ES2207532T3 - Composicion de clindamicina en forma de ovulo intravaginal. - Google Patents
Composicion de clindamicina en forma de ovulo intravaginal.Info
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Abstract
Una composición de supositorio para la administración vaginal de clindamicina cuya composición comprende una cantidad eficaz antibiótica de clindamicina o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma, dispersada en una base de grasa de supositorio.
Description
Composición de clindamicina en forma de óvulo
intravaginal.
La presente invención se centra en el tratamiento
de la vaginosis bacteriana (BV). La etiología exacta de la BV no
está clara aunque parece que resulta de un crecimiento excesivo de
organismos de la flora vaginal. Aunque generalmente es una
enfermedad leve, la BV es angustiosa para el paciente debido al
desagradable olor vaginal y a la secreción. Además, está
epidemiológicamente asociada a diversas enfermedades urogenitales.
Un tratamiento estándar para la BV es 100 mg al día durante 7 días
con crema vaginal de clindamicina (CVC). Recientemente, se ha
demostrado que un tratamiento de 3 días con CVC es tan eficaz como
el tratamiento de 7 días. Sin embargo, incluso con un tratamiento de
3 días, se considera que el uso de cremas es molesto. Una
formulación de óvulo vaginal (supositorio) que contiene clindamicina
ofrecería a los pacientes una alternativa, una forma farmacéutica
más cómoda. Por tanto, se acometió el desarrollo de un supositorio
vaginal que tiene al menos la misma eficacia que la CVC. Como
resultado de este esfuerzo de desarrollo, se descubrió que las bases
de grasa NF de supositorios aumentaban la estabilidad de la
clindamicina durante el almacenamiento. El documento
DE-A-19737348 describe un óvulo
vaginal que comprende clindamicina, clotrimazol y un vehículo.
Se ha desarrollado una composición muy estable
durante el almacenamiento para la administración vaginal de
clindamicina que comprende un supositorio vaginal que contiene una
cantidad eficaz antibiótica de clindamicina dispersada en una base
de grasa de supositorio, preferentemente de grasa, calidad NF. Las
bases de grasa son una mezcla de ésteres glicéridos de ácidos grasos
muy saturados. Las bases de grasa NF de supositorios proporcionan un
producto de clindamicina que tiene una estabilidad aumentada con
respecto a la formulación de la CVC al tiempo que proporcionan una
eficacia equivalente contra la BV.
La figura 1 muestra un patrón de difracción de
rayos X de las diferentes transiciones polimórficas que desarrolla a
lo largo del tiempo una base de grasa NF de supositorio que contiene
clindamicina.
La figura 2 es un esquema de un sistema para
preparar los supositorios de la presente invención.
La presente invención comprende una composición
de clindamicina para administración intravaginal que contiene una
cantidad eficaz antibiótica de clindamicina dispersada en una base
de grasa NF. La grasa se define en la formulación nacional como
"una mezcla de glicéridos de ácidos grasos saturados".
Sorprendentemente, se encontró que la clindamicina es sumamente
estable durante el almacenamiento en una base de grasa NF.
La clindamicina es un antibiótico que también se
conoce como
metil-7-cloro-6,7,8-tridesoxi-6-(1-metil-trans-4-propil-L-2-pirrolidincarboxamido)-1-tio-L-treo-\alpha-D-galacto-octo-piranósido
o
metil-7-cloro-6,7,8-tridesoxi-6-[[(1-metil-4-propil-2-pirrolidinil)carbonil]amino]-1-tio-L-treo-\alpha-D-galacto-octo-piranósido.
Tal como se usa en el presente documento el término
"clindamicina" solo incluye la base libre de clindamicina así
como las sales y los ésteres de la misma farmacéuticamente
aceptables. Los ejemplos de sales y ésteres de clindamicina
farmacéuticamente aceptables son hidrocloruro de clindamicina,
fosfato de clindamicina, palmitato de clindamicina e hidrocloruro de
palmitato de clindamicina. Se prefiere el uso de una sal o éster de
clindamicina en la composición de la invención, siendo el fosfato de
clindamicina el especialmente preferido.
Los usos, propiedades y métodos de síntesis de la
clindamicina se establecen en la patente de Estados Unidos Nº
3.969.516, de Stoughton, concedida el 13 de julio de 1976; patente
de Estados Unidos Nº 3.475.407, de Bierkenmeyer, concedida en 1969;
patente de Estados Unidos Nº 3.487.068, concedida en 1969; patentes
de Estados Unidos Nº 3.509.127 y 3.544.551, de Kagan y Magerlein,
concedidas en 1970; patente de Estados Unidos Nº 3.513.155, de
Bierkenmeyer y Kagan, concedida en 1970; patentes de Estados Unidos
Nº 3.508.904, concedida en 1971 y Nº 3.655.885, concedida en 1972,
de Morozowich y Sinkula; patente de Estados Unidos Nº 3.714.141,
concedida en 1973; patente de Estados Unidos Nº 4.568.741, concedida
en 1986 y en la patente de Estados Unidos Nº 4.710.565, concedida en
1984.
Se da información adicional de la técnica que
concierne a la clindamicina por Magerlein y col., Antimicro. Ag.
Chemother. (1966) 727; Bierkenmeyer y Kagan, J. Med Chem., 13, 616
(1970); Oesterling, J. Pharm Sci. 59, 63 (1970); McGehee y col., Am.
J. Med. Sci. 256, 279 (1968); D.A. Leigh, J. Antimicrob. Chemother.
7 (suplemento A), 3 (1981); JE Gray y col., Toxicol. Appl.
Pharmacol. 21, 516 (1972) y en LW Brown y WF Beyer en Analytical
Profiles of Drug Substances, vol. 10, K. Florey, editor (Academic
Press, New York, 1981), págs. 75-91.
Las composiciones de la presente invención deben
ser sólidas a temperatura ambiente y tener preferentemente un punto
de fluidez en el intervalo de 30-40ºC; más
preferentemente 30-37ºC. El punto de fluidez se
valora visualmente en base al calentamiento de una muestra desde
25ºC a una velocidad de 2ºC / minuto y observando la temperatura a
la que sucede la rápida fluidez de la muestra. Esta medida se lleva
a cabo de un modo cómodo usando un microscopio equipado con una
cámara de vídeo que tiene un control digital de la temperatura en la
pantalla.
Las bases de grasa NF de supositorios sufren una
transición polimórfica durante el almacenamiento. Los estados de la
transición se denominan \alpha, \alpha' y \beta, siendo la
forma \beta la final y la más estable. De este modo, el punto de
fluidez de una composición inmediatamente después de la fabricación
aumentará lentamente hasta que concluya la transición. Usando
técnicas ordinarias de difracción de rayos X, se puede controlar la
transición polimórfica de la forma \alpha a la \beta, desde el
tiempo de la fabricación inicial del supositorio hasta que no sean
evidentes los cambios adicionales en el patrón de difracción a lo
largo de un periodo de tiempo. Se muestra un ejemplo de los patrones
de difracción de rayos X de las formas \alpha, \alpha' y \beta
en la figura 1. Los puntos de fluidez descritos anteriormente se
refieren al punto de fluidez tras la conclusión de la transición
polimórfica.
La composición de la presente invención contiene
una cantidad eficaz antibiótica de clindamicina para el tratamiento
de la BV. Preferentemente, la composición contiene de 10 a 800 mg de
clindamicina o sus sales o ésteres, expresado como base libre. Más
preferentemente, la composición de la invención contiene de 25 a 300
mg, especialmente de 50 a 200 mg y lo más preferentemente de 50 a
150 mg.
El peso total de una composición de la invención
variará de acuerdo con la cantidad del ingrediente activo y con las
características de "facilidad de uso" tales como tamaño y forma
del supositorio resultante y, por tanto, no es crítico.
Generalmente, las cantidades menores de ingrediente activo pueden
acomodarse en un supositorio de tamaño menor y las cantidades
mayores de ingrediente activo requerirán un supositorio de tamaño
mayor. Las propiedades de fabricación, tales como la viscosidad de
la dispersión de la base de clindamicina cuando la base está en el
estado fluido durante la elaboración, determinarán también la
cantidad mínima de base de supositorio que se necesita para
dispersar, moldear y empaquetar un supositorio que tiene una
cantidad dada de clindamicina. Tal parámetro no es crítico para la
presente invención y puede determinarse durante el curso de la
optimización ordinaria del procedimiento de fabricación. Los
supositorios típicos estarían en el intervalo de 0,5 a 10 g,
preferentemente de 1 a 5 g y lo más preferentemente de 2 a 3 g. De
este modo, generalmente, las composiciones estarían en el intervalo
de 0,1% a 60% de clindamicina. Preferentemente, de 0,5% a 30%, más
preferentemente de 1,5% a 10% y lo más preferentemente, de 1,5% a
7,5%.
Las bases de supositorios útiles de acuerdo con
la presente invención son cualesquiera bases de grasa NF
farmacéuticamente aceptables. Las bases útiles de grasa NF de
supositorios son fabricadas por Condea Vista Company, Cranford, New
Jersey, con el nombre comercial WITEPSOL® y por Stepan Company,
Northfield, Illinois, con el nombre comercial WECOBEE®. Más bases
útiles de supositorios son aquellas fabricadas por Gattefosse
Etablissements, Saint Priest, Francia, con el nombre comercial
SUPPOCIRE®. WITEPSOL es descrito por el fabricante como "ésteres
glicéridos de ácidos grasos C_{12}-C_{18}
saturados". WECOBEE es descrito por el fabricante como "un
derivado triglicérido de aceite vegetal". SUPPOCIRE es descrito
por el fabricante como glicéridos hidrogenados de almendra de
palmiste y glicéridos hidrogenados de palmera.
Las bases preferidas de grasa NF de supositorios
son una mezcla de ésteres glicéridos de ácidos grasos
C_{12}-C_{18} saturados de origen vegetal. La
mayoría de los ésteres glicéridos son, preferentemente,
triglicéridos. Preferentemente, la fuente vegetal son los aceites de
coco y de almendra de palmiste. La base de grasa NF más preferida es
una mezcla de ésteres triglicéridos de ácidos grasos
C_{12}-C_{18} saturados de aceite de coco y
almendra de palmiste que tienen las siguientes características en
ausencia de clindamicina:
Punto de fusión en el tubo abierto:
31,0-33,0ºC (forma polimórfica \alpha)
Punto de solidificación:
30,0-32,5ºC (forma polimórfica \alpha)
Valor hidroxilo: máximo 3 mg de hidróxido
potásico / g
Valor de saponificación: 240-250
mg de hidróxido potásico / g
Diglicéridos: máximo 15% en peso
Monoglicéridos: máximo 1% en peso
Todas las pruebas anteriores deben llevarse a
cabo de acuerdo con los procedimientos estándar, por ejemplo con la
Farmacopea de Estados Unidos o la Farmacopea europea.
Las bases para uso de acuerdo con la invención
pueden producirse mediante cualquier medio ordinario. Un medio es la
mezcla de ácidos grasos C_{12}-C_{18} saturados
derivados de aceites de coco y de almendra de palmiste, seguida de
esterificación de la mezcla con glicerol. Las variaciones ordinarias
de la mezcla de ácidos grasos saturados y de las condiciones de
esterificación permitirán la producción de bases de supositorios que
tienen las propiedades deseadas. Una base disponible comercialmente
que satisface la especificación "más preferida" anterior, es
WITEPSOL® H-32 (Condea Vista Company, Cranford, New
Jersey). Una composición típica del supositorio usando WITEPSOL®
H-32 se presenta en la tabla 1.
| Cantidad por supositorio | Componente |
| 100 mg^{1} | Fosfato de clindamicina USP (molido) |
| 2375 mg | Witepsol H-32 (grasa NF) |
^{1} expresado en términos de base
libre de clindamicina. La cantidad real de fosfato de clindamicina
usado se calcula en base a un análisis de potencia (por ejemplo,
USP).
Las bases de grasa NF de supositorios
proporcionan un alto nivel de estabilidad de la clindamicina durante
el almacenamiento. Los análisis que se llevan a cabo después de
tanto como seis meses de almacenamiento a temperatura ambiente
muestran que prácticamente no ocurre degradación de la clindamicina
en los supositorios de la invención.
Los supositorios de la presente invención también
pueden contener aditivos, tales como estabilizantes (por ejemplo,
antioxidantes y otros tipos de conservantes), aceleradores de la
transición polimórfica (por ejemplo, triestearina), polímeros
biocompatibles, tensioactivos, dispersantes, absorbentes de agua y
similares. El uso de los polímeros biocompatibles, tensioactivos y
absorbentes de agua se describe en la patente de Estados Unidos Nº
4.765.978. La concentración de estos aditivos puede variar de
acuerdo con el aditivo particular usado y el resultado buscado. El
uso del tipo y concentración de aditivo está dentro de la capacidad
del experto en la técnica.
Cuando se usa clindamicina en la fabricación del
supositorio de la invención, las partículas del fármaco tienen,
preferentemente, un diámetro medio de volumen ("tamaño de la
partículas") de no más de 10 \muM. El tamaño mínimo de
partícula no es crítico, pero no debe ser tan pequeño como para
causar problemas en la fabricación de los supositorios. Serían
satisfactorios los tamaños de partícula tan pequeños como 0,5
\muM. El uso de fármacos de tamaño de partícula reducido frente a
fármacos no molidos en el supositorio reduce la irritación vaginal
en el modelo de rata ovariectomizada cuando se usa una sal o éster
de clindamicina solubles en agua, tal como el éster fosfato. Tal
reducción de la irritación es sorprendente dado el hecho de que se
esperaría que las sales y ésteres de clindamicina solubles en agua
se solubilizaran en los fluidos vaginales demasiado rápido como para
que las partículas más grandes causaran irritación. Por tanto, otro
aspecto de la invención es un supositorio vaginal que contiene
clindamicina que tiene un tamaño de partícula de 10 \muM o menos
como se describe anteriormente.
Si el tamaño de la partícula del fármaco a granel
es más grande de 10 \muM, puede reducirse su tamaño de partícula
mediante cualquier medio ordinario, pero, preferentemente, se muele
usando una moledora rotatoria de pulverización o una trituradora de
aire a chorro. Con la excepción del tamaño de la partícula, las
características físicas y químicas del fármaco molido son las mismas
que las del fármaco no molido.
El supositorio vaginal de la presente invención
puede administrarse a una dosis y durante una duración suficientes
para tratar la BV del paciente. Preferentemente, el tratamiento se
lleva a cabo durante uno a catorce días mediante la administración
de un supositorio que contiene 10-800 mg de
clindamicina por día, siendo administrada la dosificación del
extremo más bajo del intervalo durante los periodos de tiempo del
extremo más alto del intervalo y viceversa. Más preferentemente, el
tratamiento se lleva cabo mediante la administración de un
supositorio que contiene 50-150 mg, especialmente
aproximadamente 100 mg, de clindamicina por día durante tres a siete
días consecutivos.
Los supositorios de la invención pueden
prepararse mediante cualquier medio ordinario, tal como moldeado
manual o a través del uso de una máquina de supositorios
automatizada de
"conformación-relleno-sellado".
En términos generales, la elaboración del supositorio puede
realizarse mediante fusión de la base a una temperatura seleccionada
apropiada, incorporación del fármaco mientras se mezcla y mezcla
hasta uniformidad. Si se desea, la base fluida puede filtrarse antes
de la adición del fármaco y la mezcla fármaco / base puede
homogeneizarse antes del rellenado. La dispersión fluida se mantiene
a la temperatura seleccionada anterior para rellenar. Si el
rellenado es manual, se rellenan volumétricamente los moldes
fundidos con base fluida y se deja que solidifique a temperatura
ambiente. Seguidamente, los supositorios terminados pueden
empaquetarse individualmente en saquitos preformados de papel de
aluminio o envolverse. Alternativamente, la elaboración del
supositorio puede automatizarse usando una máquina de
conformación-relleno-sellado.
Mediante este método, se forma mediante la máquina un cuenco abierto
de papel de aluminio que se rellena volumétricamente con la base
fluida del supositorio. Seguidamente, se sella el papel de aluminio
y el cuenco rellenado se transfiere a una mesa de enfriado u otro
dispositivo similar de solidificación. Se muestra un esquema de la
preparación de los supositorios de la presente invención en la
figura 2.
De acuerdo con todo lo anterior, la realización
preferida de la invención es un supositorio vaginal que comprende
clindamicina que tiene un tamaño de partícula de 10 \muM o menos
dispersada en una base de grasa NF de supositorio. El supositorio es
sólido a temperatura ambiente y tiene un punto de fluidez de 37ºC o
menos después de alcanzar la forma polimórfica \beta. En una
realización más preferida, la grasa NF es una mezcla de ésteres
glicéridos de ácidos grasos C_{12}-C_{18}
saturados de origen vegetal, la mayoría de los cuales son
triglicéridos. En la realización más preferida, la grasa NF
satisface las especificaciones descritas anteriormente.
La grasa se refiere a una mezcla de
triglicéridos, diglicéridos y monoglicéridos que pueden obtenerse
tanto mediante esterificación de ácidos grasos de origen natural con
glicerol como mediante transesterificación de grasas naturales. Cada
tipo de grasas se caracteriza por su punto de fusión, su valor
hidroxilo y su valor de saponificación.
Se fabricó un lote de 11.200 supositorios usando
el siguiente procedimiento:
- 1.
- Se fundieron 29 kg de base de grasa NF WITEPSOL H-32 en una caldera mediante calentamiento a 40 \pm 2ºC. La temperatura de la base fluida de supositorio se mantuvo a 40 \pm 2ºC a lo largo de este procedimiento de elaboración.
- 2.
- Usando un filtro precalentado, se transfirieron 26,614 kg de la base fluida a un segundo vaso de elaboración equipado con un mezclador de homogenización.
- 3.
- Se añadieron a la caldera 1,386 kg de fosfato de clindamicina equivalentes a 1,12 kg de la base libre de clindamicina y se mezcló y homogeneizó hasta obtener una dispersión uniforme.
- 4.
- La dispersión del fármaco se transfirió a una caldera enfundada y se transportó hasta la máquina de supositorios de conformación-relleno-sellado.
- 5.
- Mientras se mantenía el mezclamiento a una temperatura de 40 \pm 2ºC, la dispersión del fármaco se conformó como supositorios de 2,5 g usando la máquina automatizada de conformación-relleno-sellado.
El estado de transición polimórfica del
supositorio se valoró usando un difractómetro de rayos X Siemans
D-5000. Se raspó del supositorio una cantidad
suficiente de material para llenar la bandeja de la muestra del
difractómetro y seguidamente, con cuidado, se amontonó en la bandeja
para asegurar una superficie lisa. El instrumento se accionó con una
radiación K-L3 de cobre de una longitud de onda de
1,5406 \ring{A}, con un filtro de níquel. Los parámetros del
instrumento fueron los siguientes: tensión 45 kV, intensidad de
corriente 40 mA, abertura del detector 0,2 mm. La muestra se exploró
a lo largo del intervalo de 3-40º 2\theta del
espectro a una velocidad de exploración de 2º 2\theta / min. La
figura 1 muestra los patrones típicos de difracción a medida que la
muestra pasa a través de las transiciones de fase desde las formas
polimórficas \alpha a \alpha' a \beta.
El punto de fluidez de un supositorio se valora
de la siguiente manera. Se usó un microscopio de polarización con un
objetivo 20x con distancia de trabajo larga junto con una etapa
caliente Mettler FP 82. Se usó una cuchilla de afectar para obtener
una pequeña porción del supositorio, que se colocó sobre un
portaobjetos limpio y se cubrió con un cubreobjetos. Se aplicó una
presión moderada sobre el cubreobjetos para provocar que la muestra
se extendiera uniformemente y se colocó el portaobjetos en el hogar
de la etapa caliente. La muestra se calentó a lo largo del intervalo
de 25-40ºC a una velocidad de 2ºC / minuto. Se usó
una cámara de vídeo para observar el calentamiento, que se grabó con
una representación digital simultánea de la temperatura en la
pantalla. El punto de fluidez se definió como la temperatura a la
que ocurre la rápida fluidez de la muestra.
Se realizaron tres estudios que utilizan un
criterio de Amsel modificado (solamente olor amínico y células de
indicio). Un estudio prospectivo, aleatorizado, doblemente a ciegas
y en múltiples centros, que implicó a 581 sujetos, encontró que el
tratamiento CVC de 3 días es tan eficaz como el tratamiento CVC de 7
días. La tasa de curación en la visita después del tratamiento fue
90,1% en el grupo con tratamiento a 3 días y 92,8% en el de 7 días
(p = 0,23).
Un estudio prospectivo, aleatorizado, con
observador a ciegas y en múltiples centros que comparaba el
tratamiento CVO a 3 días con respecto al CVC a 7 días, que implicó a
662 sujetos, encontró tasas de curación comparables (81,3%, 72,6%; p
= 0,02) en la visita después del tratamiento.
En un estudio prospectivo, aleatorizado,
doblemente a ciegas y en múltiples centros, que implicó a 399
sujetos, comparó el tratamiento CVO a 3 días con respecto al
tratamiento con metronidazol (MET) a 7 días. El grupo con
tratamiento CVO tuvo una tasa de curación del 86,7% en la visita
después del tratamiento en comparación con el 85,7% del grupo con
tratamiento MET (p = 0,97).
En cada uno de los estudios anteriores, la visita
de seguimiento a largo plazo mostró tasas de curación equivalentes
entre los comparados, aunque en cierto modo, inferiores en términos
generales. Las tasas de curación de los tres estudios que usan el
criterio de Amsel, mostraron patrones similares de eficacia entre
los comparados. El MET provocó un 6% más de sucesos adversos
relacionados con el fármaco que el tratamiento CVO. No se
encontraron diferencias clínicamente significativas en la seguridad
entre el CVO y el CVC. Generalmente, se informó de sucesos adversos
relacionados con el aparato urogenital en todos los grupos de
tratamiento. Los sucesos adversos que se consideraron asociados con
el tratamiento no representaron un riesgo sustancial para los
sujetos estudiados y no sería realista desanimar el uso clínico. El
tratamiento acortado a 3 días, ya sea con óvulo o crema, demostró
una eficacia equivalente a la de los tratamientos estándar a 7 días
y puede ser mejor tolerado que el de metronidazol.
Claims (12)
1. Una composición de supositorio para la
administración vaginal de clindamicina cuya composición comprende
una cantidad eficaz antibiótica de clindamicina o una sal o éster
farmacéuticamente aceptable de la misma, dispersada en una base de
grasa de supositorio.
2. La composición de la reivindicación 1,
conteniendo la composición de 10 a 800 mg de clindamicina o su sal o
éster, expresados como base libre, por lo que dicha clindamicina o
su sal o éster, se presenta en dicha composición en una cantidad del
0,1% en peso de la composición entera al 60% en peso de la
composición entera.
3. La composición de la reivindicación 2, en la
que dicha grasa tiene una forma polimórfica \beta que tiene un
punto de fluidez en el intervalo de 30ºC a 40ºC.
4. La composición de la reivindicación 3,
conteniendo dicha composición 25 a 300 mg de clindamicina o su sal o
éster, expresados como base libre, en la que dicha clindamicina o su
sal o éster, se presenta en dicha composición en una cantidad del
0,5% en peso de la composición entera al 30% en peso de la
composición entera.
5. La composición de la reivindicación 4, en la
que dicha grasa tiene una forma polimórfica \beta que tiene un
punto de fluidez de 37ºC o menor.
6. La composición de la reivindicación 5, en la
que dicha grasa es una mezcla de ésteres glicéridos de ácidos grasos
C_{12}-C_{18} saturados de origen vegetal que
contiene más del 50% de ésteres triglicéridos.
7. La composición de la reivindicación 6,
conteniendo dicha composición 50 a 200 mg de clindamicina o su sal o
éster, expresados como base libre, en la que dicha clindamicina o su
sal o éster, se presenta en dicha composición en una cantidad del
1,5% en peso de la composición entera al 10% en peso de la
composición entera.
8. La composición de la reivindicación 7, siendo
la clindamicina una sal o éster de la clindamicina.
9. La composición de la reivindicación 8,
teniendo la clindamicina un tamaño de partícula de 10 \muM o
menor.
10. La composición de la reivindicación 9,
conteniendo dicha composición de 50 a 150 mg de sal o éster de
clindamicina, expresados como base libre, y presentes en dicha
composición en una cantidad del 1,5% en peso de la composición
entera al 7,5% en peso de la composición entera.
11. La composición de la reivindicación 10,
siendo la clindamicina, fosfato de clindamicina.
12. La composición de la reivindicación 1, siendo
la grasa, grasa de calidad NF que tiene las siguientes propiedades
adicionales:
Punto de fusión en el tubo abierto:
31,0-33,0ºC (forma polimórfica \alpha)
Punto de solidificación:
30,0-32,5ºC (forma polimórfica \alpha)
Valor hidroxilo: máximo 3 mg de hidróxido
potásico / g
Valor de saponificación: 240-250
mg de hidróxido potásico / g
Diglicéridos: máximo 15% en peso
Monoglicéridos: máximo 1% en peso.
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