ES2207748T3 - Sistemas conservantes para composiciones farmaceuticas que contienen ciclodextrinas. - Google Patents

Sistemas conservantes para composiciones farmaceuticas que contienen ciclodextrinas.

Info

Publication number
ES2207748T3
ES2207748T3 ES97936482T ES97936482T ES2207748T3 ES 2207748 T3 ES2207748 T3 ES 2207748T3 ES 97936482 T ES97936482 T ES 97936482T ES 97936482 T ES97936482 T ES 97936482T ES 2207748 T3 ES2207748 T3 ES 2207748T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
preservative
alkyl
compound
weight
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES97936482T
Other languages
English (en)
Inventor
Ernesto J. Castillo
Ramon L. Espino
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alcon Research LLC
Original Assignee
Alcon Manufacturing Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alcon Manufacturing Ltd filed Critical Alcon Manufacturing Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2207748T3 publication Critical patent/ES2207748T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)

Abstract

SE DESCUBREN SISTEMAS CONSERVANTES UTILES EN COMPOSICIONES FARMACEUTICAS ACUOSAS QUE CONTIENEN UN INGREDIENTE ACTIVO Y UNA CLICLODEXTRINA. LOS SISTEMAS CONSERVANTES COMPRENDEN ACIDO BORICO Y UNO O MAS COMPUESTOS SELECCIONADOS DEL GRUPO CONSISTENTE EN COMPUESTOS DE HALURO DE BENZALCONIO C16 , COMPUEST OS DE AMONIO CUATERNARIO POLIMERICOS Y DERIVADOS DE FOSFOLIPIDOS DE ALQUILEN GLICOL DE AMONIO CUATERNARIO DE LA ESTRUCTURA (I), EN LOS QUE A + B = 3; R1 ES ALQUILO O ALQUILENO C8-C22 ; X ES NH, O O CH2 ; R2 ES ALQUILO C2-C6 ; CADA UNO DE R3 ES INDEPENDIENTEMENTE AL QUILO O ALQUILENO C1-C12 ; E Y ES VACIO O ALQUILO O ALQUILENO C1-C6 ; Y SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS.

Description

Sistemas conservantes para composiciones farmacéuticas que contienen ciclodextrinas.
Fundamentos de la invención 1. Campo de la invención
La presente invención se refiere de manera general a la conservación antimicrobiana de composiciones farmacéuticas acuosas. En particular, la presente invención se refiere a la conservación antimicrobiana de composiciones farmacéuticas que contienen ciclodextrinas.
2. Descripción de la técnica relacionada
Se sabe que las ciclodextrinas poseen varios usos en formulaciones farmacéuticas. Por ejemplo, se sabe que las ciclodextrinas incrementan la solubilidad de compuestos de fármacos insolubles o escasamente solubles, incrementan la estabilidad de fármacos químicamente lábiles en formulaciones farmacéuticas, e incrementan la comodidad o enmascaran el sabor de fármacos activos. Véase la Patente U.S. Nº 4.727.064 (Pitha) y el documento EP 0 149 197 B1 (Janssen Pharmaceutica N.V.).
Ha habido varios intentos de derivar las ciclodextrinas con el fin de disminuir la toxicidad o incrementar la solubilidad. Por ejemplo, la hidroxipropil-beta-ciclodextrina es un derivado que ha mostrado tener una toxicidad relativamente baja y una solubilidad acuosa alta comparada con el compuesto principal, beta-ciclodextrina. Además del derivado hidroxipropílico de la beta ciclodextrina, se conocen diversos otros derivados de la ciclodextrina. Véanse, por ejemplo, las Patentes U.S. Nos. 5.376.645 (Stella et al.) y 4.870.060 (Muller).
Típicamente, los productos farmacéuticos multidosis contienen conservantes con el fin de mantener la esterilidad después de la apertura y durante el uso. La conservación de formulaciones que contienen ciclodextrina puede presentar problemas especiales. Por ejemplo, Loftsson et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 18 (13), 1477-1484 (1992), han investigado las interacciones entre varios conservantes usados comúnmente y la 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina (HP\betaCD). Loftsson et al. informan de que las interacciones fueron dobles: (i) la molécula de conservante puede desplazar a una molécula de fármaco de la cavidad de la ciclodextrina, reduciendo así los efectos solubilizantes de la ciclodextrina; y (ii) la actividad antimicrobiana del conservante puede ser reducida por la formación de complejos de inclusión conservante-ciclodextrina. Específicamente, Loftsson et al. informan de que el clorobutanol, el metilparabeno y el propilparabeno tienen poca o ninguna actividad conservante en las disoluciones de HP\betaCD ensayadas. Adicionalmente, Loftsson et al. encontraron que el cloruro de benzalconio (con la posible excepción del microorganismo Ps. aeuroginosa) y el gluconato de clorhexidina poseían una actividad conservante significativa. En contraste, Simpson, FEMS Microbiology Letters, 90, 197-200 (1992), informa de que las ciclodextrinas pueden inactivar la actividad antimicrobiana de ciertos compuestos de amonio cuaternario. Véase también Miyajima et al., Chem. Pharm. Bull., 35(1), 389-393 (1987), que contemplan la interacción de sales de alquilamonio de cadena corta con ciclodextrinas en disoluciones acuosas, que concluyeron que las \alpha-, \beta-, y \gamma-ciclodextrinas forman complejos con las sales de alquilamonio que tienen grupos alquílicos más largos que el n-butilo, n-hexilo, y n-decilo, respectivamente.
El cloruro de benzalconio (CBA) es el conservante más popular para preparaciones de fármacos oftalmológicos. El CBA, como se define en United States Pharmacopeia XIX, es una mezcla de cloruros de alquilbenzildimetilamonio con cadenas alquílicas u homólogos que comienzan con n-C_{8}H_{17} y se extienden hasta homólogos superiores de cadenas alquílicas C_{10}, C_{12}, C_{14}, y C_{16}. Se describen composiciones que contienen una ciclodextrina y cloruro de benzalconio en el documento JP 8175974 (941226). En nuestros intentos de conservar formulaciones farmacéuticas que contienen una ciclodextrina con CBA, sin embargo, hemos encontrado que las interacciones ciclodextrina-conservante pueden reducir significativamente o inactivar la eficacia conservante del CBA, cuando el CBA se emplea a niveles no tóxicos.
El documento EP 0 119 737 A2 (Takeda Chem. Ind., Ltd.) describe composiciones farmacéuticas acuosas que comprenden, como ingrediente activo, una ciclodextrina, y un derivado del fenol como conservante. El derivado del fenol tiene la fórmula
1
donde R es alquilo, X es halógeno, n es un número entero de 0 a 2, y m es un número entero de 1 a 3. Según esta referencia, las formulaciones que contenían una ciclodextrina y un derivado del parabeno (metil-, etil-, propil-, y butilparabeno) sufrieron una disminución significativa en la actividad antimicrobiana del conservante, mientras que las formulaciones que contenían una ciclodextrina y un derivado del fenol de la fórmula anterior no.
El documento JP 60149530 A (Takeda Chem. Ind. Ltd.) describe composiciones acuosas de un agente principal y una ciclodextrina donde las composiciones contienen como conservante un derivado de la clorhexidina de fórmula
A --- NH --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{NH}}
--- NH --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{NH}}
--- NH --- (CH_{2})_{N} --- NH --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{NH}}
--- NH --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{NH}}
--- NH --- A
donde A es [independientemente] fenilo sustituido o sin sustituir; n es 3-9; y la cadena de polimetileno puede estar interrumpida por un átomo de oxígeno o un anillo aromático.
El documento JP 01016728 A (Santen Seiyaku KK) describe preparaciones acuosas antisépticas que contienen un fármaco, una ciclodextrina y un tensioactivo catiónico como conservante. Añadiendo una ciclodextrina o un derivado de la ciclodextrina, se pueden combinar tensioactivos catiónicos comúnmente incompatibles con ciertos fármacos. Los tensioactivos catiónicos descritos son el cloruro de benzalconio, el cloruro de bencetonio o el gluconato de clorhexidina. Los fármacos descritos incluyen hialuronato sódico, hidrocloruro de pilocarpina, cloruro de lisosima, sulfato de condroitina Na_{2}, gliciretinato, pirenoxina, cromoglicato sodico, y dimetilisopropilazulenosulfato sódico.
El documento JP 3016547 A (Wakamoto Pharm. Co. Ltd.) describe composiciones de gotas oculares que contienen diclofenaco sódico y un compuesto de ciclodextrina soluble en agua. La referencia también describe que estas composiciones pueden conservarse usando cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio y gluconato de clorhexidina como tensioactivos catiónicos; metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno y butilparabeno como parabenos; y alcohol feniletílico y alcohol bencílico como alcoholes.
Si bien su eficacia conservante antimicrobiana no se reduce significativamente por interacciones con ciclodextrinas, el alcohol bencílico o el feniletílico y los conservantes de parabeno pueden presentar citotoxicidad, pérdida por evaporación, problemas en la comodidad y/o en la estabilidad. Son deseables otros compuestos o sistemas capaces de conservar eficazmente las formulaciones farmacéuticas que contienen ciclodextrinas.
Resumen de la invención
Según la presente invención, las composiciones farmacéuticas acuosas que contienen un compuesto farmacéuticamente activo y una ciclodextrina se pueden conservar usando un sistema conservante que comprende una combinación de ácido bórico y uno o más compuestos seleccionados del grupo consistente en compuestos de haluro de benzalconio C_{16}, compuestos poliméricos de amonio cuaternario, y derivados fosfolípidos de alquilenglicolamonio cuaternario, en los que se excluyen las composiciones que comprenden CBA como conservante (que se define como una mezcla de cloruros de alquilbencildimetilamonio con cadenas alquílicas u homólogos que comienzan con n-C_{8}H_{17} y se extienden hasta homólogos superiores de cadenas alquílicas C_{10}, C_{12}, C_{14} y C_{16}).
Así, la presente invención se refiere a composiciones acuosas que contienen un compuesto de un fármaco farmacéuticamente activo, una ciclodextrina, y un sistema conservante como el descrito anteriormente. La presente invención también se refiere a un método para conservar composiciones farmacéuticas acuosas que contienen una ciclodextrina, en el que el método comprende añadir a la composición un sistema conservante del tipo descrito anteriormente.
Entre otros factores, la presente invención está basada en el descubrimiento de que, a diferencia del CBA, los compuestos de haluro de benzalconio C_{16}, los compuestos de amonio cuaternario poliméricos y los derivados fosfolípidos de alquilenglicolamonio cuaternario no interactúan con las ciclodextrinas de un modo que reduzca significativamente o elimine su actividad conservante antimicrobiana.
Descripción detallada de la invención
Las composiciones acuosas de la presente invención comprenden un compuesto de un fármaco farmacéuticamente activo, una ciclodextrina, y un sistema conservante, en el que el sistema conservante comprende una combinación de ácido bórico y uno o más compuestos seleccionados del grupo consistente en compuestos de haluro de benzalconio C_{16}, compuestos poliméricos de amonio cuaternario, y derivados fosfolípidos de alquilenglicolamonio cuaternario, en los que se excluyen las composiciones que comprenden CBA como conservante (que se define como una mezcla de cloruros de alquilbencildimetilamonio con cadenas alquílicas u homólogos que comienzan con n-C_{8}H_{17} y se extienden hasta homólogos superiores de cadenas alquílicas C_{10}, C_{12}, C_{14} y C_{16}).
Los compuestos de haluro de benzalconio C_{16} útiles en las composiciones de la presente invención tienen la siguiente estructura
2
donde X = Cl, Br, I, o F. Estos compuestos son conocidos en la técnica y o bien están disponibles comercialmente o bien se pueden preparar usando métodos conocidos. El compuesto de haluro de benzalconio C_{16} más preferido es el cloruro de benzalconio C_{16}. El compuesto de haluro de benzalconio C_{16} se usa típicamente en las composiciones de la presente invención en una cantidad de 0,001% a 1%, preferiblemente de 0,01 a 0,5%. La concentración más preferida de los compuestos de haluro de benzalconio C_{16} en las composiciones de la presente invención es alrededor de 0,02%. (A menos que se indique de otra manera, todos los porcentajes referidos en la presente memoria son en base a peso/peso).
Los compuestos poliméricos de amonio cuaternario útiles en las composiciones de la presente invención son los que tienen un efecto antimicrobiano y que son farmacéuticamente aceptables. Los compuestos poliméricos de amonio cuaternario más preferidos son los conocidos como poliquaternium-1, conocidos también como Polyquad® o Onamer M®, con un peso molecular medio numérico entre 2.000 y 30.000. Preferiblemente, el peso molecular medio numérico del poliquaternium-1 está entre 3.000 y 14.000.
Los compuestos poliméricos de amonio cuaternario se usan generalmente en las composiciones de la presente invención en una cantidad de 0,001 a 3%, preferiblemente de 0,001 a 0,1%. La concentración de los compuestos poliméricos de amonio cuaternario más preferida es alrededor de 0,01%.
Los derivados fosfolípidos de alquilenglicolamonio cuaternario útiles en las composiciones de la presente invención incluyen los que tienen la estructura
3
donde a + b = 3; R^{1} es un alquilo o alquileno C_{8}-C_{22}; X es NH, O o CH_{2}; R^{2} es alquilo C_{2}-C_{6}; cada R^{3} es independientemente alquilo o alquileno C_{1}-C_{12}; e Y no es nada o es alquilo o alqueno C_{2}-C_{6}. Además de la forma ácida de la estructura mostrada anteriormente, las sales farmacéuticamente aceptables de la forma ácida también están dentro del alcance de la presente invención. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de cloruro sódico, cloruro potásico, y calcio y magnesio de la estructura mostrada anteriormente. Los preferidos son los siguientes fosfolípidos sintéticos: cloruro fosfato de cocamidopropilpropilenglicoldimonio (sal de cloruro sódico donde R^{1} es una mezcla de ácido graso de aceite de coco; X es NH; R^{2} es propilo; R^{3} es metilo; e Y es CH_{2}); cloruro de borrajaamidopropilfosfatidilpropilenglicoldimonio (sal de cloruro sódico donde R^{1} es una mezcla alquílica de ácido graso de aceite de borraja; X es NH; R^{2} es propilo; R^{3} es metilo; e Y es CH_{2}); y cloruro de cocofosfa-tidilpropilenglicoldimonio (sal de cloruro sódico donde R^{1} es una mezcla alquílica de ácido graso de aceite de coco; X es O; R^{2} es propilo; R^{3} es metilo; e Y es CH_{2}). Los compuestos fosfolípidos descritos anteriormente se pueden sintetizar usando técnicas conocidas. Los tres fosfolípidos preferidos están disponibles comercialmente en, por ejemplo, MONA Industries, Patterson, New Jersey.
La cantidad de derivados fosfolípidos de alquilenglicol-amonio cuaternario en las composiciones de la presente invención puede variar de 0,01 a 2%, preferiblemente de 0,03 a 1,5%. Cuando se emplean concentraciones que se aproximan a los límites superiores de estos intervalos en composiciones destinadas al contacto con tejidos sensibles, tales como formulaciones oftálmicas administrables tópicamente, la comodidad de las composiciones puede reducirse y pueden necesitarse ingredientes que incrementan la comodidad adicionales (tales como los emolientes típicos en la industria oftálmica: polietilenglicol, hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, etc.).
El ácido bórico usado en las composiciones de la presente invención incluye no sólo ácido bórico, sino también sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. Por consiguiente, como se usa en la presente memoria, "ácido bórico" se refiere a ácido bórico y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. En general, se usa una cantidad de 0,3 a 5% de ácido bórico en las composiciones de la presente invención. Se prefiere usar de 0,3 a 3,0%, y lo más preferido es usar de 0,5 a 2,0%.
Las ciclodextrinas adecuadas para usar en las composiciones de la presente invención incluyen ciclodextrinas y derivados de la ciclodextrinas farmacéuticamente aceptables. Se prefieren las ciclodextrinas no iónicas. Las más preferidas son los derivados alquílicos, tales como la hidroxipropil-beta-ciclodextrina. Generalmente, la concentración de ciclodextrinas presente en las composiciones de la presente invención varía de 0,5 a 20%, preferiblemente 
\hbox{de 1 a 10%.}
Se puede incluir cualquier agente farmacéutico en las composiciones de la presente invención, particularmente tanto agentes cargados positivamente como neutros (los agentes cargados negativamente forman complejos indeseables con el ingrediente conservante, cargado positivamente). Por ejemplo, los agentes farmacéuticos que se pueden incorporar en las composiciones de la presente invención incluyen, pero no están limitados a ellos, las formas racémicas y enantiómeras y sales farmacéuticamente aceptables, amidas, ésteres y pro-fármacos, de los siguientes tipos de fármacos: adrenocorticoides, glucocorticoides, anticoagulantes, anticonvulsionantes, antidepresivos, antidiabéticos, antihistaminas, descongestionantes, agentes antitiroides, antimuscarínicos, etc. Los preferidos son los agentes oftálmicos que incluyen agentes antiglaucoma, tales como los inhibidores de la anhidrasa carbónica, prostaglandinas y derivados de las prostaglandinas; agentes antiinflamatorios, que incluyen, pero no están limitados a ellos, los clasificados como ácidos aril- o heteroaril- alcanoicos, tales como el diclofenaco, bromfenaco, flurbiprofeno, suprofeno, ketorolaco, indometacina y ketoprofeno; agentes antibacterianos y antiinfecciosos, tales como sulfacetamida sódica, penicilinas y cefalosporinas; agentes midriáticos y cicloplégicos, tales como la fenilefrina, hidroxianfetamina, tropicamida; y agentes de diagnóstico tales como la fluoresceína sódica. También se pueden usar combinaciones de agentes farmacéuticos en las composiciones de la presente invención.
Las composiciones acuosas de la presente invención pueden incluir adicionalmente otros componentes farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, pueden añadirse agentes que incrementan la comodidad, tampones, tensioactivos, agentes de tonicidad, antioxidantes, agentes quelantes, agentes adherentes, agentes complejantes, y agentes modificadores de la viscosidad, que incluyen polímeros que sufrirán una transición sol a gel tras la exposición a estímulos físicos o químicos, tales como cambios en el pH, en la concentración iónica, y/o en la temperatura, a las composiciones de la presente invención como se desee o sea necesario.
Las composiciones de la presente invención pueden formularse según técnicas conocidas en la técnica y administrarse en diversas formas. Por ejemplo, las composiciones de la presente invención pueden formularse por administración parenteral, oral o tópica. Se prefieren las composiciones oftálmicas administrables tópicamente.
Ejemplo 1
Se prepararon las siguientes formulaciones, En la Tabla 1, más adelante, "CBA" significa cloruro de benzalconio. "CBA C_{12}" significa el homólogo C_{12} del cloruro de benzalconio (cloruro de dodecilbenzalconio). "CBA C_{14}" significa el homólogo C_{14} del cloruro de benzalconio (cloruro de tetradecilbenzalconio). "CBA C_{16}" significa el homólogo C_{16}del cloruro de benzalconio (cloruro de hexadecilbenzalconio). "HP\betaCD" significa hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
Las formulaciones A, B, C, F, G, H, I, J, M, N, O y Q son formulaciones comparativas.
TABLA 1
4
TABLA 1 (continuación)
5 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Además de las formulaciones de suprofeno que aparecen en la Tabla 1 anterior, se prepararon también las formulaciones de betaxolol mostradas en la Tabla 2, más adelante. La formulación AB es una formulación comparativa.
6
Ejemplo 3
Se determinó la eficacia antimicrobiana del conservante de las composiciones de los Ejemplos 1 y 2 usando un ensayo que desafía la actividad fisiológica de un organismo de acuerdo con los métodos descritos en la United States Pharmacopeia (USP) y la European Pharmacopeia (Ph.Eur.). Las muestras se inocularon con niveles conocidos de bacterias vegetativas gram-positivas (Staphylococcus aureus ATCC 6538) y gram-negativas (Pseudomonas aeuroginosa ATCC 9027 y Scherichia coli ATCC 8739), levadura (Candida albicans ATCC 10231) y moho (Aspergillus niger ATCC 16404) y se muestreó a intervalos especificados para determinar si el sistema conservante antimicrobiano era capaz de matar o inhibir la propagación de los organismos introducidos a propósito en la formulación. A pesar del hecho de que las composiciones de la presente invención no están limitadas a preparaciones oftálmicas, se usaron patrones de eficacia conservante USP y/o Ph.Eur. para preparaciones oftálmicas, con propósito de comparar la actividad antimicrobiana de las composiciones de ensayo. Como se muestra en la Tabla 3, se empleó una lista abreviada de transcursos de tiempo. Basándose en los datos recogidos, se hicieron determinaciones proyectadas de aceptación/rechazo, comparando las reducciones logarítmicas en las respectivas poblaciones de organismos con los patrones mostrados en la Tabla 3.
TABLA 3 Lista abreviada de requerimientos de eficacia conservante resumidos para composiciones oftálmicas Para bacterias:
Reducción logarítmica de población del organismo
Transcurso de tiempo USP Ph.Eur. A (Objetivo) PH.Eur. B (Min)
6 horas - 2 -
24 horas - 3 1
7 días 3 - 3
Para hongos:
Transcurso de tiempo USP Ph.Eur. A (Objetivo) PH.Eur. B (Min)
7 días - 2 1
- = Sin requerimiento para este transcurso de tiempo
Los resultados de eficacia conservante para las formulaciones del Ejemplo 1 se muestran en la Tabla 4 más adelante, y los de las formulaciones del Ejemplo 2 se muestran en la Tabla 5 más adelante.
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 4 Resultados del ensayo proyectado de eficacia conservante para las Formulaciones del Ejemplo 1
7
TABLA 5 Resultados del ensayo proyectado de eficacia conservante para las Formulaciones del Ejemplo 2
8
Como se ilustra en la Tabla 4, las formulaciones que contienen HP\betaCD y un sistema conservante que comprende ácido bórico y un compuesto conservante seleccionado del grupo consistente en compuestos de haluro de benzalconio C_{16}, compuestos poliméricos de amonio cuaternario, y compuestos fosfolípidos de alquilaminopropilenglicol (Formulaciones D, E, K, L, P y R) poseen una eficacia conservante superior comparada con las formulaciones que contienen HP\betaCD, ácido bórico, y otros conservantes, tales como CBA, cloruro de benzalconio C_{12} o C_{14}, etc. (Formulaciones A, B, C, F, J, M, N, y O). Las formulaciones G, H e I (que contenían todas ácido bórico y CBA), también rindieron bien en el ensayo de eficacia conservante, pero ninguna de estas formulaciones contenía HP\betaCD.
Como se muestra en la Tabla 5, la Formulación AA (sistema conservante = polyquaternium-1 y ácido bórico) posee una eficacia conservante superior comparada con la formulación AB (sistema conservante = ácido bórico y CBA). La formulación AC (sistema conservante = ácido bórico y cloruro fosfato de cocamidopropil PG-dimonio) no cumplía los patrones de eficacia conservante, aunque las Formulaciones P y Q en la Tabla 4 (que contienen un activo diferente pero el mismo sistema conservante) fueron capaces de cumplir los patrones de eficacia.

Claims (18)

1. Una composición farmacéutica acuosa, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente farmacéuticamente activo, una ciclodextrina y una cantidad eficaz como conservante de una combinación de ácido bórico y un compuesto conservante seleccionado del grupo consistente en compuestos de haluro de benzalconio C_{16}, compuestos poliméricos de amonio cuaternario y derivados de un ácido fosfolípido de alquilenglicol-amonio cuaternario de la siguiente estructura
9
donde a + b = 3; R^{1} es un alquilo o alqueno C_{8}-C_{22}; X es NH, O o CH_{2}; R^{2} es alquilo C_{2}-C_{6}; cada R^{3} es independientemente alquilo o alqueno C_{1}-C_{12}; e Y no es nada o es alquilo o alqueno C_{1}-C_{6}; y sus sales farmacéuticamente aceptables,
en la que se excluyen las composiciones que comprenden CBA como conservante (que se define como una mezcla de cloruros de alquilbencildimetilamonio con cadenas alquílicas u homólogos que comienzan con n-C_{8}H_{17} y se extienden hasta homólogos superiores de cadenas alquílicas C_{10}, C_{12}, C_{14}, y C_{16}).
2. La composición de la reivindicación 1, en la que el compuesto conservante es un haluro de benzalconio C_{16} y el haluro se selecciona del grupo consistente en cloruro, bromuro, ioduro, y fluoruro.
3. La composición de la reivindicación 2, en la que la concentración del compuesto conservante es de 0,001% a 1% (peso/peso).
4. La composición de la reivindicación 1, en la que el compuesto conservante es un compuesto polimérico de amonio cuaternario.
5. La composición de la reivindicación 4, en la que el compuesto polimérico de amonio cuaternario es poliquaternium-1.
6. La composición de la reivindicación 5, en la que la concentración del compuesto conservante es de 0,001 a 3% (peso/peso).
7. La composición de la reivindicación 6, en la que la concentración del compuesto conservante es de 0,001 a 0,1% (peso/peso).
8. La composición de la reivindicación 1, en la que el compuesto conservante se selecciona del grupo consistente en cloruro fosfato de cocamidopropil-propilenglicoldimonio, cloruro de borrajaamidopropilfosfatidilpropilenglicoldimonio, y cloruro de cocofosfatidilpropilenglicoldimonio.
9. La composición de la reivindicación 8, en la que la concentración del compuesto conservante es de 0,01 a 2% (peso/peso).
10. La composición de la reivindicación 1, en la que la concentración de ácido bórico es de 0,3 a 5 por ciento en peso.
11. La composición de la reivindicación 1, en la que la concentración de ciclodextrina es de 0,5 a 20% (peso/peso).
12. La composición de la reivindicación 11, en la que la ciclodextrina es hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
13. Un método para conservar una composición farmacéutica acuosa, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente farmacéuticamente activo y una ciclodextrina, en el que el método comprende añadir una cantidad eficaz como conservante de una combinación de ácido bórico y un compuesto conservante seleccionado del grupo consistente en compuestos de haluro de benzalconio C_{16}, compuestos poliméricos de amonio cuaternario, y derivados fosfolípidos de alquilenglicolamonio cuaternario de la siguiente estructura
10
donde a + b = 3; R^{1} es un alquilo o alqueno C_{8}-C_{22}; X es NH, O o CH_{2}; R^{2} es alquilo C_{2}-C_{6}; cada R^{3} es independientemente alquilo o alqueno C_{1}-C_{12}; e Y no es nada o es alquilo o alqueno C_{1}-C_{6}; y sus sales farmacéuticamente aceptables,
en el que se excluyen los métodos que comprenden añadir una cantidad eficaz como conservante de una combinación de ácido bórico y CBA (que se define como una mezcla de cloruros de alquilbencildimetilamonio con cadenas alquílicas u homólogos que comienzan con n-C_{8}H_{17} y se extienden hasta homólogos superiores de cadenas alquílicas C_{10}, C_{12}, C_{14}, y C_{16}).
14. El método de la reivindicación 13, en el que el compuesto conservante es un haluro de benzalconio C_{16} y el haluro se selecciona del grupo consistente en cloruro, bromuro, ioduro, y fluoruro.
15. El método de la reivindicación 13, en el que el compuesto conservante es un compuesto polimérico de amonio cuaternario.
16. El método de la reivindicación 15, en el que el compuesto polimérico de amonio cuaternario es poliquaternium-1.
17. El método de la reivindicación 13, en el que el compuesto conservante se selecciona del grupo consistente en cloruro fosfato de cocamidopropil-propilenglicol-dimonio, cloruro de borrajaamidopropilfosfatidilpropilenglicol-dimonio, y cloruro de cocofosfatidilpropilenglicol-dimonio.
18. El método de la reivindicación 13, en el que la concentración de ciclodextrina es de 0,5 a 20% (peso/peso).
ES97936482T 1996-08-09 1997-08-08 Sistemas conservantes para composiciones farmaceuticas que contienen ciclodextrinas. Expired - Lifetime ES2207748T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2245396P 1996-08-09 1996-08-09
US22453P 1996-08-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2207748T3 true ES2207748T3 (es) 2004-06-01

Family

ID=21809676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES97936482T Expired - Lifetime ES2207748T3 (es) 1996-08-09 1997-08-08 Sistemas conservantes para composiciones farmaceuticas que contienen ciclodextrinas.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5985310A (es)
EP (1) EP0877600B1 (es)
JP (1) JP4215277B2 (es)
AT (1) ATE252369T1 (es)
AU (1) AU709580B2 (es)
CA (1) CA2232435C (es)
DE (1) DE69725704T2 (es)
DK (1) DK0877600T3 (es)
ES (1) ES2207748T3 (es)
PT (1) PT877600E (es)
WO (1) WO1998006381A1 (es)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9802864D0 (sv) * 1998-08-27 1998-08-27 Pharmacia & Upjohn Ab Transdermally administered tolterodine as antimuscarinic agent for the treatment of overactive bladder
WO2000012137A1 (en) 1998-09-02 2000-03-09 Allergan Sales, Inc. Preserved cyclodextrin-containing compositions
BR9914813A (pt) 1998-10-27 2001-07-03 Alcon Lab Inc Sistema conservante para composições farmacêuticas administráveis topicamente
CA2726789A1 (en) * 2000-02-05 2001-11-08 Theravance, Inc. Cyclodextrin containing glycopeptide antibiotic compositions
US7034013B2 (en) * 2001-03-20 2006-04-25 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
BR0307898A (pt) * 2002-02-22 2004-12-07 Pharmacia Corp Formulações de droga antibiótica oftálmica contendo um composto de ciclodextrina e cloreto de cetil piridìnio
ES2361458T5 (es) 2004-05-04 2016-04-20 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Procedimientos y composiciones para reducir las cantidades de genoma vírico de VHC en una célula diana
US6969706B1 (en) * 2004-05-12 2005-11-29 Allergan, Inc. Preserved pharmaceutical compositions comprising cyclodextrins
WO2006040839A1 (ja) * 2004-10-15 2006-04-20 Advanced Medicine Research Institute 眼疾患処置用点眼剤及びキット
CA2789262C (en) 2005-04-28 2016-10-04 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
US20070238789A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-11 Chin-Ming Chang Prednisolone acetate compositions
AR066901A1 (es) * 2007-05-18 2009-09-23 Alcon Mfg Ltd Composiciones fodfolipidicas para elcuidado de lentes de contacto y conservacion de composiciones farmaceuticas
CN102014919B (zh) 2008-03-03 2015-02-25 托斯克公司 减少毒性的甲氨蝶呤佐剂及其使用方法
US20090298956A1 (en) * 2008-05-28 2009-12-03 Chowhan Masood A Self-preserved emulsions
TW201010727A (en) * 2008-09-03 2010-03-16 Alcon Res Ltd Pharmaceutical composition having relatively low ionic strength
AU2009330517A1 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 Alcon Research, Ltd. Compositions of topical ocular solutions to deliver effective concentrations of active agent to the posterior segment of the eye
US8569254B2 (en) 2010-12-10 2013-10-29 National Yang Ming University Methods for modulating the expression and aggregation of CAG-expanded gene product in cells and methods for identifying agents useful for doing the same
TWI544922B (zh) 2011-05-19 2016-08-11 愛爾康研究有限公司 高濃度歐羅派特錠（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）眼用組成物
EP2630952A1 (en) 2012-02-23 2013-08-28 Novagali Pharma S.A. Self-preserved oil dispersions comprising boric acid
AU2016279804B2 (en) 2015-06-15 2019-03-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating aging-associated conditions
PL3548091T3 (pl) 2016-11-29 2022-03-28 Oculis SA Otrzymywanie stałych kompleksów cyklodekstryny do dostarczenia czynnego składnika farmaceutycznego do oczu
US11446303B2 (en) 2019-06-21 2022-09-20 Tosk, Inc. Uridine phosphorylase (UPase) inhibitors for treatment of liver conditions
DK3993807T3 (da) 2019-07-01 2026-01-19 Oculis Operations Sarl Fremgangsmåde til stabilisering af ph-værden i en vandig sammensætning, der indeholder et lægemiddel
WO2023148231A1 (en) 2022-02-02 2023-08-10 Oculis SA Multidose ophthalmic compositions

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4209449A (en) * 1978-11-30 1980-06-24 Mona Industries Phosphate quaternary compounds
US4407791A (en) * 1981-09-28 1983-10-04 Alcon Laboratories, Inc. Ophthalmic solutions
JPS59152320A (ja) * 1983-02-17 1984-08-31 Takeda Chem Ind Ltd 水性製剤
DE3346123A1 (de) * 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
JPS60149530A (ja) * 1984-01-13 1985-08-07 Takeda Chem Ind Ltd 水性製剤
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4870060A (en) * 1985-03-15 1989-09-26 Janssen Pharmaceutica Derivatives of γ-cylodextrin
US5322667A (en) * 1987-03-31 1994-06-21 Sherman Pharmaceuticals, Inc. Preservative system for ophthalmic and contact lens solutions and method for cleaning disinfecting and storing contact lenses
JPS6416718A (en) * 1987-06-22 1989-01-20 Three S Tech Bv Skin adhesive patch
US5298182A (en) * 1989-01-31 1994-03-29 Ciba-Geigy Corporation Rapid ophthalmic glycol/lower alkanol cleaning and disinfecting solution and method
US5089053A (en) * 1989-11-09 1992-02-18 Polymer Technology Corporation Contact lens cleaning material and method
US5376645A (en) * 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
US5286719A (en) * 1991-10-28 1994-02-15 Mona Industries, Inc. Phospholipid virucidal compositions
JPH0616547A (ja) * 1992-07-01 1994-01-25 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd 消炎点眼剤
US5683709A (en) * 1994-05-05 1997-11-04 Ciba Vision Corporation Poly(benzalkonium salt) as an anti-microbial agent for aqueous drug compositions
CN1129400A (zh) * 1994-05-06 1996-08-21 阿尔康实验室公司 维生素e生育酚衍生物在眼科组合物中的应用
US5603929A (en) * 1994-11-16 1997-02-18 Alcon Laboratories, Inc. Preserved ophthalmic drug compositions containing polymeric quaternary ammonium compounds
JP3297969B2 (ja) * 1994-12-26 2002-07-02 ライオン株式会社 点眼剤
JPH08175985A (ja) * 1994-12-26 1996-07-09 Lion Corp 点眼剤
AU690794B2 (en) * 1995-01-20 1998-04-30 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-inflammatory eyedrops
TW434023B (en) * 1995-09-18 2001-05-16 Novartis Ag Preserved ophthalmic composition

Also Published As

Publication number Publication date
ATE252369T1 (de) 2003-11-15
US5985310A (en) 1999-11-16
EP0877600B1 (en) 2003-10-22
WO1998006381A1 (en) 1998-02-19
AU3914097A (en) 1998-03-06
DE69725704T2 (de) 2004-05-13
CA2232435A1 (en) 1998-02-19
PT877600E (pt) 2004-02-27
EP0877600A1 (en) 1998-11-18
AU709580B2 (en) 1999-09-02
JP4215277B2 (ja) 2009-01-28
DK0877600T3 (da) 2004-02-02
DE69725704D1 (de) 2003-11-27
JPH11513045A (ja) 1999-11-09
CA2232435C (en) 2006-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2207748T3 (es) Sistemas conservantes para composiciones farmaceuticas que contienen ciclodextrinas.
EP0739197B1 (en) Preserved ophthalmic drug compositions containing polymeric quaternary ammonium compounds
US5558876A (en) Topical ophthalmic acidic drug formulations
ES2803648T3 (es) Composiciones farmacéuticas acuosas que contienen complejos de borato-poliol
ES2644550T3 (es) Composiciones farmacéuticas acuosas que contienen complejos de borato-poliol
ES2543349T3 (es) Composiciones farmacéuticas acuosas autoconservadas
CA2395866C (en) Ophthalmic anti-allergy compositions suitable for use with contact lenses
JPH1160505A (ja) 防腐組成物
JP2016041773A (ja) ホスホニウム抗菌剤を含む薬学的組成物
CA2758858C (en) Aqueous ophthalmic compositions containing anionic therapeutic agents
HK1012556B (en) Preserved ophthalmic drug compositions containing polymeric quaternary ammonium compounds