ES2208208T3 - Procedimiento para la preparacion de triazolinonas substituidas. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de triazolinonas substituidas.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de una triazolinona substituida que comprende, una reacción de tionocarbamato de la siguiente **fórmula** en donde R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo bencilo o un grupo fenilo, y R2 representa un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo que tiene en cada caso hasta 6 átomos de carbono y cada uno de los cuales está insubstituido o substituido por ciano, halógeno o alcoxi C1-C4.
Description
Procedimiento para la preparación de
triazolinonas substituidas.
La presente invención se relaciona con un
procedimiento para la preparación de triazolinonas substituidas, las
cuales son compuestos intermedios en la preparación de compuestos
con actividad herbicida (por ejemplo, aquellos conocidos por US
5.534.486). En particular, esta invención se refiere a la
alquilación de un producto intermedio de triazolinona no alquilada,
en donde la mejora comprende efectuar la reacción de alquilación
bajo condiciones controladas de pH. En este contexto, el término
"alquilación" representa un término genérico y, por tanto,
incluye el uso de agentes alquilantes que tienen un grupo alquilo,
un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un
grupo cicloalquilalquilo, un grupo arilo o un grupo arilalquilo.
En una modalidad preferida, la invención se
refiere a la preparación de una 5-alcoxi(o
ariloxi)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
y a la alquilación de este producto intermedio de triazolinona no
alquilada para producir una 5-alcoxi(o
ariloxi)-4-alquilo-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona.
Las triazolinonas son bien conocidas en la
técnica, así como los procedimientos para su preparación y su uso
como herbicidas. La Patente US 5.708.183 describe un procedimiento
para la preparación de triazolinonas substituidas mediante reacción
de triazolintionas con yoduro de metilo, en presencia de un agente
aceptor de ácido, y posterior calentamiento del derivado de
alquiltiodiazol con peróxido de hidrógeno en presencia de ácido
acético. La Patente US 5.912.354 describe un procedimiento para la
preparación de aminotriazolinonas substituidas, que comprende hacer
reaccionar una oxadiazolinona con hidrato de hidrazina en ausencia
de disolvente. La Patente US 5.917.050 describe un procedimiento
para la preparación de alcoxitriazolinonas por reacción de
diésteres tioimidodicarboxílicos con hidrazina, hidrato de hidrazina
o un aducto ácido de hidrazina, en presencia de un diluyente y de
un auxiliar básico para la reacción.
Además, las Patentes US 5.606.070; 5.599.945; y
5.594.148; describen cada una de ellas un procedimiento para la
preparación de alcoxitriazolinonas que comprende hacer reaccionar
diésteres iminotiocarbónicos con ésteres carbazínicos, tras lo cual
se someten los derivados de semicarbazida resultantes a una reacción
de condensación por ciclación.
Sin embargo, estos procedimientos del estado de
la técnica producen triazolinonas en un rendimiento y con una
pureza que no son satisfactorios. De este modo, existe en la
técnica la necesidad de disponer de un procedimiento para preparar
triazolinonas substituidas con altos valores de rendimiento y
pureza.
La presente invención está relacionada con un
procedimiento para la preparación de una triazolinona substituida
por alquilación de un producto intermedio de triazolinona no
alquilada. En este contexto, el término "alquilación" se emplea
como un término genérico y, por tanto, incluye expresamente la
definición de R^{3} ofrecida más adelante. El procedimiento
comprende la reacción de un tionocarbamato de la siguiente fórmula
general (I)
(I)R^{1}- O -
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-NH -
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{S}} - O -
R^{2}
en
donde
R^{1} y R^{2} se definen como más adelante se
indica,
con hidrazina, hidrato de hidrazina o un aducto
ácido de hidrazina, para producir un producto intermedio de
triazolinona de la siguiente fórmula general (II)
en
donde
R^{2} se define como más adelante se
indica.
El producto intermedio de fórmula general (II) se
hace reaccionar entonces con un agente alquilante de la siguiente
fórmula general (III)
(III)R^{3} -
X
en
donde
X representa un halógeno
-O-SO_{2}-O-R^{3}
o -O-CO-O-R^{3}
y
R^{3} se define como más adelante se
indica,
a un pH de 7 a 9, en presencia de un disolvente y
de una base, para producir una triazolinona substituida de la
siguiente fórmula general (IV)
en
donde
R^{2} y R^{3} se definen como más adelante se
indica.
R^{1} representa un grupo alquilo que tiene de
1 a 4 átomos de carbono, un grupo bencilo o un grupo fenilo, y
R^{2} representa un grupo alquilo, un grupo
alquenilo o un grupo alquinilo que tiene en cada caso hasta 6
átomos de carbono y cada uno de los cuales está insubstituido o
substituido por ciano, halógeno o alcoxi
C_{1}-C_{4},
o
representa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a
6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6
átomos de carbono en la mitad cicloalquilo y de 1 a 4 átomos de
carbono en la mitad alquilo, cada uno de los cuales está
insubstituido o substituido por halógeno o alquilo
C_{1}-C_{4},
o
representa un grupo arilo que tiene de 6 a 10
átomos de carbono o un grupo arilalquilo que tiene de 6 a 10 átomos
de carbono en la mitad arilo y de 1 a 4 átomos de carbono en la
mitad alquilo, cada uno de los cuales está insubstituido o
substituido por carboxilo, nitro, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, haloalcoxi
C_{1}-C_{4} o alcoxi(C_{1}-
C_{4})carbonilo, y
R^{3} representa un grupo alquilo, un grupo
alquenilo o un grupo alquinilo que tiene en cada caso hasta 6
átomos de carbono y cada uno de los cuales está insubstituido o
substituido por ciano, halógeno o alcoxi
C_{1}-C_{4},
o
representa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a
6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6
átomos de carbono en la mitad cicloalquilo y de 1 a 4 átomos de
carbono en la mitad alquilo, cada uno de los cuales está
insubstituido o substituido por halógeno o alquilo
C_{1}-C_{4},
o
representa un grupo arilo que tiene de 6 a 10
átomos de carbono o un grupo arilalquilo que tiene de 6 a 10 átomos
de carbono en la mitad arilo y de 1 a 4 átomos de carbono en la
mitad alquilo, cada uno de los cuales está insubstituido o
substituido por carboxilo, nitro, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, haloalcoxi
C_{1}-C_{4} o
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo.
Más preferentemente,
R^{2} representa metilo, etilo, n- o
i-propilo, n-, i-, s- o t-butilo,
cada uno de los cuales está insubstituido o substituido por ciano,
flúor, cloro o bromo, metoxi o etoxi,
o
\newpage
representa propenilo, butenilo, propinilo o
butinilo, cada uno de los cuales está insubstituido o substituido
por ciano, flúor, cloro o bromo,
o
representa ciclopropilo o ciclopropilmetilo, cada
uno de los cuales está insubstituido o substituido por flúor,
cloro, bromo, metilo o etilo,
o
representa fenilo o bencilo, cada uno de los
cuales está insubstituido o substituido por ciano, flúor, cloro,
bromo, metilo, etilo, triflúormetilo, metoxi, etoxi, diflúormetoxi,
triflúormetoxi, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, y
R^{3} representa metilo, etilo, n- o
i-propilo, n-, i-, s- o t-butilo,
cada uno de los cuales está insubstituido o substituido por ciano,
flúor, cloro o bromo, metoxi o etoxi,
o
representa propenilo, butenilo, propinilo o
butinilo, cada uno de los cuales está insubstituido o substituido
por ciano, flúor, cloro o bromo,
o
representa ciclopropilo o ciclopropilmetilo, cada
uno de los cuales está insubstituido o substituido por flúor,
cloro, bromo, metilo o etilo,
o
representa fenilo o bencilo, cada uno de los
cuales está insubstituido o substituido por ciano, flúor, cloro,
bromo, metilo, etilo, triflúormetilo, metoxi, etoxi, diflúormetoxi,
triflúormetoxi, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo.
Más preferentemente,
R^{1} y R^{2} representan cada uno de ellos
metilo, n- o i-propilo, y
R^{3}representa metilo.
El procedimiento de la invención se puede
efectuar como un procedimiento de reacción en un único recipiente,
sin aislamiento del producto intermedio de fórmula (II).
El procedimiento según la invención se efectúa
generalmente a presión atmosférica. Sin embargo, también es posible
realizar el procedimiento bajo una presión elevada o reducida.
La reacción de un tionocarbamato con hidrazina,
hidrato de hidrazina o un aducto ácido de hidrazina, se efectúa a
una temperatura de -10ºC a 95ºC aproximadamente, con preferencia a
una temperatura de 0ºC a 60ºC aproximadamente. Ejemplos de aductos
ácidos de hidrazina incluyen acetato de hidrazina, hidrocloruro de
hidrazina y sulfato de hidrazina.
En una modalidad de la invención, la reacción de
tionocarbamato con hidrazina, hidrato de hidrazina o un aducto ácido
de hidrazina, se efectúa en presencia de una base, un disolvente o
una mezcla de una base y un disolvente.
Bases adecuadas incluyen bases inorgánicas u
orgánicas o aceptores de ácido que ya son usuales. A este respecto,
se pueden citar acetatos, amidas, carbonatos y bicarbonatos,
hidruros, hidróxidos o alcóxidos, todos ellos de metales alcalinos o
de metales alcalinotérreos, tales como, por ejemplo, acetato sódico,
acetato potásico o acetato cálcico, amida de litio, amida sódica,
amida potásica o amida cálcica, carbonato sódico, carbonato
potásico o carbonato cálcico, bicarbonato sódico, bicarbonato
potásico o bicarbonato cálcico, hidruro de litio, hidruro sódico,
hidruro potásico o hidruro cálcico, hidróxido de litio, hidróxido
sódico, hidróxido potásico o hidróxido cálcico, metóxido sódico o
metóxido potásico, etóxido sódico o etóxido potásico, n- o
i-propóxido sódico o n- o
i-propóxido potásico, n-, i-, s- o
t-butóxido sódico o n-, i-, s- o
t-butóxido potásico, y también compuestos básicos
nitrogenados básicos tales como trimetilamina, trietilamina,
tripopilamina, tributilamina, etildiisopropilamina,
N,N-dimetilciclohexilamina, diciclohexilamina,
etildiciclohexilamina, N,N-dimetilanilina,
N,N-dimetilbencilamina, piridina,
2-metil-, 3-metil-,
4-metil-, 2,4-dimetil-,
2,6-dimetil-, 3,4-dimetil- y
3,5-dimetilpiridina,
5-etil-2-metilpiridina,
5-metilaminopiridina,
N-metilpiperidina,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano
(DABCO),
1,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno
(DBN) o
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno
(DBU).
Disolventes adecuados incluyen hidrocarburos
alifáticos, alicíclicos o aromáticos, no halogenados o halogenados,
tales como, por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno,
diclorobenceno, éter de petróleo, hexano, ciclohexano,
diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono; éteres tales
como dietiléter, diisopropiléter, dioxano, tetrahidrofurano o
dimetiléter de etilenglicol o dietiléter de etilenglicol; cetonas
tales como acetona, butanona o metilisobutilcetona; nitrilos tales
como acetonitrilo, propionitrilo o butironitrilo; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilformanilida,
N-metilpirrolidona o triamida hexametilfosfórica;
ésteres tales como acetato de metilo o acetato de etilo; sulfóxidos
tal como dimetilsulfóxido; alcoholes tales como metanol, etanol, n-
o i-propanol, n-, i-, s- o
t-butanol, monometiléter de etilenglicol,
monoetiléter de etilenglicol, monometiléter de dietilenglicol,
monoetiléter de dietilenglicol; agua; y mezclas de los
anteriores.
Disolventes preferidos incluyen agua, metanol,
propanol y una mezcla comercialmente disponible de xilenos que
contiene etilbenceno, orto-xileno,
para-xileno y meta-xileno.
En una modalidad de la invención, la reacción de
un tionocarbamato con hidrato de hidrazina se efectúa en una mezcla
de agua y metanol o en una mezcla de agua, propanol y xilenos.
En otra modalidad, se mantiene un flujo de
nitrógeno a través de la mezcla de reacción con el fin de separar el
H_{2}S formado en la reacción.
Además, en otra modalidad de la invención, se
añade cloruro de bencilo a la mezcla de reacción que contiene el
tionocarbamato e hidrazina, hidrato de hidrazina o aducto ácido de
hidrazina, para mejorar la pureza del producto de triazolinona
alquilada de fórmula (IV). El cloruro de bencilo se añade a la
mezcla de reacción a una temperatura de alrededor de -10ºC a 95ºC,
en una cantidad tal que el cloruro de bencilo representa del 0,1 al
10% en moles aproximadamente de la mezcla; y con preferencia de 3 a
5% en moles aproximadamente.
En una modalidad de la invención, se añade una
base a la mezcla de reacción una vez terminada la reacción entre el
tionocarbamato y la hidrazina, hidrato de hidrazina o aducto ácido
de hidrazina. La base se añade en una cantidad tal que el pH de la
mezcla resultante es de 8 a 12 aproximadamente. Bases adecuadas
incluyen sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos de
un ácido que tiene un valor pKa de 5 o mayor. Ejemplos de tales
bases incluyen hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos y alcóxidos
todos ellos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos. En
una modalidad preferida, la base es hidróxido potásico.
En el procedimiento de la invención, una vez
terminada la reacción entre el tionocarbamato y la hidrazina,
hidrato de hidrazina o aducto ácido de hidrazina, se añade un
agente alquilante a la mezcla de reacción. La alquilación del
compuesto intermedio de fórmula (II) procede con alta selectividad
en el átomo de N de la posición 4. En este contexto, los términos
"alquilación" y "agente alquilante" (fórmula III) se
emplean como términos genéricos y, por tanto, incluyen expresamente
la definición anterior de R^{3}.
La reacción de alquilación se efectúa a una
temperatura de alrededor de -10ºC a 95ºC y preferentemente a una
temperatura de alrededor de 20ºC a 70ºC. Como resultado de la
adición del agente alquilante, el pH de la mezcla de reacción
disminuye a un valor de 7 a 9 aproximadamente. La mezcla de reacción
se mantiene entonces a un pH de 7 a 9 aproximadamente, con
preferencia de 7,5 a 8,5 aproximadamente y más particularmente de
7,9 a 8,1 aproximadamente, por adición de una base a la mezcla,
según sea necesario.
El tiempo de reacción para la etapa de
alquilación corresponde al tiempo que es necesario para que el pH de
la mezcla de reacción permanezca estable entre 7 y 9 y
preferentemente entre 7,5 y 8,5, sin la adición de una base.
La base a utilizar en la etapa de alquilación de
la presente invención incluye las bases inorgánicas u orgánicas
convencionales. Estas incluyen, por ejemplo, los hidruros,
hidróxidos, amidas, alcoholatos, acetatos, carbonatos o bicarbonatos
de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos tales como, por
ejemplo, hidruro sódico, amida sódica, metilato sódico, etilato
sódico, terc-butilato sódico, hidróxido sódico,
hidróxido potásico, hidróxido amónico, acetato sódico, acetato
potásico, acetato cálcico, acetato amónico, carbonato sódico,
carbonato potásico, bicarbonato potásico, bicarbonato sódico o
carbonato amónico, y también compuestos básicos nitrogenados
orgánicos tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina,
N,N-dimetilanilina,
N,N-dimetilbencilamina, piridina,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano
(DABCO),
1,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno
(DBN) o
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno
(DBU).
Agentes alquilantes adecuados de utilidad en el
procedimiento de la presente invención incluye el compuesto de la
fórmula general (III) definida anteriormente. Un agente alquilante
preferido es sulfato de dimetilo. La reacción de alquilación se
efectúa en presencia de un disolvente.
Disolventes adecuados de utilidad en la reacción
de alquilación de la presente invención incluyen hidrocarburos
alifáticos, alicíclicos o aromáticos, opcionalmente halogenados,
tales como, por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno,
diclorobenceno, éter de petróleo, hexano, ciclohexano,
diclorometano, cloroformo, tetraclorometano; éteres tales como
dietiléter, diisopropiléter, dioxano, tetrahidrofurano o
dimetiléter de etilenglicol o dietiléter de etilenglicol; cetonas
tales como acetona, butanona o metilisobutilcetona; nitrilos tales
como acetonitrilo, propionitrilo o benzonitrilo; amidas tales como
N,N-dimetiformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilformanilida,
N-metilpirrolidona o triamida hexametilfosfórica;
ésteres tales como acetato de metilo o acetato de etilo; sulfóxidos
tal como dimetilsulfóxido; alcoholes tales como metanol, etanol, n-
o i-propanol, n-, i-, s- o
t-butanol, monometiléter de etilenglicol,
monoetiléter de etilenglicol, monometiléter de dietilenglicol,
monoetiléter de dietilenglicol; agua; y mezclas de los anteriores.
Disolventes preferidos incluyen metilisobutilcetona, metanol,
propanol, agua y una mezcla comercialmente disponible de xilenos que
contiene etilbenceno, orto-xileno,
para-xileno y meta-xileno.
En una modalidad de la invención, la reacción de
alquilación se efectúa en presencia de una mezcla de agua, metanol
y metilisobutilcetona o en una mezcla de agua, propanol y
xilenos.
En otra modalidad de la invención, el producto de
triazolinona substituida de fórmula general (IV) se aísla como un
hidrato al término de la reacción de alquilación.
Además, en una modalidad preferida, se obtiene
5-metoxi-4-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(MMT) por metilación de
5-metoxi-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(HMT) en una mezcla de MIBC, metanol y agua. La relación molar de
HMT a MIBC es de 1:2 a 1:3,5 aproximadamente, con preferencia de
1:2,8 aproximadamente. La relación molar de HMT a metanol es de
alrededor de 1:5 a 1:15 y preferentemente de alrededor de 1:9,5. La
relación molar de HMT a agua es de alrededor de 1:3 a 1:6 y
preferentemente de alrededor de 1:4,8.
Por otro lado, en una modalidad preferida, se
obtiene
5-propoxi-4-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(PMT) por metilación de
5-propoxi-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(HPT) en una mezcla de xilenos, propanol y agua. La mezcla de
reacción contiene una fase acuosa y una fase orgánica. La fase
acuosa (fase inferior) se desecha y se recupera la PMT de la fase
orgánica (fase superior) a una temperatura de 60ºC, en presencia de
propanol y metanol. La relación molar de HPT a xilenos es de
alrededor de 1:2 a 1:4 y preferentemente de alrededor de 1:3. La
relación molar de HPT a propanol es de alrededor de 1:2 a 1:6 y
preferentemente de alrededor de 1:4. La relación molar de HPT a
agua es de alrededor de 1:3 a 1:9 y preferentemente de alrededor de
1:6,1.
Además, se puede mencionar que la etapa de
alquilación bajo condiciones controladas de pH del procedimiento de
la invención, considerada individualmente, es nueva y está
fundamentada en actividad inventiva.
La invención se ilustra adicionalmente, pero de
ningún modo deberá ser considerada como limitada, por los
siguientes ejemplos en los cuales todas las partes y porcentajes
son en peso salvo que se indique lo contrario.
A una solución enfriada (es decir, 0ºC
aproximadamente) que contiene 399 g (2,68 moles) de
N-metoxicarbonil-O-metiltionocarbamato
(MTC) y 710 g de metanol, se añadieron 17,8 g (0,143 moles) de
hidróxido potásico acuoso al 45% y 40 g de agua. A una temperatura
de alrededor de 0ºC, se añadieron a la mezcla de reacción 133,8 g
(2,65 moles) de hidrato de hidrazina al 64% durante un periodo de
alrededor de 2 horas y a una velocidad uniforme. Se mantuvo un
flujo de nitrógeno neto por debajo de la superficie de la mezcla de
reacción (para facilitar la separación del H_{2}S formado en la
reacción). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de
alrededor de 0ºC durante 4 horas aproximadamente. La mezcla se
calentó entonces a una temperatura de alrededor de 40º C durante un
periodo de tiempo de 2 horas aproximadamente. A una temperatura de
alrededor de 40ºC, se añadieron a la mezcla de reacción 17,1 g
(0,135 moles) de cloruro de bencilo y la mezcla se mantuvo a esa
temperatura durante 1 hora aproximadamente. La mezcla de reacción
se calentó entonces a una temperatura de alrededor de 50ºC durante
un periodo de 1 hora aproximadamente y la mezcla se mantuvo a esa
temperatura durante 2 horas aproximadamente. La mezcla de reacción
contenía aproximadamente 262 g (2,28 moles, rendimiento 85% basado
en MTC) de
5-metoxi-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(HMT) en una mezcla de metanol (MeOH) y agua.
En este momento, la suspensión de HMT o bien se
hizo reaccionar adicionalmente para producir una
5-alcoxi-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(por ejemplo, ejemplo 3) o bien la HMT pura se aisló de la mezcla
de reacción. Para aislar la HMT pura, la mezcla de reacción se
enfrió a una temperatura de alrededor de 0ºC, se filtró bajo vacío y
la torta de filtración se lavó con 2 X 50 ml de metanol frío
(alrededor de 0ºC). La torta de filtración se secó entonces en un
horno de vacío a una temperatura de alrededor de 50º C durante 16
aproximadamente, para obtener 223,6 g de HMT (pureza 96,5% y
rendimiento 70% basado en MTC).
A una solución que contiene 587 g (2,86 moles) de
N-propoxicarbonil-O-propiltionocarbamato
(PTC) y 240 g de propanol, se añadieron 280 g de xilenos (es decir,
una mezcla comercialmente disponible de etilbenceno,
orto-xileno, para-xileno y
meta-xileno), 70 g de agua y 4,2 g (0,03 moles) de
hidróxido potásico acuoso al 45%. La mezcla de reacción se enfrió
entonces a una temperatura de alrededor de 0ºC. A una temperatura de
alrededor de 0ºC, se añadieron a la mezcla de reacción 146 g (2,95
moles) de hidrato de hidrazina al 64% durante un periodo de
alrededor de 2 horas a una velocidad uniforme. A través de la
mezcla de reacción se mantuvo un flujo de nitrógeno neto por debajo
de la superficie (para facilitar la separación del H_{2}S formado
en la reacción). Después de la adición del hidrato de hidrazina, la
mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de alrededor de
20ºC y se agitó durante 3 horas aproximadamente. La mezcla se
calentó entonces a una temperatura de alrededor de 50ºC durante un
periodo de tiempo de 2 horas aproximadamente. La mezcla de reacción
se sometió a cocción a una temperatura de alrededor de 50ºC durante
1 hora aproximadamente. La mezcla de reacción fue diluida entonces
con 525 g de xilenos. Esta suspensión contenía alrededor de 348 g
(2,43 moles, rendimiento 85% basado en PTC) de
5-propoxi-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(HPT) en una mezcla de xilenos, propanol y agua.
En este momento, la HPT se hizo reaccionar
adicionalmente para producir
5-propoxi-4-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(por ejemplo, ejemplo 4).
A una suspensión de HMT (por ejemplo, como la
preparada en el ejemplo 1), que contenía 262 g (2,28 moles) de HMT
en una mezcla de metanol y agua, se añadió una solución acuosa al
45% de hidróxido potásico (KOH) a una temperatura de alrededor de
50ºC, durante un periodo de tiempo de 30 minutos aproximadamente. La
solución de KOH se añadió en una cantidad tal que el pH de la mezcla
de reacción aumentó a 10 aproximadamente. A la mezcla de reacción
se añadieron entonces alrededor de 650 g de metilisobutilcetona
(MIBC) y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente (es decir,
alrededor de 25ºC). Se añadieron entonces alrededor de 456 g (3,54
moles) de sulfato de dimetilo a la mezcla durante un periodo de 2
horas aproximadamente, mientras se mantenía la temperatura de la
mezcla en 25ºC a 30ºC aproximadamente. A medida que se añadía el
sulfato de dimetilo, descendía el pH de la mezcla de reacción. El
pH de la mezcla se mantuvo entre 7,9 y 8,1 aproximadamente mediante
la adición simultánea de solución acuosa al 45% de KOH. Después de
la adición del sulfato de dimetilo, la temperatura de la mezcla de
reacción se aumentó a 60ºC aproximadamente durante un periodo de
tiempo de alrededor de 4 horas, mientras se mantenía el pH entre 7,9
y 8,1 aproximadamente.
La mezcla de reacción se sometió a cocción a 60ºC
aproximadamente hasta que el pH fue estable, es decir, el punto en
el cual la adición de KOH acuoso deja de ser necesaria para
mantener el pH entre 7,9 y 8,1 aproximadamente.
Se efectuó entonces una destilación fraccionada
de la mezcla de reacción bajo presión reducida para separar el
metanol y aislar el producto
5-metoxi-4-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(MMT) como un hidrato. Se añadieron alrededor de 680 g de agua al
residuo y se calentó a una temperatura de alrededor de 75ºC para
disolver la MMT. La mezcla se enfrió entonces a una temperatura de
alrededor de 0ºC durante un periodo de tiempo de 4 horas
aproximadamente y se agitó durante alrededor de 1 hora. La
suspensión bifásica resultante se filtró y luego se lavó con 280 g
de MIBC caliente y 280 g de agua enfriada con hielo. La torta de
filtración se secó a temperatura ambiente durante alrededor de 8
horas bajo un vacío de 200 mm, para obtener 261 g de hidrato de MMT
(1,74 moles, pureza 98% como el hidrato y rendimiento 76% basado en
HMT).
A una suspensión de HPT (por ejemplo, como la
preparada en el ejemplo 2), que contenía 348 g (2,43 moles) de HPT
en una mezcla de xilenos, propanol y agua, se añadió una solución
acuosa al 45% de hidróxido potásico (KOH) a una temperatura de
alrededor de 30ºC, durante un periodo de tiempo de 30 minutos
aproximadamente. La solución de KOH se añadió en una cantidad tal
que el pH de la mezcla de reacción aumentó a 10 aproximadamente. Se
añadieron entonces alrededor de 480 g (3,77 moles) de sulfato de
dimetilo a la mezcla durante un periodo de 2 horas aproximadamente,
mientras se mantenía la temperatura de la mezcla en 25ºC a 30ºC
aproximadamente. A medida que se añadía el sulfato de dimetilo,
descendía el pH de la mezcla de reacción. El pH de la mezcla se
mantuvo entre 7,9 y 8,1 aproximadamente por la adición simultánea de
solución acuosa al 45% de KOH. Después de la adición del sulfato de
dimetilo, la temperatura de la mezcla de reacción se aumentó a 60ºC
aproximadamente durante un periodo de tiempo de alrededor de 4
horas, mientras se mantenía el pH entre 7,9 y 8,1
aproximadamente.
La mezcla de reacción fue sometida a cocción a
60ºC aproximadamente hasta que el pH fue estable, es decir, el punto
en el cual no es necesario realizar la adición de KOH acuoso para
mantener el pH entre 7,9 y 8,1 aproximadamente. Se detuvo la
agitación de la mezcla de reacción y la mezcla se separó en dos
fases. La fase acuosa (fase inferior) se desechó y la fase orgánica
(fase superior) se sometió a destilación bajo presión reducida para
separar el metanol, dipropiléter, propanol y agua. El residuo, que
consistía en
5-propoxi-4-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(PMT) en bruto en xilenos, fue diluido con nuevos xilenos anhidros
para ajustar su concentración a 13% aproximadamente con respecto a
PMT. En este punto, la solución de PMT contenía 319 g (2,03 moles)
de PMT en 2.455 g de solución total. La pureza de PMT libre de
disolvente fue de 82% y el rendimiento fue de 83,5% basado en
HPT.
Aunque la invención ha sido descrita con detalle
anteriormente con fines ilustrativos, ha de entenderse que tales
detalles son exclusivamente para esa finalidad y que los expertos
en la materia podrán realizar variaciones sin desviarse por ello
del espíritu y alcance de la invención, salvo en aquello que pueda
quedar limitado por las reivindicaciones.
Claims (10)
1. Procedimiento para la preparación de una
triazolinona substituida que comprende las etapas de:
a) reaccionar un tionocarbamato de la siguiente
fórmula general (I)
(I)R^{1} - O -
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} - NH -
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{S}} - O -
R^{2}en
donde
R^{1} representa un grupo alquilo que tiene de
1 a 4 átomos de carbono, un grupo bencilo o un grupo fenilo, y
R^{2} representa un grupo alquilo, un grupo
alquenilo o un grupo alquinilo que tiene en cada caso hasta 6
átomos de carbono y cada uno de los cuales está insubstituido o
substituido por ciano, halógeno o alcoxi
C_{1}-C_{4},
o
representa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a
6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6
átomos de carbono en la mitad cicloalquilo y de 1 a 4 átomos de
carbono en la mitad alquilo, cada uno de los cuales está
insubstituido o substituido por halógeno o alquilo
C_{1}-C_{4},
o
representa un grupo arilo que tiene de 6 a 10
átomos de carbono o un grupo arilalquilo que tiene de 6 a 10 átomos
de carbono en la mitad arilo y de 1 a 4 átomos de carbono en la
mitad alquilo, cada uno de los cuales está insubstituido o
substituido por carboxilo, nitro, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, haloalcoxi
C_{1}-C_{4} o
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
con hidrazina, hidrato de hidrazina o un aducto
ácido de hidrazina, para producir un producto intermedio de
triazolinona de la siguiente fórmula general (II)
en donde R^{2} se define como anteriormente;
y
b) reaccionar el producto intermedio de fórmula
(II) de la etapa a) con un agente alquilante de la siguiente
fórmula general (III)
(III)R^{3}-X
en
donde
X representa un halógeno,
-O-SO_{2}-O-R^{3}
o -O-CO-O-R^{3}
y
R^{3} representa un grupo alquilo, un grupo
alquenilo o un grupo alquinilo que tiene en cada caso hasta 6
átomos de carbono y cada uno de los cuales está insubstituido o
substituido por ciano, halógeno o alcoxi
C_{1}-C_{4},
o
representa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a
6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6
átomos de carbono en la mitad cicloalquilo y de 1 a 4 átomos de
carbono en la mitad alquilo, cada uno de los cuales está
insubstituido o substituido por halógeno o alquilo
C_{1}-C_{4},
o
representa un grupo arilo que tiene de 6 a 10
átomos de carbono o un grupo arilalquilo que tiene de 6 a 10 átomos
de carbono en la mitad arilo y de 1 a 4 átomos de carbono en la
mitad alquilo, cada uno de los cuales está insubstituido o
substituido por carboxilo, nitro, ciano, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, haloalcoxi
C_{1}-C_{4} o
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
a un pH de 7 a 9,
en presencia de un disolvente y de una base, para
producir una triazolinona substituida de la siguiente fórmula
general (IV)
en donde R^{2} y R^{3} se definen como
anteriormente.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde la reacción en las etapas a) y b) se efectúa a una temperatura
de -10ºC a 95ºC.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde la base indicada en la etapa b) se elige del grupo consistente
en hidruros, hidróxidos, amidas, alcoholatos, acetatos, carbonatos
o bicarbonatos de metales alcalinotérreos o de metales
alcalinos.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde la base indicada en la etapa b) es hidróxido potásico.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el agente alquilante es sulfato de dimetilo.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde las etapas a) y b) se efectúan por medio de un proceso de
reacción en un único recipiente sin separación del producto
intermedio de fórmula (II).
7. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el producto de triazolinona de fórmula (IV) es
5-metoxi-4-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(MMT).
8. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el producto de triazolinona de fórmula (IV) es
5-propoxi-4-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(PMT).
9. Procedimiento para la preparación de una
triazolinona substituida que comprende la etapa de hacer reaccionar
el producto intermedio de fórmula general (II)
en donde R^{2} se define como en la
reivindicación
1,
con un agente alquilante de la siguiente fórmula
general (III)
(III)R^{3}-X
en donde X y R^{3} se definen como en la
reivindicación
1,
a un pH de 7 a 9,
en presencia de un disolvente y de una base, para
producir una triazolinona substituida de la siguiente fórmula
general (IV)
en donde R^{2} y R^{3} se definen como
anteriormente.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde se añade cloruro de bencilo en la etapa de reacción a).
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