ES2207614T3 - Antagonistas del receptor de crf y metodos relacionados con estos. - Google Patents
Antagonistas del receptor de crf y metodos relacionados con estos.Info
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Abstract
Un compuesto que tiene la siguiente estructura (I): o un estereoisómero, profármaco o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que: X es nitrógeno o CR3; Z es O, S, o NR4; Y es N, NR5 u O; A es O, S, o NR6; representa un doble enlace opcional; R es un sustituyente opcional que, en cada aparición es, por separado, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilidenilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en el que m es 0, 1, 2 ó 3 y representa el número de sustituyentes R; R1 es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi o tioalquilo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alquilo sustituido; R4 es hidrógeno, ciano, nitro, alquilo o alquilo sustituido; R5 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; y R6 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido.
Description
Antagonistas del receptor de CRF y métodos
relacionados con estos.
Esta invención se refiere, en líneas generales, a
antagonistas del receptor de la CRF, y a métodos para tratar
trastornos por administración de tales antagonistas a animales de
sangre caliente que los necesiten.
La primera corticoliberina (factor liberador de
corticotropina) (CRF) se aisló a partir de hipotálamos ovinos y se
identificó como un péptido de 41 aminoácidos (Vale et al.,
Science 213: 1394-1397, 1981).
Posteriormente, se aislaron secuencias de la CRF humana y de rata y
se determinó que eran idénticas, pero diferentes de las CRF ovinas
en 7 de los 41 residuos de aminoácido (Rivier et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 80: 4851, 1983; Shibahara et al.,
EMBO J. 2: 775,1983).
Se ha descubierto que la CRF produce profundas
alteraciones en las funciones de los sistemas endocrino, nervioso e
inmunitario. Se cree que la CRF es el principal regulador
fisiológico de la liberación basal y por estrés de hormona
adrenocorticotrópica ("ACTH"),
\beta-endorfina y otros péptidos derivados de la
pro-opiomelanocortina ("POMC") a partir de la
adenohipófisis (Vale et al., Science 213:
1394-1397,1981). En resumen, se cree que la CRF
inicia sus efectos biológicos uniéndose a un receptor de membrana
plasmática que se ha descubierto que esta distribuido por todo el
cerebro (DeSouza et al., Science 224:
1449-1451, 1984), hipófisis (DeSouza et al.,
Methods Enzymol. 124: 560, 1986; Wynn et al.,
Biochem. Biophys. Res. Comm. 110:
602-608, 1983), suprarrenales (Udelsman et al.,
Nature 319: 147-150, 1986) y bazo
(Webster, E.L., y E.B. DeSouza, Endocrinology 122:
609-617, 1988). El receptor de la CRF se acopla a
una proteína de unión a GTP (Perrin et al., Endocrinology
118: 1171-1179, 1986) que media en un
incremento de la producción intracelular de cAMP estimulado por la
CRF (Bilezikjian, L.M., y W.W Vale, Endocrinology
113: 657-662, 1983). El receptor para la CRF
se ha clonado ahora a partir de la rata (Perrin et al., Endo
133(6): 3058-3061, 1993), y del cerebro
humano (Chen et al., PNAS 90(19): 8967-8971,
1993; Vita et al., FEBS 335(1): 1-5, 1993).
Este receptor es una proteína de 415 aminoácidos que comprende
siete dominios de expansión de membrana. Una comparación de
identidad entre secuencias humanas y de rata muestra un alto grado
de homología (97%) en el nivel aminoácido.
Además de su papel en estimular la producción de
ACTH y POMC, también se cree que la CRF coordina muchas de las
respuestas endocrinas, autónomas y conductuales al estrés y puede
estar implicada en la fisiopatología de los trastornos afectivos.
Es más, se cree que la CRF es la llave intermedia en la
comunicación entre los sistemas inmunitario, nervioso central,
endocrino y cardiovascular (Crofford et al., J. Clin.
Invest. 90: 2555-2564, 1992; Sapolsky et
al., Science 238: 522-524, 1987;
Tilders et al., Regal. Peptides 5:
77-84, 1982). En conjunto, la CRF parece ser uno de
los neurotransmisores fundamentales del sistema nervioso central y
juega un papel crucial en integrar la respuesta de conjunto del
cuerpo al estrés.
La administración de CRF directamente al cerebro
provoca respuestas conductuales, fisiológicas y endocrinas
idénticas a las observadas para un animal expuesto a un entorno
estresante. Por ejemplo, la inyección intracerebroventricular de
CRF resulta en una activación conductual (Sutton et al.,
Nature 297: 331,1982), activación persistente del
electroencefalograma (Ehlers et al., Brain Res. 278:
332, 1983), estimulación del camino simpaticoadrenomedular (Brown
et al., Endocrinology 110: 928, 1982), un incremento
de la frecuencia cardiaca y de la presión sanguínea (Fisher et al.,
Endocrinology 110: 2222, 1982), un aumento del
consumo de oxígeno (Brown et al., Life Sciences 30:
207, 1982), alteración de la actividad gastrointestinal (Williams
et al., Am. J. Physiol. 253: G582, 1987), supresión
del consumo de comida (Levine et al., Neuropharmacology
22: 337, 1983), modificación de la conducta sexual
(Sirinathsinghji et al., Nature 305: 232,
1983), y compromiso de la función inmunitaria (Irwin et al., Am.
J. Physiol. 255: R744, 1988). Además, los datos clínicos
sugieren que la CRF puede ser hipersecretada en el cerebro en
depresiones, trastornos relacionados con la ansiedad, y anorexia
nerviosa. (DeSouza, Ann. Reports in Med. Chem.
25: 215-223, 1990). Por consiguiente, los
datos clínicos sugieren que los antagonistas del receptor de la CRF
pueden representar novedosos fármacos antidepresivos y/o
ansiolíticos que pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos
neuropsiquiátricos que se manifiestan con hipersecreción de
CRF.
Los primeros antagonistas del receptor de la CRF
fueron péptidos (véanse, por ejemplo, Rivier et al., patente de los
EE.UU. nº 4.605.642; Rivier et al., Science 224: 889,
1984). Aunque estos péptidos establecían que los antagonistas del
receptor de la CRF pueden atenuar las respuestas farmacológicas a
la CRF, los péptidos antagonistas del receptor de la CRF padecen los
inconvenientes habituales de las terapias con péptidos, incluyendo
falta de estabilidad y actividad oral limitada. Más recientemente,
se ha informado de pequeñas moléculas de antagonistas del receptor
de la CRF. Por ejemplo, se ha informado de derivados sustituidos de
la
4-tio-5-oxo-pirazolina
(Abreu et al., patente de los EE.UU. nº 5.063.245) y derivados
sustituidos del 2-aminotiazol (Courtemanche et al.,
patente australiana nº
AU-A-41399/93) como antagonistas
del receptor de la CRF. Se descubrió que estos derivados en concreto
eran eficaces en inhibir la unión de la CRF a su receptor en el
intervalo de 1-10 \muM y en el intervalo de
0,1-10 \muM, respectivamente.
Debido a la importancia fisiológica de la CRF, el
desarrollo de moléculas pequeñas biológicamente activas que tienen
una actividad de unión al receptor de la CRF importante y que son
capaces de antagonizar al receptor de la CRF, permanece como un
objetivo deseable. Tales antagonistas del receptor de la CRF serían
útiles en el tratamiento de afecciones y enfermedades endocrinas,
psiquiátricas y neurológicas, incluyendo trastornos relacionados, en
general, con el estrés.
Aunque que se han hecho progresos significativos
hacia conseguir la regulación de la CRF a través de la
administración de antagonistas del receptor de la CRF, permanece la
necesidad en la técnica de una molécula pequeña, eficaz, de
antagonista del receptor de la CRF. También existe la necesidad de
composiciones farmacéuticas que contengan tales antagonistas del
receptor de la CRF, así como métodos que se relacionan con su uso
para tratar, por ejemplo, trastornos relacionados con el estrés. La
presente invención satisface estas necesidades, y proporciona otras
ventajas relacionadas.
En resumen, esta invención está dirigida, en
líneas generales, a antagonistas del receptor de la CRF, y más
específicamente, a antagonistas del receptor de la CRF que tienen
la siguiente estructura general (I):
incluyendo estereoisómeros, profármacos y sus
sales farmacéuticamente aceptables, en la que m, R, R_{1},
R_{2}, A, X, Y y Z son como se define a
continuación.
Los antagonistas del receptor de la CRF de esta
invención en un amplio rango de aplicaciones terapéuticas, y pueden
usarse para tratar varios trastornos o enfermedades, incluyendo
trastornos relacionados con el estrés. Tales métodos incluyen
administrar una cantidad eficaz de un antagonista del receptor de la
CRF de esta invención, preferentemente en forma de una composición
farmacéutica, a un animal que lo necesite. Por consiguiente, en
otra realización, se revelan composiciones farmacéuticas contienen
uno o más antagonistas del receptor de la CRF de esta invención en
combinación con un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
Estos y otros aspectos de la invención estarán
claramente en referencia en la siguiente descripción detallada.
Para este fin, se exponen varias referencias en la presente
memoria, que describen con más detalle ciertos procedimientos,
compuestos y/o composiciones, y se incorporan, por este medio, en su
totalidad como referencias.
La presente invención está dirigida, en líneas
generales, a compuestos útiles como antagonistas del receptor de la
corticoliberina (CRF).
En una primera realización, los antagonistas del
receptor de la CRF de esta invención tienen la siguiente estructura
(I):
incluyendo estereoisómeros, profármacos y sus
sales farmacéuticamente aceptables, en la
que:
X es nitrógeno o CR_{3};
Z es O, S, o NR_{4};
Y es N, NR_{5} u O;
A es O, S, o NR_{6};
cada aparición de "- - -" representa un
doble enlace opcional;
R es un sustituyente opcional que, en cada
aparición es, por separado, alquilo, arilo, heteroarilo,
alquilidenilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en el que m es 0,
1, 2 ó 3 y representa el número de sustituyentes R;
R_{1} es alquilo, alquilo sustituido, arilo,
arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
R_{2} es hidrógeno, alquilo, alquilo
sustituido, alcoxi o tioalquilo;
R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo o alquilo
sustituido;
R_{4} es hidrógeno, ciano, nitro, alquilo o
alquilo sustituido;
R_{5} es hidrógeno, alquilo o alquilo
sustituido; y
R_{6} es hidrógeno, alquilo, alquilo
sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo
sustituido.
Como se usa en la presente memoria, los términos
anteriores tienen el siguiente significado:
"Alquilo" significa una cadena alifática
hidrocarbonada lineal o ramificada, no cíclica o cíclica,
insaturada o saturada que contienen de 1 a 10 átomos de carbono,
mientras que la terminología "alquilo inferior" tiene el mismo
significado que alquilo pero contiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Cadenas lineales saturadas de alquilos representativas incluyen
metilo, etilo, n-propilo, n-butilo,
n-pentilo, n-hexilo, y similares;
mientras que alquilos ramificados saturados incluyen isopropilo,
sec-butilo, isobutilo, terc-butilo,
isopentilo, y similares. Alquilos cíclicos saturados representativos
incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
-CH_{2}ciclopropilo, -CH_{2}ciclobutilo, -CH_{2}ciclopentilo,
-CH_{2}ciclohexilo, y similares; mientras que alquilos cíclicos
insaturados incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo, y similares.
Alquilos cíclicos, también denominados "anillos homocíclicos",
e incluyen anillos di-y
poli-homocíclicos como decalina y adamantilo. Los
alquilos insaturados contienen, al menos, un doble o triple enlace
entre átomos de carbono adyacentes (denominados como un
"alquenilo" o "alquinilo", respectivamente). Alquenilos
de cadena lineal o ramificada representativos incluyen etilenilo,
propilenilo, 1-butenilo, 2-butenilo,
isobutilenilo, 1-pentenilo,
2-pentenilo,
3-metil-1-butenilo,
2-metil-2-butenilo,
2,3-dimetil-2-butenilo,
y similares; mientras que alquinilos de cadena lineal y ramificada
representativos incluyen acetilenilo, propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo,
1-pentinilo, 2-pentinilo,
3-metil-1-butinilo,
y similares.
"Alquilidenilo" representa un alquilo
divalente del que se toman dos átomos de hidrógeno del mismo átomo
de carbono, como =CH_{2}, =CHCH_{3}, =CHCH_{2}CH_{3},
=C(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, y similares.
"Arilo" significa un resto carbocíclico
aromático como fenilo o naftilo.
"Arilalquilo" significa un alquilo que
tiene, al menos, un átomo de hidrógeno del alquilo sustituido por
un resto arilo, como bencilo (es decir, -CH_{2}fenilo),
-CH_{2}-(1 ó 2-naftilo),
-(CH_{2})_{2}fenilo, -(CH_{2})_{3}fenilo,
-CH(fenilo)_{2}, y similares.
"Heteroarilo" significa un anillo
heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros y que tiene, al menos,
un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y
que contiene, al menos, 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas de
anillos tanto mono- como bicíclicos. Heteroarilos representativos
incluyen (pero no están limitados a) furilo, benzofuranilo,
tiofenilo, benzotiofenilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo,
azaindolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo,
isooxazolilo, benzoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo,
benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo,
piridazinilo pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinnolinilo,
ftalazinilo, y quinazolinilo.
"Heteroarilalquilo" significa un alquilo que
tiene, al menos, un átomo de hidrógeno del alquilo sustituido por
un resto heteroarilo, como -CH_{2}piridinilo,
-CH_{2}pirimidinilo, y similares.
"Heterociclo" (también denominado en la
presente memoria como "anillo heterociclo") significa un
anillo heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros o policíclico de 7
a 14 miembros, que es saturado, insaturado o aromático, y que
contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, por separado, entre
nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que los heteroátomos de
nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el
heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado,
incluyendo anillos bicíclicos en los que cualquiera de los
heterociclos anteriores está fusionado a un anillo de benceno así
como a anillos heterocíclicos tricíclicos (y mayores). El
heterociclo puede estar unido vía cualquier heteroátomo o átomo de
carbono. Los heterociclos incluyen heteroarilos como se definió
anteriormente. De este modo, además de los heteroarilos aromáticos
listados anteriormente, los heterociclos incluyen también (pero no
están limitados a) morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo,
tetrahidroprimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo,
y similares.
"Heterocicloalquilo" significa un alquilo
que tiene, al menos, un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado
por un heterociclo, como -CH_{2}morfolinilo, y similares.
El término "sustituido" como se usa en la
presente memoria significa cualquiera de los grupos anteriores (es
decir, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo,
heterociclo y heterocicloalquilo) en los que, al menos, un átomo de
hidrógeno es reemplazado por un sustituyente. En el caso de un
sustituyente ceto ("-C(=O)-") están reemplazados dos átomos de
hidrógeno. "Sustituyentes" dentro del contexto de esta
invención, incluyen halógeno, hidroxi, ciano, nitro, aminoo,
alquilamino, dialquilamino alquilo, alcoxi, tioalquilo,
haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, arilo sustituido, arilalquilo,
arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido,
heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heterociclo,
heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo
sustituido, -NR_{a}R_{b}, -NR_{a}C(=O)R_{b},
-NR_{a}C(=O)NR_{a}R_{b}, -NR_{a}C(=O)OR_{b}
-NR_{a}SO_{2}R_{b}, -OR_{a},
-C(=O)R_{a}C(=O)OR_{a},
-C(=O)NR_{a}R_{b}, -OC(=O)NR_{a}R_{b}, -SH,
-SR_{a}, -SOR_{a}, -S(=O)_{2}R_{a},
-OS(=O)_{2}R_{a}, -S(=O)_{2}OR_{a}, en los que
R_{a} y R_{b} son iguales o diferentes y, por separado,
hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo
sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo,
heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo
sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo
o heterocicloalquilo sustituido.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo y
yodo.
"Haloalquilo" significa un alquilo que
tiene, al menos, un átomo de hidrógeno reemplazado por halógeno,
como trifluorometilo y similares. Haloalquilo es una realización
específica de alquilo sustituido, en la que el alquilo se sustituye
con uno o más átomos de halógeno.
"Alcoxi" significa un resto alquilo unido a
través de un puente de oxígeno (es decir,
-O-alquilo) como -O-metilo,
-O-etilo, y similares.
"Tioalquilo" significa un resto alquilo
unido a través de un puente de sulfuro (es decir,
-S-alquilo) como -S-metilo,
-S-etilo, y similares.
"Alquilamino" y "dialquilamino"
significan uno o dos restos alquilo unidos a través de un puente de
nitrógeno (es decir, -NHalquilo o -N(alquilo)(alquilo)) como
metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, y similares.
"Hidroxialquilo" significa un alquilo
sustituido con, al menos, un grupo hidroxilo.
Dependiendo de los grupos A, X, Y, y Z,
compuestos representativos de esta invención tienen las estructuras
(II) a (XII) siguientes:
Como se usa en el contexto de esta invención,
representa -CH_{2}CH_{2}- o -CH=CH-
opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes R (es decir,
m= 0, 1, 2 ó 3). Por consiguiente, compuestos representativos de
esta invención también incluyen (pero no están limitados a)
compuestos que tienen las estructuras (Ia) a (Ii) siguientes, en las
que cada aparición de R es igual o diferente y representa un grupo
(distinto de hidrógeno) como se definió
anteriormente:
Cuando están presentes, los grupos R
representativos de esta invención incluyen (pero no están limitados
a) alquilo (como metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo o isobutilo), arilo (como fenilo), heteroarilo (como
piridilo), y alquilidenilo (como =CH_{2} y =CHCH_{3}). En el
caso de que R sea un resto alquilidenilo, el átomo de carbono al que
el resto alquilidenilo está unido debe tener la valencia
apropiada. Por ejemplo, un resto alquilidenilo no sería apropiado
en la posición R como se muestra en la estructura (If)
anterior.
En realizaciones más específicas de esta
invención, grupos R_{1} representativos de esta invención
incluyen (pero no están limitados a) 2,
4-diclorofenilo, 2,4-dimetilfenilo,
2-cloro-4-metilfenilo,
2-metil-4-clorofenilo,
2,4,6-trimetilfenilo,
2-cloro-4-metoxifenilo,
2-metil-4-metoxifenilo,
2,4-dimetoxifenilo,
2-trifluorometil-4-clorofenilo,
3-metoxi-4-clorofenilo,
2,5-dimetoxi-4-clorofenilo,
2-metoxi-4-triclorometilfenilo,
2-metoxi-4-isopropilfenilo,
2-metoxi-4-trifluorometilfenilo,
2-metoxi-4-isopropilfenilo,
2-metoxi-4-metilfenilo,
4-metil-6-dimetilaminopiridin-3-ilo,
4-dimetilamino-6-metil-piridin-3-ilo,
6-dimetilamino-piridin-3-ilo
y
4-dimetilamino-piridin-3-ilo.
De forma similar, grupos R_{2} representativos
incluyen hidrógeno y alquilo, como metilo y etilo, mientras que
grupos R_{3} representativos incluyen hidrógeno, halógeno como
cloro, flúor y bromo, alquilo como metilo y etilo, y haloalquilo
como trifluorometilo. Grupos R_{4} representativos incluyen
alquilo como metilo, ciano y nitro, mientras que grupos R_{5}
representativos incluyen hidrógeno y metilo. Grupos R_{6}
representativos incluyen alquilo, como propilo, heptilo y pentilo, y
alquilo sustituido en los que el alquilo, como etilo, propilo y
pentilo, están sustituidos con grupos como alcoxi, ácido
carboxílico y éster de ácido carboxílico.
Los compuestos de la presente invención pueden,
en general, utilizarse como la base libre. Si no, los compuestos
de esta invención pueden usarse en forma de sales de adición a
ácidos. Sales de adición a ácidos de los compuestos amino de la
base libre de la presente invención pueden prepararse por métodos
muy conocidos en la técnica, y pueden formarse a partir de ácidos
orgánicos e inorgánicos. Ácidos orgánicos adecuados incluyen los
ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico,succínico,
metanosulfónico, acético, oxálico, propiónico, tartárico,
salicílico, cítrico, glucónico, láctico, mandélico, cinámico,
aspártico, esteárico, palmítico, glicólico, glutámico, y
bencenosulfónico. Ácidos inorgánicos adecuados incluyen los ácidos
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, y nítrico. De esta
forma, la terminología "sal farmacéuticamente aceptable" de
estructura (I) tiene la intención de abarcar cualquiera y todas las
formas de sal aceptables.
En general, los compuestos de estructura (I)
pueden hacerse según las técnicas de síntesis orgánica conocidas
para aquéllos expertos en este campo, así como por los métodos
representativos expuestos en los Ejemplos.
La efectividad de un compuesto como antagonista
del receptor de la CRF puede determinarse por varios métodos de
análisis. Antagonistas de la CRF adecuados de esta invención son
capaces de inhibir la unión específica de la CRF a su receptor y
antagonizar actividades asociadas con la CRF. Un compuesto de
estructura (I) puede valorarse por la actividad como un antagonista
de la CRF por uno o más análisis aceptados, en general, para este
propósito, incluyendo (pero no limitados a) los análisis revelados
por DeSouza et al. (J. Neuroscience 7: 88, 1987) y
Battaglia et al. (Synapse 1: 572, 1987). Como se ha
mencionado anteriormente, antagonistas de la CRF adecuados incluyen
compuestos que demuestran afinidad por el receptor de la CRF. La
afinidad por el receptor de la CRF puede determinarse por estudios
de unión que miden la capacidad de un compuesto de inhibir la unión
de una CRF radiomarcada (por ejemplo,
[^{125}I]tirosina-CFR) a su receptor (por
ejemplo, receptores preparados a partir de membranas de corteza
cerebral de rata). El análisis de unión del radioligando descrito
por DeSouza et al. (citado anteriormente, 1987) proporciona un
análisis para determinar la afinidad de un compuesto por el
receptor de la CRF. Tal actividad se calcula, por regla general, a
partir del IC_{50} como la concentración de un compuesto
necesaria para desplazar el 50% del ligando radiomarcado del
receptor, y se informa como un valor "Ki" calculado por la
siguiente ecuación:
K_{i}=\frac{IC_{50}}{1+L/K_{D}}
en la que L = radioligando y K_{D} = afinidad
del radioligando por el receptor (Cheng y Prusoff, Biochem.
Pharmacol. 22: 3099,
1973).
Además de inhibir la unión del receptor de la
CRF, la actividad de un compuesto antagonista de un receptor de la
CRF puede establecerse por la capacidad del compuesto de
antagonizar una actividad asociada con la CRF. Por ejemplo, se sabe
que la CRF estimula varios procesos bioquímicos, incluyendo la
actividad de la adenilatociclasa. Por lo tanto, se pueden evaluar
los compuestos como antagonistas de la CRF por su capacidad para
antagonizar actividad de adenilatociclasa estimulada por la CRF
midiendo, por ejemplo, los niveles de cAMP. El análisis de la
aactividad de adenilatociclasa estimulada por la CRF descrito por
Battaglia et al. (mencionado anteriormente, 1987) proporciona un
análisis para determinar la capacidad de un compuesto para
antagonizar la actividad de la CRF. Por consiguiente, la actividad
del antagonista del receptor de la CRF puede determinarse por
técnicas de análisis que, en general, incluyen un análisis inicial
de unión (como reveló DeSouza (mencionado anteriormente, 1987))
seguido por un protocolo de detección sistemática de cAMP (como
reveló Battaglia (mencionado anteriormente, 1987)).
Con referencia a las afinidades de unión del
receptor de la CRF, los antagonistas del receptor de la CRF de
esta invención tienen una Ki de menos de 10 \muM. En una
realización preferida de esta invención, un antagonista del
receptor de la CRF tiene una Ki de menos de 1 \muM, y más
preferentemente, menos de 0,25 \muM (es decir, 250 nM). Como se
expone con más detalle a continuación, los valores de Ki de
compuestos representativos de esta invención pueden analizarse por
los métodos expuestos en el Ejemplo 14.
Los antagonistas del receptor de la CRF de la
presente invención demuestran actividad en el sitio del receptor de
la CRF, y pueden usarse como agentes terapéuticos para el
tratamiento de un amplio rango de trastornos o enfermedades,
incluyendo trastornos o enfermedades endocrinas, psiquiátricas y
neurológicas. Más específicamente, los antagonistas del receptor de
la CRF de la presente invención pueden ser útiles para tratar
afecciones psicológicas o trastornos que aparecen a partir de la
hipersecreción de CRF. Debido a que se cree que la CRF es un
neurotransmisor fundamental que activa y coordina las respuestas
endocrinas, conductuales y automáticas al estrés, los antagonistas
del receptor de la CRF de la presente invención pueden usarse para
tratar trastornos neuropsiquiátricos. Los trastornos
neuropsiquiátricos que pueden ser tratables con los antagonistas
del receptor de la CRF de esta invención incluyen trastornos
afectivos como depresión; trastornos relacionados con la ansiedad
como el trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de angustia,
trastorno obsesivo-compulsivo, agresividad anormal,
anomalías cardiovasculares como angina de pecho inestable e
hipertensión reactiva; y trastornos alimentarios como anorexia
nerviosa, bulimia, y síndrome del intestino irritable (colon
irritable). Los antagonistas de la CRF pueden ser también útiles
para tratar supresión inmunitaria inducida por estrés asociada con
varios estados de enfermedad, así como ictus. Otros usos de los
antagonistas de la CRF de esta invención incluyen tratamiento de
afecciones inflamatorias (como artritis reumatoide, uveítis, asma,
enfermedad inflamatoria del intestino y motilidad G.I.), dolor,
síndrome de Cushing, espasmos infantiles, epilepsia y otros ataques
tanto en niños como adultos, y el abuso y abstinencia de varias
sustancias (incluyendo el alcoholismo).
En otra realización de la invención, se revelan
composiciones farmacéuticas que contienen uno o más antagonistas
del receptor de la CRF. Para los propósitos de administración, los
compuestos de la presente invención pueden formularse como
composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la
presente invención comprenden un antagonista del receptor de la CRF
de la presente invención (es decir, un compuesto de estructura
(I)) y un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. El
antagonista del receptor de la CRF está presente en la composición
en una cantidad que es eficaz para tratar un trastorno particular,
es decir, en una cantidad suficiente para conseguir actividad del
antagonista del receptor de la CRF, y preferentemente, con efectos
secundarios aceptables por el paciente. Por regla general, las
composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir
un antagonista del receptor de la CRF en una cantidad de 0,1 mg a
250 mg por dosis, dependiendo de la vía de administración, y más
comúnmente de 1 mg a 60mg. Concentraciones y dosificaciones
apropiadas pueden determinarse fácilmente por alguien experto en la
técnica.
Vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente
aceptables son familiares para aquéllos expertos en la técnica.
Para composiciones formuladas como soluciones líquidas, vehículos
y/o diluyentes aceptables incluyen solución salina y agua estéril,
y pueden incluir, opcionalmente, antioxidantes, tampones,
bacteriostáticos y otros aditivos comunes. Las composiciones pueden
formularse también como pastillas, cápsulas, gránulos, o
comprimidos que contienen, además del antagonista del receptor de
la CRF, diluyentes, agentes dispersantes y tensioactivos,
agregantes, y lubricantes. Alguien experto en esta técnica puede
además formular el antagonista del receptor de la CRF de una manera
apropiada, y conforme a prácticas aceptadas, como las reveladas en
Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack
Publishing Co., Easton, PA 1990.
Además, también se incluyen profármacos dentro
del contexto de esta invención. Los profármacos son cualquier
vehículo unido de forma covalente que libera un compuesto de
estructura (I) in vivo cuando se administra tal profármaco a
un paciente. Los profármacos se preparan, en general, modificando
grupos funcionales de una manera tal que la modificación se rompe,
bien por manipulación rutinaria o in vivo, para dar el
compuesto original.
Con respecto a los estereoisómeros, los
compuestos de estructura (I) pueden tener centros quirales y
pueden presentarse como racematos, mezclas racémicas y como
enantiómeros o diastereómeros individuales. Todas tales formas
isómeras están incluidas dentro de la presente invención,
incluyendo sus mezclas. Además, algunas de las formas cristalinas
de los compuestos de estructura (I) pueden existir como polimorfas,
que están incluidas en la presente invención. Además, algunos de
los compuestos de estructura (I) pueden formar, también, solvatos
con agua u otros disolventes orgánicos. Tales solvatos están
incluidos, de forma similar, dentro del alcance de esta
invención.
En otra realización, la presente invención
proporciona un método para tratar diversos trastornos o
enfermedades, incluyendo trastornos o enfermedades endocrinas,
psiquiátricas y neurológicas. Tales métodos incluyen la
administración de un compuesto de la presente invención a un animal
de sangre caliente en una cantidad suficiente para tratar el
trastorno o enfermedad. Tales métodos incluyen la administración
general de un antagonista del receptor de la CRF de esta invención,
en forma de, preferentemente, una composición farmacéutica. Como se
ha usado en la presente memoria, la administración general incluye
métodos de administración por vía oral y parenteral. Para
administración por vía oral, composiciones farmacéuticas adecuadas
de los antagonistas del receptor de la CRF incluyen polvos,
gránulos, pastillas, comprimidos, y cápsulas así como líquidos,
jarabes, suspensiones y emulsiones. Estas composiciones pueden
incluir también aromatizantes, conservantes, agentes de suspensión,
espesantes y emulsificantes, y otros aditivos farmacéuticamente
aceptables. Para administración por vía parenteral, los compuestos
de la presente invención pueden prepararse en inyecciones de
soluciones acuosas, que pueden contener, además del antagonista del
receptor de la CRF, tampones, antioxidantes, bacteriostáticos, y
otros aditivos empleados comúnmente en tales soluciones.
En otra realización, los compuestos de esta
invención y sus análogos pueden usarse como ligandos de Tomografía
de emisión de positrones (PET), ligandos de Tomografía
computerizada de emisión monofotónica (SPECT), u otros agentes
radiofarmacéuticos de diagnóstico. La incorporación del isótopo
apropiado (como ^{11}C o ^{18}F para PET o ^{125}I en el
caso de SPECT) puede proporcionar un agente útil para el
diagnóstico o tratamiento terapéutico de un paciente. Además, el
uso de un compuesto de la presente invención puede proporcionar una
valoración fisiológica, funcional o biológica de un paciente o
facilitar la detección y valoración de una afección o
patología.
Como se ha mencionado anteriormente, la
administración de un compuesto de la presente invención puede
usarse para tratar una amplia variedad de afecciones o
enfermedades. En particular, los compuestos de la presente invención
pueden administrarse a un animal de sangre caliente para el
tratamiento de depresión, trastorno de ansiedad, trastorno de
angustia, trastorno obsesivo-compulsivo,
agresividad anormal, angina de pecho inestable, hipertensión
reactiva, anorexia nerviosa, bulimia, síndrome del intestino
irritable, supresión inmunitaria inducida por estrés, ictus,
inflamación, dolor, enfermedad de Cushing, espasmos infantiles,
epilepsia y abuso y abstinencia de sustancias.
Los siguientes ejemplos se proporcionan con
propósito de ilustración, no de limitación.
Los antagonistas del receptor de la CRF
representativos de esta invención pueden prepararse como se revela
en los Ejemplos 1 a 13. El Ejemplo 14 presenta un método para
determinar la actividad de unión del receptor de la CRF (Ki),
mientras que el Ejemplo 15 está dirigido a un análisis para
detección sistemática de compuestos de esta invención para
actividad de la adenilatociclasa estimulada por la CRF.
Compuesto
1-1
Se cargaron 500 mL (3,29 moles) de malonato de
dietilo y 0,5 L de difeniléter en un recipiente de 5 L provisto de
un agitador mecánico. Se añadió a esta mezcla etóxido de sodio
(224,1 g, 3,29 moles) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó
a 175ºC y el etanol liberado se eliminó mediante una corriente de
gas nitrógeno. Después de 30 minutos se añadieron 416 mL de
3-aminocrotonato de etilo (3,29 moles), eliminando
el etanol adicional con una corriente de nitrógeno. Después de 30
minutos, el agitador mecánico ya no podía agitar la masa espumosa.
El matraz de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se
añadió metil-terc-butil éter (MTBE)
(1 L) mientras se trituraba el sólido granular. Se filtró el sólido
y se lavó con MTBE. Se añadió entonces el sólido a HCl concentrado
(200 mL) para solubilizar la mezcla. Se recogió entonces la mezcla
en 500 mL de cloroformo (3X), y se secó sobre sulfato de sodio. Se
concentró la mezcla a vacío para proporcionar una masa gomosa
naranja que se trituró con éter y se filtró, lavando de nuevo con
éter. El sólido resultante se recristalizó en etanol para dar el
éster de dihidroxipiridina 1-1 como agujas
rosáceas. (253,5 g, 39%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 5,84
(s, 1H), 4,43 (q, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,43 (t,3H).
Compuesto
1-2
A un matraz de fondo redondo de 3 L cargado con
el éster de piridina-diona
1-1(320 g, 1,617 moles) y trietilamina (490
mL, 3,5 moles) en 1 L cloruro de metileno, se añadió anhídrido
tríflico (950 g, 3,369 moles, diluido con 0,5 L de
CH_{2}Cl_{2}) a 0ºC mediante un embudo de adición durante 2
horas. Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó
durante 2 horas más. La reacción se detuvo con agua (0,5 L) y la
capa orgánica se lavó con HCl 1N (2 X 200 mL), salmuera (100 mL),
se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró sobre una almohadilla
de gel de sílice (80 X 120 mm) eluyendo con éter etílico. Se
eliminó el disolvente a vacío para dar el
bis-triflato 1-2 como un aceite
(789,6 g) GCMS T_{r} = 4,97 min, MS (70 eV, EI) m/z 461
(2), 433 (35), 416 (40), 284 (75).
Compuesto
1-3
A una mezcla del bis-triflato
1-2 (105,3 g, 228,4 mmoles) y trietilamina (48 mL,
176,8 mmoles) en acetonitrilo (300 mL) a 0ºC mediante embudo de
adición durante 2 horas. Se dejó calentarse la mezcla a temperatura
ambiente y se agitó durante 2 horas más. La mezcla de reacción se
diluyó entonces con cloruro de metileno (500 mL) y se lavó con HCl
1N (2 X 100 mL), salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de
magnesio y se filtró sobre una almohadilla de gel de sílice (50 X
80 mm) eluyendo con éter etílico. Se eliminó el disolvente a vacío y
el material resultante se cromatografió en gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo/hexanos 1:3 (R_{f}= 0,25). Se eliminó el
disolvente a vacío para dar la
4-amino-piridina 1-3
como un aceite incoloro (75,3 g, 176,8 mmoles, 77%). GCMS T_{r} =
7,56 min, MS (70 eV, EI) m/z 497 [M-29] (2),
483 (100), 439 (5).
Compuesto
1-4
A una disolución de la
4-amino-piridina 1-3
(75,3 g, 176,8 mmoles) en éter etílico (500 mL) a temperatura
ambiente, se añadió terc-butóxido de potasio (20,8
g, 185,6 mmoles) y se dejó agitar la mezcla durante 1 hora. La
mezcla se filtró para eliminar cualquier material hidrolizado. Se
eliminó el disolvente a vacío para dar la sal de potasio del éster
bicíclico 1-4 como un sólido amarillo brillante
(56,1 g). MS (M+1) 481.
Compuesto
1-5
El éster bicíclico 1-4 (56, 1 g)
se disolvió en HCI 4M en dioxano (100 mL) y se dejo agitar durante
2 horas a temperatura ambiente. Entonces se añadió HCl 4N y la
mezcla se calentó en un baño de aceite a 100ºC durante 12 horas. La
mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente y se neutralizó con
NaOH 1N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 X 100
mL), se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró sobre una
almohadilla de gel de sílice (50 X 80 mm) eluyendo con éter
etílico. Se eliminó el disolvente a vacío para dar la clorocetona
1-5 como un aceite que solidificó durante 2 días (24
g). GCMS T_{r} = 8,15 min, MS (70 eV, El) m/z 294 (7), 251
(100), 223 (17).
Compuesto
1-6
A la clorocetona 1-5 (1,98 g,
6,73 mmoles) disuelta en acetonitrilo, se añadió
2-cloro-4-metilanilina
y la mezcla se calentó a 80ºC en un baño aceite durante 4 horas.
El disolvente se eliminó entonces a vacío para dar la
2-anilino piridina 1-6 como un
aceite con un contenido de, aproximadamente, un 5% de impureza de
anilina (3,29 g). GCMS T_{r} = 12,09 min, MS (70 eV, EI)
m/z 399 (4), 364 (100), 292 (10), 266 (30). MS (M+1) 400.
Compuesto
1-7
A una mezcla de la 2-anilino
piridina bicíclica 1-6 (3,29 g, 8,25 mmoles),
trietilamina (11,5 mL, 82,5 mmoles) e hidrocloruro de metilamina
(2,78 g, 41,25 mmoles) en cloruro de metileno a 0ºC, se añadió,
gota a gota, tetracloruro titanio (16,5 mL, [1,0M] en
CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se dejó entonces llegar a temperatura
ambiente y se agitó en atmósfera inerte durante 12 horas. La
reacción se detuvo entonces con NaOH 1N a 0ºC, se extrajo con
cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró
sobre gel de sílice y se concentró a vacío. El aceite rojo
resultante se recogió entonces en metanol y se añadió borohidruro
de sodio en porciones (un gran exceso) hasta que el análisis por
TLC indicó una reacción completa. La reacción se detuvo entonces con
NaOH 1N, se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre sulfato
de magnesio, se filtró sobre gel de sílice y se concentró a vacío
para dar el compuesto metil-amino
1-7 como un aceite oscuro (2,54 g). MS (M+1)
415.
Compuesto
1-8
Al compuesto metil-amino
1-7 (15 mg, 0,036 mmoles) y trietilamina (0,072
mmoles) en cloruro de metileno a 0ºC, se añadió trifosgeno (0,036
mmoles) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se purificó entonces en gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo/hexanos 1:3 (R_{f}=0,10). Se
eliminó el disolvente a vacío para dar la urea cíclica
1-8 como un sólido blanco (5 mg). MS (M+1) 441.
Compuesto
2-1
Al compuesto metil-amino
1-7 (del Ejemplo 1, 15 mg, 0,036 mmoles) en etanol
absoluto a temperatura ambiente, se añadió
dimetilcianoditioiminocarbonato (0,072 mmoles). La reacción se
calentó en una placa calefactora a 80ºC en un recipiente sellado
durante 72 horas. La mezcla de reacción se purificó entonces en gel
de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos 1:3 (R_{f}= 0,10).
Se eliminó el disolvente a vacío para dar la
N-cianoguanidina 2-1 como un sólido
blanco (5 mg). MS (M+1) 465.
Compuesto
3-1
Al compuesto metil-amino
1-7 (del Ejemplo 1, 50 mg, 0,12 mmoles), disuelto
en etanol, se añadió KOH 4N (0,1 mL, 0,40 mmoles) y disulfuro de
carbono (1,5 mmoles).
La mezcla de reacción se calentó en una placa a
60ºC durante 12 horas. Se eliminó el disolvente a vacío y se
reemplazó por acetato de etilo, lavando con salmuera. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el producto se
purificó entonces en gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo/hexanos 1:3 (R_{f}= 0,45). Se eliminó el disolvente a
vacío para dar la tiourea cíclica 3-1 como un
sólido blanco (25 mg). MS (M+1) 457.
Compuesto
4-2
El compuesto 4-1 (0,095 mmoles) y
R_{5}NH_{2} (0,20 mL) se disolvieron en acetonitrilo (1 mL) y
se trataron con cianoborohidruro de sodio (25 mg). Se añadió ácido
acético (1 gota) y la mezcla se agitó durante 4 horas, se diluyó
con NaHCO_{3} acuoso (2 mL), y se extrajo con acetato de etilo (4
x 2 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron
(MgSO_{4}), se concentraron a vacío, y el residuo se recogió en
tolueno (1 mL) y se trató con una disolución de fosgeno en tolueno
(0,1 mL al 20%). Después de 18 horas, la disolución se concentró a
vacío y el residuo se purificó por TLC preparativo para dar la urea
4-2a. Un tratamiento similar del aducto de amina
intermedio con tiofosgeno produjo la tiourea
4-2b.
Compuesto
5-2
La cloropiridina 5-1 se disolvió
en THF y se añadió a una suspensión agitada de LAH en THF a -78ºC.
La mezcla se agitó durante 6 horas a esta temperatura y durante 1
hora a -30ºC. La mezcla se trató entonces, con prudencia, con agua,
NaOH acuoso al 15% y agua con agitación vigorosa. La mezcla se
calentó a temperatura ambiente y se filtró. El precipitado blanco
se lavó generosamente con acetato de etilo. Las porciones orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. La
purificación mediante cromatografía instantánea (flash) dio el
compuesto 5-2 deseado.
Compuesto
5-3
Se añadió DMSO (6 equivalentes) a una disolución
agitada de cloruro oxalilo (3 equivalentes) en diclorometano a
-70ºC. Después de 15 min, se añadió el alcohol 5-2
(1 equivalente) en diclorometano, seguido de trietilamina. La mezcla
se dejo calentarse a temperatura ambiente y se agitó durante 1
hora. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (75 mL), se
secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío. La purificación mediante
cromatografía instantánea dio el producto 5-3
deseado.
Compuesto
5-4
Se añadió bromuro de alquenilmagnesio en THF (1
equivalente) a una disolución agitada del aldehido
5-3 (1 equivalente) en THF a -78ºC. La mezcla se
agitó a esta temperatura durante 30 minutos, se calentó a
temperatura ambiente y se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso.
La mezcla se extrajo entonces con acetato de etilo y los extractos
combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. La
purificación mediante cromatografía instantánea dio el compuesto
5-4 deseado.
Compuesto
5-5
El compuesto 5-4 y
R_{6}NH_{2} (1 equivalente) en etanol (20 mL) se calentaron a
60ºC durante 16 horas. La mezcla se concentró, se recogió en
acetato de etilo (50 mL), se lavó con NaHCO_{3} acuoso (20 mL), se
secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se purificó en
una columna de gel de sílice (elución con acetato de etilo al 25%
en hexanos) para dar el compuesto 5-5.
Compuesto
5-6
La cetona 5-5 (0,16 mmoles),
ácido toluensulfónico monohidratado (30 mg, 0,16 mmoles) y
R_{1}NH_{2} (0,18 mmoles) se disolvieron en etanol (0,5 mL) y se
calentaron a 80ºC en un tubo sellado durante 20 horas. La mezcla
se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con NaHCO_{3} acuoso
(2 mL), y se extrajo con acetato de etilo (4 x 2 mL). Los extractos
orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se concentraron a
vacío, y el residuo se purificó por TLC preparativo para dar el
compuesto 5-6.
Compuesto
6-2
La cloropirimidina 6-1 se
disolvió en THF y se añadió a una suspensión agitada de LAH en THF
a -78ºC. La mezcla se agitó durante 6 horas a esta temperatura y
durante 1 hora a -30ºC. La mezcla se trató entonces, con prudencia,
con agua, NaOH acuoso al 15% y agua con agitación vigorosa. La
mezcla se calentó a temperatura ambiente y se filtró. El
precipitado blanco se lavó generosamente con acetato de etilo. Las
porciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía
instantánea dio el producto 6-2 deseado.
Compuesto
6-3
Se añadió DMSO (6 equivalentes) a una disolución
agitada de cloruro de oxalilo (3 equivalentes) en diclorometano a
-70ºC. Después de 15 min, se añadió el alcohol 6-2
(1 equivalente) en diclorometano, seguido de trietilamina. La
mezcla se dejó calentarse a temperatura ambiente y se agitó durante
1 hora. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (75 mL),
se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío. La purificación
mediante cromatografía instantánea dio el producto
6-3 deseado.
Compuesto
6-4
Se añadió bromuro de alquenilmagnesio (1
equivalente) en THF a una disolución agitada del aldehido
6-3 (1 equivalente) en THF a -78ºC. La mezcla se
agitó a esta temperatura durante 30 minutos, se calentó a
temperatura ambiente y se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso.
La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos
combinados are se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío.
La purificación mediante cromatografía instantánea dio el producto
6-4 deseado.
Compuesto
6-5
El compuesto 6-4 y
R_{6}NH_{2} (1 equivalente) en etanol (20 mL) se calentaron a
60ºC durante 16 horas. La mezcla se concentró, se recogió en
acetato de etilo (50 mL), se lavó con NaHCO_{3} acuoso (20 mL), se
secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se purificó en
una columna de gel de sílice (elución con acetato de etilo al 25%
en hexanos) para dar el compuesto 6-5.
Compuesto
6-6
La cetona 6-5 (0,16 mmoles),
ácido toluensulfónico monohidratado (30 mg, 0,16 mmoles) y
R_{1}NH_{2} (0,18 mmoles) se disolvieron en etanol (0,5 mL) y
se calentaron a 80ºC en un tubo sellado durante 20 horas. La mezcla
se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con NaHCO_{3} acuoso
(2 mL), y se extrajo con acetato de etilo (4 x 2 mL). Los extractos
orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se concentraron a
vacío, y el residuo se purificó por TLC preparativo para dar el
compuesto 6-6.
Compuesto
7-2
La cetona 7-1 (0,16 mmoles), urea
(30 mg) y ZnCl_{2} (25 mg) se calentaron a 200ºC durante 5 horas.
La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con
NaHCO_{3} acuoso (2 mL), y se extrajo con acetato de etilo (4 x 2
mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se
concentraron a vacío, y el residuo se purificó por TLC preparativo
para dar la urea 7.
Compuesto
7-3
La urea 7 (0,070 mmoles) y PCl_{5} (15 mg,
0,070 mmoles) se calentaron en tolueno a 90ºC durante 3 horas,
tiempo durante el cual se formó un sólido blanco. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente y se trató con R_{4}NH_{2} (0,10
mL). Se continuó agitando durante 30 min. La mezcla se diluyó con
NaHCO_{3} acuoso (2 mL), y se extrajo con acetato de etilo (4 x 2
mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se
concentraron a vacío, y el residuo se purificó por TLC preparativo
para dar la guanidina 8.
Compuesto
8-1
La urea 7-2 (del Ejemplo 7, 0,070
mmoles) y P_{4}S_{10} (50 mg) se calentaron en tolueno a 90ºC
durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se
diluyó con NaHCO_{3} acuoso (2 mL), y se extrajo con acetato de
etilo (4 x 2 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron
(MgSO_{4}), se concentraron a vacío, y el residuo se purificó por
TLC preparativo para dar la tiourea 8-1.
Compuesto
9-2
El compuesto 9-1 (0,095 mmoles) y
R_{5}NH_{2} (0,20 mL) se disolvieron en acetonitrilo (1 mL) y
se trataron con cianoborohidruro de sodio (25 mg). Se añadió ácido
acético (1 gota) y se agitó la mezcla durante 4 horas, se diluyó
con NaHCO_{3} acuoso (2 mL), y se extrajo con acetato de etilo (4
x 2 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron
(MgSO_{4}), se concentraron a vacío, y el residuo se recogió en
tolueno (1 mL) y se trató con una disolución de fosgeno en tolueno
(0,1 mL al 20%). Después de 18 horas, la disolución se concentró a
vacío y el residuo se purificó por TLC preparativo para dar la urea
9-2a. Un tratamiento similar del aducto de amina
intermedio con tiofosgeno produjo la tiourea
9-2b.
Compuesto
10-2
Trimetilsililetanol se trató con
n-butilitio a -78ºC en THF. Después de 15 minutos
se añadió la dicloropiridina 10-1 y la mezcla se
dejó calentarse a temperatura ambiente. La mezcla se calentó
entonces a 50ºC durante 2 horas. Tras enfriarse a temperatura
ambiente, la mezcla se vertió en NH_{4}Cl saturado y se extrajo
con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron
tres veces con agua y salmuera. La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a vacío. La purificación mediante
cromatografía instantánea dio el producto 10-2
deseado.
Compuesto
10-3
La cloropiridina 10-2 se disolvió
en THF y se añadió a una suspensión agitada de LAH en THF a -78ºC.
La mezcla se agitó durante 6 horas a esta temperatura y durante 1
hora a -30ºC. La mezcla se trató entonces, con prudencia, con agua,
NaOH acuoso al 15% y agua con agitación vigorosa. La mezcla se
calentó a temperatura ambiente y se filtró. El precipitado blanco se
lavó generosamente con acetato de etilo. Las porciones orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. La
purificación mediante cromatografía instantánea dio el producto
10-3 deseado.
Compuesto
10-4
Se añadió DMSO (6 equivalentes) a una disolución
agitada de cloruro de oxalilo (3 equivalentes) en diclorometano a
-70ºC. Después de 15 min, se añadió el alcohol 10-3
(1 equivalente) en diclorometano, seguido de trietilamina. La
mezcla se dejó calentarse a temperatura ambiente y se agitó durante
1 hora. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (75 mL),
se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío. La purificación
mediante cromatografía instantánea dio el producto
10-4 deseado.
\newpage
Compuesto
10-5
Se añadió bromuro de alquenilmagnesio en THF (1
equivalente) a una disolución agitada del aldehido
10-4 (1 equivalente) en THF a -78ºC. La mezcla se
agitó a esta temperatura durante 30 minutos, se calentó a
temperatura ambiente y se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso.
La mezcla se extrajo entonces con acetato de etilo y los extractos
combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. La
purificación mediante cromatografía instantánea dio el producto
10-5 deseado.
Compuesto
10-6
El alcohol alílico 10-5 se trató
con fluoruro de tetrabutilamonio en THF. Después de 1 hora la
mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con cloruro de
amonio saturado, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. La
mezcla bruta y N-oxido de
N-metilmorfolina (1,5 equivalentes) se disolvieron
en diclorometano y se agitaron en presencia de tamices moleculares
de 4 angstrom durante 20 minutos. Se añadió
per-rutenato detetrappropilamonio catalítico y la
mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se filtró (Celite) y se
concentró a vacío. La mezcla bruta se disolvió en 5 equivalentes de
diisopropiletilamina y se calentó a 50ºC durante 6 horas. La mezcla
resultante se concentró a vacío y la purificación mediante
cromatografía instantánea proporcionó el producto
10-6 deseado.
Compuesto
10-7
La cetona 10-6 (0,16 mmoles),
ácido toluensulfónico monohidratado (30 mg, 0,16 mmoles) y
R_{1}NH_{2} (0,18 mmoles) se disolvieron en etanol (0,5 mL) y
calentaron a 80ºC, en un tubo sellado, durante 20 horas. La mezcla
se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con NaHCO_{3} acuoso
(2 mL), y se extrajo con acetato de etilo (4 x 2 mL). El extractos
orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se concentraron a vacío, y
el residuo se purificó por TLC preparativo para dar el compuesto
10-7.
Compuesto
11-2
Se trató trimetilsililetanol con
n-butillitio a -78ºC en THF. Después de 15
minutos, se añadió la dicloropirimidina 11-1 y la
mezcla se dejó calentarse a temperatura ambiente. La mezcla se
calentó entonces a 50ºC durante 2 horas. Tras enfriarse a
temperatura ambiente la mezcla se vertió en NH_{4}Cl saturado y
se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y
se lavaron tres veces con agua y salmuera. La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a vacío. La purificación mediante
cromatografía instantánea dio el producto 11-2
deseado.
\newpage
Compuesto
11-3
Se disolvió la cloropirimidina
11-2 en THF y se añadió a una suspensión agitada de
LAH en THF a -78ºC. La mezcla se agitó durante 6 horas a esta
temperatura y durante 1 hora a -30ºC. La mezcla se trató entonces,
con prudencia, con agua, NaOH acuoso al 15% y agua con agitación
vigorosa. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se filtró.
El precipitado blanco se lavó generosamente con acetato de etilo.
Las porciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía
instantánea dio el producto 11-3 deseado.
Compuesto
11-4
Se añadió DMSO (6 equivalentes) a una disolución
agitada de cloruro de oxalilo (3 equivalentes) en diclorometano a
-70ºC. Después de 15 min, se añadió el alcohol 11-3
(1 equivalente) en diclorometano, seguido de trietilamina. La
mezcla se dejó calentarse a temperatura ambiente y se agitó durante
1 hora. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (75 mL),
se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío. La purificación
mediante cromatografía instantánea dio el producto
11-4 deseado.
Compuesto
11-5
Se añadió bromuro de alquenilmagnesio (1
equivalente) en THF a una disolución agitada del aldehido
11-4 (1 equivalente) en THF a -78ºC. La mezcla se
agitó a esta temperatura durante 30 minutos, se calentó a
temperatura ambiente y se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso La
mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados
se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. La purificación
mediante cromatografía instantánea dio el producto
11-5 deseado.
Compuesto
11-6
El alcohol alílico 11-5 se trató
con fluoruro de tetrabutilamonio en THF. Después de 1 hora la
mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con cloruro de
amonio saturado, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. La
mezcla bruta y N-oxido de
N-metilmorfolina (1,5 equivalentes) se disolvieron
en diclorometano y se agitaron en presencia de tamices moleculares
de 4 angstrom molecular durante 20 minutos. Se añadió
per-rutenato detetrappropilamonio catalítico y la
mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se filtró (Celite) y se
concentró a vacío. La mezcla bruta se disolvió en 5 equivalentes de
diisopropiletilamina y calentó a 50ºC durante 6 horas. La mezcla
resultante se concentró a vacío y la purificación mediante
cromatografía instantánea proporcionó el producto
11-6 deseado.
Compuesto
11-7
La cetona 11-6 (0,16 mmoles),
ácido toluensulfónico monohidratado (30 mg, 0,16 mmoles) y
R_{1}NH_{2} (0,18 mmoles) se disolvieron en etanol (0,5 mL) y
calentaron a 80ºC, en un tubo sellado, durante 20 horas. La mezcla
se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con NaHCO_{3} acuoso
(2 mL), y se extrajo con acetato de etilo (4 x 2 mL). Los extractos
orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se concentraron a
vacío, y el residuo se purificó por TLC preparativo para dar el
compuesto 11-7.
Compuesto
12-2
La cetona 12-1 (0,16 mmoles),
urea (30 mg) y ZnCl_{2} (25 mg) se calentaron a 200ºC durante 5
horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con
NaHCO_{3} acuoso (2 mL), y se extrajo con acetato de etilo (4 x 2
mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se
concentraron a vacío, y el residuo se purificó por TLC preparativo
para dar la urea 12-2.
\newpage
Compuesto
12-3
La urea 12-2 (0,070 mmoles) y
PCl_{5} (15 mg, 0,070 mmoles) se calentaron en tolueno a 90ºC
durante 3 horas tiempo durante el cual se formó un sólido blanco.
La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se trató con
R_{4}NH_{2} (0,10 mL). Se continuó agitando durante 30 min. La
mezcla se diluyó con NaHCO_{3} acuoso (2 mL), y se extrajo con
acetato de etilo (4 x 2 mL). Los extractos orgánicos combinados se
secaron (MgSO_{4}), se concentraron a vacío, y el residuo se
purificó por TLC preparativo para dar la guanidina
12-3.
Compuesto
13-2
La urea 13-1 (0,070 mmoles) y
P_{4}S_{10} (50 mg) se calentaron en tolueno a 90ºC durante 20
horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con
NaHCO_{3} acuoso (2 mL), y se extrajo con acetato de etilo (4 x 2
mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se
concentraron a vacío, y el residuo se purificó por TLC preparativo
para dar la tiourea 13-2.
Los compuestos de esta invención pueden ser
evaluados por la actividad de unión al receptor de la CRF por un
análisis de unión a un radioligando estándar, como describieron, en
líneas generales, DeSouza et al. (J. Neurosci. 7:
88-100, 1987). Utilizando varios ligandos de CRF
radiomarcados, el análisis puede usarse para evaluar la actividad
de unión de los compuestos de la presente invención con cualquier
subtipo de receptor de la CRF. En resumen, el análisis de unión
implica el desplazamiento de un ligando de CRF radiomarcado del
receptor de la CRF.
Más específicamente, el análisis de unión se
realiza en tubos Eppendorf de 1,5 mL usando, aproximadamente, 1 x
10^{6} células por tubo, transinfectadas de forma estable con
receptores humanos de la CRF. Cada tubo recibió, aproximadamente,
0,1 mL de tampón de análisis (por ejemplo, solución salina de
fosfato tamponada de Dulbecco, cloruro de magnesio 10 mM,
bacitracina 20 \muM) con o sin sauvagina sin marcar, urotensina I
o CRF (concentración final, 1 \muM) para determinar uniones no
específicas, 0,1 mL de
tirosina[^{125}I]-CRF ovina (concentración
final \sim200 pM o aproximadamente la K_{D} como se determinó
por el análisis dde Scatchard) y 0,1 mL de una suspensión de
membranas de células que contenían el receptor de la CRF. La mezcla
se incubó durante dos horas a 22ºC seguido de la separación por
centrifugación de los radioligandos unidos y libres. Tras dos
lavados de los pelets, los tubos se cortaron justo por encima de
los pelets y se controló la radiactividad en un contador gamma a,
aproximadamente, el 80% de eficacia. Todos los datos de
radioligandos unidos pueden analizarse usando el programa LIGAND de
Munson y Rodbard de ajuste de curvas no lineales por mínimos
cuadrados (Anal. Biochem. 107: 220, 1990).
Los compuestos de la presente invención se pueden
evaluar también por varias pruebas funcionales. Por ejemplo, los
compuestos de la presente invención pueden ser detectados
sistemáticamente por la actividad de la adenilatociclasa
estimulada por la CRF. Un análisis para la determinación de la
actividad de la adenilatociclasa estimulada por la CRF puede
realizarse como describieron, en líneas generales, Battaglia et al.
(Synapse 1: 572, 1987), con modificaciones para adaptar el
análisis a las preparaciones de células enteras.
Más específicamente, la mezcla de análisis
estándar puede contener lo siguiente en un volumen final de 0,5
mL: L-glutamina 2 mM, HEPES 20 mM, e IMBX 1 mM en
tampón DMEM. En estudios de estimulación, las células enteras, con
los receptores de la CRF transinfectados, se colocan en placas de
24 pocillos y se incuban durante 1 h a 37ºC con varias
concentraciones de péptidos relacionados y no relacionados con la
CRF para establecer el perfil del orden farmacológico del subtipo
concreto de receptores. Tras la incubación, se aspira el medio, los
pocillos se aclaran una vez suavemente con medio fresco y el medio
aspirado. Para determinar la cantidad de cAMP intracelular, se
añade a cada pocillo 300 \muL de una disolución de etanol al 95%
y ácido clorhídrico acuoso 20 mM, y se incuban las suspensiones
resultantes a -20ºC durante 16 a 18 horas. La solución se elimina a
tubos Eppendorf de 1,5 mL y los pocillos se lavan con 200 \muL
más de etanol/ácido clorhídrico acuoso y se reúnen con la primera
fracción. Las muestras se liofilizan y después se resuspenden con
500 \muL de tampón de acetato de sodio. La medida del cAMP en las
muestras se realiza usando un único kit de anticuerpos de
Biomedical Technologies Inc. (Stoughton, MA). Para la valoración
funcional de los compuestos, una única concentración de CRF o de
péptidos relacionados que causan el 80% de la estimulación de la
producción de cAMP, se incuban junto con varias concentraciones de
compuestos que compiten (10^{-12} a 10^{-6} M).
Se apreciará que, aunque las realizaciones
específicas de la invención se han descrito en la presente memoria
con intención de ilustrar, pueden hacerse varias modificaciones sin
apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por
consiguiente, la invención no está limitada, excepto por las
reivindicaciones adjuntas.
Claims (23)
1. Un compuesto que tiene la siguiente estructura
(I):
o un estereoisómero, profármaco o su sal
farmacéuticamente aceptable, en la
que:
X es nitrógeno o CR_{3};
Z es O, S, o NR_{4};
Y es N, NR_{5} u O;
A es O, S, o NR_{6};
"- - - -" representa un doble enlace
opcional;
R es un sustituyente opcional que, en cada
aparición es, por separado, alquilo, arilo, heteroarilo,
alquilidenilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en el que m es 0,
1, 2 ó 3 y representa el número de sustituyentes R;
R_{1} es alquilo, alquilo sustituido, arilo,
arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
R_{2} es hidrógeno, alquilo, alquilo
sustituido, alcoxi o tioalquilo;
R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo o alquilo
sustituido;
R_{4} es hidrógeno, ciano, nitro, alquilo o
alquilo sustituido;
R_{5} es hidrógeno, alquilo o alquilo
sustituido; y
R_{6} es hidrógeno, alquilo, alquilo
sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo
sustituido.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
X es CR_{3}.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
X es nitrógeno.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
A es O.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
A es S.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
A es NR_{6}.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que
R_{6} es alquilo.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
Y es N.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
Y es NR_{5}.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en el
que R_{5} es alquilo.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que Y es O.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que Z es O.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que Z es S.
14. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que Z es NR_{4}.
15. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{1} es arilo sustituido.
16. El compuesto de la reivindicación 15, en el
que R_{1} es fenilo sustituido.
17. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{2} es alquilo.
18. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que m es 0.
19. Una composición que comprende un compuesto de
la reivindicación 1, en combinación con un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
20. Un compuesto de la reivindicación 1, para uso
en un método para tratar un trastorno que se manifiesta con
hipersecreción de CRF en un animal de sangre caliente, que
comprende administrar al animal una cantidad eficaz de la
composición de la reivindicación 19.
21. Un compuesto según la reivindicación 20, para
uso en el método de la reivindicación 20, en el que el trastorno es
ictus.
22. Un compuesto según la reivindicación 20, para
uso en el método de la reivindicación 20, en el que el trastorno es
depresión.
23. Un compuesto según la reivindicación 20, para
uso en el método de la reivindicación 20, en el que el trastorno es
ansiedad.
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