ES2207829T3 - Proceso para la preparacion de un oxirano, una aziridina o un ciclopropano. - Google Patents
Proceso para la preparacion de un oxirano, una aziridina o un ciclopropano.Info
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Abstract
Un proceso para la preparación de un oxirano, una aziridina o un ciclopropano de fórmula (I), en la cual X es oxígeno, NR4 o CHR5; R1 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroaromático, heterocíclico o cicloalquilo; R2 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroaromático, CO2R8, CHR14NHR13, heterocíclico o cicloalquilo; o R1 y R2 están unidos uno a otro para formar un anillo cicloalquilo; R3 y R10 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, arilo, heteroaromático, CO2R8, R83Sn, CONR8R9, trialquilsililo o triarilsililo; R4 es un grupo que sustrae electrones; R5 es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroaromático, SO2R8, SO3R8, COR8, CO2R8, CONR8R9, PO(R8)2, PO(OR8)2 o CN; R8 y R9 son independientemente alquilo o arilo; y R13 y R14 son independientemente hidrógeno, alquilo o arilo; comprendiendo el proceso los pasos de: (a) degradar un compuesto de fórmula (II), (IIa), (IIb) o (IIc): en cuyas fórmulas R3 y R10 son como se define arriba; Y es un catión; dependiendo de la naturaleza de Y, r es 1 ó 2; y L esun grupo lábil adecuado, para formar un diazocompuesto de fórmula (III): en la que R3 y R10 son como se define anteriormente; (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con un catalizador adecuado de metal de transición; (c) hacer reaccionar el producto del paso (b) con un sulfuro de fórmula SR6R7, en la cual R6 y R7 son independientemente alquilo, arilo o heteroaromático, o R6 y R7 están unidos uno a otro para formar un anillo opcionalmente sustituido que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional; y (d) hacer reaccionar el producto del paso (C) con un compuesto de fórmula (IV): en la cual R1 y R2 son como se define anteriormente; en el cual el compuesto de fórmula (II), (IIa), (IIb) o (IIc) se degrada en presencia del catalizador de metal de transición, el sulfuro y el compuesto sustrato de fórmula (IV).
Description
Proceso para la preparación de un oxirano, una
aziridina o un ciclopropano.
La presente invención se refiere a un proceso
para la preparación de oxiranos a partir de aldehídos o cetonas, o
de aziridinas a partir de iminas, o de ciclopropanos a partir de
alquenos.
Se conoce por el documento WO 95/11230 la
preparación de oxiranos, aziridinas y ciclopropanos por reacción de
un diazocompuesto con un aldehído, cetona, imina o alqueno según
sea apropiado en presencia simultánea de un sulfuro y un reactivo
organometálico o inorgánico para formar un iluro de azufre. Dado que
los diazocompuestos son difíciles de manipular debido a su
toxicidad y naturaleza explosiva, sería ventajoso generar los
diazocompuestos in situ para este proceso minimizando con
ello la manipulación de estos materiales peligrosos.
Así, de acuerdo con un aspecto de la presente
invención, se proporciona un proceso para la preparación de un
oxirano, una aziridina o un ciclopropano de fórmula (I), en la cual
X es oxígeno, NR^{4} o CHR^{5}; R^{1} es hidrógeno, alquilo,
arilo, heteroaromático, heterocíclico o cicloalquilo; R^{2} es
hidrógeno, alquilo, arilo, heteroaromático, CO_{2}R^{8},
CHR^{14}NHR^{13}, heterocíclico o cicloalquilo; o R^{1} y
R^{2} están unidos uno a otro para formar un anillo cicloalquilo;
R^{3} y R^{10} son, independientemente, hidrógeno, alquilo,
arilo, heteroaromático, CO_{2}R^{8}, R^{8}_{3}Sn,
CONR^{8}R^{9}, trialquilsililo o triarilsililo; R^{4} es un
grupo que sustrae electrones; R^{5} es alquilo, cicloalquilo,
arilo, heteroaromático, SO_{2}R^{8}, SO_{3}R^{8},
COR^{8}, CO_{2}R^{8}, CONR^{8}R^{9},
PO(R^{8})_{2}, PO(OR^{8})_{2} o
CN; R^{8} y R^{9} son independientemente alquilo o arilo; y
R^{13} y R^{14} son independientemente hidrógeno, alquilo o
arilo; comprendiendo el proceso los pasos de:
- (a)
- degradar un compuesto de fórmula (II), (IIa), (IIb) o (IIc), en cuyas fórmulas R^{3} y R^{10} son como se define arriba; Y es un catión; dependiendo de la naturaleza de Y, r es 1 ó 2; y L es un grupo lábil adecuado, para formar un diazocompuesto de fórmula (III) en la cual R^{3} y R^{10} son como se define arriba;
- (b)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con un catalizador de metal de transición adecuado;
- (c)
- hacer reaccionar el producto del paso (b) con un sulfuro de fórmula SR^{6}R^{7}, en la cual R^{6} y R^{7} son independientemente alquilo, arilo o heteroaromático, o R^{6} y R^{7} están unidos uno a otro para formar un anillo opcionalmente sustituido que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional; y
- (d)
- hacer reaccionar el producto del paso (c) con un compuesto de fórmula (IV) en la cual R^{1} y R^{2} son como se define arriba;
en el cual el compuesto de fórmula (II), (IIa),
(IIb) o (IIc) se degrada en presencia del catalizador de metal de
transición, el sulfuro y el compuesto sustrato de fórmula
(IV).
Cuando el compuesto de fórmula (IV) es un alqueno
(es decir, cuando X en el compuesto de fórmula (IV) es CHR^{5}),
se trata de un alqueno deficiente en electrones.
Cuando el proceso de la presente invención se
utiliza para preparar un oxirano (es decir, un compuesto de fórmula
(I) en la cual X es O), es necesario equilibrar la reactividad del
compuesto de fórmula (IV) contra la reactividad del compuesto del
paso (c).
Se prefiere que los compuestos de fórmula (II) se
degraden térmicamente (véase, por ejemplo, Synth. Comm. 1978,
8(8) 569 o Bull. Soc. Chem. Belg. 1977, 86, 739); que
los compuestos de fórmula (IIa) se degraden poniendo en contacto los
compuestos con, por ejemplo, tetraacetato de plomo o dióxido de
manganeso (véase, por ejemplo, el procedimiento de Holton en J. Org.
Chem. 1995, 60, 4725 y las referencias citadas en dicho
lugar); que los compuestos de fórmula (IIb) se degraden térmicamente
o por la acción de la luz (h\nu) (véase, por ejemplo, el
procedimiento de Doyle en Tett. Lett. 1989, 30, 3049 y las
referencias citadas en dicho lugar); y que los compuestos de fórmula
(IIc) se degraden por oxidación térmica (véase, por ejemplo, el
procedimiento de Horner en Chem. Ber. 1961, 94, 279).
El proceso de la presente invención puede
llevarse a cabo en presencia de un disolvente. Disolventes
adecuados incluyen nitrilos (tales como acetonitrilo), disolventes
clorados (tales como CH_{2}Cl_{2} o CHCl_{3}), disolventes
aromáticos (tales como benceno, tolueno y o-, m- o
p-xileno), alcoholes alifáticos (tales como metanol,
etanol o terc-butanol), éteres de cadena abierta o
cíclicos (tales como dietil-éter,
terc-butil-metil-éter,
diisopropil-éter, glimas (por ejemplo monoglima, diglima o triglima)
o tetrahidrofurano), hidrocarburos alifáticos o alicíclicos (tales
como n-hexano o ciclohexano),
N,N-dimetilformamida, sulfolano, dimetilsulfóxido o
N-metilpirrolidona.
Alternativamente, el proceso puede llevarse a
cabo en una mezcla de disolventes miscibles (tal como una mezcla de
agua y acetonitrilo), o pueden añadirse reactivos diferentes en
disolventes diferentes.
En el proceso de la presente invención se pueden
utilizar reactivos de transferencia de fase (por ejemplo cuando el
proceso de la invención se lleva a cabo en un disolvente y la
mezcla de reacción no es homogénea). Reactivos adecuados de
transferencia de fase incluyen sales de amonio (tales como cloruro
de benciltrietilamonio) o éteres corona.
Se prefiere que el proceso de la presente
invención se lleve a cabo a una temperatura comprendida en el
intervalo de -30 a 100ºC, especialmente en el intervalo de 20 a
70ºC, tal como a aproximadamente 50ºC.
Se prefiere que un compuesto de fórmula II se
descomponga térmicamente en presencia de un disolvente aprótico y un
catalizador de transferencia de fase, pero en ausencia de base
libre.
En el proceso del segundo aspecto de la presente
invención, el disolvente aprótico puede comprender un nitrilo (tal
como acetonitrilo); un disolvente clorado (tal como
CH_{2}Cl_{2} o CHCl_{3}); un disolvente aromático (tal como
benceno, tolueno y o-, m- o p-xileno); un éter de
cadena abierta o cíclico (tal como dietil-éter,
terc-butil-metil-éter,
diisopropil-éter, una glima (por ejemplo monoglima, diglima o
triglima) o tetrahidrofurano); un hidrocarburo alifático o
alicíclico (tal como n-hexano o ciclohexano);
N,N-dimetilformamida; sulfolano; dimetilsulfóxido o
N-metilpirrolidona. Se prefiere particularmente el
acetonitrilo. De modo muy preferible, el proceso de acuerdo con el
segundo aspecto se lleva a cabo en condiciones anhidras, es decir,
en ausencia sustancial de agua. Catalizadores de transferencia de
fase preferidos incluyen sales de amonio cuaternario,
particularmente haluros de trialquilbencil y
tetraalquil-amonio, especialmente cloruros, y muy
preferiblemente aquéllos en los cuales cada alquilo es
independientemente un grupo alquilo C_{1-16}.
Cuando el compuesto de fórmula II es una sal de amonio cuaternario,
el compuesto de fórmula II sirve también como el catalizador de
transferencia de fase. Muy ventajosamente, el compuesto de fórmula
II es sustancialmente insoluble en el disolvente aprótico, y se
emplea en forma de suspensión. Se prefiere particularmente que el
compuesto de fórmula II sea una sal de sodio. La descomposición
térmica se efectúa a menudo a una temperatura que va desde 0 a
70ºC, con preferencia desde aproximadamente 15 a aproximadamente
50ºC.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener uno,
dos o tres átomos de carbono de anillo quirales, y el proceso del
primer aspecto de la presente invención es capaz de formar todos
los isómeros estructurales de los compuestos de fórmula (I). Cuando
uno o más de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} o R^{5} es
quiral, puede afectar a la naturaleza estereoquímica del compuesto
de fórmula (I) producido por el proceso de la presente
invención.
El término alquilo, siempre que se utiliza, hace
referencia a cadenas alquílicas lineales o ramificadas que
contienen preferiblemente de 1 a 10, especialmente de 1 a 6, por
ejemplo de 1 a 4, átomos de carbono. Alquilo es, por ejemplo,
metilo, etilo, n-propilo, n-butilo o
terc-butilo. Todos los grupos alquilo están
sustituidos opcionalmente. Sustituyentes preferidos son uno o más
de arilo (tal como fenilo), ariloxi (tal como fenoxi),
heteroaromático, heterocíclico (tal como formas reducidas de
oxazol), cicloalquilo (tal como ciclopropilo), alcoxi
C_{1-6} (tal como metoxi o etoxi), tioalquilo
C_{1-6} (tal como metiltio), halógeno (para
formar, por ejemplo CCl_{3}, CF_{3} o CH_{2}CF_{3}),
haloalcoxi C_{1-6} (tal como OCF_{3}), ciano,
hidroxi o CO_{2}(C_{1-6})alquilo.
Además, los grupos alquilo de R^{5} pueden terminar con un grupo
aldehído (C(H)=O) o estar interrumpidos con un grupo
carbonilo (C=O).
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo.
Los grupos alcoxi y haloalcoxi son cadenas
lineales o ramificadas, que contienen preferiblemente de 1 a 4
átomos de carbono.
Los grupos haloalcoxi y haloalquilo no tienen un
halógeno que sea susceptible de sustitución nucleófila. Así, un
átomo de carbono de un grupo haloalquilo o haloalcoxi no debe
llevar un átomo de halógeno y un átomo de hidrógeno.
Los anillos cicloalquilo contienen
preferiblemente de 3 a 7, especialmente de 3 a 6 átomos de carbono.
Los anillos cicloalquilo pueden estar sustituidos con uno o más
grupos alquilo, CO_{2}R^{8} (donde R^{8} es como se define
arriba) o dos carbonos del anillo pueden estar unidos uno a otro
por una cadena de carbonos que contiene de 1 a 4 (preferiblemente 1
ó 2) átomos de carbono para formar una estructura bicíclica.
Arilo incluye naftilo, pero preferiblemente es
fenilo.
Heteroaromático incluye anillos aromáticos de 5 y
6 miembros que contienen uno, dos, tres o cuatro heteroátomos
seleccionados de la lista que comprende oxígeno, azufre y
nitrógeno, y pueden estar condensados a sistemas de anillos
bencenoides. Ejemplos de anillos heteroaromáticos son piridilo,
pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tri-azinilo
(1,2,3-, 1,2,4- y 1,3,5-), furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo,
imidazolilo, triazolilo (1,2,3- y 1,2,4-), tetrazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, indolinilo,
isoindolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzoxazol, benzotiazol, oxadiazol y tiadiazol.
Todos los grupos arilo y heteroaromáticos están
sustituidos opcionalmente. Sustituyentes preferidos incluyen uno o
más de alquilo, haloalquilo, C_{1-6}alcoxi,
halógeno, C_{1-6}haloalcoxi, cicloalquilo, nitro,
ciano, o CO_{2}(C_{1-6}) alquilo.
El término heterocíclico se utiliza en relación
con anillos no aromáticos e incluye anillos de 5 y 6 miembros que
contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que
comprende oxígeno, azufre y nitrógeno. Ejemplos son piperidina,
pirrolidina, azetidina, morfolina, tetrahidrofurano,
tetrahidrotiofeno, pirrolina, piperazina, isoxazolina, oxazolina y
formas reducidas de heteroaromáticos no mencionadas previamente. Los
anillos heterocíclicos están sustituidos opcionalmente, y
sustituyentes preferidos incluyen uno o más grupos alquilo.
Cuando el compuesto de fórmula (IV) es un
aldehído, R^{2} es preferiblemente un grupo alquilo opcionalmente
sustituido que comprende de 1 a 10 átomos de carbono; un grupo
fenilo opcionalmente sustituido, particularmente sustituido en una o
ambas de las posiciones orto o para respecto al resto aldehído, o
un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido que comprende un
anillo de 5 ó 6 miembros, que comprende especialmente 1, 2 ó 3
heteroátomos de nitrógeno.
Cuando el compuesto de fórmula (IV) es una
cetona, al menos uno de R^{1} y R^{2} representa con frecuencia
un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 10
átomos de carbono, o forma un grupo cicloalquilo, y muy a menudo el
carbono alfa respecto al grupo ceto lleva uno, y preferiblemente dos
átomos de hidrógeno. Cuando uno o ambos, preferiblemente uno, de
R^{1} y R^{2} representa un grupo arilo o heteroaromático, las
posiciones del anillo adyacentes al grupo ceto llevan
preferiblemente átomos de hidrógeno. Son muy preferidas las cetonas
alifáticas, particularmente aquéllas que contienen hasta 16 átomos
de carbono.
Cuando el compuesto de fórmula (IV) es un
alqueno, se prefiere que el alqueno esté conjugado con un grupo que
sustrae electrones, preferiblemente un grupo carbonilo, nitro,
ciano, fosforilo o sulfonilo, especialmente un grupo de fórmula
SO_{2}R^{8}, SO_{3}R^{8}, COR^{8}, CO_{2}R^{8},
CONR^{8}R^{9}, CN, P(O)(R^{8})_{2},
especialmente P(O)(arilo)_{2} o
PO(OR^{8})_{2}; donde R^{8} y R^{9} son como
se define arriba. Cuando R^{8} o R^{9} comprende un grupo
alquilo, el mismo es preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-6}, que puede estar sustituido. Cuando
R^{8} o R^{9}comprende un grupo arilo, el mismo es
preferiblemente un grupo fenilo, que puede estar sustituido.
Cuando el compuesto de fórmula (IV) es una imina,
se prefiere que uno de R^{1} y R^{2} represente H, alquilo,
fenilo o un grupo heteroaromático, representando el otro un grupo
alquilo, arilo o heteroaromático, donde cualquier grupo alquilo
tiene preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono; y está
opcionalmente sustituido; cualquier grupo fenilo está opcionalmente
sustituido, particularmente en una o ambas de las posiciones orto o
para respecto al resto aldehído, y cualquier grupo heteroaromático
comprende un anillo de 5 ó 6 miembros, que contiene especialmente
1, 2 ó 3 heteroátomos de nitrógeno, y está sustituido
opcionalmente. R^{4} es un grupo que sustrae electrones, tal como
un grupo de fórmula SO_{2}R^{8}, SO_{3}R^{8}, COR^{8},
CO_{2}R^{8}, CONR^{8}R^{9}, CN,
P(O)(R^{8})_{2}, especialmente
P(O)(arilo)_{2} o PO(OR^{8})_{2};
donde R^{8} y R^{9} son como se define arriba. Cuando R^{8} o
R^{9} comprende un grupo alquilo, el mismo es preferiblemente un
grupo alquilo C_{1-6}, que puede estar
sustituido. Cuando R^{8} o R^{9} comprende un grupo arilo, el
mismo es preferiblemente un grupo fenilo, que puede estar
sustituido.
En los sulfuros que se emplean en el proceso del
primer aspecto de la presente invención, se prefiere que al menos
uno de R^{6} y R^{7} represente un grupo alquilo. En muchas
realizaciones, el sulfuro es un sulfuro alifático.
Ejemplos de sulfuros que se pueden emplear
incluyen aquellos compuestos enumerados como estructuras (A) a (AB)
más adelante.
El anillo formado cuando R^{6} y R^{7} están
unidos contiene preferiblemente de 1 a 12 (por ejemplo de 2 a 10,
especialmente de 2 a 6 [véase, por ejemplo, (B), (C) o (C')])
átomos de carbono, incluye opcionalmente un heteroátomo adicional
(preferiblemente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre) [véase,
por ejemplo, (D) o (J)] y está sustituido opcionalmente. Este
anillo puede estar condensado a otros anillos (por ejemplo arilo
[tal como naftilo, véase, por ejemplo, (A)] o sistemas de anillos de
carbono mono- o bicíclicos (tales como ciclohexano [véase, por
ejemplo, (F), (G), (K) o (L)] o de alcanfor [véase, por ejemplo,
(D) o (J)]) que están sustituidos opcionalmente (por ejemplo
sustituidos con alquilo, arilo o heteroarilo). Cuando el sulfuro
cíclico es un 1,3-oxatiano, la posición 2 está
preferiblemente insustituida o lleva un sustituyente en el cual el
átomo de carbono alfa respecto a la posición 2 lleva al menos uno y
preferiblemente al menos dos átomos de hidrógeno, y particularmente
tales sustituyentes son grupos alquilo primarios o secundarios. El
anillo puede incorporar también enlaces dobles
carbono-carbono, y cuando está presente un enlace
doble de este tipo, existe preferiblemente sólo uno de tales
enlaces dobles en el anillo que comprende también el átomo S. Los
sulfuros cíclicos pueden estar sustituidos también con un grupo
alquenilo y, cuando está presente, dicho sustituyente alquenilo
sustituye particularmente un anillo condensado al anillo que
contiene el átomo de azufre.
Una clase particular de sulfuros cíclicos que
pueden emplearse en el proceso de la presente invención tiene la
fórmula química general (VI):
en la cual Z representa -CH_{2}-, O, S,
-CHalquilo-, C(alquilo)_{2}- o NR^{4}, cada uno de
R^{d-k} representa independientemente H, alquilo o
alcoxialquilo o están enlazados para formar un resto cíclico, con
la condición de que al menos 2 de R^{d}, R^{e}, R^{j} y
R^{k} representan H, y R^{4} es como se define anteriormente en
esta memoria. Ventajosamente, la naturaleza de
R^{d-k}se selecciona de tal modo que el sulfuro
sea
quiral.
En ciertas realizaciones, dos de
R^{d-k} pueden estar unidos a fin de formar un
grupo formador de puente, por ejemplo que comprenda 1 a 4 átomos
formadores de puente, o un grupo cíclico condensado, por ejemplo
que forme un anillo de 5, o preferiblemente 6, miembros de anillo.
En ciertas realizaciones preferidas, R^{d} y R^{e} o R^{j} y
R^{k} están unidos para formar un grupo cíclico, formando
preferiblemente un anillo de 5, o especialmente de 6 miembros.
Los compuestos de fórmula (VI) en la cual R^{d}
y R^{e} o R^{j} y R^{k} están unidos para formar un grupo
cíclico, son nuevos y constituyen un aspecto de la presente
invención.
Los compuestos de fórmula (VI) en la cual Z
representa O, y la naturaleza de los grupos
R^{d-k} es tal que los grupos son quirales, son
nuevos y forman un aspecto de la presente invención. En ciertos
compuestos preferidos de fórmula (VI), uno de R^{d} y R^{e} y
uno de R^{f} y R^{g}, o uno de R^{h} y R^{i} y uno de
R^{j} y R^{k} están unidos para formar un anillo de seis
miembros. En otros compuestos preferidos de fórmula (VI), tanto
R^{f} como R^{g} y uno de R^{d} y R^{e} son
independientemente alquilo, especialmente alquilo o alcoxialquilo
C_{1-6}, especialmente
C_{1-4}alcoxiC_{1-6}alquilo,
representando el resto de R^{d-k} hidrógeno.
Una clase adicional de sulfuros que se pueden
emplear en el proceso de la presente invención tienen la fórmula
química (VII):
en la cual R^{m} y R^{n} son cada uno
independientemente alquilo, especialmente
C_{1-6}alquilo o -alcoxialquilo, especialmente
C_{1-4}alcoxiC_{1-6}alquilo.
Alternativamente, el sulfuro de fórmula
SR^{6}R^{7} puede ser un bis-sulfuro (tal como
(E)) o puede estar incorporado en la estructura molecular del
compuesto organometálico (tal como (H)).
Los sustituyentes a que se hace referencia en las
estructuras (A)-(AB) se definen como sigue: R', R'' y R''' son,
independientemente, hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, arilo o
heteroarilo, y son particularmente hidrógeno,
C_{1-6}alquilo o
C_{1-4}alcoxiC_{1-6}alquilo; en
(F), (G), (L) y (O), R' y R'' pueden estar unidos para formar un
anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros sustituido opcionalmente con
alquilo; en (D), R^{a} es hidrógeno o alquilo primario o
secundario insustituido, mono- o di-sustituido, y
R^{b} es hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo; R^{a} puede
ser también
CH_{2}O(CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{m}OR^{b}
o (CH_{2})_{p}CO(CH_{2})COR^{b}; o
alternativamente R^{a} está enlazado a un soporte polímero; donde
n, m y p son números enteros (preferiblemente 1-10);
en (E), R^{c} es (Q) o (CH_{2})_{q}SR'; R^{22} es
hidrógeno, alquilo o trialquilsililo; y R^{23} es hidrógeno o
alquilo; donde q es un número entero de 2 o más (preferiblemente
2-10). Se prefiere que R^{b}sea hidrógeno.
Los grupos R^{a} y R^{b} en la estructura (D)
son, por ejemplo:
En las estructuras (P), (R), (S), (T), (U), (V),
(W), (X), (Y), (Z), (AA) y (AB), los grupos metilo e isopropilo,
particularmente aquellos grupos metilo sustituyentes en el anillo
que comprende el átomo S, pueden estar reemplazados por un grupo
alquilo alternativo, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-6}, muy preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-4}, o por un grupo alcoxialquilo,
preferiblemente un grupo
C_{1-4}alcoxiC_{1-6}alquilo, muy
preferiblemente un grupo C_{1-4}alcoximetilo.
Catalizadores de metales de transición adecuados
son aquéllos que convierten los diazocompuestos en carbenos, e
incluyen particularmente compuestos de rodio, rutenio, cobre,
níquel y paladio, y especialmente complejos. Cuando el catalizador
de metal de transición comprende un compuesto de rodio, el mismo es
comúnmente un compuesto de rodio(0) o de rodio(II), y
preferiblemente de rodio(II). Cuando el catalizador de metal
de transición comprende un compuesto de rutenio, el mismo es
comúnmente un compuesto de rutenio(0), (II) o (III), y
preferiblemente un compuesto de rutenio(II). Cuando el
catalizador de metal de transición comprende un compuesto de cobre,
el mismo es comúnmente un compuesto de cobre (0), (I) o (II), con
inclusión de Cu metálico, y preferiblemente un compuesto de
Cu(I) o (II). Cuando el catalizador de metal de transición
comprende un compuesto de níquel, el mismo es comúnmente un
compuesto de níquel(0) o (II), y preferiblemente un
compuesto de níquel(II). Cuando el catalizador de metal de
transición comprende un compuesto de paladio, el mismo es comúnmente
un compuesto de paladio(0) o paladio(II), y
preferiblemente un compuesto de paladio(II).
Catalizadores de metales de transición adecuados
comprenden preferiblemente rodio o rutenio. Reactivos adecuados
incluyen Rh_{2}(OCOR)_{4} o
Ru_{2}(OCOR')_{4} [donde R' es hidrógeno, alquilo
(preferiblemente metilo), perfluoroalquilo C_{1-4}
(tal como trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o
pentafluoroetilo), arilo, (CHOH)alquilo o
(CHOH)arilo], tal como
Rh_{2}(OCOCH_{3})_{4} o
Rh_{2}(OCOCF_{3})_{4}; o pueden ser
RuCl_{2}(P(C_{6}H_{5})_{3})_{2},
RuCl(H_{2}C_{2}B_{9}H_{10})(P(C_{6}H_{5})_{3})_{2}
o Rh_{6}(CO)_{16}.
Alternativamente, metales de transición adecuados
comprenden cobre, níquel o paladio. Ejemplos de reactivos adecuados
incluyen CuBr, CuCl, CuOSO_{2}CF_{3}, CuBr_{2}, CuCl_{2},
CuSO_{4}, Cu(CH_{3}CO_{2})_{2}, un compuesto
de cobre de fórmula (V) (en la cual R^{20} y R^{21} son ambos
metilo [es decir, Cu(acetilacetonato)_{2}], fenilo o
terc-butilo, o R^{20} es fenilo y R^{21} es metilo),
[Cu(CH_{3}CN)_{4}]BF_{4}, NiBr_{2},
NiCl_{2}, NiSO_{4}, Cu(CH_{3}CO_{2})_{2},
el análogo de níquel del compuesto de fórmula (V) (en la cual
R^{20} y R^{21}son ambos metilo [es decir
Ni(acetilacetonato)_{2}], fenilo o
terc-butilo, o R^{20} es fenilo y R^{21}es metilo),
Pd(OCOCH_{3})_{2},
Pd(acetilacetonato)_{2},
Pd(CH_{3}CN)_{2}Cl_{2} o
Pd(C_{6}H_{5}CN)_{2}Cl_{2}.
Cationes adecuados (Y) para los compuestos de
fórmula (II) son cationes de metales alcalinos (especialmente
sodio, potasio o litio), cationes de metales
alcalino-térreos (tales como magnesio o calcio) o
sales de amonio cuaternario [tales como
(C_{1-6}alquil)_{4}N^{+}, en cuya
fórmula el grupo alquilo está insustituido, por ejemplo
(CH_{3}(CH_{2})_{3})_{4}N^{+}]. Se
prefiere que Y sea el catión de sodio (es decir, Na^{+}).
Grupos lábiles adecuados (L) para los compuestos
de fórmula (II) incluyen compuestos de arilsulfonilo (es decir
arilSO_{2}) (en los cuales el arilo está mono-, di- o
tri-sustituido con alquilo
C_{1-10} insustituido o está monosustituido con
nitro) o compuestos de C_{1-10}alquilsulfonilo
insustituido. Ejemplos de grupos lábiles adecuados son
p-tosilo,
2,4,6-tri-iso-propilfenilsulfonilo,
2-nitrofenil-sulfonilo y mesilo.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar
por adaptación de métodos encontrados en la bibliografía. Por
ejemplo, los compuestos en los cuales L es tosilo se pueden
preparar a partir de tosil-hidrazonas por adaptación
de los métodos de Creary (Organic Synth. 1986, 64, 207),
Bertz (J. Org. Chem. 1983, 48, 116) o Farnum (J. Org. Chem.
1963, 28, 870). Las tosil-hidrazonas se
pueden preparar a partir de tosil-hidrazilas que
pueden prepararse a su vez por reacción de
tosil-hidrazina con un aldehído de fórmula
R^{3}CHO.
En muchas realizaciones, solamente uno, o
ninguno, de R^{3} y R^{10} representa hidrógeno.
Preferiblemente, uno de R^{3} o R^{10} es un grupo alquilo,
arilo o amida. Cuando uno de R^{3} o R^{10} representa un grupo
de fórmula -CONR^{8}R^{9}, especialmente cuando X es O, se
prefiere que el sulfuro empleado no sea un
1,3-oxatiano.
Se prefiere que el carácter nucleófilo del
sulfuro de fórmula SR^{6}R^{7} sea tal que la velocidad de
reacción del producto del paso (b) con el sulfuro de fórmula
SR^{6}R^{7} sea mayor que la velocidad de reacción del producto
del paso (b) con el compuesto de fórmula (III).
Es posible influir en la estereoquímica del
compuesto de fórmula (I) producido por el proceso. Esto puede
hacerse utilizando un sulfuro quiral de fórmula SR^{6}R^{7}
(tal como las estructuras (C'), (D), (F), (G), (H), (J), (K) o (L),
(M), (N), (O), (O''), (P), y (R) a (AB)). Las cantidades relativas
de los productos estereoquímicos dependerán de la naturaleza del
sulfuro quiral utilizado. Así, en un aspecto adicional, la presente
invención proporciona un proceso como se describe anteriormente en
esta memoria en el cual se utiliza un sulfuro quiral.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un proceso como se ha descrito previamente en el cual
el reactivo organometálico está presente en una cantidad inferior a
la estequiométrica (tal como de 0,5 a 0,001, por ejemplo de 0,015 a
0,005 equivalentes).
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un proceso como se ha descrito previamente en el cual
se utiliza una cantidad inferior a la estequiométrica de sulfuro en
relación con la cantidad de compuesto de fórmula (IV). Por ejemplo,
se prefiere que la cantidad de sulfuro utilizada esté comprendida en
el intervalo de 1,00-0,01 equivalentes (tal como en
el intervalo de 0,75-0,02 (por ejemplo
0,5-0,05 (en particular aproximadamente 0,2))
equivalentes).
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un proceso como se describe anteriormente en esta
memoria en el cual se utiliza un sulfuro quiral en una cantidad
comprendida en el intervalo de 0,5-0,1 equivalentes
con relación a la cantidad de compuestos de fórmula (IV)
utilizada.
En otro aspecto adicional, la presente invención
proporciona un proceso como se describe anteriormente en esta
memoria en el cual el compuesto de fórmula (IV) es un aldehído,
cetona, imina o alqueno.
\newpage
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un proceso como se define anteriormente en el cual X es
oxígeno.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) en
el cual X es oxígeno y R^{1} es hidrógeno, y el proceso se
conduce en las condiciones siguientes:
| Compuesto de fórmula (IV) | 1 equivalente |
| en la cual R^{1} es hidrógeno | |
| Acetato de rodio | 1% molar |
| Compuesto de fórmula (II) | 1,5 equivalentes |
| Cloruro de benciltrietilamonio | 20% molar |
| Tetrahidrotiofeno | 20% molar |
| Acetonitrilo | 3 cm^{3}/mmol de compuesto de fórmula (IV) |
| en la cual R^{1} es hidrógeno | |
| Temperatura/tiempo | 40-45ºC/3-5 horas |
En otro aspecto adicional, la presente invención
proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) en
la que X es oxígeno, en el cual: un compuesto de fórmula (II) (en
la que Y es Na^{+}) se utiliza en el paso (a) y este compuesto se
degrada in situ a baja temperatura durante tiempos de
reacción prolongados (típicamente 30ºC durante 32 horas) y se
utiliza acetonitrilo como disolvente. En otro aspecto, se utiliza
el sulfuro de fórmula R^{6}R^{7} en 100% molar.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un proceso como se describe anteriormente en esta
memoria en el cual se utiliza un compuesto de fórmula (II) en el
paso (a). En otro aspecto, la presente invención proporciona un
proceso como se describe anteriormente en esta memoria en el cual
se utiliza un compuesto de fórmula (II) en el paso (a),
preparándose dicho compuesto de fórmula (II) a partir de la
hidrazona correspondiente (que se ha preparado poniendo en contacto
el aldehído o cetona correspondiente con una hidrazida
adecuada).
En otro aspecto todavía adicional, la presente
invención proporciona un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (I), comprendiendo el proceso:
- 1.
- añadir un compuesto de fórmula (II) a una mezcla de;
- \bullet
- un compuesto de fórmula (IV),
- \bullet
- un sulfuro de fórmula SR^{6}R^{7} y
- \bullet
- un compuesto de rodio de fórmula Rh_{2}(OCOR')_{4}(en la cual R' es preferiblemente metilo) o un acetoacetonato de cobre (II),
- \bullet
- un disolvente (preferiblemente acetonitrilo o una mezcla de acetonitrilo y agua) y, opcionalmente,
- \bullet
- un catalizador de transferencia de fase (preferiblemente cloruro de benciltrietilamonio);
- 2.
- calentar la mezcla resultante a una temperatura comprendida en el intervalo de 20-60ºC durante cierto periodo de tiempo (preferiblemente 1-48 horas); y
- 3.
- extraer el compuesto de fórmula (I) de la mezcla así formada.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención. A
lo largo de los ejemplos se utilizan las abreviaturas
siguientes:
| m = multiplete | s = singulete | d =doblete |
| dt = doblete de tripletes | br s = singulete ancho | dd =doblete de dobletes |
| brd = doblete ancho | EtOAc = acetato de etilo | tosilo =p-poluenosulfonilo |
Todos los disolventes utilizados en las
reacciones se destilaron antes de su utilización. El
tetrahidrofurano (THF) y el dietil-éter eran recién destilados
sobre sodio en atmósfera de nitrógeno seco utilizando benzofenona
como indicador. El acetonitrilo y el diclorometano (DCM) eran
recién destilados sobre hidruro de calcio. Los reactivos se
utilizaron tal como se recibieron de fuentes comerciales o
purificados por métodos reconocidos. El término éter de petróleo
hace referencia a aquella fracción que hierve en el intervalo de
40-65ºC. Los aldehídos líquidos se destilaron antes
de su utilización, sea como tales o sobre sulfato de calcio. El
acetilacetonato de cobre (II) se sublimó antes de su
utilización.
Todas las reacciones, a no ser que se indique
otra cosa, se llevaron a cabo en material de vidrio secado a la
estufa en atmósfera de nitrógeno seco o argón.
La cromatografía súbita se llevó a cabo
utilizando Kieselgel 60 F254 y sobre gel de sílice C560, de
40-63 micrómetros. Todas las reacciones se
observaron por cromatografía en capa fina (TLC) realizada sobre
hojas de aluminio previamente recubiertas con gel de sílice
60F_{254}, a no ser que se indique otra cosa, y se visualizaron
por luz UV a 254 nm, seguida por solución de permanganato de
potasio, solución de ácido fosfomolíbdico (PMA) o solución de
aldehído anísico (los epóxidos aparecían muy intensamente teñidos
con la solución de PMA).
La ^{1}H-NMR se registró en un
espectrómetro Bruker ACF-250 que operaba a 250,13
MHz o un instrumento Bruker WH-400 que operaba a
399,7 MHz. Los espectros observados correspondían a soluciones en
deuterocloroformo a no ser que se indique otra cosa. Los
desplazamientos químicos (d) se registraron en partes por millón
(ppm) con relación al tetrametilsilano como patrón interno; todas
las constantes de acoplamiento, J, se registran en Hz.
Los espectros ^{13}C-NMR se
registraron en un espectrómetro Bruker ACF-250 que
operaba a 62,9 MHz. Los espectros se registraron a soluciones en
deuterocloroformo a no ser que se indique otra cosa. Los
desplazamientos químicos (d) se registraron con relación a
deuterocloroformo (o un pico relativo de disolvente) como patrón
interno en un modo desacoplado de banda ancha; las multiplicidades
se obtuvieron utilizando "Distortionless Enhancement by
Polarisation Transfer" (DEPT) a 135º y 90º o experimentos de
Desacoplamiento Sin Resonancia para facilitar las asignaciones (q,
metilo; t, metileno; d, metino; s, cuaternario).
Los espectros infrarrojos se registraron en un
Perkin-Elmer 157G FT-IR, como
películas líquidas entre placas de cloruro de sodio o como discos de
KBr.
Los espectros de masas se registraron en un
instrumentos Kratos MS 25 o MS 80 con un sistema de datos DS 55
utilizando un potencial de ionización de 70 eV (EI), o por
ionización química (iso-butano) (CI) o bombardeo de átomos
rápidos (FAB) en matriz 3NBA.
Los puntos de fusión (p.f.) se registraron en un
Aparato de Micro Punto de Fusión con Platina Caliente Kofler, y
están sin corregir.
Las rotaciones ópticas se registraron en un
Polarímetro Perkin-Elmer 141 a la temperatura
ambiente. Los valores [a] se consignan como 10^{-1} grad cm^{2}
g^{-1}. El microanálisis se realizó en un Analizador Elemental
Perkin-Elmer 2400.
El análisis por cromatografía líquida a alta
presión (HPLC), utilizado para determinar los excesos
enantioméricos, se llevó a cabo utilizando una bomba HPLC Gilson
303, con Detector de Absorbancia Ajustable Waters 994 o un Módulo de
Datos Waters 2200 (las condiciones de análisis se dan más
adelante).
Las relaciones de diastereoisómeros se
determinaron por análisis NMR.
Las
aril-tosil-hidrazonas se prepararon
de acuerdo con el método de Creary (Organic Synth. 1986, 64,
207).
A una suspensión agitada rápidamente de
p-toluenosulfonil-hidrazida (5,0 g, 26,8
mmol) en metal (10 cm^{3}) se añadió un aldehído (24 mmol) gota a
gota (los aldehídos sólidos se añadieron como una solución en
metanol o poco a poco). Se produjo una reacción moderadamente
isotérmica y se disolvió la hidrazida. En el transcurso de
5-10 minutos, la tosil-hidrazona
comenzó a precipitar. Después de aproximadamente 30 minutos, la
mezcla se enfrió a 0ºC y el producto se separó por filtración, se
lavó con una pequeña cantidad de metanol y se recristalizó luego en
metanol caliente.
Se aisló como agujas blancas (5,40 g, 82%), p.f.
127-128ºC; d_{H} 2,37 (3H, s),
7,26-7,37 (5H, m), 7,52-7,61 (2H,
m), 7,80 (1H, s), 7,89 (2H, d, J 9), 8,44 (1H, br s).
Se aisló como agujas blancas (6,22 g, 90%), p.f.
144-146ºC; (encontrado C, 62,48; H, 5,52; N, 9,85.
C_{15}H_{16}N_{2}SO_{2} requiere C, 62,5; H, 5,5; N, 9,7%);
u_{max} (disco de KBr)/cm^{-1} 3215, 1165, 1049, 814; d_{H}
2,32 (3H, s), 2,37 (3H, s), 7,14 (2H, d, J 8), 7,31 (2H, d, J 8),
7,45 (2H, d, J 8), 7,75 (1H, s), 7,88 (2H, d, J 8,2), 8,19 (1H, br
s), d_{C} 21,5 (q), 21,6 (q), 127,4 (d), 127,9 (d), 129,4 (d),
129,7 (d), 130,5 (s), 135,3 (s), 140,8 (s), 144,2 (s), 148,3 (d);
m/z (EI) 288 (M^{+} 63%), 133 (63); 104 (100), 91 (41), 77
(25).
Se aisló como agujas incoloras (6,74 g, 91%),
p.f. 146-148ºC; (encontrado C, 54,27; H, 4,14; N,
9,21. C_{14}H_{13}N_{2}SO_{2} Cl requiere C, 54,5; H, 4,4;
N, 9,1%); u_{max} (disco de KBr)/cm^{-1} 3187, 1332, 1332,
1169; d_{H} 2,41 (3H, s), 7,30-7,35 (4H, m), 7,49
(2H, d, J 7,8), 7,75 (1H, s), 7,87 (2H, d, J 7,8), 8,42 (1H, br s);
d_{C} 21,6 (q), 127,9 (d), 128,4 (d), 128,9 (d), 129,8 (d), 131,7
(s), 135,1 (s), 136,3 (s), 144,5 (s), 146,5 (d); m/z (EI) 308
(M^{+}, 49%), 152 (38), 124 (100), 89 (100), 63 (32).
Se aisló como agujas de color amarillo pálido
(5,59 g, 73%), p.f. 154-156ºC; (encontrado C,
52,72; H, 3,99; N, 13,21. C_{14}H_{13}N_{3}O_{4}S requiere
C, 52,7; H, 4,1; N, 13,2%); u_{max} (disco de KBr)/cm^{-1} 3218,
1533, 1349, 1166, 819; d_{H} 2,43 (3H, s), 7,35 (2H, d, J 9),
7,55 (1H, dd, J 9,6), 7,85-7,97 (4H, m), 8,18 (1H,
dd, J 9, 5,8), 8,35 (1H, s), 8,54 (1H, brs); d_{C} 21,7 (q),
122,0 (d), 124,7 (d) 128,0 (d), 129,8 (d), 129,9 (d), 132,6 (d),
134,9 (s), 135,0 (s), 144,4 (d), 144,8 (s), 148,5 (s); m/z
(EI) 319 (M^{+}, 54%), 314 (30), 280 (85), 216 (78), 188 (50),
141 (48), 111 (42), 91 (38), 77 (100).
Se aisló como cristales blancos (6,10 g, 83%),
p.f. 103-105ºC; (encontrado C, 59,24; H, 5,16; N,
9,17. C_{15}H_{16}N_{2}O_{3}S requiere C, 59,2; H, 5,3; N,
9,2%); u_{max} (disco de KBr)/cm^{-1} 3222, 1161, 1044; d_{H}
2,35 (3H, s), 3,75 (3H, s), 6,81 (2H, d, J 10,8), 7,25 (2H, d, J
8,1), 7,48 (2H, d, J 10,8), 7,74 (1H, s), 7,88 (2H, d, J 8,2); 8,55
(1H, br s); d_{C} 21,6 (q), 55,4 (q), 114,1 (d), 126,0 (s), 127,9
(d), 128,9 (d), 129,7 (d), 135,3 (s), 144,2 (s), 148,4 (d), 161,4
(s); m/z (EI) 304 (M^{+}, 57%), 149 (94), 139 (43), 135
(60), 121 (100), 91 (90), 77 (48).
Se aisló como cristales de color amarillo pálido
(5,95 g, 83%), p.f. 161-164ºC; (encontrado C,
60,22; H, 4,34; N, 14,06. C_{15}H_{13}N_{3}O_{2}S requiere
C, 60,2; H, 4,3; N, 14,0%); u_{max} (disco de KBr)/cm^{-1}
3170, 2230, 1171; d_{H} 2,40 (3H, s), 7,32 (2H, d, J 8), 7,64 (4H,
m), 7,80 (1H, s), 7,88 (2H, d, J 8), 8,87 (1H, br s); d_{C} 21,7
(q), 113,4 (s), 118,4 (s), 127,6 (d), 127,9 (d), 129,9 (d), 132,4
(d), 134,9 (s), 137,4 (s), 144,8 (s), 144,9 (d); m/z (EI) 299
(M^{+}, 6%), 156 (27), 143 (28), 115 (100), 91 (57), 65 (36).
Se aisló como agujas blancas (5,69 g, 75%), p.f.
159-161ºC; (encontrado C, 64,47; H, 6,38; N, 8,89;
S, 10,06. C_{17}H_{20}N_{2}O_{2}S requiere C, 64,5; H, 6,3;
N, 8,9; S, 10,1%); u_{max} (disco de KBr)/cm^{-1} 3203, 1608,
1557, 1326, 1165; d_{H} 1,95 (3H, s), 2,25 (6H, m), 2,41 (3H, m),
6,84 (2H, m), 7,25-7,35 (2H, m), 7,55 (1H, brd),
7,80 (2H, m); d_{C} 21,1 (q), 21,3 (q), 21,6 (q), 127,1 (s),
128,1 (d), 129,6 (d), 135,3 (s), 137,9 (s), 139,3 (s), 144,2 (s),
148,0 (d); m/z (EI) 316 (M^{+}, 37%), 161 (100), 132 (96),
91 (77).
Se prepararon tosil-hidrazonas de
aldehídos alifáticos de acuerdo con el método de Bertz (J. Org.
Chem. 1983, 48, 116).
Se añadió
p-toluenosulfonil-hidrazida (3,24 g, 17,4
mmol) a 35 cm^{3} de THF. La mezcla se agitó enérgicamente y se
filtró luego para eliminar el material insoluble (aprox. 100 mg). A
la solución resultante se añadió pivaldehído (1,92 cm^{3}, 17,4
mmol) gota a gota. La mezcla se agitó luego magnéticamente durante
una hora, después de cuyo tiempo la TLC indicó que la reacción se
había completado. Se eliminó luego el THF a presión reducida para
dar un sólido blanco que se purificó por recristalización en
dietil-éter. El producto se aisló como un sólido blanco (2,31 g). La
concentración del filtrado dio una segunda cosecha (0,52 g,
rendimiento total 64%); p.f. 110-112ºC; u_{max}
(disco de KBr)/cm^{-1} 3199, 1327, 1166; d_{H} 0,98 (9H, s),
2,42 (3H, s), 7,07 (1H, s), 7,28 (2H, d, J 8),
7,80-7,82 (3H, m); d_{C} 21,6 (q), 27,1 (q), 35,1
(s), 128,3 (d), 129,4 (d), 135,0 (s), 144,0 (s), 160,2 (d);
m/z (EI) 254 (M^{+}, 8%), 157 (36), 139 (25), 91 (100), 65
(48), 55 (97).
Se prepararon
aril-alquil-tosil-hidrazonas
por modificación del método de Farnum (J. Org. Chem. 1963,
28, 870).
Una suspensión de
p-toluenosulfonil-hidrazida (3,11 g, 16,7
mmol) en ácido acético glacial (4 cm^{3}) se calentó a 65ºC y se
agitó hasta que se hubo disuelto totalmente el sólido. Se añadió
luego acetofenona (1,94 cm^{3}, 16,7 mmol) en una sola porción y
se continuó el calentamiento hasta que se produjo la precipitación
de la hidrazona (aproximadamente 5 minutos). La mezcla se enfrió
luego y el producto se separó por filtración. El sólido amarillo
pálido se lavó con ácido acético frío, ácido acético acuoso frío y
luego con agua. Después de ello se secó al aire. El material bruto
se purificó por recristalización en metanol caliente. La hidrazona
se obtuvo como un sólido blanco (3,30 g, 69%); p.f.
130-132ºC (descomp.); (encontrado C, 62,24; H, 5,47;
N, 9,82. C_{15}H_{16}N_{2}O_{2}S requiere C, 62,5; H, 5,6;
N, 9,7%); u_{max} (disco de KBr)/cm^{-1} 3223, 1166, 1050, 919;
d_{H} 2,19 (3H, s), 2,42 (3H, s), 7,28 (5H, m), 7,63 (2H, m), 7,96
(2H, m), 8,07 (1H, br s); d_{C} 13,4 (q), 21,6 (q), 126,3 (d),
127,9 (d), 128,1 (d), 128,3 (d), 129,6 (d), 135,4 (s), 137,3 (s),
144,1 (s), 152,6 (s); m/z (EI) 288 (M^{+}, 43%), 133
(100), 104 (85), 92 (63), 77 (32), 65 (31).
Se prepararon sales de
tosil-hidrazona de acuerdo con el método de Creary
(Organic Synth. 1986, 64, 207).
Se preparó una solución 1M de metóxido de sodio
por adición se sodio (288 mg, 12,5 mmol) a metanol anhidro (12,5
cm^{3}) con enfriamiento externo. Una vez que se hubo disuelto
totalmente el metal, se añadió una tosil-hidrazona
(12,35 mmol) y la mezcla se agitó hasta que se hubo disuelto
totalmente el sólido. (Las sales de sodio de
tosil-hidrazonas derivadas de
4-metilbenzaldehído y
3-nitrobenzaldehído precipitaron del metanol y se
filtraron, lavaron y secaron a vacío.) Después de agitar durante 15
minutos más, el metanol se eliminó a presión reducida (a la
temperatura ambiente). Las últimas trazas de metanol se
eliminaron a alto vacío. La sal sólida de hidrazona se molió luego
para dar un polvo fluyente utilizando un mortero.
Las sales de sodio de
tosil-hidrazona se guardan óptimamente en un sitio
frío en ausencia de luz directa.
Se aisló como un sólido blanco (encontrado C,
56,78; H, 4,34; N, 9,22. C_{14}H_{13}N_{2}SO_{2}Na requiere
C, 56,8; H, 4,4; N, 9,5%); u_{max} (disco de KBr)/cm^{-1} 3056,
1245, 1129, 1088, 1054, 1037; d_{H} (D_{2}O) 2,26 (3H, s), 7,29
(5H, m), 7,49 (2H, d, J 10), 7,71 (2H, d, J 10), 7,96 (1H, s);
d_{C} (D_{2}O) 20,39 (q), 126,2 (d), 126,5 (d), 128,5 (d), 129,2
(d), 135,6 (s), 139,2 (s), 142,3 (s), 145,5 (d); m/z (FAB)
297 (M^{+}+1, 84%).
Se aisló como un sólido blanco, u_{max} (disco
de KBr)/cm^{-1} 3518, 1236, 1137, 1090, 1044, 662; d_{H}
(D_{2}O) 2,23 (3H, s), 2,26 (3H, s), 7,11 (2H, d, J 8), 7,26 (2H,
d, J 8), 7,37 (2H, d, J 8), 7,70 (2H, d, J 8), 7,89 (1H, s);
d_{C} (D_{2}O) 20,3 (q), 20,5 (q), 126,4 (d), 126,5 (d), 129,2
(d), 129,3 (d), 132,7 (s), 139,2 (s), 142,5 (s), 146,0 (d);
m/z (FAB) 311 (M^{+}+1, 41%), 308 (25), 307
(100);(encontrado [M+H]^{+} 311,0834.
C_{15}H_{16}N_{2}O_{2}SNa requiere m/z,
311,0830).
Se aisló como un sólido blanquecino, u_{max}
(disco de KBr)/cm^{-1} 1239, 1129, 1087, 1062, 1030; d_{H}
(D_{2}O) 2,10 (3H, s), 7,05-7,12 (4H, m), 7,28
(2H, d, J 8), 7,65 (2H, d, J 8), 7,80 (1H, s); d_{C} (D_{2}O)
20,4 (q), 126,5 (d), 127,5 (d), 128,3 (d), 129,3 (d), 133,3 (s),
134,2 (s), 139,1 (s), 142,2 (s), 144,2 (d); m/z (FAB) 331
(M^{+}+1, 80%); (encontrado [M+H]^{+} 331,0278.
C_{14}H_{12}N_{2}O_{2}SClNa requiere m/z,
331,0284).
Se aisló como un sólido amarillo, (encontrado C,
49,14; H, 3,50; N, 12,0. C_{14}H_{12}N_{3}O_{4}SNa requiere
C, 49,3; H, 3,5; N, 12,3%); u_{max} (disco de KBr)/cm^{-1}
1530, 1351, 1237, 1142, 1127, 1084, 1041; d_{H} (D_{2}O) 2,14
(3H, s), 7,13-7,21 (3H, m), 7,55 (1H, d, J 7,5),
7,58-7,76 (3H, m), 7,77 (1H, s), 8,01 (1H, m);
d_{C} (D_{2}O) 20,4 (q), 120,1 (d), 122,2 (d), 126,6 (d), 129,2
(d), 132,2 (d), 137,3 (s), 139,0 (s), 142,0 (d), 142,4 (s), 147,5
(s); m/z (FAB) 342 (M^{+}+1, 22%), 201 (56).
Se aisló como un sólido blanco, u_{max} (disco
de KBr)/cm^{-1} 1511, 1248, 1234, 1141, 1088, 1031; d_{H}
(D_{2}O) 2,20 (3H, s), 3,66 (3H, s), 6,77 (2H, d, J 8), 7,20 (2H,
d, J 8), 7,37 (2H, d, J 8), 7,68 (2H, d, J 8,2),7,86 (1H, s);
d_{C} (D_{2}O) 20,4 (q), 55,2 (q), 113,9 (d), 126,5 (d), 127,8
(d), 128,7 (s), 129,3 (d), 139,3 (s), 142,4 (s), 145,6 (d), 159,1
(s); m/z (FAB) 327 (M^{+}+1, 100%), 298 (40); (encontrado
[M+H]^{+} 327,0779). C_{15}H_{16}N_{2}O_{3}SNa
requiere m/z, 327,0799).
Se aisló como un sólido amarillo pálido,
u_{max} (disco de KBr)/cm^{-1} 3064, 2225, 1238, 1133, 1087,
1045; d_{H} (D_{2}O) 2,16 (3H, s), 7,18 (2H, d, J 8), 7,40 (4H,
m), 7,67 (2H, d, J 8), 7,81 (1H, s); d_{C} (D_{2}O)
20,5(q), 119,5 (s), 126,4 (d), 126,5 (d), 129,4 (d), 132,5
(d), 140,9 (s), 143,3 (d), 143,5 (s), (2 ipso C's no observados);
m/z (FAB) 322 (M^{+}+1, 12%), 201 (100).
Este compuesto se descomponía lentamente a la
temperatura ambiente, por lo que se guardó a +4ºC. Se aisló como un
sólido blanco, u_{max} (disco de KBr)/cm^{-1} 2965, 1247, 1232,
1136, 1091; d_{H} (D_{2}O) 2,01 (6H, s), 2,14 (3H, s), 2,31 (3H,
s), 6,75 (2H, s), 7,26 (2H, d, J 8), 7,68 (2H, d, J 8), 8,05 (1H,
s); d_{C} (D_{2}O) 19,5 (q), 20,0 (q), 20,5 (q), 126,9 (d),
128,4 (d), 129,3 (d), 130,5 (s), 137,2 (s), 138,1 (s), 139,3 (s),
142,5 (s), 145,4 (d); m/z (FAB) 339 (M^{+}+1, 100%);
(encontrado [M+H]^{+} 339,1146.
C_{17}H_{20}N_{2}O_{2}SNa requiere m/z,
339,1143).
\newpage
Se aisló como un sólido blanco, u_{max} (disco
de KBr)/cm^{-1} 2960, 1244, 1136, 1095; d_{H} (D_{2}O) 0,97
(9H, s), 2,41 (3H, s), 7,22 (1H, s), 7,30 (2H, d, J 8), 7,64 (2H, d,
J 8); d_{C} (D_{2}O) 20,4 (q), 26,9 (q), 33,6 (s), 126,4 (d),
129,2 (d), 140,5 (s), 142,3 (s), 159,1 (d); m/z (FAB) 277
(M^{+}+1, 73%); (encontrado [M+H]^{+} 277,0982.
C_{12}H_{18}N_{2}O_{2}SNa requiere m/z,
277,0987).
Se aisló como un sólido blanco, d_{H}
(D_{2}O) 2,19 (3H, s), 2,25 (3H, s), 7,19-7,34
(5H, m), 7,45-7,55 (2H, m), 7,74 (2H, d, J 8).
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
método anterior utilizando
benzaldehído-tosil-hidrazona (3,65
mmol) y metóxido de litio (preparado in situ a partir de
litio y metanol anhidro). Se aisló la sal como un sólido blanquecino
que resultó menos estable a la temperatura ambiente que el derivado
de sodio correspondiente. Sin embargo, era estable durante largos
periodos de tiempo si se guardaba a +4ºC, u_{max} (disco de
KBr)/cm^{-1} 3060, 1238, 1132, 1088, 1034; d_{H} (D_{2}O)
2,24 (3H, s), 7,19-7,35 (5H, m),
7,41-7,54 (2H, m), 7,70 (2H, d, J 8,5), 7,93 (1H,
s); m/z (FAB) 281 (M^{+}+1, 35%), 160 (100).
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
método anterior utilizando
benzaldehído-tosil-hidrazona (10,9
mmol) y una solución 1M disponible comercialmente de hidróxido de
tetrabutilamonio en metanol. La sal se aisló como un sólido
blanquecino. El compuesto era algo inestable a la temperatura
ambiente, por lo que se guardó a -20ºC, u_{max} (disco de
KBr)/cm^{-1} 2961, 1248, 1129, 1073, 1044; d_{H} 0,89 (12H, t, J
7,5), 1,25-1,57 (16H, m), 2,28 (3H, s),
3,10-3,19 (8H, m), 6,95-7,35 (6H,
m), 7,46 (2H, d, J 8,8), 7,82 (2H, d, J 8,8); d_{C} (D_{2}O)
13,7 (q), 19,7 (t), 21,3 (q), 24,0 (t), 58,5 (t), 124,7 (d), 125,5
(d), 127,0 (d), 127,9 (d), 128,4 (d), 138,6 (s), 138,8 (s), 138,9
(d), 143,6 (s); m/z (FAB) 758 ([M+H]^{+}+NBu_{4},
100%), 516 (M^{+}+1, 15%).
A una solución agitada rápidamente de
tetrahidrotiofeno (20% molar, 5,8 mg, 0,066 mmol), dímero de
acetato de rodio (II) (1% molar, 1,5 mg, 0,003 mmol), cloruro de
benciltrietilamonio (20% molar, 15 mg, 0,066 mmol) y un aldehído
(0,33 mmol) en acetonitrilo anhidro (1 cm^{3}) se añadió la sal de
tosil-hidrazona (1,5 equivalentes, 147 mg, 0,495
mmol). La mezcla heterogénea se agitó rápidamente a la temperatura
ambiente para facilitar la dispersión uniforme del sólido, se
calentó luego a 45ºC (temperatura de baño) durante
3-5 horas (o hasta que la TLC demostró que la
totalidad del aldehído se había consumido). La mezcla se enfrió
luego y se añadió acetato de etilo/agua (0,5 cm^{3} + 0,5
cm^{3}). Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo
con acetato de etilo (2 x 0,5 cm^{3}). Los extractos orgánicos
reunidos se secaron luego sobre sulfato de sodio, se filtraron y se
concentraron a vacío. El residuo se purificó sobre sílice, eluyendo
con 0-25% de DCM/éter de petróleo, para dar el
epóxido deseado.
Se aisló como un sólido blanco (62 mg, 95%) y
como una mezcla > 98:2 de diastereoisómeros
trans-cis, R_{f} = 0,70 (10% EtOAc/éter de
petróleo); d_{H} isómero trans : 3,85 (2H, s),
7,16-7,37 (10H, m), isómero cis : 4,28
(2H, s), 7,01-7,15 (10H, m).
Se aisló como un sólido blanco (66 mg, 86%) y
como una mezcla > 98:2 (trans:cis) de diastereoisómeros,
R_{f} = 0,65 (10% EtOAc/éter de petróleo); d_{H} isómero
trans : 3,82 (1H, d, J 1,8), 3,85 (1H, d, J 1,8),
7,04-7,50 (9H, m); isómero cis : 4,31
(1H, d, J 4,6), 4,37 (1H, d, J 4,6), 7,04-7,50 (9H,
m).
Se aisló como un aceite incoloro (67 mg, 97%) y
como una mezcla > 98:2 (trans:cis) de diastereoisómeros,
R_{f} = 0,70 (10%EtOAc/éter de petróleo); d_{H} isómero
trans : 2,37 (3H, s), 3,83 (1H, d, J 1,5), 3,86 (1H, d, J
1,5), 7,16-7,44 (9H, m); isómero cis :
2,15 (3H, s), 4,24 (2H, m), 6,89-7,40 (9H, m).
Este compuesto se purificó sobre sílice, eluyendo
con 0-20% EtOAc/éter de petróleo. Se aisló como un
sólido blanco (75 mg, 94%) y como un solo diastereoisómero
(trans), R_{f} = 0,68 (30% EtOAc/éter de petróleo);
d_{H} 3,85 (1H, d, J 1,9), 3,98 (1H, d, J 1,9), 7,30 (7H, m), 8,30
(2H, m).
Este compuesto se purificó sobre sílice, eluyendo
rápidamente con 0-20% EtOAc/éter de
petróleo. Se aisló como un aceite incoloro (73 mg, 98%) y como una
mezcla > 98:2 (trans:cis) de diastereoisómeros, R_{f} =
0,50 (10% EtOAc/éter de petróleo); d_{H} isómero
trans : 3,71 (3H, s), 3,73 (1H, d, J 1,8), 3,78 (1H, d, J
1,8), 6,93-7,41 (9H, m); isómero cis :
3,61 (3H, s), 4,23 (1H, d, J 1,6), 4,24 (1H, d, J 1,6),
6,81-7,40 (9H, m).
Se aisló como un aceite incoloro (34 mg, 59%) y
como una mezcla 70:30 (trans:cis) de diastereoisómeros,
R_{f} = 0,30 (10% EtOAc/éter de petróleo); d_{H} isómero
trans : 0,75-1,01 (3H, m),
1,11-1,74 (6H, m), 2,86 (1H, dt, J 5,5 y 2,1), 3,52
(1H, d, J 2,1), 7,01-7,35 (5H, m); isómero
cis : 0,75-1,01 (3H, m),
1,11-1,74 (6H, m), 3,17 (1H, m), 4,05 (1H, d, J
4,2), 7,01-7,35 (5H, m).
Se aisló como un aceite incoloro (46 mg, 69%) y
como una mezcla 65:35 (trans:cis) de diastereoisómeros,
R_{f} = 0,41 (10% EtOAc/éter de petróleo); d_{H} isómero
trans : 0,76-2,09 (11H, m), 2,76 (1H, dd, J
6,8 y 2,1), 3,68 (1H, d, J 2,1), 7,15-7,23 (5H, m);
isómero cis : 0,76-2,09 (11H, m), 2,86
(1H, dd, J 8,9 y 4,2), 4,05 (1H, J 4,2), 7,15-7,23
(5H, m).
Este compuesto se purificó sobre sílice, eluyendo
rápidamente con 0-20% EtOAc/éter de
petróleo. Se aisló como un aceite incoloro (71 mg, 97%) y como un
solo diastereoisómero (trans), R_{f} = 0,42 (10% EtOAc/éter
de petróleo); d_{H} 3,52 (1H, dd, J 8 y 2), 3,88 (1H, dd, J 2),
6,06 (1H, dd, J 16 y 8), 6,72 (1H, d, J 16),
7,15-7,50 (10H, m).
Este compuesto se purificó sobre sílice, eluyendo
con 0-50% EtOAc/éter de petróleo. Se aisló como un
aceite incoloro (46 mg,71%) y como un solo diastereoisómero,
(trans), R_{f} = 0,37 (50% EtOAc/éter de petróleo); d_{H}
3,87 (2H, m), 7,12-7,50 (6H, m),
7,55-7,75 (1H, m), 8,59 (2H, m); d_{C} 60,7
(d),62,8 (d), 123,5 (d), 125,5 (d), 128,7 (d), 132,7 (d), 136,4
(s), 140,0 (s), 147,8 (d), 149,7 (d).
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
método general indicado anteriormente utilizando sal de sodio de
pivaldehído-tosil-hidrazona (0,495
mmol, 137 mg). El epóxido se aisló como un aceite incoloro (4 mg,
6%) y como un solo diastereoisómero (trans), R_{f} = 0,64
(10% EtOAc/éter de petróleo); d_{H} 0,94 (9H, s), 2,69 (1H, m),
3,66 (1H, m), 7,01-7,35 (5H, m).
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
método general indicado anteriormente utilizando sal de sodio de
acetofenona-tosil-hidrazona (0,495
mmol, 153 mg) y acetilacetonato de cobre (II) (5% molar, 5 mg). La
reacción se llevó a cabo a 55ºC. El epóxido se aisló como un sólido
blanco (16 mg, 18%) y como un solo diastereoisómero, R_{f} = 0,45
(10% EtOAc/éter de petróleo); d_{H} 1,80 (3H, s), 4,23 (1H, s),
7,05-7,55 (10H, m).
Las reacciones se efectuaron de acuerdo con el
método general indicado anteriormente, utilizando sulfuro de
pentametileno (20% molar, 0,066 mmol, 7 mg).
Se aisló como un sólido amarillo pálido (72 mg,
69%) y como un solo diastereoisómero (trans), R_{f} = 0,58
(20% EtOAc/éter de petróleo); d_{H} 1,78 (3H, s), 4,25 (1H, s),
6,95-7,45 (7H, m), 8,05 (2H, m).
Se aisló como un aceite incoloro; el producto era
impuro y el rendimiento se estimó por análisis NMR como 54%.
Únicamente se observó el isómero trans; R_{f} = 0,78 (10%
EtOAc/éter de petróleo); d_{H} 1,15-2,05 (10H, m),
3,82 (1H, s), 7,15-7,40 (5H, m).
\newpage
Se aisló como un aceite incoloro; el producto era
impuro y el rendimiento se estimó por análisis NMR como 15%.
Únicamente se observó el isómero trans. Los datos para este
compuesto se han consignado anteriormente.
Las reacciones se efectuaron de acuerdo con el
procedimiento general indicado anteriormente utilizando las sales
de sodio de aril-tosil-hidrazona
sustituidas apropiadas (preparadas como se ha descrito arriba, 0,495
mmol) y benzaldehído (0,33 mmol).
Se aisló como un sólido blanco (72 mg, 95%) y
como una mezcla > 98:2 (trans:cis) de diastereoisómeros.
Los datos NMR para este compuesto se han consignado
anteriormente.
Se aisló como un aceite incoloro (50 mg, 73%) y
como una mezcla 80:20 (trans:cis) de diastereoisómeros. Los
datos NMR para este compuesto de han considerado anteriormente.
Este compuesto se purificó sobre sílice, eluyendo
rápidamente con 0-20% EtOAc/éter de petróleo. Se
aisló como un aceite incoloro (71 mg, 96%) y como una mezcla 67:33
(trans:cis) de diastereoisómeros. Los datos NMR para este
compuesto se han consignado anteriormente.
Se aisló como un aceite incoloro (65 mg, 89%) y
como un solo diastereoisómero (trans), R_{f} = 0,69 (10%
EtOAc/éter de petróleo); d_{H} 3,75 (1H, d, J 1,75), 3,85 (1H, d,
J 1,75), 7,10-7,71 (9H, m).
Se aisló como un aceite incoloro (13 mg, 17%) y
como un solo diastereoisómero (trans) R_{f} = 0,53 (15%
EtOAc/éter de petróleo), p.f. 66-68ºC; (encontrado
C, 85,45; H, 7,58. C_{17}H_{18}O requiere C, 85,6; H, 7,6%);
u_{max} (disco de KBr)/cm^{-1} 2971, 2918, 1607, 890, 792;
d_{H} 2,28 (3H, s), 2,41 (6H, s), 3,82 (1H, d, J 2,1), 3,90 (1H,
m), 6,86 (2H, s), 7,29-7,54 (5H, m); d_{C} 19,9
(q), 21,0 (q), 60,0 (d), 62,1 (d), 125,5 (d), 128,3 (d), 128,6 (d),
128,7 (d), 131,0 (s), 137,1 (s), 137,5 (s); m/z (EI) 238
(M^{+}, 26%), 132 (100), 117 (97), 223 (48).
Se aisló como un aceite (contaminado con
benzaldehído sin reaccionar). Rendimiento estimado por análisis
NMR, 74%. Únicamente se observó el isómero trans. R_{f} =
0,52 (10% EtOAc/éter de petróleo); d_{H} 3,81 (1H, d, J 1,9),
3,94 (1H, d, J 1,9), 7,10-7,68 (7H, m), 8,12 (2H,
m).
La reacción se llevó a cabo de acuerdo con el
procedimiento general indicado anteriormente utilizando sal de
litio de
benzaldehído-tosil-hidrazona
(preparada como se ha descrito arriba, 2,5 equivalentes, 0,825 mmol,
231 mg), acetilacetonato de cobre (II) (5% molar, 5 mg) y
4-clorobenzaldehído (47 mg, 0,33 mmol). La mezcla
de reacción era homogénea durante el experimento. El epóxido se
aisló como un sólido blanco (41 mg, 54%) y como una mezcla 2,8:1
(trans:cis) de diastereoisómeros. Los datos NMR para este
compuesto se han consignado anteriormente.
La reacción se llevó a cabo de acuerdo con el
procedimiento general indicado anteriormente utilizando sal de
tetrabutilamonio de
benzaldehído-tosil-hidrazona
(preparada como se ha descrito arriba, 255 mg), acetilacetonato de
cobre (II) (5% molar, 5 mg) y 4-clorobenzaldehído
(47 mg, 0,33 mmol). La mezcla de reacción era homogénea durante el
experimento. El epóxido se aisló como un sólido blanco (45 mg, 60%)
y como una mezcla > 98:2 (trans:cis) de diastereoisómeros.
Los datos NMR para este compuesto se han consignado
anteriormente.
La reacción se llevó a cabo de acuerdo con el
procedimiento general indicado anteriormente utilizando
acetilacetonato de cobre (II) (5% molar, 5 mg) y
4-clorobenzaldehído (47 mg, 0,33 mmol) en
agua/acetonitrilo (0,5 cm^{3} + 0,5 cm^{3}). La mezcla de
reacción era homogénea en este sistema disolvente.
La sal de sodio de
benzaldehído-tosil-hidrazona (3
equivalentes, 1 mmol, 296 mg) dio el epóxido como un sólido blanco
(68 mg, 89%) y como una mezcla 2,6:1 (trans:cis) de
diastereoisómeros.
La sal de litio de
benzaldehído-tosil-hidrazona (2,5
equivalentes, 0,825 mmol, 231 mg) dio el epóxido como un sólido
blanco (66 mg, 86%) y como una mezcla 2,8:1 (trans:cis) de
diastereoisómeros. Los datos NMR para el epóxido se han consignado
anteriormente.
Se prepararon
(10)-mercaptoisoborneol y
(10)-mercaptoborneol por modificación del
procedimiento de Eliel (J. Org. Chem. 1979, 44, 3598).
Una solución de cloruro de
(+)-(10)-canfosulfonilo (material comercial,
purificado por recristalización en DCM/
hexano) (2,56 g, 10,21 mmol) en dietil-éter anhidro (50 cm^{3}) se añadió gota a gota a una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio (1,94 g, 51,11 mmol) en dietil-éter anhidro (50 cm^{3}) a 0ºC durante 1 hora. Una vez completada la adición, se continuó la agitación durante 2 horas más a 0ºC. La mezcla se dejó calentar luego a la temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante 4 horas más. La mezcla de reacción se dejó enfriar luego a la temperatura ambiente. El exceso de hidruro se extinguió por adición cuidadosa de agua con hielo seguida por HCl diluido (acuoso) (20 cm^{3}). Se añadieron luego sal de Rochelle (5,0 g) y se continuó agitando durante 5 minutos antes de filtrar a través de CELITE™. Los residuos de aluminio se lavaron luego con cantidades abundantes de dietil-éter. El filtrado se lavó con agua (3 x 50 cm^{3}) y salmuera (3 x 50 cm^{3}), y se secó luego sobre sulfato de magnesio. La eliminación del disolvente a vacío proporcionó el producto bruto que se purificó sobre sílice, eluyendo con 98:2 éter de petróleo/EtOAc. Se obtuvo (10)-mercaptoisoborneol como un sólido céreo (1,13 g, 59%), [a]^{20}_{D} -56,2 (c 5,1, CHCl_{3}); d_{H} 0,83 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,28 (1H, dd, J 6 y 10), 0,95-1,80 (7H, m), 1,95 (1H, br s), 2,56 (1H, dd, J 12 y 6), 2,79 (1H, dd, J 12 y 10), 3,97-4,04 (1H, m). En segundo lugar se eluyó (10)-mercaptoborneol como un sólido blanco (250 mg, 13%), [a]^{20}_{D} -13,1 (c 9, CHCl_{3}); (encontrado: C, 64,44; H, 9,66; S, 17,16. C_{10}H_{18}OS requiere C, 64,5; H, 9,7; S, 17,2%); d_{H} 0,80-2,36 (9H, m), 0,90 (6H, s), 2,52 (1H, dd, J 10 y 10), 2,73 (1H, dd, J 10 y 7), 4,31-4,39 (1H, m).
hexano) (2,56 g, 10,21 mmol) en dietil-éter anhidro (50 cm^{3}) se añadió gota a gota a una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio (1,94 g, 51,11 mmol) en dietil-éter anhidro (50 cm^{3}) a 0ºC durante 1 hora. Una vez completada la adición, se continuó la agitación durante 2 horas más a 0ºC. La mezcla se dejó calentar luego a la temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante 4 horas más. La mezcla de reacción se dejó enfriar luego a la temperatura ambiente. El exceso de hidruro se extinguió por adición cuidadosa de agua con hielo seguida por HCl diluido (acuoso) (20 cm^{3}). Se añadieron luego sal de Rochelle (5,0 g) y se continuó agitando durante 5 minutos antes de filtrar a través de CELITE™. Los residuos de aluminio se lavaron luego con cantidades abundantes de dietil-éter. El filtrado se lavó con agua (3 x 50 cm^{3}) y salmuera (3 x 50 cm^{3}), y se secó luego sobre sulfato de magnesio. La eliminación del disolvente a vacío proporcionó el producto bruto que se purificó sobre sílice, eluyendo con 98:2 éter de petróleo/EtOAc. Se obtuvo (10)-mercaptoisoborneol como un sólido céreo (1,13 g, 59%), [a]^{20}_{D} -56,2 (c 5,1, CHCl_{3}); d_{H} 0,83 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,28 (1H, dd, J 6 y 10), 0,95-1,80 (7H, m), 1,95 (1H, br s), 2,56 (1H, dd, J 12 y 6), 2,79 (1H, dd, J 12 y 10), 3,97-4,04 (1H, m). En segundo lugar se eluyó (10)-mercaptoborneol como un sólido blanco (250 mg, 13%), [a]^{20}_{D} -13,1 (c 9, CHCl_{3}); (encontrado: C, 64,44; H, 9,66; S, 17,16. C_{10}H_{18}OS requiere C, 64,5; H, 9,7; S, 17,2%); d_{H} 0,80-2,36 (9H, m), 0,90 (6H, s), 2,52 (1H, dd, J 10 y 10), 2,73 (1H, dd, J 10 y 7), 4,31-4,39 (1H, m).
A una solución enfriada (0ºC) de
(+)-(10)-mercaptoisoborneol (0,52 g, 2,80
mmol) y
metoxiacetaldehído-dimetil-acetal
(1,05 cm^{3}, 8,39 mmol) en diclorometano (6 cm^{3}) bajo
nitrógeno o argón, se añadió eterato de trifluoruro de boro (0,39
cm^{3}, 3,, 08 mmol). Después de unos cuantos minutos, la mezcla
de reacción se cargó directamente en una columna de gel de sílice y
se eluyó con 50% DCM/éter de petróleo para dar el oxatiano como un
aceite amarillo pálido (637 mg, 94%), R_{f} = 0,83 (20%
EtOAc/éter de petróleo); [a]^{20}_{D} -126,1 (c
1,11, CHCl_{3}); u_{max} (película)/cm^{-1} 2940, 2872, 1121,
1067; d_{H} 0,78-2,00 (13H, m), 2,75 (1H, d, J
14), 3,09 (1H, J 14), 3,38 (3H, s), 3,46 (1H, dd, J 10,5 y 4), 3,58
(2H, m), 4,90 (1H, dd, J 7 y 4); d_{C} 20,4 (q), 23,2 (q), 27,3
(t), 28,3 (t), 34,4 (t), 37,9 (t), 42,5 (s), 45,5 (d), 46,7 (s),
59,4 (q), 74,8 (t), 80,7 (d), 85,2 (d); m/z (EI) 242
(M^{+}, 13%), 197 (100), 135 (70), 93 (27); (encontrado:
[M^{+}] 242,1344.
C_{13}H_{22}O_{2}S requiere m/z,
242, 1341).
A una solución agitada rápidamente de un sulfuro
de fórmula (D) en la cual R^{a} es CH_{2}OCH_{3} y R^{b} es
H (1 equivalente, 80 mg, 0,33 mmol), acetato de rodio (II) dímero
(1% molar, 1,5 mg, 0,003 mmol), cloruro de
benciltrietil-amonio (20% molar, 15 mg, 0,066 mmol)
y benzaldehído (35 mg, 0,33 mmol) en acetonitrilo anhidro (1
cm^{3}) se añadió la sal de tosil-hidrazona (1,5
equivalentes, 147 mg, 0,495 mmol). La mezcla heterogénea se agitó
rápidamente a la temperatura ambiente para facilitar la dispersión
uniforme del sólido, y se mantuvo luego a 30ºC (temperatura de baño)
durante 32 horas. La mezcla se enfrió luego y se añadió acetato de
etilo/agua (0,5 cm^{3} + 0,5 cm^{3}). La fase orgánica se
separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 0,5
cm^{3}). Los extractos orgánicos reunidos se secaron luego sobre
sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. El
residuo se purificó sobre sílice, eluyendo con 0-25%
DCM/éter de petróleo, para dar óxido de estilbeno como un sólido
blanco (38 mg, 59%) y como una mezcla > 98:2 (trans:cis)
de diastereoisómeros; exceso enantiomérico 93% (R,R principal) como
se determinó por HPLC quiral (véase las condiciones a
continuación). Los datos NMR para este compuesto se han consignado
anteriormente.
- Columna
- Columna de acero inoxidable de 25 cm, diámetro interior 4,6 mm, rellena con fase estacionaria Chiracell OD.
- Fase móvil
- 1% alcohol iso-propílico/99% éter de petróleo (40-65ºC).
- Caudal
- 2 cm^{3} min^{-1}
- Temperatura
- Ambiente
- Detección
- 254-240 nm
- Patrón
- Se pasó una muestra racémica para comprobar los tiempos de retención de los enantiómeros. El cromatograma se registró utilizando un detector provisto de un sistema de diodos para confirmar la relación física entre los enantiómeros.
- Tiempos de retención
- Enantiómero principal (R,R) 5,99 minutos. [La configuración absoluta se determinó por comparación de [a]_{D} con valores de la bibliografía (véase J. Org. Chem. 1979, 44, 2505).] Enantiómero menor (S,S) 4,52 minutos.
Siguiendo el proceso anterior y utilizando los
mismos sustratos, excepto que se utilizaron sulfuros de fórmula (D)
diferentes, se obtuvieron los resultados siguientes:
| R^{a} | R^{b} | Rendimiento de epóxido aislado | Selectividad trans:cis | e.e. | Comentarios |
| CH_{3} | H | < 5% | > 98:2 | 90% | |
| CH_{2}OCH_{3} | H | 56% | > 98:2 | 94% | Temperatura |
| ambiente, 3 días | |||||
| CH_{2}O(CH_{2})_{3}CH_{3} | H | 27% | > 98:2 | ||
| OCOCH_{3} | H | 22% | > 98:2 |
A una solución agitada rápidamente de sulfuro de
pentametileno (1 equivalente, 0,10 cm^{3}, 1 mmol), acetato de
rodio (II) dímero (1% molar, 4 mg, 0,01 mmol), cloruro de
benciltrietilamonio (20% molar, 45,5 mg, 0,2 mmol) y
trans-calcona (208 mg, 1 mmol) en acetonitrilo anhidro (3
cm^{3}) se añadió la sal de tosil-hidrazona (1,5
equivalentes, 440 mg, 1,5 mol). La mezcla heterogénea se agitó
rápidamente a la temperatura ambiente para facilitar la dispersión
uniforme del sólido, y se calentó luego a 45ºC (temperatura de
baño) durante 22 horas. La mezcla se enfrió luego y se añadieron
acetato de etilo/agua (5 cm^{3}+ 5 cm^{3}). Se separó la fase
orgánica y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2
cm^{3} x 5 cm^{3}). Los extractos orgánicas reunidos se secaron
luego sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a
vacío. El residuo se purificó sobre sílice, eluyendo con
0-50% DCM/éter de petróleo, para dar el ciclopropano
como un sólido blanco (131 mg, 44%) y como la mezcla 70:30
(trans:cis) de diastereoisómeros, p.f. (mezcla)
144-146ºC; d_{H} isómero trans: 3,28 (1H,
dd, J 7 y 5,5), 3,38 (1H, dd, J 9,5 y 7), 3,65 (1H, dd, J 9,5 y
5,5), 7,01-7,65 (13H, m), 7,95 (2H, m); isómero
cis: 3,33 (2H, d, J 5,5), 3,55 (1H, t, J 5,5),
7,01-7,65 (13H, m), 8,20 (2H, m).
A una solución agitada rápidamente de
tetrahidrotiofeno (1 equivalente, 0,34 mmol, 0,03 cm^{3}),
acetato de rodio (II) dímero (1% molar, 1,5 mg, 0,003 mmol),
cloruro de benciltrietilamonio (20% molar, 15 mg, 0,066 mmol) e
imina (89 mg, 0,33 mmol) en acetonitrilo anhidro (1 cm^{3}) se
añadió la sal de tosil-hidrazona (1,5 equivalentes,
147 mg, 0,495 mmol). La mezcla heterogénea se agitó rápidamente a la
temperatura ambiente para facilitar la dispersión uniforme del
sólido, y se trató luego a 45ºC (temperatura de baño) durante 3
horas. La mezcla se enfrió luego y se añadió acetato de etilo/agua
(0,5 cm^{3} + 0,5 cm^{3}). La fase orgánica se separó y la fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 0,5 cm^{3}). Los
extractos orgánicos reunidos se secaron luego sobre sulfato de
sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se
purificó sobre sílice, eluyendo con 0-25%
EtOAc/éter de petróleo, para dar la aziridina como un sólido blanco
(63 mg, 96%) y como una mezcla 3:1 (trans:cis) de
diastereoisómeros, isómero cis : R_{f} 0,32 (10%
EtOAc/éter de petróleo); p.f. 153-154ºC; d_{H}
2,42 (3H, s), 4,21 (2H, s), 7,00-7,10 (10H, m),
7,34 (2H, d, J 8), 7,98 (2H, d, J 8); isómero trans :
R_{f} 0,30 (10% EtOAc/éter de petróleo); p.f. 138ºC; d_{H} 2,38
(3H, s), 4,24 (2H, s), 7,22 (2H, d, J 8), 7,30-7,44
(10H, m), 7,80 (2H, d, J 8).
Se puso bromuro cuproso (7 mg, 0,05 mm, 10%
molar) en un vial bajo argón y se añadió un sulfuro de fórmula (J)
en la cual R' es hidrógeno (11 mg, 0,05 mmol, 10% molar) en DCM (1
cm^{3}). Se formó una solución verde que se agitó a la temperatura
ambiente durante 2 horas antes de eliminar el disolvente con una
corriente uniforme de argón. El residuo se disolvió en acetonitrilo
(1,5 cm^{3}) y se añadió 4-clorobenzaldehído (70
mg, 0,5 mmol). Se añadió cloruro de benciltrietilamonio (23 mg, 0,1
mmol, 20% molar) seguido por sal de sodio de
benzaldehído-tosil-hidrazona (0,75
mmol, 222 mg). La mezcla agitada rápidamente se calentó a 40ºC
durante una noche. El epóxido producido se purificó por
cromatografía en columna (10% DCM/éter de petróleo) y se suministró
como un sólido blanco (56 mg, 49%), y como un solo diastereoisómero
(trans). Los datos NMR para este compuesto se han consignado
anteriormente.
Se calentaron a reflujo cloruro de
(+)-(10)-canfosulfonilo (12,0 g, 48 mmol), y
trifenilfosfina (50,1 g, 191 mmol) en una mezcla de agua (40 ml) y
1,4-dioxano (160 ml) durante una hora bajo
nitrógeno. Después que se hubo enfriado la mezcla de reacción, se
extrajo la misma con éter de petróleo (200 ml y 3 x 100 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (2 x 100 ml) y
salmuera (100 ml) antes del secado sobre MgSO_{4}. Después de
filtración y eliminación de los disolventes a presión reducida, el
aceite resultante se cargó directamente en una columna de gel de
sílice y se eluyó con 5% de acetato de etilo en éter de petróleo
para dar el tiol 1 como un sólido cristalino blanco (7,3 g, 82%),
p.f. 62-65ºC [bibliografía,
65-66ºC]; d_{H} (250 MHz; CDCl_{3}), 0,89 (3H,
s, CH_{3}), 1,00 (3H, s, CH_{3}), 1,21-2,01 (6H,
m), 2,07 (1H, t, J 4,6), 2,26-2,43 (2H,
CHHS, (CO)CHH), 2,85 (1H, dd, J 13,7, 6,7
CHHS), [bibliografía, d_{H} (CCl_{4}) 0,93 (3H, s), 1,05
(3H, s), 1,2-2,6 (8H, m), 2,73 (1H, d, J 6), 2,95
(1H, d, J 6)1; d_{C} (63 MHz; CDCl_{3}) 19,83
(CH_{3}), 20,31 (CH_{3}), 21,40 (CH_{2}), 26,63 (CH_{2}),
27,06 (CH_{2}), 29,92 (C), 43,29 (CH_{2}), 43,67 (CH), 47,85
(C), 60,65 (C).
Se añadió gota a gota trimetilsililacetileno
(0,15 ml, 1,1 mmol) a una solución enfriada a -78ºC de
butil-litio (0,32 ml de una solución 2,5 M en
hexanos) en tetrahidrofurano (0,5 ml) bajo nitrógeno. Después de 30
minutos, se añadió una solución de 1 (50 mg, 0,27 mmol) en
tetrahidrofurano (0,5 ml) a la mezcla de reacción y la solución
resultante se agitó durante 3 horas a -78ºC. La mezcla de reacción
se calentó a la temperatura ambiente antes de someterla a
enfriamiento brusco con solución saturada de cloruro de amonio. La
fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de
etilo antes de secar sobre MgSO_{4} las fases orgánicas reunidas.
Después de filtración y eliminación de los disolventes, se obtuvo
el alcohol 2 deseado (65 mg, 84%)
[a]^{20}_{D} + 9,3 (c 2,68 en CHCl_{3});
u_{max} (película delgada)/cm^{-1} 3462 (OH), 2956 (CH), 2161
(SH), 842 (TMS); d_{H} (250 MHz; CDCl_{3})
0,08-0,21 (9H, m SiCH_{3}), 0,90 (3H, s,
CH_{3}), 1,60 (3H, s, CH_{3}), 0,77-1,29
(3H, m), 1,49-1,83 (4H, m),
2,12-2,42 (2H, m), 2,53 (1H, dd, J 13,0, 7,5
CHHS), 3,01 (1H, dd, J 13,0, 7,0 CHHS); d_{C} (63
MHz; CDCl_{3}) -0,24 (CH_{3}), 20,82 (CH_{3}), 21,63
(CH_{3}), 23,40 (CH_{2}), 26,51 (CH_{2}), 29,35 (CH_{2}),
45,84 (CH), 49,53 (C), 49,72 (CH_{2}), 56,30 (C), 89,91 (C), 11,27
(C), cuaternario no visible; m/z (EI) 282 (M^{+}, 46%),
233 (27), 108 (52), 73 (100), (encontrado: M^{+}, 282,1472.
C_{15}H_{26}OSSi requiere 282,1474).
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,5 ml de
una solución 1,0 M en tetrahidrofurano) a una solución de alcohol
2 (65 mg, 0,23 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) bajo
nitrógeno. Después de 2 horas se añadió agua a la solución y la
mezcla resultante se extrajo con diclorometano. Los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con salmuera y se secaron sobre
MgSO_{4}. Después de filtración y eliminación de los disolventes
a presión reducida, la cromatografía con 5% de acetato de etilo en
éter de petróleo dio el sulfuro 3 (31 mg, 64%),
[a]^{20}_{D} -90,5 (c 2,10 en CHCl_{3});
u_{max} (película delgada)/cm^{-1} 3483 (OH), 2942 (CH), 1701
(C=C), 1627 (C=C); d_{H} (250 MHz; CDCl_{3}) 0,97 (3H, s,
CH_{3}), 1,01-1,16 (1H, m), 1,27 (3H, s,
CH_{3}), 1,50-1,83 (4H, m),
1,96-2,10 (2H, m), 2,14 (1H, br s, OH), 2,52 (1H,
d, J 9,0, CHHS), 3,22 (1H, d, J 9,0, CHHS), 4,93 (1H,
d, J 1,0, =CHH), 5,12 (1H, d, J 1,0, =CHH); d_{C}
(63 MHz; CDCl_{3}) 22,02 (CH_{3}), 22,05 (CH_{3}), 26,89
(CH_{2}), 31,95 (CH_{2}), 32,07 (CH_{2}), 37,38 (CH_{2}),
46,25 (C), 50,79 (CH), 61,68 (C), 93,20 (C), 101,39 (CH_{2}),
151,81 (C); m/z (EI) 210 (M^{+}, 30%), 108 (57), 95 (100),
81 (27), (encontrado: M^{+}, 210,1085. C_{12}H_{18}OS requiere
210,1078).
Una mezcla de N-trimetilsililimidazol
(1,71 ml, 11,6 mmol) y alcohol 3 (95 mg, 0,45 mmol) se
calentó a 100ºC durante 90 minutos bajo nitrógeno. Después de
enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con éter de
petróleo, se lavó con agua y se secó sobre MgSO_{4}. Después de
filtración y eliminación de los disolventes a presión reducida, la
cromatografía con éter de petróleo dio el sulfuro 4
(120 mg, 94%), u_{max} (película delgada)/cm^{-1} 2941 (CH),
1622 (C=C), 1247 (SiCH_{3}), 1082 (SiO); d_{H} (250 MHz;
CDCl_{3}) 0,10 (s, 9H), 0,94 (s, 3H), 1,22 (s, 3H),
0,80-1,10 (m, 1H), 1,20-2,05 (m,
6H), 2,36-2,39 (d, J 8,5, 1H),
3,24-3,27 (d, J 8,3, 1H), 4,93 (s, 1H), 5,07 (s,
1H); d_{C} (63 MHz; CDCl_{3}) 1,7 (CH_{3}), 22,2 (CH_{3}),
22,6 (CH_{3}), 26,7 (CH_{2}), 31,1 (CH_{2}), 32,3 (CH_{2}),
39,1 (CH_{2}), 46,1 (C), 51,0 (CH), 62,8 (C), 94,1 (C), 102,0
(CH_{2}), 152,7 (C); m/z (EI) 282 (M^{+}, 100%), 267
(75).
A una solución agitada rápidamente de sulfuro,
acetato de rodio (II) dímero (1% molar, 1,5 mg, 0,03 mmol), cloruro
de benciltrietilamonio (20% mmolar, 15 mg, 0,066 mmol) y
benzaldehído (0,034 ml, 0,33 mmol) en acetonitrilo anhidro (1 ml) se
añadió sal de sodio de
benzaldehído-tosil-hidrazona (147
mg, 0,495 mmol). La mezcla se agitó a 30ºC durante 40 horas. Se
enfrió luego la mezcla y se añadió acetato de etilo/agua. La fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos
reunidos se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se
concentraron a vacío. El residuo se purificó sobre sílice con 20%
DCM/éter de petróleo para dar el epóxido.
| Sulfuro | mmol sulfuro | Rendimiento (%) | e.e. (%) | trans/cis |
| 3 | 0,33 | 23 | 63 | 55/45 |
| 4 | 0,06 | 78 | 76 | 85/15 |
A una solución de (-)-isopulegol
(1,0 g, 6,48 mmol) en THF (10 ml) a la temperatura ambiente se
añadieron sucesivamente trifenilfosfina (4,42 g, 2,6 eq, 16,86
mmol) y N,N'-dimetilditiocarbamato de cinc (1,98 g,
1,0 eq, 6,48 mmol). La mezcla blanca se enfrió luego a 0ºC y se
añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (2,86 ml, 2,8 eq,
18,15 mmol) durante 10 minutos. La mezcla se calentó lentamente a la
temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas, transcurrido cuyo
tiempo se diluyó con acetato de etilo (50 ml), y se filtró con
succión a través de un taco de sílice. La eliminación del
disolvente y purificación por cromatografía súbita en columna (0
\rightarrow 2,5% v/v acetato de etilo/hexano) proporcionó el
producto como un sólido claro de color beige (1,36 g, 82%). La
recristalización en hexano dio cristales claros; d_{H} (250 MHz,
CDCl_{3}) 4,82 (1H, sextete obs, J 1,5, CHS),
4,68-4,64 (2H, m, H de vinilo), 3,54 (3H, s,
NCH_{3}), 3,37 (3H, s, NCH_{3}), 2,31 (1H, br d, J 12,2,
CHHS), 2,13 (1H, ddd, J 13,7, 5,5 y 3,4, CHHS),
1,90-1,63 (3H, m), 1,77 (3H, s, CH_{3}),
1,49-1,32 (2H, m), 1,11-0,96 (1H,
m), 0,91 (3H, d, J 6,7, CH_{3}).
A una solución de ditiocarbamato (2,69 g, 10,47
mmol) en éter (15 ml) a 0ºC se añadió hidruro de litio y aluminio
(994 mg, 2,5 eq, 26,17 mmol). La mezcla se calentó a la temperatura
ambiente y se mantuvo luego a reflujo durante 24 horas. Se añadió
cuidadosamente a 0ºC solución saturada de sulfato de sodio hasta que
la mezcla se volvió de color blanco. Esta suspensión se filtró
luego con succión (lavados con éter, 3 x 30 ml). La eliminación del
disolvente y purificación por cromatografía súbita en columna (éter
de petróleo) proporcionó el producto como un aceite claro (1,62 g,
90%); d_{H} (250 MHz, CDCl_{3}) 4,90 (1H, m, H de vinilo), 4,71
(1H, m, H de vinilo), 3,63 (1H, m, CHS), 2,18-2,12
(1H, m), 1,96-1,71 (4H, m), 1,74 (3H, s, CH_{3})
1,55-1,42 (2H, m), 1,33 (1H, dd obs, J 4,8 y 1,1),
1,04-0,84 (1H, m), 0,90 (3H, d, J 6,1,
CH_{3}).
Una mezcla de isopulegol-tiol
(850 mg, 5,0 mmol) y azo-bisisobutironitrilo (82 mg,
0,10 eq, 0,50 mmol) en benceno (50 ml) se calentó a reflujo bajo
nitrógeno durante 15 horas. La eliminación del disolvente y
purificación por cromatografía súbita en columna (0,5% v/v
éter/hexano) proporcionó el producto como un aceite claro (800 mg,
94%) (relación 92:8 de diastereoisómeros); d_{H} (250 MHz,
CDCl_{3}) 3,80 (1H, br s, CHS), 2,85 (1H, dd, J 10,1 y 7,3,
CHHS), 2,59 (1H, t obs, J 10,1, CHHS),
2,40-2,22 (1H, m), 1,96-1,66 (4H,
m), 1,51-1,24 (4H, m) 1,02 (3H, d, J 6,7, CH_{3}),
0,87 (3H, d, J 6,4 CH_{3}).
La aplicación de este sulfuro en el ciclo de
epoxidación in situ (escala de 0,33 mmol, 1,0 eq de
benzaldehído, 1% molar de Rh_{2}(OAc)_{4}, 20%
molar de sulfuro, 20% molar de BnEt_{3}N^{+}Cl^{-}, 1,5 eq de
sal de sodio de
benzaldehído-tosil-hidrazona, MeCN
(0,33 M en PhCHO), 30-35ºC, 40 horas) dio óxido de
estilbeno como un sólido blanco (rendimiento 88%) y como una mezcla
90:10 (trans:cis) de diastereoisómeros por ^{1}H NMR y 19%
ee (S,S principal) por GC quiral (columna a-CD, 20
psi, 180ºC, isotérmica).
Este sulfuro se preparó de acuerdo con el
procedimiento de la bibliografía (Tetrahedron:Asymmetry,
1998, 9, 189). La aplicación de este sulfuro en el ciclo de
epoxidación in situ (condiciones como las mostradas
anteriormente) dio óxido de estilbeno como un sólido blanco
(rendimiento 60%) y como una mezcla 90:10 (trans:cis) de
diastereoisómeros por ^{1}H NMR y 41% ee (S,S principal) por HPLC
quiral (columna OD, 1% ^{i}PrOH/hexano, 2 ml/min).
Este sulfuro se preparó de acuerdo con el
procedimiento de la bibliografía (J. Org. Chem., 1993, 58,
1748). La aplicación de este sulfuro en el ciclo de epoxidación
in situ (condiciones como se muestran anteriormente, excepto
que se empleó como mezcla de disolventes MeCN/THF (3:1)) dio óxido
de estilbeno como un sólido blanco (rendimiento 78%) y como una
mezcla 95:5 (trans:cis) de diastereoisómeros por ^{1}H NMR
y 11% ee (R,R principal) por GC quiral (columna
a-CD, 20 psi, 180ºC isotérmica).
A una solución de bis(metanosulfonato) de
(+)-2,5-dimetilciclohexano-1,4-diol
(preparado de acuerdo con el procedimiento de la bibliografía:
Organometallics, 1991, 10, 3449) (1,19 g, 5,8 mmol) en DMSO
(25 ml) a la temperatura ambiente se añadió sulfuro de sodio (469
mg, 1,0 eq, 6,0 mmol). La solución verde se calentó a 120ºC durante
7 horas y se enfrió luego a la temperatura ambiente durante una
noche. La mezcla se vertió en una solución agua/hielo y se extrajo
con pentano (3 x 25 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se concentraron a vacío y se purificaron por
cromatografía súbita en columna (pentano) para proporcionar el
producto bruto. La destilación bulbo a bulbo dio el sulfuro deseado
(158 mg, 19%); d_{H} (250 MHz, CDCl_{3}) 3,30 (2H, d, J 4,0),
1,77 (4H, m), 1,18 (2H, m), 0,96 (6H, d, J 6,4, 2 x CH_{3}).
La aplicación de este sulfuro en el ciclo de
epoxidación in situ (condiciones como las mostradas
previamente, excepto que se realizó a 22ºC y durante 42 horas) dio
óxido de estilbeno como un sólido blanco (rendimiento 73%) y como
una mezcla 92:8 (trans:cis) de diastereoisómeros por ^{1}H
NMR y 18% ee (S,S principal) por GC quiral (columna
a-CD, 20 psi, 180ºC isotérmica).
A una solución de NaH al 60% en aceite (0,16 g,
3,9 mmol), en DMF (7 ml) se añadió
mercaptoacetaldehído-dietil-acetal
(0,55 g, 3,7 mmol) a 0ºC. Se añadió luego
(1R,4S)-trans-limonen-1,2-epóxido
(0,4 mmol, 2,4 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una
noche a la temperatura ambiente, se extinguió luego con HCl 2N y se
extrajo con Et_{2}O. Los extractos reunidos se lavaron dos veces
con NaOH a 10% y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se
disolvió luego en Et_{2}O seco (30 ml) y se añadió
BF_{3}.Et_{2}O (0,9 ml, 7,2 mmol) a 0ºC. Después de 3 h a la
temperatura ambiente, la mezcla resultante se enfrió rápidamente con
una solución saturada de NH_{4}Cl, y la capa acuosa se extrajo
con Et_{2}O. Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se
secaron sobre MgSO_{4} y el disolvente se eliminó a vacío después
de filtración. El residuo se purificó por cromatografía a través de
gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 95:5) para proporcionar el
dieno puro (0,41 g, 80%) como un aceite incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, \delta ppm, J Hz):
6,42 (1H, d, J 6,5, =CHO), 4,98-4,86 (3H, m,
=CH_{2} y =CHS), 3,15 (1H, dd, J 13,3, 3,5, CHS), 2,38 (1H, m,
CH), 2,15-2,07 (2H, m, 2 CH),
1,77-1,70 (4H, m, CH_{3}y CH),
1,64-1,32 (3H, m, 3CH), 1,32 (3H, s, CH_{3}).
IR (película de KBr) (\nu_{max}): 3084, 2940,
2870, 1640, 1607, 1458, 1442, 1377, 1241, 1061, 1046, 890, 702
cm^{-1}.
Se disolvió el dieno anterior en EtOH (50 ml) y
se añadió un 5% de PdS/C (100 mg). La mezcla se agitó durante una
noche en atmósfera de H_{2}, y se filtró luego a través de
celita. El residuo se purificó por cromatografía a través de gel de
sílice (éter de petróleo/EtOAc 95:5) para proporcionar el sulfuro
puro (0,33 g, 80%) como un aceite incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, \delta ppm, J Hz):
4,01 (1H, dt, J 12,3, 2,3, CHO), 3,82-3,78 (1H, m,
CHO), 3,07-3,02 (2H, m, CH_{2}S), 2,35 (1H, dt, J
13,4, 2,0, CHS), 1,94-1,16 (11H, m, CH y CH_{3}),
0,89 (6H, d, J 6,6, (CH_{3})_{2}).
IR (película de KBr) (\nu_{max}): 2936, 2868,
1459, 1370, 1298, 1188, 1108, 1080, 630 cm^{-1}.
A una mezcla de
(2R)-2-iso-propil-1,2-mercatoetanol
(1,00 mmol) y metóxido de sodio (1,13 mmol) en metanol (2 ml) se
añadió bromuro de metalilo (1,00 mmol) a 0ºC, y la mezcla se agitó
a 0ºC durante 1 h y a 25ºC durante 3 h. A continuación, se eliminó
el disolvente a presión reducida y el residuo se filtró y se lavó
con éter. La capa etérea se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} y se evaporó el disolvente a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía a través de gel de sílice
(éter de petróleo/Et_{2}O 8:2) para proporcionar el compuesto
alquilado puro (64%) como un aceite amarillo pálido.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}), \delta ppm:
0,94-1,00 (m, 6H,
(CH_{3})_{2}CH), 1,82 (s, 3H,
CH_{3}C=CH_{2}), 1,85-2,00 (m, 1H,
(CH_{3})_{2}CH), 2,18 (bs, 1H, OH),
2,48-2,55 (m, 1H, CHS), 3,06 (dd, J=13Hz y 1 Hz, 1H,
CHHS), 3,16 (dd, J=13Hz y 1Hz, 1H, CHHS), 3,53 (dd,
J=11Hz y 7Hz, 1H, CHHO), 3,68 (dd, J=11Hz y 5Hz, 1H,
CHHO), 4,80-4,84 (m, 2H,
C=CH_{2}).
A una solución agitada del compuesto alquilado
anterior (1,00 mmol) en acetonitrilo (11 ml) se añadieron carbonato
de sodio anhidro (10,00 mmol) y yodo (5,00 mmol). La mezcla se
agitó en la oscuridad durante 8 h a la temperatura ambiente, se
diluyó con éter y se trató luego con una solución acuosa al 10% de
Na_{2}SO_{3}. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera,
y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del disolvente a presión
reducida seguida por cromatografía de residuo a través de gel de
sílice (éter de petróleo/Et_{2}O 8:2) proporcionó el compuesto de
yodo puro (55%) con una mezcla de diastereoisómeros.
A una solución enfriada de hidruro de litio y
aluminio (1,00 mmol) en THF (2 ml) se añadió gota a gota una
solución del compuesto yodado (1,00 mmol) en THF (3 ml). Al final
de la adición, se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó
durante una noche. Se enfrió luego de nuevo la mezcla a 0ºC y se
trató con solución saturada de NH_{4}Cl y HCl diluido hasta que
se disolvió totalmente el sólido. La capa acuosa se extrajo con
Et_{2}O. Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se
secaron sobre MgSO_{4} y los disolventes se evaporaron a vacío.
El residuo se purificó por cromatografía a través de gel de sílice
(éter de petróleo/Et_{2}O 7:3) para proporcionar el sulfuro puro
(64%) como un líquido amarillo pálido.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}), \delta ppm:
0,96 (d, J=6Hz, 3H, CH_{3}CH), 0,98 (d, J=6Hz, 3H,
CH_{3}CH), 1,25 (s, 3H, CH_{3}C), 1,35 (s, 3H,
CH_{3}C), 1,67-1,80 (m, 1H, CH_{3}CH),
2,35 (d, J=13Hz, 1H, CHHS), 2,55 (ddd, J=10Hz, 6Hz y 3Hz, 1H,
CHS), 2,71 (d, J=13Hz, 1H, CHHS), 3,71 (dd, J=12Hz y 10Hz,
1H, CHHO), 3,86 (dd, J=12Hz y 3Hz, 1H, CHHO).
Siguiendo el procedimiento general para la
alquilación del mercaptoalcohol,
(2R)-2-etil-1,2-mercaptoetanol
dio 72% de compuesto alquilado puro.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}), \delta ppm:
1,24 (d, J=7Hz, 3H, CH_{3}CH), 1,81 (s, 3H,
CH_{3}C=CH_{2}), 2,15 (bs, 1H, OH),
2,75-2,88 (m, 1H, CHS), 3,07 (dd, J=14Hz y 1Hz, 1H,
CHHS), 3,18 (dd, J=14Hz y 1Hz, 1H, CHHS), 3,47 (dd, J=11Hz y
6Hz, 1H, CHHO), 3,59 (dd, J=11Hz y 5Hz, 1H, CHHO),
4,81-4,84 (m, 2H, C=CH_{2}).
Siguiendo el procedimiento general para la
yodociclación, el compuesto anterior proporcionó 45% de una mezcla
de diastereoisómeros.
La reducción del compuesto de yodo anterior,
siguiendo el procedimiento general, dio 45% de sulfuro puro.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}), \delta ppm:
1,13 (d, J=7 Hz, 3H, CH_{3}CH), 1,39 (s, 3H, CH_{3}C),
1,48 (s, 3H, CH_{3}C), 2,40 (d, J=13 Hz, 1H, CHHS),
2,80-3,00 (m, 2H, CHS y CHHS), 3,57 (dd,
J=12 Hz y 10 Hz, 1H, CHHO), 3,92 (dd, J=12 Hz y 3 Hz, 1H,
CHHO).
Fórmulas químicas (como en la
descripción)
Claims (16)
1. Un proceso para la preparación de un oxirano,
una aziridina o un ciclopropano de fórmula (I),
en la cual X es oxígeno, NR^{4} o CHR^{5};
R^{1} es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroaromático,
heterocíclico o cicloalquilo; R^{2} es hidrógeno, alquilo, arilo,
heteroaromático, CO_{2}R^{8}, CHR^{14}NHR^{13},
heterocíclico o cicloalquilo; o R^{1} y R^{2} están unidos uno
a otro para formar un anillo cicloalquilo; R^{3} y R^{10} son,
independientemente, hidrógeno, alquilo, arilo, heteroaromático,
CO_{2}R^{8}, R^{8}_{3}Sn, CONR^{8}R^{9},
trialquilsililo o triarilsililo; R^{4} es un grupo que sustrae
electrones; R^{5} es alquilo, cicloalquilo, arilo,
heteroaromático, SO_{2}R^{8}, SO_{3}R^{8}, COR^{8},
CO_{2}R^{8}, CONR^{8}R^{9}, PO(R^{8})_{2},
PO(OR^{8})_{2} o CN; R^{8} y R^{9} son
independientemente alquilo o arilo; y R^{13} y R^{14} son
independientemente hidrógeno, alquilo o arilo; comprendiendo el
proceso los pasos
de:
- (a)
- degradar un compuesto de fórmula (II), (IIa), (IIb) o (IIc):
- en cuyas fórmulas R^{3} y R^{10} son como se define arriba; Y es un catión; dependiendo de la naturaleza de Y, r es 1 ó 2; y L es un grupo lábil adecuado, para formar un diazocompuesto de fórmula (III):
- en la cual R^{3} y R^{10} son como se define anteriormente;
- (b)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con un catalizador adecuado de metal de transición;
- (c)
- hacer reaccionar el producto del paso (b) con un sulfuro de fórmula SR^{6}R^{7}, en la cual R^{6} y R^{7} son independientemente alquilo, arilo o heteroaromático, o R^{6} y R^{7} están unidos uno a otro para formar un anillo opcionalmente sustituido que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional; y
- (d)
- hacer reaccionar el producto del paso (C) con un compuesto de fórmula (IV):
- en la cual R^{1} y R^{2} son como se define anteriormente;
en el cual el compuesto de fórmula (II), (IIa),
(IIb) o (IIc) se degrada en presencia del catalizador de metal de
transición, el sulfuro y el compuesto sustrato de fórmula
(IV).
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
en el cual un compuesto de fórmula (II) se descompone térmicamente
en presencia de un disolvente aprótico y un catalizador de
transferencia de fase, pero en ausencia de base libre.
3. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual el sulfuro es un sulfuro
cíclico.
4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3,
en el cual el sulfuro tiene la fórmula (VI):
en la cual Z representa -CH_{2}-, O, S,
-CHalquilo-, C(alquilo)_{2}- o NR^{4}, cada uno
de R^{d-k} representa independientemente H,
alquilo o alcoxialquilo o están enlazados para formar un resto
cíclico, con la condición de que al menos 2 de R^{d}, R^{e},
R^{j} y R^{k} representan H, y R^{4} es SO_{2}R^{8},
SO_{3}R^{8}, COR^{8}, CO_{2}R^{8}, CONR^{8}R^{9},
PO(R^{8})_{2}, PO(OR^{8})_{2} o
CN, y R^{8} y R^{9} son independientemente alquilo o
arilo.
5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4,
en el cual Z representa O.
6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3,
en el cual el sulfuro tiene la fórmula (VII):
en la cual R^{m} y R^{n} son cada uno
independientemente alquilo, especialmente alquilo
C_{1-6} o alcoxialquilo, especialmente
alcoxiC_{1-4}alquiloC_{1-6}.
7. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el cual, en el compuesto de fórmula
(IV), X es O, R^{1} es H y R^{2} es un grupo alquilo
opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 10 átomos de carbono;
un grupo fenilo opcionalmente sustituido, o un grupo
heteroaromático opcionalmente sustituido que contiene un anillo de
5 ó 6 miembros.
8. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 en el cual, el compuesto de fórmula (IV)
es una cetona, y R^{1} y R^{2} se seleccionan de tal modo
que:
- a)
- al menos uno de R^{1} y R^{2} representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, llevando al menos un carbono de alquilo alfa respecto al grupo ceto al menos un átomo de hidrógeno;
- b)
- R^{1} y R^{2} forman juntos un grupo cicloalquilo, llevando al menos un carbono de alquilo alfa respecto al grupo ceto al menos un átomo de hidrógeno; o
- c)
- al menos uno de R^{1} y R^{2} representa un grupo arilo o heteroaromático, llevando las posiciones del anillo adyacentes al grupo ceto átomos de hidrógeno.
9. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en el cual el compuesto de fórmula (IV)
es un alqueno cuyo enlace doble carbono-carbono
está conjugado con un grupo que sustrae electrones.
10. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en el cual el compuesto de fórmula (IV)
es una imina uno de cuyos grupos R^{1} y R^{2} representa H,
alquilo, fenilo o un grupo heteroaromático, representando el otro
alquilo, arilo o un grupo heteroaromático, en el cual cualquier
grupo alquilo contiene preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono;
y está sustituido opcionalmente; cualquier grupo fenilo está
sustituido opcionalmente, cualquier grupo heteroaromático contiene
un anillo de 5 ó 6 miembros y R^{4} es SO_{2}R^{8},
SO_{3}R^{8}, COR^{8}, CO_{2}R^{8}, CONR^{8}R^{9},
PO(R^{8})_{2}, PO(OR^{8})_{2} o
CN, donde R^{8} y R^{9} son independientemente alquilo o
arilo.
11. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual el sulfuro es un sulfuro
alifático.
12. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual el catalizador de metal de
transición es un compuesto de rodio, rutenio, cobre, níquel o
paladio, preferiblemente un compuesto de rodio(II),
rutenio(II), cobre(I) o (II), níquel(II) o un
compuesto de paladio(II).
13. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual un compuesto de fórmula
(II)
en la cual R^{3} y R^{10} son,
independientemente, hidrógeno, alquilo, arilo, heteroaromático,
CO_{2}R^{8}, R^{8}_{3}Sn, CONR^{8}R^{9}, trialquilsililo
o triarilsililo; Y es un catión; dependiendo de la naturaleza de Y,
r es 1 ó 2; y L es un grupo lábil adecuado, se descompone
térmicamente en presencia de un disolvente aprótico y un catalizador
de transferencia de fase, pero en ausencia de base
libre.
14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
13, en el cual el proceso se lleva a cabo en condiciones
anhidras.
15. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 13 ó 14, en el cual el compuesto de fórmula (II)
es sustancialmente insoluble en el disolvente aprótico, y se emplea
como una suspensión.
16. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 13 a 15, en el cual el compuesto de fórmula
(II) es una sal de sodio.
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