ES2208437T3 - Derivados heterociclicos, 5-tio sustituidos, en posicion n-6 de adenosina, agonistas totales o parciales de receptores a1. - Google Patents

Abstract

Composición de materia de **fórmula** en la que X1 = S, S(O), S(O)2; R1 es un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico que contiene de 3 a 15 átomos de carbono en el que al menos un átomo de carbono se sustituye por un átomo o molécula seleccionado de entre el grupo constituido por N, O, P y S- (O)0-2, en el que R1 no contiene un grupo epoxido y en el que el punto de unión es un átomo de carbono. R2 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, CF3 y ciano; R3 y R4 se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, (CO)-R¿ y (CO)-R en los que R¿ y R se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por alquilo C1-15, alquenilo C2-15, alquinilo C2-15, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo que están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados.

Description

Derivados heterocíclicos, 5'-tio sustituidos, en posición N-6 de adenosina, agonistas totales o parciales de receptores A_{1}.

Antecedentes de la invención (1) Campo de la invención

La presente invención comprende fármacos y profármacos estables y útiles que son derivados heterocíclicos de adenosina modificados de N^{6} 5'-tio. Las composiciones de la presente invención son agonistas selectivos, parciales o totales del receptor A_{1} de adenosina, y como tales, son útiles para la modificación de la actividad cardíaca, la modificación de la función de los adipocitos, el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central y el tratamiento de los trastornos diabéticos y de la obesidad en mamíferos y especialmente en el hombre.

(2) Descripción de la técnica anterior

Existen por lo menos dos subtipos de receptores de adenosina en el corazón: A_{1} y A_{2A}. Cada subtipo afecta a diferentes funciones fisiológicas. El receptor A_{1} de adenosina media dos respuestas fisiológicas distintas. La inhibición de los efectos cardioestimulantes de catecolamina está mediada por la inhibición de la adenato-ciclasa, en tanto que los efectos directos para disminuir la frecuencia cardíaca (HR) y prolongar la propagación del impulso en todo el nódulo AV, son debidos en gran parte a la activación de I_{KAdo}.(B. Lerman y L. Belardinelli, Circulation, Vol. 83 (1991), págs. 1499-1509 y J.C. Shryock y L. Belardinelli, The Am. J. Cardiology, Vol. 79 (1997) págs. 2-10). Tanto la acción \beta-adrenérgica como los efectos depresores directos sobre la función nodular de SA y AV están mediados por el receptor A_{1}; no existe ningún papel para el receptor A_{2A} en esta respuesta a la adenosina. Por consiguiente, la estimulación del receptor A_{1} de adenosina acorta la duración y disminuye la amplitud de la acción potencial de las células nodulares AV y en consecuencia prolonga el periodo resistente al tratamiento de las células nodulares AV. La consecuencia de estos efectos es que limitan el número de impulsos conducidos desde las aurículas a los ventrículos. Esto constituye la base de la utilidad clínica de los agonistas del receptor A_{1} para el tratamiento de taquicardias supraventriculares, incluyendo la teminación provocada de las taquicardias nodulares reentrantes y el control de la frecuencia ventricular durante la fibrilación y el aleteo auricular.

Una utilidad clínica de los agonistas de A_{1} consiste por consiguiente en el tratamiento de los trastornos agudos y crónicos de la frecuencia cardíaca, especialmente aquellas enfermedades caracterizadas por la frecuencia cardíaca rápida en la que la frecuencia está impulsada por anomalías en los tejidos sinoauricular, auricular y nodular AV. Dichos trastornos incluyen pero no se limitan a la fibrilación auricular, taquicardia supraventricular y aleteo auricular. La exposición a los agonistas de A_{1} da lugar a la redución de la frecuencia cardíaca y a una regularización del ritmo anormal mejorando de este modo la función cardiovascular.

Los agonistas de A_{1}, mediante su capacidad para inhibir los efectos de las catecolaminas, disminuyen el AMPc celular, y de este modo, deberían presentar efectos beneficiosos en la insuficiencia cardíaca en la que el tono simpático aumenta las concentraciones de AMPc celular. Éste último ha demostrado estar relacionado con el aumento en la infancia de las arritmias ventriculares y a menudo con la muerte. Todos los conceptos se exponen en informes con relación a los efectos de la adenosina en electrofisiología cardíaca (véase B. Lerman y L. Belardinelli, Circulation, Vol. 83 (1991), págs. 1499-1509 y J.C. Shryock y L. Belardinelli, The Am. J. Cardiology, Vol. 79 (1997) págs. 2-10).

Un área controvertida en el campo del agonismo de A_{1} de adenosina es que el beneficio del acondicionamiento previo del corazón antes de la isquemia puede ser debido a la unión de la adenosina al receptor A_{1}. La prueba de esta hipótesis procede de un modelo de isquemia de conejo en el que se administraron 2-cloro-N6-ciclopentiladenosina (CCPA) y R-PIA antes de la isquemia proporcionando protección con respecto a la magnitud del infarto (J. D. Thornton et al. Circulation Vol. 85 (1992) 659-665).

Los agonistas de A_{1}, como resultado de su acción inhibidora en la generación del AMP cíclico, presentan efectos antilipolíticos en los adipocitos que conducen a una liberación de ácidos grasos no esterificados (NEFA) (E.A. van Schaick et al. J. Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, Vol. 25 (1997) págs. 673-694 y P Strong, Clinical Science Vol. 84 (1993) págs. 663-669). La diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) se caracteriza por una resistencia a la insulina que produce hiperglucemia. Los factores que contribuyen a la hiperglucemia observada son una falta de absorción normal de glucosa y activación de la glucógeno-sintasa (GS) del músculo esquelético. Se ha demostrado que concentraciones elevadas de NEFA inhiben la absorción de glucosa estimulada por la insulina y la síntesis de glucógeno (D. Thiebaud et al. Metab. Clin. Exp. Vol. 31 (1982) pág. 1128-1136 y G. Boden et al. J. Clin. Invest. Vol. 93 (1994) págs. 2438-2446). La hipótesis de un ciclo de ácido graso con glucosa fue propuesta por P. J. Randle ya en 1963 (P. J. Randle et al. Lancet (1963) págs. 785-789). Un principio de esta hipótesis sería que limitando el aporte de ácidos grasos a los tejidos periféricos debería estimularse la utilización de carbohidratos (P. Strong et al. Clinical Science Vol. 84 (1993) págs. 663-669).

Se ha estudiado el beneficio de un agonista de A_{1} en los trastornos nerviosos centrales y el contenido se incluye en la presente memoria como referencia (L. J. S. Knutsen y T. F. Murray en Purinergic Approaches in Experimental Therapeutics, Eds. K. A. Jacobson y M. F. Jarvis (1997) Wiley-Liss, N. Y., págs. 423-470). En resumen, basándose en modelos experimentales de epilepsia, un agonista de una mezcla de A_{2A}: A_{1}, metrifudil, ha demostrado ser un potente anticonvulsivo contra las convulsiones provocadas por el agonista inverso de benzodiazepina, 6,7-dimetoxi-4-etil-beta-carbolina-3- carboxilato de metilo (DMCM, H. Klitgaard Eur. J. Pharmacol. (1993) Vol. 224 págs. 221-228). En otros estudios utilizando CGS 21680, agonista de A_{2A}, se llegó a la conclusión de que la actividad anticonvulsiva se atribuía a la activación del receptor de A_{1} (G. Zhang et al. Eur. J. Pharmacol. Vol. 255 (1994) págs. 239-243). Además, los agonistas de A_{1} selectivos de adenosina han demostrado tener actividad anticonvulsiva en el modelo DMCM (L. J. S. Knutsen en Adenosine and Adenne Nucleotides: From Molecular Biology to Integrative Physiology; eds. L. Bellardinelli y A. Pelleg, Kluwer: Boston, 1995, págs. 479-487). Una segunda área en la que un agonista de A_{1} de adenosina presenta un beneficio es en los modelos animales de la isquemia del prosencéfalo como demostró Knutsen et al. (J. Med. Chem. Vol. 42 (1999) págs. 3463- 3477). El beneficio en neuroprotección se cree que se debe en parte a la inhibición de la liberación de aminoácidos excitadores (ibid).

El documento US-A-5.589.467 da a conocer derivados N-sustituidos de 5'-desoxi adenosina que están sustituidos además en la posición 2 y en la posición 5' de purina y sugieren su utilización en el tratamiento de trastornos del SNC.

Existen numerosos agonistas de A_{1} completos descritos en la técnica anterior. Sin embargo, los agonistas están generalmente en formas que no son útiles en el cuerpo del mamífero. Debido a que las formas útiles de los agonistas de A_{1} puede que no sean siempre estables, solubles o pueden tener otras propiedades que dificultan su incorporación en las formas de dosificación terapéuticas, es necesario con frecuencia identificar las composiciones que se incorporan más fácilmente en las formas de dosificación terapéuticas para proporcionar el efecto terapéutico deseado. Además, estos agonistas dejan de ser terapéuticos útiles debido a efectos secundarios causados por la estimulación no selectiva del receptor A_{1} de adenosina en todos los tejidos biológicamente disponibles y a la desensibilización de la respuesta deseada vaciando previamente su utilización como agentes crónicos. Por consiguiente, subsiste la necesidad de agonistas de A_{1} específicos y selectivos, precursores y/o profármacos que se transforman en el cuerpo en composiciones terapéuticas útiles.

Sumario de la invención

En un aspecto, la presente invención incluye composiciones derivadas de adenosina modificadas por 5'-tio heterocíclico que son agonistas parciales o totales útiles del receptor A_{1} de adenosina.

En otro aspecto, la presente invención comprende composiciones farmacéuticas que incluyen una o más composiciones derivadas de adenosina modificadas por 5'-tio heterocíclico que son bien toleradas con pocos efectos secundarios.

En otra forma de realización todavía, la presente invención incluye derivados de adenosina modificadas por 5'-tio heterocíclico que tienen la fórmula:

1

En otra forma de realización todavía, la presente invención incluye procedimientos para administrar las composiciones de la presente invención a mamíferos y especialmente al hombre, para estimular la actividad coronaria, para modificar la función de los adipocitos, para tratar trastornos del sistema nervioso central y para tratar trastornos diabéticos.

En una forma de realización adicional, la presente invención consiste en las composiciones farmacéuticas de materia que comprenden al menos una composición de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticos.

Descripción de la forma de realización actual

La presente invención incluye una clase de derivados de adenosina modificados por heterocíclico 5'-tio que tienen la fórmula:

2

en la que X^{1} = S, S(O), S(O)_{2};

en la que R^{1} es un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico que contiene de 3 a 15 átomos de carbono en la que al menos un átomo de carbono se sustituye por un átomo o molécula seleccionado de entre el grupo constituido por N, O, P y S-(O)_{0-2} y en el que R^{1} no contiene un grupo epoxido, y en el que R_{2} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, CF_{3} y ciano; en el que R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, -(CO)-R' y -(CO)-R'' en los que R' y R'' se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-15}, alquenilo C_{2-15}, alquinilo C_{2-15}, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cuyos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo halo, NO_{2}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, SR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2}, N(R^{20})_{2}, NR^{20}COR^{22}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, NR^{20}C(NR^{20})NHR^{23}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22}, OC(O)R^{20}, C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20} y OCON(R^{20})_{2} y en los que cada sustituyente opcional heteroarilo, arilo y heterociclilo está además opcionalmente sustituido por halo, NO_{2}; alquilo, CF_{3}, amino, mono- o dialquilamino, alquilo o arilo o heteroaril amida, NR^{20}COR^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, OC(O)R^{20}, OC(O)N(R^{20})_{2}, SR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN o OR^{20};

en la que R_{5} se selecciona de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-15}, alquenilo C_{2-15}, alquinilo C_{2-15}, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en la que alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo, NO_{2}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, SR^{20}, S(O)_{3}R^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2}, P(O) (OR^{20})_{2}, N(R^{20})_{2}, NR^{20}COR^{22}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, NR^{20}C(NR^{20})NHR^{23}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22}, OC(O)R^{20}, C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20} y OCON(R^{20})_{2} y en la que el sustituyente opcional heteroarilo, arilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido por halo, NO_{2}, alquilo, CF_{3}, amino, mono- o dialquilamino, alquil o aril o heteroaril amida, NR^{20}COR^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, OC(O)R^{20}, OC(O)N(R^{20})_{2}, SR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN u OR^{20};

en la que R^{20} es un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1-15}, alquenilo C_{2-15}, alquinilo C_{2-15}, heterociclilo, arilo y heteroarilo; alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo que están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo, mono- o dialquilamino, alquil o aril o heteroaril amida, CN, alquilo O-C_{1-6}, CF_{3}, arilo y heteroarilo; y

R^{22} es un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-15}, alquenilo C_{2-15}, alquinilo C_{2-15}, heterociclilo, arilo y heteroarilo, del que alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo, mono- o dialquilamino, alquil o aril o heteroaril amida, CN, alquilo O-C_{1-6}, CF_{3}, y heteroarilo.

En las composiciones preferidas, X^{1}=S o SO_{2}; R_{2} es un hidrógeno; R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, -(CO)-R' y -(CO)-R'' en los que R' y R'' se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6} y, más preferentemente, R_{3} y R_{4} son cada uno hidrógeno; R_{5} se selecciona de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-8} y arilo en el que alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por halo, alquilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20}, CON(R^{20})_{2} y en las que cada sustituyente opcional heteroarilo y arilo está además opcionalmente sustituido por halo, alquilo, CF_{3}, CO_{2}R^{20}, CN y OR^{20}; R_{20} se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1-6}; y R_{22} se selecciona de entre el grupo constituido por C_{1-6}. En las composiciones anteriores, R_{5} se selecciona más preferentemente de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-8} y arilo en el que alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo halo, alquilo, CF_{3} y OR^{20}.

En las composiciones más preferidas, X^{1}=S o SO_{2}; R_{2} es un hidrógeno; R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, -(CO)-R' y -(CO)-R'' en los que R' y R'' se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6}, alquilo que está opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado de entre el grupo constituido por arilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, N(R^{20})_{2}, y en el que cada sustituyente arilo opcional está además opcionalmente sustituido por halo, NO_{2}, alquilo, CF_{3}; R_{5} es alquilo C_{1-8} en el que alquilo, está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo constituido por halo, alquilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20}, CON(R^{20})_{2}, en el que cada sustituyente opcional heteroarilo y arilo está además opcionalmente sustituido por halo, alquilo, CF_{3}, CO_{2}R^{20}, CN y OR^{20}; R^{20} se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1-6}; y R_{22} se selecciona de entre el grupo constituido por C_{1-6}. En las composiciones anteriores, R_{5} es más preferentemente alquilo C_{1-8} que está opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por arilo, heteroarilo, OR^{20}, S(O)R^{22}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, y en el que cada sustituyente opcional heteroarilo y arilo está además opcionalmente sustituido por halo, alquilo, CF_{3}, CO_{2}R^{20}, CN y OR^{20}, y R_{5} es aún más preferentemente alquilo C_{1-8} que está opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado de entre el grupo constituido por CO_{2}R^{20} y CON(R^{20})_{2} y R_{5} es aún más preferentemente alquilo C_{1-6} y más preferentemente metilo, etilo o isopropilo. Asimismo en las composiciones anteriores, R^{3} y R^{4} son más preferentemente cada uno hidrógeno y R_{20} se selecciona más preferentemente de entre el grupo constituido por H y metilo.

En otra clase de composiciones preferidas, R_{2} es un hidrógeno; R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, -(CO)-R' y -(CO)-R'' en los que R' y R'' se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6}, alquilo y arilo, alquilo y arilo que están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre el grupo de halo, NO_{2}, arilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, N(R^{20})_{2}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22} y en el que cada sustituyente opcional arilo está además opcionalmente sustituido por halo, NO_{2}, alquilo, CF_{3}; R_{5} se selecciona de entre el grupo constituido por halo, alquilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, SR^{20}, N(R^{20})_{2}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, y en las que cada sustituyente opcional heteroarilo y arilo están además opcionalmente sustituidos por halo, alquilo, CF_{3}, COR^{20}, CON(R^{20})_{2}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN u OR^{20}; R^{20} se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1-6} y arilo, alquilo y arilo que están opcionalmente sustituidos con 1 sustituyente seleccionado de entrehalo, alquilo, mono- o dialquilamino, CN, alquilo O-C_{1-6}, CF_{3}; y R^{22} se selecciona de entre el grupo constituido por alquilo y arilo C_{1-6}, alquilo y arilo que están opcionalmente sustituidos con 1 sustituyente seleccionado de entrehalo, alquilo, o CN, alquilo O-C_{1-6} y CF_{3}. En las composiciones anteriores, X^{1} es preferentemente S; R^{3} y R^{4} son más preferentemente hidrógeno; R_{5} se selecciona más preferentemente de entre el grupo constituido por arilo y heteroaril, en el que arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por halo, alquilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, SR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}. Aún más preferentemente R^{5} es arilo que está opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por halo, alquilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}. Y más preferentemente R^{5} es fenilo que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de entre el grupo constituido por metoxi, cloro, fluoro, metilo y trifluorometilo. En los compuestos anteriores, R^{20} se selecciona preferentemente de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1-3} y más preferentemente H o metilo mientras que R^{22} se selecciona preferentemente de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6}.

En las composiciones de la presente invención, R_{1} está preferentemente mono o polisustituido con uno o más compuestos seleccionados de entre el grupo constituido por halógeno, oxo, hidroxilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi, arilo, acilo, ariloxi, carboxilo, aril sustituido, heterociclo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquil sustituido, nitro, ciano y mezclas de los mismos. Más preferentemente, R_{1} es un grupo cicloalquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene de 3 a 15 átomos de carbono en el que por lo menos un átomo de carbono está sustituido por un átomo o molécula seleccionado de entre el grupo constituido por O u S-(O)_{0-2}. Algunos ejemplos de grupos R_{1} preferidos incluyen:

3

en los que R_{1}', R_{1}'', R_{1}''' y R_{1}'''' se pueden seleccionar individualmente cada uno de entre el grupo halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi, arilo, acilo, ariloxi, carboxilo, aril sustituido, heterociclo, heteroarilo, heteroaril sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, nitro y ciano, y X es O, u S-(O)_{0-2}, alternativamente, R_{1}''' y R_{1}'''' pueden ser un solo átomo de oxígeno. Más preferentemente, R_{1}', R_{1}'', R_{1}''' y R_{1}'''' se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo hidrógeno, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido. En las composiciones anteriores, cada R se selecciona individualmente de entre el grupo constituido por H, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido y en el que X es O u S-(O)_{0-2}.

Los compuestos más preferidos de la invención comprenden, 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-(metiltiometil)oxolano-3,4-diol; 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(etiltio)metil]oxolano-3,4-diol; 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(metiletiltio)metil]oxolano-3,4-
diol; 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-(feniltiometil)metil]oxolano-3,4-diol; 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(4-metoxifeniltio)metil]oxolano-3,4-diol; 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(4-clorofeniltio)metil]-oxolano-3,4-diol; 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il} (4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(4-fluoro-feniltio)metil]oxolano-3,4-diol; 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(4-metilfeniltio)metil]oxolano-3,4-diol; 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(4-(trifluorometil)feniltio)metil]oxolano-3,4-diol; 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R,3R)-5-[(2-metoxifeniltio)metil]oxolano-3,4-diol; (5-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purinil-9-il}(4S, 3S,4R, 5R)-3,4-dihidroxioxolano-2-il)(etilsulfonil)metano; 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(2,4-(difluorofeniltio)metil]
oxolano-3,4-diol; 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(2,6-(diclorofeniltio)-metil]oxolano-3,4-diol; 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(3-fluorofeniltio)metil]oxolano-3,4-diol; 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(2-fluorofeniltio)metil]oxolano-3,4-diol; acetato de 5-{6-
[((3R)oxolan-3-il)amino]-purin-9-il}(2S, 3R, 4R, 5R)-4-acetiloxi-[(2-fluorofeniltio)metil]oxolano-3-ilo; 2[(5-{6-
[((3R)oxolan-3-il)amino]-purin-9-il}(2S, 3R, 4R, 5R)-3,4-dihidroxioxolano-2-il)metiltio] benzoato de metilo; (2S, 3R, 4R, 5R)-3,4-dihidroxioxolano-2-il)metiltio]fenil}-N-etilcarboxamidabenzoato de {2[(5-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]-purin-9-il}; 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-(benzoxazol-2-iltiometil)oxolano-3,4-diol; 2-{6-[((3S)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(1-metilimidazol-2-il-tio)metil]oxolano-3,4-diol; 2-{6-[((3S)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-(pirimidina-2-il-tiometil)oxolano-3,4-diol; 2-{6-[((3S)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-(2-piridiltiometil)oxolano-3,4-diol; 2-{6-[((3S)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-(4-piridiltiometil)oxolano-3,4-diol y 5-{6-[((3S)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(2S, 3R, 4R, 5R)-4-acetiloxi-2-[(4-flurofeniltio)metil]oxolano-3-il]acetato.

Las siguientes definiciones aplican a los términos utilizados en la presente memoria.

"Halo" o "Halógeno", solos o combinados significan todos los halógenos, esto es, cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br) y yodo (I).

"Hidroxilo" se refiere al grupo -OH.

"Tiol" o "mercapto" se refiere al grupo -SH.

"Alquilo", solo o combinado significa un radical derivado del alcano que contiene de 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 15 (excepto que se defina específicamente). Es un alquilo de cadena lineal, alquilo ramificado o cicloalquilo. Preferentemente, los grupos alquilo con cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 15, más preferentemente de 1 a 8, aún más preferentemente de 1 a 6, todavía más preferentemente de 1 a 4 y con la máxima preferencia de 1 a 2 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo y similares. El término "alquilo inferior" se utiliza en la presente memoria para describir los grupos alquilo de cadena lineal descritos anteriormente. Preferentemente, los grupos cicloalquilo son sistemas de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico de 3 a 8, más preferentemente de 3 a 6, elementos del anillo por anillo, tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo y similares. Alquilo también comprende una cadena lineal o un grupo alquilo ramificado que contiene o está interrumpido por una parte de cicloalquilo. El grupo alquilo de cadena lineal o ramificada está unido en cualquier punto disponible para producir un compuesto estable. Ejemplos de éste incluyen, pero no se limitan a, 4-(isopropil)-ciclohexiletilo o 2-metil-ciclopropilpentilo. Un alquil sustituido es un alquilo de cadena lineal, alquilo de cadena ramificada, o el grupo cicloalquilo definido anteriormente, independientemente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida por grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono- o N,N-disustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino o similares.

"Alquenilo", solo o en combinación significa un hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene de 2 a 20, preferentemente de 2 a 17, más preferentemente de 2 a 10, aún más preferentemente de 2 a 8, con la máxima preferencia de 2 a 4, átomos de carbono y por lo menos uno, preferentemente de 1 a 3, más preferentemente de 1 a 2, con la máxima preferencia un, doble enlace carbono-carbono. En el caso de un grupo cicloalquilo, la conjugación de más de un doble enlace carbono-carbono no es tal como para conferir aromaticidad al anillo. Los dobles enlaces carbono-carbono pueden estar contenidos dentro de una porción de cicloalquilo, con la excepción de ciclopropilo, o dentro de una cadena lineal o de la parte ramificada. Ejemplos de grupos alquenilo comprenden etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, ciclohexenilo, ciclohexenilalquilo y similares. Un alquenil sustituido es el alquenilo de cadena lineal, alquenilo de cadena ramificada o el grupo cicloalquenilo definido anteriormente, independientemente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono- o N,N-disustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo o similares unidos en cualquier punto disponible para producir un compuesto estable.

"Alquinilo", solo o en combinación significa un hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene de 2 a 20, preferentemente de 2 a 17, más preferentemente de 2 a 10, aún más preferentemente de 2 a 8, con la máxima preferencia de 2 a 4, átomos de carbono que contiene por lo menos uno, preferentemente un enlace triple carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquenilo comprenden etinilo, propinilo, butinilo y similares. Un alquinil sustituido se refiere al alquinil de cadena lineal o al alquinil de cadena ramificada definido anteriormente, independientemente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo, aril o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonil opcionalmente N-mono- o N,N-disustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonil-amino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino o similares unidos en cualquier punto disponible para producir un compuesto estable.

"Alquil alquenilo" se refiere a un grupo -R-CR'=CR'''R'''', en el que R es alquilo inferior, o alquilo inferior sustituido, R', R''', R'''' puede ser independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, acilo, arilo, aril sustituido, hetarilo o hetaril sustituido como se define más adelante.

"Alquil alquinilo" se refiere a grupos –RC\equivCR', en el que R es alquilo inferior, o alquilo inferior sustituido, R' es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, acilo, arilo, aril sustituido, hetaril o hetaril sustituido como se define más adelante.

"Alcoxi" significa el grupo -OR, en el que R es alquilo inferior, alquil inferior sustituido, acilo, arilo, aril sustituido, aralquilo, aralquil sustituido, heteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquil sustituido, cicloheteroalquil o cicloheteroalquil sustituido como se define.

"Alquiltio" significa el grupo -SR, -S(O)_{n=1-2}-R, en el que R es alquilo inferior, alquil inferior sustituido, arilo, aril sustituido, aralquil o aralquil sustituido como se define en la presente memoria.

"Acilo" significa grupos -C(O)R, en los que R es hidrógeno, alquil inferior sustituido con alquilo inferior, arilo, aril sustituido y similares como se define en la presente memoria.

"Ariloxi" significa grupos -OAr, en los que Ar es un grupo arilo, aril sustituido, heteroarilo o heteroaril sustituido como se define en la presente memoria.

"Amino" significa el grupo NRR', en el que R y R' pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, aril sustituido, hetarilo o hetaril sustituido como se define en la presente memoria o acilo.

"Amido" significa el grupo -C(O)NRR', en el que R y R' pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, aril sustituido, hetarilo o hetaril sustituido como se define en la presente memoria.

"Carboxilo" significa el grupo -C(O)OR, en el que R es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, aril sustituido, hetarilo o hetaril sustituido como se define en la presente memoria.

"Arilo", solo o en combinación, significa fenilo o naftilo opcionalmente carbocíclicos unidos a un cicloalquilo de preferentemente 5 a 7, más preferentemente 5 a 6, elementos del anillo y/o opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono- o N,N-disustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonil-amino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino o similares.

"Aril sustituido" se refiere a arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales, p. ej.: halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, hetarilo, hetaril sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares.

"Heterociclo", se refiere a un grupo carbocíclico saturado, insaturado o aromático con un solo anillo (p. ej.: morfolino, piridilo o furilo) o con múltiples anillos condensados (p. ej.: naftpiridilo, quinoxalilo, quinolinilo, indolizinilo o benzo[b]tienilo) y por lo menos con un heteroátomo, tal como N, O o S, dentro del anillo, que puede opcionalmente estar insustituido o sustituido con, p. ej.: halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, hetarilo, hetaril sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares.

"Heteroarilo", solo o en combinación, significa una estructura de anillo aromático monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos por anillo, o un grupo aromático bicíclico con 8 a 10 átomos, que contiene uno o más, preferentemente de 1 a 4, más preferentemente de 1 a 3, aún más preferentemente de 1 a 2, heteroátomos seleccionados independientemente de entre el grupo O, S y N y opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos o sustituyentes de halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono- o disustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, amidino, urea opcionalmente sustituida con grupos alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente N-mono- o N,N-disustituido con grupos alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino o similares. Heteroarilo también pretende incluir S o N oxidados, tal como sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de un nitrógeno terciario del anillo. El punto de inserción de la estructura del anillo heteroarilo es un átomo de carbono o de nitrógeno de modo que el anillo aromático se conserva estable. Ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinazolinilo, purinilo, indolilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo, isoxazolilo, oxatiadiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, triazinilo, furanilo, benzofurilo, indolilo y similares. Un heteroarilo sustituido contiene un sustituyente unido a un carbono o nitrógeno disponibles para producir un compuesto estable.

"Heterociclilo", solo o en combinación, significa un grupo cicloalquilo no aromático con 5 a 10 átomos, en el que de 1 a 3 átomos de carbono en el anillo están sustituidos con heteroátomos de O, S o N, y están opcionalmente unidos por benzo o unidos por heteroarilo de un anillo de 5 a 6 elementos y/o están opcionalmente sustituidos como en el caso del cicloalquilo. Heterociclilo también pretende incluir S o N oxidados, tal como sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de un nitrógeno terciario del anillo. El punto de inserción es un átomo de carbono o de nitrógeno. Ejemplos de grupos heterociclilo son tetrahidrofuranilo, dihidropiridinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, dihidrobenzofurilo, dihidroindolilo y similares. Un heterociclil sustituido contiene un sustituyente de nitrógeno unido a un carbono o nitrógeno disponible para producir un compuesto estable.

"Heteroaril sustituido" se refiere a un heterociclo opcionalmente mono o poli sustituido con uno o más grupos funcionales, p. ej.: halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetaril sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares.

"Aralquilo" se refiere al grupo -R-Ar, en el que Ar es un grupo arilo y R es alquilo inferior o el grupo alquilo inferior sustituido. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente insustituidos o sustituidos con p. ej.: halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetaril sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares.

"Heteroalquilo" se refiere al grupo -R-Het, en el que Het es un grupo heterociclo y R es un grupo alquilo inferior. Los grupos heteroalquilo pueden estar opcionalmente insustituidos o sustituidos con p. ej.: halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetaril sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares.

"Heteroarilalquilo" se refiere al grupo -R-HetAr, en el que HetAr es un grupo heteroarilo y R alquilo inferior o alquilo inferior sustituido. Los grupos heteroarilalquilo pueden estar opcionalmente insustituidos o sustituidos con p. ej.: halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetaril sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares.

"Cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico o policíclico divalente que contiene 3 a 15 átomos de carbono.

"Cicloalquil sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo que se compone de uno o más sustituyentes con, p. ej.: halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi, alquiltio, acetileno, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetaril sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares.

"Cicloheteroalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo en el que uno o más de los átomos de carbono está sustituido con un heteroátomo (p. ej.: N, O, S o P).

"Cicloheteroalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloheteroalquilo tal como se define en la presente memoria que contiene uno o más sustituyentes, tales como halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetaril sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares.

"Alquil cicloalquilo" significa el grupo -R-cicloalquilo, en el que cicloalquilo es un grupo cicloalquilo y R es un alquilo inferior o un alquilo inferior sustituido. Los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente insustituidos o sustituidos con p. ej.: halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetaril sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares.

"Alquil cicloheteroalquilo" significa el grupo -R-cicloheteroalquilo, en el que R es un alquilo inferior o un alquilo inferior sustituido. Los grupos cicloheteroalquilo pueden estar opcionalmente insustituidos o sustituidos con p. ej.: halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, amino, amido, carboxilo, acetileno, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetaril sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares.

Los compuestos de la presente invención ser pueden preparar tal como se esboza en los esquemas 1 a 5 a continuación. Un esbozo general para la preparación de V y VI se presenta en el Esquema 1. El compuesto I se puede preparar, siguiendo los procedimientos descritos al principio (patente U.S. nº 5.789.416, cuya memoria se presenta en la presente memoria como referencia), haciendo reaccionar 6-cloropurina ribosido 1 con una amina primaria R^{1}NH_{2}. Los grupos 2', 3' hidroxi se pueden proteger en forma de acetonida haciendo reaccionar 1 con 2,2'-dimetoxipropano en presencia de una cantidad de catalítica de TsOH [Evans, Parrish y Long Carbohidrat. Res., 3, 453 (1967)] para dar II. La activación del 5'-hidroxilo de II con MsCl en piridina puede dar el 5'-mesilato III. El desplazamiento del 5'-mesilato con R^{5}SNa puede dar sulfuros con fórmula general IV. El tratamiento de IV con un ácido puede liberar los grupos 2',3' hidroxilo para dar derivados de sulfuro con la fórmula general V. La esterificación de V puede proporcionar 2', 3' diésteres con la fórmula general VI.

Esquema 1

4

Los derivados 2-sustituidos con la fórmula general XV se pueden preparar como se muestra en el Esquema 2. La condensación de 1,2,3,5-tetraacetilribofuranosido 2 con 6-cloropurina 2-sustituida VII puede dar triacetato de 6-cloropurinribosido 2-sustituido VIII que en reación con una amina primaria R^{1}NH_{2} puede dar derivados de 6-alquilamino 2-sustituido IX. La hidrólisis de los acetatos seguida de la protección de los grupos 2', 3' hidroxi en forma de acetonida puede dar XI. La activación del 5'-hidroxilo de XI con MsCl en piridina puede dar el 5'-mesilato XII.

Esquema 2

5

50

El desplazamiento del 5'-mesilato con R^{5}SNa puede dar sulfuros con la fórmula general XIII que se pueden desproteger para dar sulfuros con fórmula general XIV. La esterificación en las posiciones 2', 3' puede dar los 2', 3' diésteres con la fórmula general XV.

La oxidación de los sulfuros de fórmula general V, VI, XIV, XV (Esquema 3) con un agente oxidante (Drabowicz, et al. The chemistry of sulfones and sulfoxides, Wiley, Nueva York, 1988, 233-378) puede dar los correspondientes sulfóxidos con la fórmula general XVI, XVII, XVIII, XIX. Estos sulfóxidos con más oxidación pueden dar sulfonas de fórmula general XX, XXI, XXII y XXIII.

Esquema 3

6

En el Esquema 4 se presenta un ejemplo de síntesis específica de uno de los compuestos de esta invención. En el esquema 3 se muestra la preparación del compuesto 7 a partir del compuesto 3. El compuesto 3 se preparó a partir del cloropurinribosido 1 y 3-(R)-aminotetrahidrofurano siguiendo el procedimiento presentado anteriormente (Véase la patente U.S. nº 5.789.164). La protección de los hidroxilos 2' y 3' con dimetoxipropano en presencia de TsOH (cat.) dio acetonida 4. La reacción de 4 con MsCl en piridina a 0ºC dio mesilato 5 que por desplazamiento con metanotiolato de sodio en una mezcla de acetonitrilo/agua dio el sulfuro 6. La desprotección de 6 con 80% de ácido acético/agua dio el compuesto objetivo 7.

Esquema 4

7

La oxidación del sulfuro de etilo 8 con oxona (Trost, B.M.; Curran, D.P. Tetrahedron Letters 1981, 22, 1287) en MeOH dio sulfona 9 (Esquema 5).

Esquema 5

8

La presente invención incluye además profármacos de las composiciones agonistas de A_{1} de esta invención. El profármaco A es un fármaco que ha sido modificado químicamente y puede ser biológicamente inactivo en su zona de acción, pero que será degradado o modificado por uno o más procesos enzimáticos o in vivo en la forma bioactiva. Los profármacos de la presente invención deberían tener un perfil farmacodinámico diferente al del precursor que permite la absorción mejorada a través del epitelio de la mucosa, una mejor formulación y/o solubilidad de la sal y estabilidad generalizada mejorada. Los compuestos de la presente invención se pueden modificar preferentemente en uno o más de los grupos hidroxilo para formar profármacos. Las modificaciones pueden ser (1) derivados de éster o carbamato que pueden ser escindidos, por ejemplo, por estearasas o lipasas; (2) péptidos que pueden ser reconocidos por proteinasa específica o no específica; o (3) derivados que se acumulan en la zona de acción de selección a través de la membrana o una forma de profármaco o una forma de profármaco modificado o cualquier combinación de (1) a (3) anteriores.

Si un compuesto de la presente invención contiene un grupo básico, entonces se puede preparar la sal ácida de adición correspondiente. Se preparan las sales ácidas de adición de la forma habitual en un disolvente adecuado a partir del compuesto precursor y un exceso de ácido, tal como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, maleico, succínico o metansulfónico. Es especialmente útil la forma salina clorhídrica. Si un compuesto de la presente invención contiene un grupo ácido, entonces se pueden preparar las sales catiónicas correspondientes. El compuesto precursor se trata de forma típica con un exceso de reactivo alcalino, tal como hidróxido, carbonato o alcóxido, que contiene el catión apropiado. Cationes tales como Na^{+}, K^{+}, Ca^{+2} y NH_{4}^{+} son ejemplos de cationes presentes en sales farmacéuticamente aceptables. Determinados compuestos forman sales inertes o iones dipolares que pueden ser también aceptables.

Las composiciones de la presente invención son útiles para tratar una variedad de trastornos en mamíferos y preferentemente trastornos humanos que están mediados por el receptor A_{1} de adenosina. Por ejemplo, las composiciones de la presente invención son útiles para modificar la actividad cardíaca en mamíferos que experimentan un trastorno coronario eléctrico que se puede tratar estimulando un receptor A_{1} de adenosina. Ejemplos de trastornos coronarios eléctricos que se pueden tratar por las composiciones de la presente invención incluyen las taquicardias supraventriculares, fibrilación auricular, aleteo atrial y taquicardia reentrante nodular AV. Además, los agonistas de A_{1} activos por vía oral de la presente invención que demuestran un perfil de seguridad excelente en el tratamiento de arritmias supraventriculares se pueden utilizar también como profilácticos para aquellos que presenten alto riesgo de isquemia de miocardio.

Las composiciones de la presente invención son también útiles para modificar la función de los adipocitos mediante la estimulación del receptor A_{1} de adenosina que conduce a una liberación reducida de NEFA y a una liberación aumentada de leptina. Los estados patológicos relacionados con la función de los adipocitos que se pueden modificar utilizando composiciones de la presente invención comprenden la diabetes y la obesidad.

En las células del músculo del esqueleto, los agonistas AdoR de A_{1} median la estimulación sinérgica de la absorción y el transporte de la glucosa por la insulina (Vergauwen, L. et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 974-81; Challis, R.A. et al., Eur. J. Pharmacol., 1992, 226,121-8). Otra utilidad terapéutica de las composiciones de la presente invención es una regulación más eficaz de la glucosa y una disminución de la insulina circulante en los pacientes afectados por la diabetes.

El agonista del receptor A_{1}, R-PIA, ha demostrado que aumenta la leptina liberada en los adipocitos blancos y aumenta la producción de leptina estimulada por la insulina (M. Ozeck Master's Thesis Univ. of Florida 1999 con L. Bellardinelli). La evidencia sugiere que las catecolaminas inhiben la producción de leptina de los adipocits mediante la activación de receptores \beta-adrenérgicos. Los efectos anti-\betaadrenérgicos de los agonistas de A_{1} en los adipocitos se cree que desempeñan un papel en el aumento de liberación de leptina. El papel funcional de la leptina presenta muchas facetas incluyendo la disminución del apetito, la utilización de energía estimulada y el aumento de fertilidad.

Las composiciones de la presente invención se pueden también utilizar para proporcionar neuroprotección al sistema nervioso central estimulando un receptor A_{1} de adenosina. Los trastornos del sistema nervioso central que se pueden tratar utilizando las composiciones de la presente invención comprenden la epilepsia y la apoplejía.

Existen pruebas de que en el riñón la estimulación del AdoR de A_{1} favorece la retención de sodio, en la orina favorece el intercambio de sodio por potasio y reduce la frecuencia de la filtración glomerular a medida que aumenta la excrección de sodio (Gellai, M. et al. JPET, 1998, 286, 1191-6; Wilcox, C.S. et al. J. Am. Soc. Nephrol., 1999, 10, 714-720). Se cree que estas respuestas se producen por la producción local crónica de adenosina. Esto es, en el riñón existe un efecto tónico de la adenosina para estimular a Ador de A_{1}. Otra utilidad clínica de las composiciones de la presente invención, por consiguiente, es el antagonismo selectivo del AdoR de A_{1} en el riñón para inhibir la retención de sodio, inhibir el intercambio de sodio por potasio y conservar la velocidad de filtración glomerular del riñón cuando aumenta la excrección de sodio para dar un diurético que compite por el potasio que conserva la función renal.

Las composiciones de la presente invención sirven además para proporcionar protección a los cardiomiocitos de los efectos isquémicos estimulando un receptor A_{1} de adenosina. Los efectos isquémicos tratables que utilizan las composiciones de la presente invención incluyen la angina de pecho estable, la angina de pecho inestable, el trasplante cardíaco y el infarto de miocardio.

Un aspecto importante de los compuestos de la presente invención es que cada compuesto posee una eficacia intrínseca asociada a él (para una descripción véase T. P. ej.: Kenakin Stimulus Response Mechanisms. En Phamacological Analysis of Drug-Receptor Interaction, Ed. Kenakin, T.P. Nueva York; Raven Press, págs. 37-68). Esta eficacia intrínseca no está definida por su afinidad para el receptor, pero se define como el efecto cuantitativo del compuesto para activar un sistema efector dado (p. ej.: la producción de AMPc) en un tipo de célula dado. La eficacia intrínseca de un compuesto dado puede variar de un tipo de célula a otro y/o de un sistema efector a otro. Cuando un compuesto presenta una eficacia intrínseca menor que la de un antagonista completo (es decir, submáxima) entonces el agonista se denomina agonista parcial. Así pues, un agonista parcial es una molécula que se une a un receptor y produce una respuesta que es más pequeña que la de un antagonista completo (submáxima), pero además antagoniza competitivamente la(s) respuesta(s) producida(s) por un agonista completo. La acción tónica de la adenosina con respecto a la función renal es un ejemplo principal en el que es de esperar que un agonista parcial de A_{1} actúe como antagonista. Los compuestos de la presente invención se cree que poseen afinidades terapeúticamente útiles para el receptor A_{1}de adenosina y poseerán un intervalo de eficacias intrínsecas desde agonista completo a agonista parcial. Esto es, algunos compuestos pueden no tener efecto con respecto a un sistema efector dado en un tipo de célula dado, pero ser un agonista completo en otro tipo de célula y/o sistema efector. La razón para dicho comportamiento farmacológico variable se refiere a la magnitud de la reserva del receptor para el receptor A_{1} de adenosina en un tipo de célula dado (p. ej.: células nodulares AV frente a adipocitos) y para una respuesta dada. La reserva del receptor (capacidad disponible del receptor) es el número total de receptores menos la fracción de receptores que se necesita para provocar la respuesta máxima utilizando un agonista completo (L. E. Limbird, Cell Surface Receptors: A Short Course on Theory and Methods, Kluwer Acad. Pub. 1996, Boston, Mass.). Por lo tanto, el agonista podría ser un agonista completo al producir una respuesta, y un agonista parcial para producir otra respuesta en otro tejido o células y todavía ser un antagonista o carecer de actividad para una tercera respuesta en otro tejido o célula. Por consiguiente, un agonista parcial dirigido a un objetivo seleccionado es probable que produzca menos efectos secundarios que un agonista completo. Como consecuencia, un agonista completo produce todos los efectos mediados por el receptor respectivo, mientras que éste no es necesariamente el caso de un agonista parcial. Los compuestos de la presente invención basados en su afinidad para el receptor A_{1} y en su potencia y selectividad para producir respuestas mediadas del receptor A_{1} poseen el potencial para la intervención terapéutica en los múltiples estados patológicos descritos anteriormente.

Los agonistas parciales de A_{1} pueden tener un beneficio añadido para la terapia crónica porque es probable que provoquen menos desensibilización del receptor A_{1} (R. B. Clark, B. J. Knoll, R. Barber TiPS, Vol. 20 (1999) págs. 279-286) y produzcan efectos secundarios. La administración crónica de un agonista completo (R-N6-fenilisopropiladenosina, R-PIA) durante 7 días condujo a una desensibilización del receptor A_{1} desde el punto de vista de la respuesta dromótropa en cerdos de Guinea (nota: se observó una disminución en el número de receptores - D. M. Dennis, J. C. Shryock, L. Bellardinelli JPET, Vol. 272 (1995) págs. 1024-1035). El efecto inhibidor producido por el agonista de A_{1} en la producción de AMPc mediante la adenilato-ciclasa en los adipocitos se ha demostrado que también se desensibiliza en el tratamiento crónico con un agonista de A_{1} (W. J. Parsons y G. L. Stiles J. Biol. Chem. Vol. 262 (1987) págs. 841-847).

Las composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía oral, intravenosa, a través de la epidermis, a emboladas, por vía nasal, por inhalación o por cualquier otro medio conocido en la técnica para administrar agentes terapéuticos. El procedimiento de tratamiento comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado, preferentemente dispersado en un excipiente farmacéutico. Las unidades de dosificación del principio activo se seleccionan generalmente de entre el intervalo de 0,01 a 100 mg/kg, pero un experto en la técnica las determinará fácilmente dependiendo de la vía de administración, la edad y la enfermedad del paciente.

Las composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos de la presente invención, y/o derivados de los mismos, se pueden formular como soluciones o polvos liofilizados para administración parenteral. Los polvos se pueden redisolver por adición de un diluyente adecuado u otro excipiente farmacéuticamente aceptable antes de su utilización. Si se utilizan en forma líquida, las composiciones de la presente invención se incorporan preferentemente en una solución acuosa, tamponada e isotónica. Ejemplos de diluyentes adecuados son la solución salina isotónica normal, dextrosa al 5% estándar en agua y la solución tamponada de acetato de sodio o de amonio. Dichas formulaciones líquidas son adecuadas para administración parenteral, pero se pueden también utilizar para administración oral. Puede ser deseable añadir excipientes tales como polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxicelulosa, acacia, polietilenglicol, manitol, cloruro de sodio, citrato de sodio o cualquier otro excipiente conocido por los expertos en la materia para composiciones farmacéuticas incluyendo los compuestos de la presente invención. Por otra parte, las composiciones farmacéuticas se pueden encapsular, formar comprimidos o preparar en emulsión o jarabe para administración oral. Se pueden añadir excipientes sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables para mejorar o estabilizar la composición, o para facilitar la preparación de la composición. Los excipientes líquidos comprenden jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina, solución salina, alcoholes y agua. Los excipientes sólidos comprenden almidón, lactosa, sulfato de calcio, dihidrato, teffa alba, estearato de magnesio o ácido esteárico, talco, pectina, acacia, agar-agar o gelatina. El excipiente puede también comprender un material de liberación retardada tal como el monoestearato de glicerol o el diestearato de glicerol, solo o con una cera. La cantidad de excipiente sólido oscila pero, preferentemente, estará comprendido entre aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 1 gramo por unidad de dosificación. Las dosis farmacéuticas se preparan utilizando técnicas convencionales tales como molienda, mezclado, granulación y compresión, cuando sea necesario, para formas en comprimidos; o molienda, mezclado y relleno para formas de cápsula de gelatina dura. Cuando se utiliza un excipiente líquido, la preparación será en forma de jarabe, elixir, emulsión o de suspensión acuosa o no acuosa. Dicha formulación líquida se puede administrar directamente o rellenar dentro de una cápsula de gelatina blanda.

Los Ejemplos que siguen sirven para ilustrar la presente invención. Los Ejemplos no pretenden limitar el alcance de la presente invención, pero se proporcionan para mostrar cómo preparar y utilizar los compuestos de la presente invención.

Ejemplo 1

9

Producto intermedio - (4-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(1R, 2R, 5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)metan-1-ol (4)

A una solución del compuesto 3 (2,0 g, 6,0 mmol) y 2,2-dimetoxipropano (1,2 g, 11,8 mmol) en dimetilformamida (20 mL) se añadió ácido p-toluensulfónico (50 mg, 0,26 mmol) a 70ºC. Después de 48 h a 70ºC, se concentró la reacción al vacío para dar un sólido. Se disolvió el sólido en metanol (3 mL), a continuación se disgregó con éter etílico (50 mL). Se recogieron los cristales resultantes por filtración al vacío para dar el producto intermedio 4.

10

A una solución de 4 (190 mg, 0,5 mmol) en pridina anhidra (5 mL), se añadió MsCl (80 microL, 1 mmol) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 2h. Se eliminó la piridina a presión reducida, se recogió el residuo en diclorometano (50 mL), se lavó con agua (3 \times 20 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). La evaporación del disolvente dio el producto 5 como una espuma blanca: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta;1,4 (s, 3H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,3-2,5 (m, 1H), 2,9 (s, 3H), 3,7-4,2 (m, 4H), 4,4-4,8 (m, 3H), 4,8-5,0 (bs, 1H), 5,1-5,2 (bs, 1H), 5,4-5,5 (bs, 1H), 6,1 (s, 1H), 6,4-6,6 (bs, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,4 (s, 1H).

11

\newpage

Se calentó a 70ºC durante 24 h una mezcla de mesilato 5 (150 mg) y metanotiolato (150 mg) en acetonitrilo (2 mL) y agua (1 mL). Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por TLC de preparación [metanol-diclorometano (1:19)] para dar el producto 6: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta; 1,35 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,90-2,05 (m, 1H), 2,0,5 (s, 3H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,70 (doblete del cuarteto AB, 2H), 3,75-3,90 (m, 2H), 3,95-4,00 (m, 2H),4,3-4,4 (m, 1H), 4,8-4,95 (m, 1H), 5,0-5,05 (m, 1H), 5,45-5,50 (d, 1H), 6,00-6,10 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H).

12

2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-metiltiometil)oxolano-3,4-diol (7)

Se disolvió el compuesto 6 (50 mg) en una mezcla da ácido acético (8 mL) y agua (2 mL) y se calentó a 90ºC durante 16 h. Se eliminaron los disolventes a presión reducida y se purificó el residuo por TLC de preparación [metanol-diclorometano (1:9)] para dar el compuesto 7: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta; 1,90-2,05 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 2H), 3,80-3,90 (m, 2H), 3,90-4,00 (m, 2H), 4,30-4,45 (m, 2H), 4,50-4,55 (m, 1H), 4,75-4,95 (m, 1H), 5,90-5,95 (m, 1H), 6,30-6,60 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,25 (s, 1H).

13

2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(etiltio)metil]oxolano-3,4-diol (8)

Se preparó el compuesto 8 de forma similar a la del 7 sustituyendo el tiolato de etano por tiolato de metano. (M+1) = 382,30.

14

2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(metiletiltio)metil]oxolano-3,4-diol (10)

Se preparó el compuesto 10 de forma similar a la del 7 sustituyendo el tiolato de i-propano por tiolato de metano. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta; 1,25 (d, 6H), 1,90-2,05 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,85-2,87 (d, 2H), 2,95 (septeto, 1H), 3,80-3,90 (m, 2H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,35-4,40 (m, 2H), 4,50-4,55 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 5,90-5,95 (d, 1H), 6,85-6,95 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,25 (s, 1H).

15

2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-(feniltiometil)oxolano-3,4-diol (11)

Se preparó el compuesto 11 de forma similar a la del 7 sustituyendo el tiolato de fenilo por tiolato de metano. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta; 1,95-2,05 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 1H), 3,2 (d, 2H), 3,80-3,90 (m, 2H), 3,95-4,10 (m, 2H), 4,35-4,40 (d, 1H), 4,45 (t, 1H), 4,50-4,55 (m, 1H), 4,80-4,90 (m, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,70-6,80 (m, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,25 (s, 1H).

16

2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(4-metoxifeniltio)metil]-oxolano-3,4-diol (12)

Este compuesto se preparó de forma similar a la del 7 sustituyendo el tiolato de 4-metoxifenilo por tiolato de metano. (M+1) = 460,4.

17

2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(4-clorofeniltio)metil]-oxolano-3,4-diol (13)

Este compuesto se preparó de forma similar a la del 7 sustituyendo el tiolato de 4-clorofenilo por tiolato de metano. (M+1) = 464,3.

18

2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(4-fluorofeniltio)metil]-oxolano-3,4-diol (14)

Este compuesto se preparó de forma similar a la del 7 sustituyendo el tiolato de 4-fluorofenilo por tiolato de metano. (M+1) = 448,3.

19

2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(4-metilfeniltio)metil]-oxolano-3,4-diol (15)

Este compuesto se preparó de forma similar a la del 7 sustituyendo el tiolato de 4-metilfenilo por tiolato de metano. (M+1) = 444,38.

20

2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(4-(trifluorometil)feniltio)-metil]-oxolano-3,4-diol (16)

Este compuesto se preparó de forma similar a la del 7 sustituyendo el tiolato de 4-trifluorometilfenilo por tiolato de metano. (M+1) = 488,36.

21

2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(2-metoxifeniltio)metil]-oxolano-3,4-diol (17)

Este compuesto se preparó de forma similar a la del 7 sustituyendo el tiolato de 2-metoxifenilo por tiolato de metano. (M+1) = 460,4.

22

(5-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-3,4-dihidroxioxolan-2-il) (etilsulfonil)metano (9)

A una solución enfriada de sulfuro 8 en metanol a 0ºC en nitrógeno se añadieron 3 eq. de Oxona (peroximonosulfato de potasio) y la mezcla de reacción se dejó agitar a la misma temperatura durante 1 hora. Después de consumir el material de partida (por TLC), se concentró la mezcla de reacción y se filtró a través de un pequeño tapón de gel de sílice. La purificación por TLC de preparación [metanol-diclorometano (1:19)] dio 9 como un sólido higroscópico blanco desvaído. (M+1) = 414,28.

23

2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(2,4-difluorofeniltio)metil]-oxolano-3,4-diol (18)

Este compuesto se preparó de forma similar a la del 7 sustituyendo el tiolato de 2,4-difluorofenilo por tiolato de metano. (M+1) = 466,23.

24

2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(2,6-diclorofeniltio)metil]-oxolano-3,4-diol (19)

Este compuesto se preparó de forma similar a la del 7 sustituyendo el tiolato de 2,6-diclorofenilo por tiolato de metano. (M+1) = 498,18.

25

2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(3-fluorofeniltio)metil]-oxolano-3,4-diol (20)

Este compuesto se preparó de forma similar a la del 7 sustituyendo el tiolato de 3-fluorofenilo por tiolato de metano. (M+1) = 448,26.

26

2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(2-fluorofeniltio)metil]-oxolano-3,4-diol (21)

Este compuesto se preparó de forma similar a la del 7 sustituyendo el tiolato de 2-fluorofenilo por tiolato de metano. (M+1) = 448,24.

27

Acetato de 5-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(2S, 3S, 4R, 5R)-4-acetiloxi-2-[fluorofeniltio)metil]-oxolano-3-ilo (22)

A una solución del compuesto 21 (139 mg) en piridina (2 mL) a 23ºC se añadió anhídrido acético (0,1 mL). Después de 3 h a 23ºC, se concentró la reacción al vacío. Se disolvió el residuo en cloruro de metileno (50 mL), se lavó con agua (3 \times 10 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de concentración al vacío, se purificó el residuo por cromatografía de flash (cloruro de metileno:metanol 20:1 seguida de 9:1) para dar el compuesto 22 (170 mg):

28

{2[5-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(2S, 3S, 4R, 5R)-3,4-dihidroxioxolan-2-il)metiltio]benzoato de metilo (23)

A una solución del Compuesto 4 (0,377 g, 1 mmol) en 5 mL de THF, se añadió trifenilfosfina (0,524 g, 2 mmol), DEAD (0,40 mL, 2 mmoles), se dejó en agitación durante 5 minutos antes de añadir 2-carbometoxitiofenol (0,5 mL). Se dejó agitar la reacción a reflujo. Después de 72 h a reflujo, se concentró la reacción al vacío y se purificó el residuo por cromatografía en columna de flash (20% de EtOAc/Hexanos) para dar un aceite viscoso, claro. Se puso en una mezcla de ácido acético (8 mL) y agua (2 mL) y se calentó a 80ºC durante 16 h. Se eliminaron los disolventes al vacío y se purificó el residuo por TLC de preparación [metanol-diclorometano (1:9)] para dar el compuesto 23 (M+1) = 488,5.

29

{2[5-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(2S, 3S, 4R, 5R)-3,4-dihidroxioxolan-2-il)metiltio]fenil}carboxamidaben- zoato (24)

Se puso el Compuesto 23 en metilamina acuosa (2 mL) al 40% y se calentó a 70ºC durante 16 h. Se eliminaron los disolventes al vacío y se purificó el residuo por TLC de preparación [metanol-diclorometano (1:9)] para dar el compuesto 24 (M+1) = 487,5.

30

2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-(benzoxazol-2-iltiometil)-oxolano-3,4-diol (25)

Este compuesto se preparó de forma similar a la del 23 sustituyendo 2-mercaptobenzoxazil por 2-carbometoxitiofenol. (M+1) = 471,4.

31

2-{6-[((3S)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(1-metilimidazol-2-il-tio)metil]oxolano-3,4-diol (26)

El Compuesto 26 se preparó de misma forma que el Compuesto 23 sustituyendo 2-mercapto-1-metil-imidazol por 2-carbometoxitiofenol. [MS 434,4 (M+1)].

32

2-{6-[((3S)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-(pirimidina-2-iltiometil)-oxolano-3,4-diol (27)

El Compuesto 27 se preparó de misma forma que el Compuesto 23 sustituyendo 2-mercaptopirimidina por 2-carbometoxitiofenol. [MS 432,4 (M+1)].

33

2-{6-[((3S)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-(2-piridiltiometil)oxolano-3,4-diol (28)

El Compuesto 28 se preparó de misma forma que el Compuesto 23 sustituyendo 2-mercaptopiridina por 2-carbometoxitiofenol. [MS 431,4 (M+1)].

34

2-{6-[((3S)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-(4-piridiltiometil)oxolano-3,4-diol (29)

El Compuesto 29 se preparó de misma forma que el Compuesto 23 sustituyendo 4-mercaptopiridina por 2-carbometoxitiofenol. [MS 431,4 (M+1)].

35

5-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(2S, 3R, 4R, 5R)-4-acetiloxi-2-[4-fluorofeniltio)metil]-oxolan-3-il]acetato (30) (M+1) = 532,17. Ejemplo 2 Ensayos de unión - Células DDT_{1} Cultivo celular

Se cultivaron en monocapas células DDT (línea celular del músculo liso del conducto deferente del hamster) en placas de Petri utilizando medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) conteniendo 2,5 g ml^{-1} de anfotericina B, 100 U ml^{-1} de penicilina G, 0,1 mg ml^{-1} de sulfato de estreptomicina y 5% de suero bovino fetal en una atmósfera humidificada de 95% de aire y 5% de CO_{2}. Se subcultivaron las células dos veces a la semana mediante dispersión en solución salina equilibrada de Hank (HBSS) sin cationes divalentes y conteniendo EDTA 1 mM. Se sembraron las células a continuación en el medio de cultivo a una densidad de 1,2 \times 10^{5} células por placa y se realizaron los experimentos 4 días después con aproximadamente una preconfluencia al día.

Preparaciones de membrana

Se lavaron dos veces las células unidas con HBSS (2 \times 10 ml), se quitaron de la placa raspando con ayuda de un rascador de caucho en 5 ml de tampón Tris-HCl 50 mM pH 7,4 a 4ºC y se homogeneizó la suspensión durante 10 s. Se centrifugó la suspensión a continuación a 27.000 \times g durante 10 min. El sedimento se volvió a poner en suspensión en el tampón de homogeneización agitando fuerte y centrifugando como se describió anteriormente. El sedimento final se volvió a poner en suspensión en 1 vol de tampón Tris-HCl 50 mM pH 7,4 conteniendo MgCl_{2} 5 mM durante los ensayos con AdoR de A_{1}. Para el ensayo de unión de [^{35}S]GTP\gammaS el sedimento final se volvió a poner en suspensión en tampón Tris-HCl 50 mM pH 7,4 conteniendo MgCl_{2} 5 mM, NaCl 100 mM y ditiotreitol 1 mM. Se colocó a continuación la suspensión de membrana en nitrógeno líquido durante 10 min, se derritió y se utilizó para los ensayos. Se determinó el contenido en proteínas con un kit de ensayo Bradford™ utilizando albúmina de suero bovino como patrón.

Ensayo de unión competitiva

Se preparó cuerpo estriado de cerdo por homogeneización en tampón Tris 50 mM (5\times volúmenes de masa de tejido, pH 7,4). Después de la centrifugación a 19.000 rpm durante 25 minutos a 4ºC, se descargó el sobrenadante y se repitió el proceso dos veces. Se ensayaron las composiciones de la presente invención para determinar su afinidad por el receptor A_{1} en una preparación de membrana de cuerpo estriado de cerdo o en una preparación de membrana de DDT_{1}. En resumen, se trataron 2 mg de membranas de cuerpo estriado de cerdo o de membranas de células DDT_{1} con adenosin-desaminasa y tampón Tris 50 mM (pH = 7,4) seguido de mezclado. A las membranas de cerdo se añadió 2 \muL de solución madre de DMSO diluida en serie de los compuestos de la presente invención a concentraciones que oscilaban de 100 microM a 10 nM. La referencia recibió 2 \muL de DMSO solo, a continuación se añadió el antagonista [^{3}H] 8-ciclopentilxantina (CPX) para el cuerpo estriado de cerdo o el agonista [^{3}H] 2-cloro-6-ciclopentiladenosina (CCPA) para membranas de DDT_{1} en tampón Tris (50 mM, pH de 7,4) para conseguir una concentración final de 2 nM. Después de incubación a 23ºC durante 2h, se filtraron a continuación las soluciones utilizando un recogedor de membrana, empleando lavado múltiple de las membranas (3 \times). Se hizo el recuento en los discos de filtración en la mezcla de centelleo dando la cantidad de desplazamiento de CPX tritiado o las composiciones de unión competitiva de la presente invención. Se utilizó una curva de más de 5 puntos para generar las K_{i} y el número de experimentos se indica en la columna marcada en la Tabla 1, a continuación:

TABLA 1

Compuesto nº	K_{i} - membrana celular de DDT_{1}	K_{i} - Cuerpo estriado de cerdo
7	- -	222 nM
10	- -	188 nM
11	- -	44 nM
12	820 nM	- -
14	363 nM	- -
15	922 nM	- -
16	7701 nM	- -
17	947 nM	- -

Ejemplo 3 Ensayos de unión a [^{35}S]GTP\gammaS

Se determinó la unión a [^{35}S]GTP\gammaS estimulada por el agonista de A_{1} mediante una modificación del procedimiento descrito por Giersckik et al. (1991) y Lorenzen et al. (1993). Se incubó la proteína de membrana (30 a 50 \mug) en un volumen de 0,1 ml conteniendo tampón Tris-HCl 50 mM pH 7,4, MgCl_{2} 5 mM, NaCl 100 mM, ditiotreitol 1 mM, 0,2 unidades ml^{-1} de adenosin-desaminasa, BSA al 0,5%, EDTA 1 mM, GDP 10 mM, [^{35}S]GTP\gammaS 0,3 nM y con o sin concentraciones variables de CPA durante 90 min a 30ºC. Se determinó la unión no específica por adición de GTP\gammaS 10 \muM. Se determinó la unión estimulada por el agonista como diferencia entre la unión total en presencia de CPA y se determinó la unión basal en ausencia de CPA. Los informes anteriores han demostrado que la unión a [^{35}S]GTP\gammaS estimulada por el agonista dependía de la presencia de GDP (Gierschik et al., 1991; Lorenzen et al. 1993; Traynor y Nahorski, 1995). En los experimentos preliminares, se observó que GDP 10 \muM proporcionó la estimulación óptima de la unión a [^{35}S]GTP\gammaS dependiente de CPA y esta concentración se utilizó por lo tanto en todos los estudios. En los experimentos de saturación, se incubó [^{35}S]GTP\gammaS 0,5 nM con GTP\gammaS 0,5-1000 nM. Al final de la incubación, se filtró cada suspensión y se determinó la radioactividad retenida como se describió anteriormente. Los resultados se presentan normalizados para el agonista completo N-6-ciclopentiladenosina, CPA.

TABLA 2

Compuesto nº	GTP\gammaS
CPA	100%
8	104%
12	52%
13	59%
14	61%
15	48%
16	31%
17	52%

Ejemplo 4 Ensayo con AMPc

Un ensayo de proximidad por centelleo (SPA) utilizando anticuerpos de conejo dirigidos al AMPc utilizando un trazador añadido del 2'-O-succinil-3-[^{125}I]yodotirosina metil éster del ácido adenosin-fosfórico 3',5'-cíclico y fluoromicroesferas conteniendo anticuerpos específicos de anti-ratón tal como se describe en Amersham Pharmacia Biotech (ensayos Biotrak de comunicación celular). En resumen, se cultivaron células DDT_{1} en placas de valoración de 96 pocillos con fondo claro con pocillos opacos a concentraciones comprendidas entre 10^{4} y 10^{6} células por pocillo en 40 \mul de HBSS a 37ºC (5% de CO_{2} y 95% de humedad). Se incubaron agonistas parciales o completos de A_{1} (5 \mul) a varios concentraciones con células DDT_{1} en presencia de rolipram (50 \muM) y 5 \muM de forskolin durante 10 min a 37ºC. Se lisaron las células inmediatamente por tratamiento con 5 \mul de bromudo de dodeciltrimetilamonio al 10% seguido de agitación utilizando un agitador de microplaca. Después de la incubación de la placa durante 5 minutos, se añadió a cada pocillo una solución de inmunorreactivo (150 \mul conteniendo volúmenes iguales de trazador, antisuero y fluoroesferas de SPA) seguido de sellado de la placa. Después de 15 a 20 h a 23ºC, se determinó por recuento la cantidad de [^{125}I] AMPc unida a las microesferas en un contador por centelleo de placas de microvaloración durante 2 minutos. La comparación de los recuentos con las curvas patrón generadas por AMPc utilizando un protocolo similar dio el AMPc presente después de la lisis celular. Se presentan los resultados normalizados para el agonista completo N-6-ciclopentil-adenosina, CPA. De este modo, el agonista completo CPA disminuyó la cantidad de generación de AMPc producido por forskolin con respecto a las concentraciones de referencia.

TABLA 3

Compuesto nº	Campo
CPA	107%
8	37%
12	-9%
13	30%
14	47%
15	22%
16	22%
17	18%

Claims (42)

1. Composición de materia de fórmula:

36

en la que X^{1} = S, S(O), S(O)_{2};

R_{1} es un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico que contiene de 3 a 15 átomos de carbono en el que al menos un átomo de carbono se sustituye por un átomo o molécula seleccionado de entre el grupo constituido por N, O, P y S-(O)_{0-2}, en el que R^{1} no contiene un grupo epoxido y en el que el punto de unión es un átomo de carbono.

R_{2} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, CF_{3} y ciano;

R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, -(CO)-R' y -(CO)-R'' en los que R' y R'' se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-15}, alquenilo C_{2-15}, alquinilo C_{2-15}, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo que están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo halo, NO_{2}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, SR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2}, N(R^{20})_{2}, NR^{20}COR^{22}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22}, OC(O)R^{20}, C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20} y OCON(R^{20})_{2} y en los que cada sustituyente opcional heteroarilo, arilo y heterociclilo está además opcionalmente sustituido por halo, NO_{2}; alquilo, CF_{3}, amino, mono- o dialquilamino, alquilo o arilo o heteroaril amida, NR^{20}COR^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, OC(O)R^{20}, OC(O)N(R^{20})_{2}, SR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN u OR^{20};

R_{5} se selecciona de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-15}, alquenilo C_{2-15}, alquinilo C_{2-15}, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en la que alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por halo, alquilo, NO_{2}, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, SR^{20}, S(O)_{3}R^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2}, P(O)(OR^{20})_{2}, N(R^{20})_{2}, NR^{20}COR^{22}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22}, OC(O)R^{20}, C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20} y OCON(R^{20})_{2} y en el que el sustituyente opcional heteroarilo, arilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido por halo, NO_{2}, alquilo, CF_{3}, amino, mono- o dialquilamino, alquilo o arilo o heteroaril amida, NR^{20}COR^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, OC(O)R^{20}, OC(O)N(R^{20})_{2}, SR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN o OR^{20};

R^{20} se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1-15}, alquenilo C_{2-15}, alquinilo C_{2-15}, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo que están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo, mono- o dialquilamino, alquilo o arilo o heteroaril amida, CN, alquilo O-C_{1-6}, CF_{3}, arilo y heteroarilo; y

R^{22} es un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-15}, alquenilo C_{2-15}, alquinilo C_{2-15}, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo que están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo, mono- o dialquilamino, alquilo o arilo o heteroaril amida, CN, alquilo O-C_{1-6}, CF_{3}, y heteroarilo.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que R_{2} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno y halo;

R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, -(CO)-R' y -(CO)-R'' en los que R' y R'' se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-15}, heterociclilo, arilo y heteroarilo, de los que alquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo halo, NO_{2}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, SR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, N(R^{20})_{2}, NR^{20}COR^{22}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, y en los que cada sustituyente opcional heteroarilo, arilo y heterociclilo está además opcionalmente sustituido por halo, NO_{2}; alquilo, CF_{3}, amino, mono- o dialquilamino, CN o OR^{20};

R_{5} se selecciona de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-15}, alquenilo C_{2-15}, alquinilo C_{2-15}, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, SR^{20}, N(R^{20})_{2}, S(O)R^{22}, S(O)_{3}R^{20}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, y en el que cada sustituyente opcional heteroarilo, arilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido por halo, alquilo, CF_{3}, COR^{20}, CON(R^{20})_{2}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, SR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN u OR^{20};

R^{20} se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1-15}, arilo y heteroarilo, alquilo, arilo y heteroarilo que están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo, mono- o dialquilamino, CN, alquil O- C_{1-6}, CF_{3}; y

R^{22} se selecciona de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-15}, arilo y heteroarilo, del que alquilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo, mono- o dialquilamino, alquilo o CN, alquilo O-C_{1-6} y CF_{3}.

3. Composición según la reivindicación 1, en la que R_{2} es hidrógeno;

R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, -(CO)-R' y -(CO)-R'' en los que R' y R'' se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-10}, arilo y heteroarilo, alquilo, arilo, y heteroarilo que están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo halo, NO_{2}, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, N(R^{20})_{2}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, NR^{20}COR^{22}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, y en los que cada sustituyente opcional heteroarilo, arilo y heterociclilo está además opcionalmente sustituido por halo, NO_{2}, alquilo, CF_{3};

R_{5} se selecciona de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-15}, alquenilo C_{2-15}, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que cada alquilo, alquenilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por halo, alquilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, SR^{20}, N(R^{20})_{2}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, y en el que cada sustituyente opcional heteroarilo y arilo está opcionalmente sustituido por halo, alquilo, CF_{3}, COR^{20}, CON(R^{20})_{2}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN y OR^{20};

R^{20} se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1-6} y arilo; alquilo y arilo que están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo, mono- o dialquilamino, CN, alquil O- C_{1-6}, CF_{3}; y

R^{22} se selecciona de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6} y arilo; alquilo y arilo que están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 sustituyente seleccionado independientemente de entre halo, alquilo, mono- o dialquilamino, alquilo o CN, alquilo O-C_{1-6} y CF_{3}.

4. Composición según la reivindicación 1, en la que R_{2} es hidrógeno;

R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, -(CO)-R' y -(CO)-R'' en los que R' y R'' se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6} y arilo; alquilo y arilo que están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo halo, NO_{2}, arilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, N(R^{20})_{2}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, y en el que cada sustituyente arilo opcional está además opcionalmente sustituido por halo, NO_{2}, alquilo, CF_{3};

R_{5} se selecciona de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-15}, alquenilo C_{2-15}, arilo y heteroarilo, en el que alquilo, alquenilo, arilo, y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por halo, alquilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, SR^{20}, N(R^{20})_{2}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, y en el que cada sustituyente opcional heteroarilo y arilo está opcionalmente sustituido por halo, alquilo, CF_{3}, COR^{20}, CON(R^{20})_{2}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN u OR^{20};

R^{20} se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1-6} y arilo; alquilo y arilo que están opcionalmente sustituidos con 1 sustituyente seleccionado de entre halo, alquilo, mono- o dialquilamino, CN, alquilo O-C_{1-6}, CF_{3}; y

R^{22} se selecciona de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6} y arilo; alquilo y arilo que están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 sustituyente seleccionado de entre halo, alquilo o CN, alquilo O-C_{1-6} y CF_{3}.

5. Composición según la reivindicación 1, en la que R_{2} es hidrógeno;

R_{3} y R_{4} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, -(CO)-R' y -(CO)-R'' en los que R' y R'' se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6}; alquilo que está opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado de entre el grupo de arilo, CF_{3}, CN, OR^{20},

\hbox{N(R ^{20} ) _{2} ,}

y en el que cada sustituyente arilo opcional está además opcionalmente sustituido por halo, NO_{2}; alquilo, CF_{3};

R_{5} se selecciona de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} y arilo, en el que alquilo, alquenilo, y arilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por halo, alquilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, y en el que cada sustituyente opcional heteroarilo y arilo está además opcionalmente sustituido por halo, alquilo, CF_{3}, CO_{2}R^{20}, CN y OR^{20};

R^{20} se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1-6}; y

R^{22} se selecciona de entre el grupo constituido por C_{1-6}.

6. Composición según la reivindicación 1, en la que X^{1}= S o SO_{2};

R_{2} es hidrógeno;

R_{3} y R_{4} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, -(CO)-R' y -(CO)-R'' en los que R' y R'' se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6};

R_{5} se selecciona de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-8}, y arilo, en el que alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por halo, alquilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, y en el que cada sustituyente opcional heteroarilo y arilo está además opcionalmente sustituido por halo, alquilo, CF_{3}, CO_{2}R^{20}, CN y OR^{20};

R^{20} se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1-6}; y

R^{22} se selecciona de entre el grupo constituido por C_{1-6}.

7. Composición según la reivindicación 1, en la que X^{1}= S o SO_{2};

R_{2} es hidrógeno;

R_{3} y R_{4} son hidrógeno;

R_{5} se selecciona de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-8}, y arilo, en el que alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por halo, alquilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, CO_{2}R^{20}; y

R^{20} se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1- 6}.

8. Composición según la reivindicación 1, en la que X^{1}= S o SO_{2};

R_{2} es hidrógeno;

R_{3} y R_{4} son hidrógeno;

R_{5} se selecciona de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-8}, y arilo, en el que alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por halo, alquilo, CF_{3}, OR^{20}; y

R^{20} se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1-6}.

9. Composición según la reivindicación 1, en la que X^{1}= S o SO_{2};

R_{2} es hidrógeno;

R_{3} y R_{4} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, -(CO)-R' y -(CO)-R'' en los que R' y R'' se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6}; alquilo que está opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado de entre el grupo constituido por arilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, N(R^{20})_{2}, y en el que cada sustituyente arilo opcional está además opcionalmente sustituido por halo, NO_{2}; alquilo, CF_{3};

R_{5} es alquilo C_{1-8}, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por halo, alquilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, y en el que cada sustituyente opcional heteroarilo y arilo está además opcionalmente sustituido por halo, alquilo, CF_{3}, CO_{2}R^{20}, CN y OR^{20};

R^{20} se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1- 6}; y

R^{22} se selecciona de entre el grupo constituido por C_{1-6}.

10. Composición según la reivindicación 1, en la que X^{1}= S o SO_{2};

R_{2} es hidrógeno;

R_{3} y R_{4} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, -(CO)-R' y -(CO)-R'' en los que R' y R'' se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6};

R_{5} es alquilo C_{1-8}, que está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por arilo, heteroarilo, OR^{20}, S(O)R^{22}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, y en el que cada sustituyente opcional heteroarilo y arilo está además opcionalmente sustituido por halo, alquilo, CF_{3}, CO_{2}R^{20}, CN y OR^{20};

R^{20} se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1- 3}; y

R^{22} se selecciona de entre el grupo constituido por C_{1-6}.

11. Composición según la reivindicación 1, en la que X^{1}= S o SO_{2};

R_{2} es hidrógeno;

R_{3} y R_{4} son hidrógeno;

R_{5} es alquilo C_{1-8}, que está opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado independientemente de entre el grupo constituido por CO_{2}R^{20} y CON(R^{20})_{2}; y

R^{20} se selecciona de entre el grupo constituido por H y metilo.

12. Composición según la reivindicación 11, en la que R_{5} es alquilo C_{1-6}.

13. Composición según la reivindicación 11, en la que R_{5} se selecciona de entre el grupo constituido por metilo, etilo e isopropilo.

14. Composición según la reivindicación 1, en la que R_{2} es hidrógeno;

R_{3} y R_{4} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, -(CO)-R' y
-(CO)-R'' en los que R' y R'' se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6} y arilo; alquilo y arilo que están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo halo, NO_{2}, arilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, N(R^{20})_{2}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, y en el que cada sustituyente arilo opcional está además opcionalmente sustituido por halo, NO_{2}; alquilo, CF_{3};

R_{5} se selecciona de entre el grupo constituido por arilo y heteroarilo, en el que arilo, y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por halo, alquilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, SR^{20}, N(R^{20})_{2}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, y en el que cada sustituyente opcional heteroarilo y arilo está opcionalmente sustituido por halo, alquilo, CF_{3}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN u OR^{20};

R^{20} se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1-6} y arilo; alquilo y arilo que están opcionalmente sustituidos con 1 sustituyente seleccionado de entre halo, alquilo, mono- o dialquilamino, CN, alquil O-C_{1-6}, CF_{3}; y

R^{22} se selecciona de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6} y arilo; alquilo y arilo que están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 sustituyente seleccionado de entre halo, alquilo, o CN, alquilo O-C_{1-6} y CF_{3}.

15. Composición según la reivindicación 1, en la que X^{1} = S;

R_{2} es hidrógeno;

R_{3} y R_{4} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, -(CO)-R' y -(CO)-R'' en los que R' y R'' se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6};

R_{5} se selecciona de entre el grupo constituido por arilo y heteroarilo, en el que arilo, y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por halo, alquilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, SR^{20}, COR^{20}, CON(R^{20})_{2}; y

R^{20} se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1-3}.

16. Composición según la reivindicación 1, en la que X^{1} = S;

R_{2} es hidrógeno;

R_{3} y R_{4} son hidrógeno;

R_{5} es arilo que está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por halo, alquilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2};

R^{20} se selecciona de entre el grupo constituido por H y metilo; y

R^{22} se selecciona de entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6}.

17. Composición según la reivindicación 16, en la que R_{5} es fenilo que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de entre el grupo constituido por metoxi, cloro, fluoro, metilo y trifluorometilo.

18. Composición según la reivindicación 1, en la que R^{1} está mono o polisustituido por uno o más compuestos seleccionados de entre el grupo constituido por halógeno, oxo, hidroxilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi, arilo, acilo, ariloxi, carboxilo, aril sustituido, heterociclo, heteroarilo, heteroaril sustituido, cicloalquilo, cicloalquil sustituido, nitro, ciano y mezclas de los mismos.

19. Composición de materia según la reivindicación 1, en la que R^{1} es un grupo cicloalquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene de 3 a 15 átomos de carbono en el que al menos un átomo de carbono está sustituido por un átomo o molécula seleccionado de entre el grupo constituido por O u S-(O)_{0-2}.

20. Composición según la reivindicación 19, en la que R^{1} está mono o polisustituido por uno o más compuestos seleccionados de entre el grupo constituido por halógeno, oxo, hidroxilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi, arilo, acilo, ariloxi, carboxilo, aril sustituido, heterociclo, heteroarilo, heteroaril sustituido, cicloalquilo, cicloalquil sustituido, nitro, ciano y mezclas de los mismos.

21. Composición según la reivindicación 1, en la que R^{1} es:

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en la que R_{1}', R_{1}'', R_{1}''' y R_{1}'''' se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi, arilo, acilo, ariloxi, carboxilo, aril sustituido, heterociclo, heteroarilo, heteroaril sustituido, cicloalquilo, cicloalquil sustituido, nitro y ciano y mezclas de los mismos y X es O, u S(-O)_{0-2}.

22. Composición según la reivindicación 21, en la que R_{1}''' y R_{1}'''' pueden ser conjuntamente un solo átomo de oxígeno.

23. Composición según la reivindicación 21, en la que R_{1}', R_{1}'', R_{1}''' y R_{1}'''' se seleccionan cada uno individualmente de entre el grupo H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi, arilo y aril sustituido.

24. Composición según la reivindicación 21, en la que R_{1}', R_{1}'', R_{1}''' y R_{1}'''' se seleccionan cada uno individualmente de entre el grupo H, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido.

25. Composición según la reivindicación 1, en la que R^{1} se selecciona de entre el grupo constituido por:

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en la que cada R se puede seleccionar independientemente de entre el grupo constituido por H, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido y en el que X es O, u S (-O)_{0-2}.

26. Composición según las reivindicaciones 1 ó 2 ó 3 ó 4 ó 5 ó 6 ó 7 ó 8 ó 9 ó 10 ó 11 ó 12 ó 13 ó 14 ó 15 ó 16, en la que R_{1} se selecciona de entre el grupo constituido por 3-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrotiofuranilo, 4-piranilo y 4-tiopiranilo.

27. Composición según las reivindicaciones 1 ó 2 ó 3 ó 4 ó 5 ó 6 ó 7 ó 8 ó 9 ó 10 ó 11 ó 12 ó 13 ó 14 ó 15 ó 16, en la que R_{1} es 3-tetrahidrofuranilo.

28. Composición según la reivindicación 1, en la que el compuesto se selecciona de entre el grupo de compuestos constituido por 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-(metiltiometil)oxolano-3,4-diol; 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(etiltio)metil]oxolano-3,4-diol; 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(metiletiltio)metil]oxolano-3,4-diol; 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-(feniltiometil)metil]oxolano-3,4-diol; 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]-purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(4-metoxifeniltio)metil]oxolano-3,4-diol; 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(4-clorofeniltio)metil]-oxolano-3,4-diol; 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(4-fluoro-feniltio)metil]oxolano-3,4-diol; 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(4-metilfeniltio)metil]-oxolano-3,4-diol; 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(4-(trifluorometil)feniltio)metil]oxolano-3,4-diol; 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(2-metoxifeniltio)metil]oxolano-3,4- diol; (5-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purinil-9-il}(4S, 3S, 4R, 5R)-3,4-dihidroxioxolano-2-il)(etilsulfonil)metano; 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(2,4-(difluorofeniltio)metil]oxolano-3,4-diol; 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(2,6-(diclorofeniltio)-metil]oxolano-3,4-diol; 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(3-fluorofeniltio)-metil]oxolano-3,4-diol; 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(2-fluorofeniltio)metil]oxolano-3,4-diol; acetato de 5-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]-purin-9-il}(2S, 3R, 4R, 5R)-4-acetiloxi-[(2-fluorofeniltio)metil]oxolano-3-ilo; 2[(5-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]-purin-9-il}(2S, 3R, 4R, 5R)-3,4-dihidroxioxolano-2-il)metiltio] benzoato de metilo; (2S, 3R, 4R, 5R)-3,4-dihidroxioxolano-2-il)metiltio]fenil}-N-etilcarboxamidabenzoato de {2[(5-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]-purin-9-il}; 2-{6-[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-(benzoxazol-2-iltiometil)oxolano-3,4-diol; 2-{6-[((3S)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-[(1-metilimidazol-2-il-tio)metil]oxolano-3,4-diol; 2-{6-[((3S)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R,
3R)-5-(pirimidina-2-il-tiometil)oxolano-3,4-diol; 2-{6-[((3S)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-(2-piridiltiometil)oxolano-3,4-diol; 2-{6-[((3S)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(4S, 5S, 2R, 3R)-5-(4-piridiltiometil)oxolano-3,4-diol y 5-{6-[((3S)oxolan-3-il)amino]purin-9-il}(2S, 3R, 4R, 5R)-4-acetiloxi-2-[(4-flurofeniltio)metil]-oxolano-3-il]acetato.

29. Utilización de la composición según la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica para modificar la actividad cardíaca en mamíferos que experimentan trastornos eléctricos en el corazón que se pueden tratar estimulando un receptor A_{1} de adenosina.

30. Utilización de la composición según la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica para modificar la función de los adipocitos en mamíferos estimulando un receptor A_{1} de adenosina.

31. Utilización de la composición según la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica para reestablecer la sensibilidad y la eficacia de la insulina en mamíferos estimulando un receptor A_{1} de adenosina.

32. Utilización de la composición según la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica para proporcionar a los mamíferos neuroprotección al sistema nervioso central estimulando un receptor A_{1} de adenosina.

33. Utilización de la composición según la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica para proporcionar protección a los mamíferos frente a la isquemia de los cardiomiocitos estimulando un receptor A_{1} de adenosina.

34. Utilización según la reivindicación 29 ó 30 ó 31 ó 32 ó 33, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de la composición según la reivindicación 1 oscila entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso del mamífero.

35. Utilización según la reivindicación 29, en la que el trastorno eléctrico cardíaco se selecciona de entre el grupo constituido por taquicardias supraventriculares, fibrilación auricular, aleteo atrial y taquicardia reentrante nodular AV.

36. Utilización según la reivindicación 30 ó 31, en la que la composición se administra a mamíferos que experimentan un trastorno en el sistema nervioso central seleccionado de entre el grupo constituido por diabetes y obesidad.

37. Utilización según la reivindicación 32, en la que la composición se administra a mamíferos que experimentan un trastorno en el sistema nervioso central seleccionado de entre el grupo constituido por epilepsia y apoplejía.

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38. Utilización según la reivindicación 33, en la que la composición se administra a mamíferos que experimentan un episodio isquémico en el corazón, seleccionado de entre el grupo constituido por angina estable, angina inestable, trasplante cardíaco e infarto de miocardio.

39. Utilización según la reivindicación 29 ó 30 ó 31 ó 32 ó 33, en la que el mamífero es el hombre.

40. Composición farmacéutica de materia, que comprende la composición según la reivindicación 1 y uno o más excipientes farmacéuticos.

41. Composición farmacéutica de materia según la reivindicación 40, en la que la composición farmacéutica está en forma de solución.

42. Composición farmacéutica de materia según la reivindicación 40, en la que la composición farmacéutica está en forma de comprimido.