low dose estrogen and methods of making and use |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2920500A1 (de) * | 1979-05-21 | 1980-11-27 | Boehringer Sohn Ingelheim | Pharmazeutische zubereitung in form eines polyacrylatfilmes |
| FR2542998B1 (fr) * | 1983-03-24 | 1986-01-31 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle forme transdermale du dinitrate d'isosorbide |
| JPS6193112A (ja) * | 1984-06-15 | 1986-05-12 | Sekisui Chem Co Ltd | 貼付剤 |
| US5656286A (en) * | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| DE3910543A1 (de) * | 1989-04-01 | 1990-10-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches system mit erhoehtem wirkstofffluss und verfahren zu seiner herstellung |
| US5028435A (en) * | 1989-05-22 | 1991-07-02 | Advanced Polymer Systems, Inc. | System and method for transdermal drug delivery |
| US5232703A (en) * | 1989-07-21 | 1993-08-03 | Izhak Blank | Estradiol compositions and methods for topical application |
| DE3933460A1 (de) * | 1989-10-06 | 1991-04-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Oestrogenhaltiges wirkstoffpflaster |
| IT1243745B (it) * | 1990-10-17 | 1994-06-21 | Vectorpharma Int | Composizioni terapeutiche transdermali contenenti farmaco e/o agente promotore dell'assorbimento cutaneo supportato su particelle microporose e microsfere polimeriche e loro preparazione. |
| IT1250421B (it) | 1991-05-30 | 1995-04-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive. |
| DE4332283A1 (de) | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4332284C2 (de) | 1993-09-20 | 1997-05-28 | Jenapharm Gmbh | 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4334553C2 (de) | 1993-10-11 | 1998-05-20 | Synopharm Gmbh Pharmazeutische | Flüssiges pharmazeutisches System zur perkutanen Applikation |
| DE4405898A1 (de) * | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Schering Ag | Transdermale therapeutische Systeme enthaltend Sexualsteroide |
| FR2717688B1 (fr) * | 1994-03-28 | 1996-07-05 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Système matriciel transdermique d'administration d'un oestrogène et/ou un progestatif à base d'EVA. |
| DE4429397C2 (de) | 1994-08-09 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE4447715C2 (de) | 1994-08-09 | 1998-02-05 | Jenapharm Gmbh | Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur hormonalen Behandlung von Prostatakarzinomen |
| IL116539A (en) * | 1995-01-06 | 2002-02-10 | Noven Pharma | Preparations given through the skin of unstable anti-acid drugs |
| US5906830A (en) * | 1995-09-08 | 1999-05-25 | Cygnus, Inc. | Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same |
| JP3628809B2 (ja) * | 1996-06-10 | 2005-03-16 | アルケア株式会社 | 薬剤徐放性医療用配合物及びその製造方法 |
| DE19629468A1 (de) * | 1996-07-11 | 1998-01-15 | Schering Ag | Transdermale therapeutische Systeme |
| DE19652196A1 (de) | 1996-12-16 | 1998-06-18 | Jenapharm Gmbh | Homogene steroidhaltige Präformulierungen zur Herstellung niedrigdosierter fester und halbfester pharmazeutischer Zubereitungen |
| DE19701949A1 (de) * | 1997-01-13 | 1998-07-16 | Jenapharm Gmbh | Transdermales therapeutisches System |
| JPH10306023A (ja) * | 1997-05-06 | 1998-11-17 | Sekisui Chem Co Ltd | 経皮吸収製剤及びその製造方法 |
| DE19809845A1 (de) | 1998-03-03 | 1999-09-09 | Jenapharm Gmbh | S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
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