ES2208466T3 - Bases de mannich sustitudas con pirrol para combatir el dolor y reacciones alergicas. - Google Patents

Bases de mannich sustitudas con pirrol para combatir el dolor y reacciones alergicas.

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ES2208466T3 ES00991220T ES00991220T ES2208466T3 ES 2208466 T3 ES2208466 T3 ES 2208466T3 ES 00991220 T ES00991220 T ES 00991220T ES 00991220 T ES00991220 T ES 00991220T ES 2208466 T3 ES2208466 T3 ES 2208466T3
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Abstract

Bases de Mannich sustituidas con pirrol, de la **fórmula** caracterizadas porque R1=H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo o un radical arilo, heteroarilo, CN, Br, Cl u OH unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, R2 = CH(R4)N(R5)(R6), R3, R3'' y R3" son idénticos o diferentes e indican =H, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, SO2NH2, NHR7, SR8, OR9, CO(OR10), CH2CO(OR11), COR15, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono.

Description

Bases de mannich sustituidas con pirrol para combatir el dolor y reacciones alergicas.
Descripción de la invención
La invención se relaciona con bases de Mannich sustituidas con pirrol, procedimientos para su preparación, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de estos compuestos para la preparación de medicamentos.
El dolor es uno de los síntomas clínicos básicos. Existe una necesidad mundial de tratamientos efectivos contra el dolor. La necesidad urgente para una acción para un tratamiento orientado al objetivo de los estados crónico y no crónico de dolor, apropiado para un paciente, mediante el cual se quiere significar un tratamiento exitoso y satisfactorio del dolor para el paciente, se documenta en la gran cantidad de investigaciones científicas las cuales se han publicado en el campo de la analgesia aplicada y la investigación básica en la nocicepción en años recientes.
Los opioides convencionales, tales como por ejemplo morfina, son eficaces en el tratamiento de dolor grave y muy grave. Sin embargo, ha habido síntomas concomitantes indeseables, por ejemplo, depresión respiratoria, vómito, sedación, constipación y desarrollo de tolerancia.
El clorhidrato de tramadol - (1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol-ocupa una posición especial dentro de los analgésicos que tienen una acción en el sistema nervioso central, dado que este compuesto es un compuesto activo lleva a cabo una potente inhibición del dolor sin los efectos colaterales conocidos de los opioides (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 33 (1993)). Se ha llevado a cabo una investigación en el mundo en búsqueda de agentes adicionales para inhibir el dolor.
El objetivo de la presente invención por lo tanto es proporcionar compuestos nuevos los cuales sean adecuados en particular como compuestos activos en medicamentos.
Estos compuestos activos deben ser adecuados en particular para el tratamiento contra el dolor y para el tratamiento de reacciones inflamatorias y alérgicas, contra el abuso de drogas o alcohol, diarrea, gastritis, úlceras, enfermedades cardiovasculares, incontinencia urinaria, depresión, estados de choque, migrañas, narcolepsia, exceso de peso, asma, glaucoma, síndrome hipercinético, carencia de control, bulimia, anorexia, catalepsia, para ansiólisis, para incrementos en el insomnio y para incrementos en la libido.
Este objetivo se obtiene de acuerdo con la invención al proporcionar bases de Mannich sustituidas con pirrol de la siguiente fórmula general I las cuales tienen una acción analgésica notable, en particular, también en dolor crónico, en las cuales además son adecuadas para tratamiento de reacciones inflamatorias y alérgicas, abuso de drogas o alcohol, diarrea, gastritis, úlceras, enfermedades cardiovasculares, incontinencia urinaria, depresión, estados de choque, migrañas, narcolepsia, exceso de peso, asma, glaucoma, síndrome hipercinético, carencia de control, bulimia, anorexia, catalepsia, para ansiólisis, para incrementos en el insomnio y para incrementos en la libido.
Por lo tanto, la presente invención se relaciona con bases de Mannich sustituidas con pirrol de la fórmula general I
1
en donde
R^{1} = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo o un radical arilo, heteroarilo, CN, Br, Cl u OH unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical fenilo, furoilo, tiofeno o piridina, el cual está no sustituido o por lo menos monosustituido por F, Cl, Br, NH_{2}, NO_{2}, NH_{2}-(C=S) o COOH, o un radical arilo, CN, Br, Cl u OH, unido vía un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, de manera particularmente preferible un radical fenilo o piridina el cual está no sustituido o por lo menos monosustituido por F o NH_{2}-(C=S),
R^{2} = CH(R^{4})N(R^{5})(R^{6}),
R^{3}, R^{3'} y R^{3''} son idénticos o diferentes y = H, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, SO_{2} NH_{2}, NHR^{7}, SR^{8}, OR^{9}, CO(OR^{10}), CH_{2}CO(OR^{11}), COR^{15}, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente = H, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, de manera particularmente preferible = H,
R^{4} = un radical fenilo no sustituido o un radical fenilo el cual está por lo menos monosustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, CF_{3}, CN, O-fenilo u OH, preferiblemente un radical fenilo no sustituido o un radical fenilo el cual está por lo menos monosustituido por metilo, terbutilo, metoxi, F, Cl, Br o CF_{3}, de manera particularmente preferible un radical fenilo no sustituido o un radical 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-terbutilfenilo, 3-terbutilfenilo, 4-terbutilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 5-bromo-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 3-bromo-2-fluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo o 4-trifluorometilfenilo, de esta manera particularmente preferible un radical fenilo no sustituido,
R^{5}, R^{6} son idénticos o diferentes e indican las formas ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, no sustituida o por lo menos monosustituida o un radical no sustituido o por lo menos monosustituido fenilo, bencilo o fenetilo, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono saturado, no sustituido o por lo menos monosustituido, de manera particularmente preferible un radical CH_{3},
o R^{5} y R^{6} juntos indican (CH_{2})_{n}, en donde n = un número entero de 3 a 6, o (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}, preferiblemente 
\hbox{(CH _{2} ) _{n} }
, en donde n = 4 ó 5,
R^{7} = H, COR^{12}, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono,
R^{8} = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono,
R^{9} = H, COR^{13}, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono,
R^{10} = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono,
R^{11} = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono,
R^{12} = un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono,
R^{13} = un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono,
R^{14} = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono,
R^{15} = NHNH_{2}, NHR^{14}, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono,
o sus racematos, enantiómeros o diastereómeros, o bases correspondientes, o sales correspondientes de ácidos tolerados fisiológicamente, o cualquiera de ellos en cualquier combinación,
excluyendo el racemato del compuesto de la fórmula general I en la cual los radicales R^{1}, R^{3}, R^{3'} y R^{3''} son cada uno = H, el radical R^{2} = CH(R^{4})N(R^{5})(R^{6}), el radical R^{4} indica un radical fenilo y los radicales R^{5} y R^{6} son cada uno = CH_{3}.
Los radicales alquilo preferiblemente se entienden como radicales de hidrocarburo los cuales están por lo menos monosustituidos por halógeno, OH, CN o CF_{3}, de manera particularmente preferible por F, Cl, Br u OH. Si estos contienen más de un sustituyente, estos sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes. Los radicales alquilo pueden ser ramificados, no ramificados o cíclicos. Se prefieren particularmente los radicales alquilo metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, heptilo, nonilo u decanilo.
Se entiende preferiblemente un radical arilo como los radicales fenilo o naftilo los cuales están por lo menos monosustituidos por un OH, un halógeno, preferiblemente F, Br o Cl, un radical CF_{3}, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo. Los radicales fenilo no sustituidos o sustituidos también se pueden fusionar con anillos adicionales. Se prefieren particularmente los radicales arilo 2-, 3- y 4-bromofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 5-bromo-2-fluorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 4-terbutilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 4-cianofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2-, 3- y 4-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-, 3- y 4-metilfenilo, 3-fenoxifenilo, 2- y 4-trifluorometilfenilo o 3,4,5-trimetoxifenilo.
Se entiende como un radical heteroarilo a los compuestos aromáticos los cuales tienen por lo menos un heteroátomo, preferiblemente nitrógeno, oxígeno o azufre, o cualquiera de ellos en cualquier combinación, de manera particularmente preferible nitrógeno u oxígeno, y el cual puede preferiblemente estar sustituido por un radical halógeno, CF_{3}, CN u OH. El radical heteroarilo particularmente preferido es un radical en forma sustituida o no sustituida de pirrolilo, furfurilo, piridina o tiofeno.
Se prefieren particularmente las siguientes bases de Mannich sustituidas con pirrol:
4-[(2-metoxifenil)-(1-fenil-1H-pirrol-2-il)-metil]morfolina
4-[[1-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-2-il]-(2-metoxifenil)metil]-morfolina
1-[(1-furan-2-il-1H-pirrol-2-il)-(2-metoxifenil)-metil]piperidina
2[(2-metoxifenil)-pirrolidin-1-il-metil]-1-fenil-1H-pirrol
4-{2-[(2-metoxifenil)-piperidin-1-il-metil]-pirrol-1-ilmetil}-piridina
1(4-fluorofenil)-2-[(2-metoxifenil)-pirrolidin-1-il-metil]-1H-pirrol
[(1-etil-1H-pirrol-2-il)-(2-metoxifenil)-metil]-dimetilamina
3-{2-[dimetilamino-(2-metoxifenil,)-metil]-pirrol-1-il}-propionitrilo
dimetil-[fenil-(1-fenil-1H-pirrol-2-il)-metil]-amina
2-[2-(dimetilaminofenilmetil)-pirrol-1-il]-fenilamina
[(1-bencil-1H-pirrol-2-il)-fenilmetil]-dimetilamina
2-[2-(dimetilaminofenilmetil)-pirrol-1-il]-tiobenzamida
[(1-terbutil-1H-pirrol-2-il)-fenilmetil]-dimetilamina
2-[2-(pirrolidin-1-il-o-tolilmetil)-pirrol-1-il]-fenilamina
l-metil-2-(fenilpirrolidin-1-il-metil)-1H-pirrol
dimetil-[(1-metil-1H-pirrol-2-il)-fenilmetil]-amina
2-[2-(piperidin-1-il-o-tolilmetil)-pirrol-1-il]-tiobenzamida
2-[2-(dimetilamino-o-tolilmetil)-pirrol-1-il]-tiobenzamida
2-[2-(fenilpirrolidin-1-il-metil)-pirrol-1-il]-tiobenzamida
2-{2-[(2-metoxifenil)-pirrolidin-1-il-metil]-pirrol-1-il}-tiobenzamida
2-{2-[(3,4-dimetoxifenil)-morfolin-4-il-metil]-pirrol-1-il]-tiobenzamida
3-{2-[(2-fluorofenil)-piperidin-1-il-metil]-pirrol-1-il}-propionitrilo
2-[(4-bromofenil)-pirrolidin-1-il-metil]-1-fenil-1H-pirrol
2-[2-(piperidin-1-il-m-tolil-metil)-pirrol-1-il]-fenilamina
2-{2-[(4-bromo-2-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]pirrol-1-ilmetil}-piridina
2-{2-[(3-fenoxifenil)-piperidin-1-il-metil]-pirrol-1-ilmetil}-piridina
2-{2-[(3-fenoxifenil)-piperidin-1-il-metil]-pirrol-1-il}-tiobenzamida
1-[[1-(2-cloroetil)-1H-pirrol-2-il]-(4-fluorofenil)metil]-piperidina
2-{2-[(3-fenoxifenil)-piperidin-1-il-metil]-pirrol-1-il}-etanol
3-[2-(piperidin-1-il-m-tolil-metil)-pirrol-1-il]-propan-1-ol
3-{2-[(4-fluorofenil)-piperidin-1-il-metil]-pirrol-1-il}-propan-1-ol
1-[(4-fluorofenil)-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-metil]-piperidina
1-[(1-metil-1H-pirrol-2-il)-(4-trifluorometilfenil)metil]-piperidina
2-{2-[(2-cloro-6-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]pirrol-1-il}-fenilamina
2-{2-[(3-bromofenil)-pirrolidin-1-il-metil]-pirrol-1-ilmetil}-piridina
2-{2-[(3-bromo-4-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]pirrol-1-ilmetil}-piridina
2-{2-[(2-cloro-6-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]pirrol-1-ilmetil}-piridina
4-[(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrol-2-il)-pirrolidin-1-ilmetil]-benzonitrilo
2-[(3-bromo-4-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirrol
ácido 2-{2-[(5-bromo-2-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]pirrol-1-il]-benzoico
2-{2-[(5-bromo-2-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]-pirrol-1-il}-tiobenzamida
1-terbutil-2-[(4-tertbutilfenil)-pirrolidin-1-ilmetil]-1H-pirrol.
La invención también proporciona procedimientos para la preparación de bases de Mannich sustituidas con pirrol de la fórmula general I, las cuales están caracterizadas porque
los compuestos de aldehído aromáticos de la fórmula general II
2
en donde R^{4} tiene el significado de acuerdo con la fórmula general I, se hacen reaccionar en solución, preferiblemente en un solvente orgánico, de manera particularmente preferible en tolueno, en presencia de una base, preferiblemente carbonato de potasio o anhídrido de ácido bórico, a una temperatura preferiblemente de -10ºC a +110ºC, con aminas secundarias de la fórmula general III
3
en la cual R^{5} y R^{6} tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I,
para proporcionar compuestos aminales de la fórmula general IV
4
y estos compuestos aminales de la fórmula general IV se hacen reaccionar, sin purificación adicional, con cloruros de ácido, preferiblemente con cloruro de acetilo, en un solvente absoluto, preferiblemente en éter dietílico, para proporcionar sales de iminio de la fórmula general V
5
y estas sales de iminio de la fórmula general V se hacen reaccionar, sin purificación adicional y en solución, preferiblemente en acetonitrilo, con compuestos de pirrol o de pirrol sustituido de la fórmula general VI
6
en donde R^{2} = H y los radicales R^{1}, R^{3}, R^{3'}, R^{3''} y R^{7} a R^{15}, tienen los significados de acuerdo con la fórmula general I, para proporcionar bases de Mannich con pirrol de la fórmula general I, de acuerdo con la invención, y las bases de Mannich con pirrol de la fórmula general I que se obtienen de esta manera se purifican por lavado, preferiblemente por lavado con acetona, y se aíslan por métodos convencionales.
La síntesis de las bases de Mannich sustituidas con pirrol, de acuerdo con la invención, se lleva a cabo preferiblemente en una unidad automática de Zymark, de acuerdo con la figura 1 y la figura 2 como se describe en lo siguiente.
Los compuestos de la fórmula general I se pueden convertir en sus sales de una manera conocida por sí misma para los expertos, con ácidos tolerados fisiológicamente, preferiblemente con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico o ácido aspártico, o cualquiera de ellos en cualquier combinación. La formación de sal preferiblemente se lleva a cabo en un solvente, de manera particularmente preferible en éter dietílico, éter diisopropílico, ésteres de alquilo de ácido acético, acetona o 2-butanona, o cualquiera de ellos en cualquier combinación. La formación de la sal se lleva a cabo de manera preferible muy particularmente con trimetilclorosilano en metiletilcetona.
Las bases de Mannich sustituidas con pirrol de la fórmula general I de acuerdo con la invención son toxicológicamente aceptables y por lo tanto son compuestos farmacéuticos activos adecuados.
La invención por lo tanto también proporciona medicamentos los cuales comprenden, como el compuesto activo, por lo menos una base de Mannich sustituida con pirrol de la fórmula general I y opcionalmente compuestos activos adicionales o sustancias auxiliares. El medicamento preferiblemente también puede comprender como el compuesto activo una mezcla de enantiómeros de por lo menos una base de Mannich sustituida con pirrol de la fórmula general I, la mezcla preferiblemente no comprende cantidades equimolares de los enantiómeros. La proporción relativa de uno de los enantiómeros es particularmente preferible de 5 a 45 moles%, de manera muy particularmente preferible de 10 a 40 moles%, en base en la mezcla de los enantiómeros.
Los medicamentos se utilizan preferiblemente para el tratamiento o para combatir el dolor, en particular dolor crónico, reacciones inflamatorias, reacciones alérgicas o abuso de drogas o alcohol, diarrea, gastritis, úlceras, enfermedades cardiovasculares, incontinencia urinaria, depresión, estados de choque, migrañas, narcolepsia, exceso de peso, asma, glaucoma, síndrome hipercinético, carencia de control, bulimia, anorexia, catalepsia, para ansiólisis, para incrementos en el insomnio y para incrementos en la libido, o cualquiera de las anteriores en cualquier combinación.
La presente invención también proporciona el uso de por lo menos una base de Mannich sustituida con pirrol de la fórmula general I, de acuerdo con la invención, para la preparación del medicamento, para el tratamiento o para combatir el dolor, en particular dolor crónico, reacciones inflamatorias, reacciones alérgicas, abuso de drogas o alcohol, diarrea, gastritis, úlceras, enfermedades cardiovasculares, incontinencia urinaria, depresión, estados de choque, migrañas, narcolepsia, exceso de peso, asma, glaucoma, síndrome hipercinético, carencia de control, bulimia, anorexia, catalepsia, para ansiólisis, para incrementos en el insomnio y para incrementos en la libido.
Además a por lo menos una base de Mannich sustituida con pirrol de la fórmula general I, se utilizan materiales portadores, materiales de relleno, solventes, diluyentes, colorantes o aglutinantes para elaborar las formulaciones farmacéuticas apropiadas. La elección de las sustancias auxiliares depende de si el medicamento se va a administrar por vía oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal o localmente, por ejemplo en infecciones sobre la piel, las membranas mucosas y los ojos. Las formulaciones en forma de tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, gránulos, gotas, jugos y jarabes son adecuadas para administración oral y las soluciones, suspensiones, formulaciones secas de fácil reconstitución y aspersiones son adecuadas para administración parenteral, tópica o por inhalación.
Las bases de Mannich con pirrol de la fórmula general I de acuerdo con la invención en un depósito en forma disuelta o en un parche, opcionalmente con la adición de agentes los cuales promueven la penetración a través de la piel, son formulaciones adecuadas para administración percutánea. Los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención se pueden liberar de formas de formulación orales o percutáneas, de una manera retardada.
La cantidad de compuesto activo que se va a administrar al paciente varía de acuerdo con el peso del paciente, el modo de administración, la indicación y la gravedad de la enfermedad.
Estudios farmacológicos 1.) Pruebas in vitro
Se llevó a cabo una prueba de gran alcance de las bases de Mannich con pirrol, de acuerdo con la invención para determinar su actividad, mediante los métodos de análisis de alto rendimiento convencionales, tales como los descritos en John P. Devlin, High Throughput Screening, 1997, Marcel Dekker Inc. Se introducen aquí como referencia y por lo tanto son parte de la descripción.
La acción de las bases de Mannich con pirrol de acuerdo con la invención se determina en particular por la afinidad de la familia de receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), para receptores \alpha-adrenérgicos y para receptores opioides.
Las investigaciones de la inhibición de la recaptación de serotonina (inhibición de captación de 5-HT) se llevan a cabo por métodos tales como los descritos en M.Ch. Frink, H.-H.-Hennies, W. Englberger, M. Haurand y B. Wilffert, Arzneim.- Forsch./Drug. Res. 46(III), 11, 1996, páginas 1029-1036. Se introducen en la presente como referencia y por lo tanto forman parte de la descripción.
Para llevar a cabo estas investigaciones, se aíslan sinaptosomas frescos de áreas del cerebro de rata. En cada caso se utiliza la fracción denominada "P2", la cual se prepara de acuerdo con las instrucciones que se proporcionan en E.G. Gray y V.P. Whittaker, J. Anat. 76, páginas 79-88, 1962. Esta literatura se introduce en la presente como referencia y por lo tanto forma parte de la descripción. Para la determinación de captación de 5-HT, se aíslan estas partículas vesiculares de la protuberancia y la región del bulbo oblongado del cerebro de rata macho.
Se determinaron los siguientes datos característicos para el transportador de 5-HT:
captación de 5-HT: Km = 0.084 \pm 0.011 \muM
v_{max}: 38.13 \pm 4.52 pmol/min/mg de proteína.
Los resultados de las investigaciones en cada caso se establecen como medios de dos experimentos paralelos.
2.) Prueba de analgesia en la prueba de contorsión en ratones
Se lleva a cabo una investigación a profundidad para determinar la actividad analgésica en ratones a los que se les indujo contorsiones con fenilquinona (modificado por I.C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959)). Para esto se utilizaron ratones macho NMRI con peso de 25-30 g. Grupos de 10 animales por dosis de sustancia recibieron 0.3 ml/ratón de una solución acuosa 0.02% de fenilquinona (fenilbenzoquinona, Sigma, Deisenhofen; preparación de la solución con la adición de etanol 5% y almacenamiento en un baño de agua a 45ºC) administrada por vía intraperitoneal 10 minutos después de la administración intravenosa de las sustancias de prueba. Los animales se colocaron individualmente en jaulas de observación. Se realizó una cuenta del número de movimientos de estirado inducidos por el dolor (las denominadas reacciones de contorsión = enderezamiento del cuerpo con estirado de las extremidades posteriores) por medio de un contador de botón durante 5-20 minutos después de la administración de fenilquinona. Los animales que solo recibieron solución salina fisiológica también se realizaron como un control.
Se probaron las sustancias en la dosis estándar de 10 mg/kg. Se calculó la inhibición de las reacciones de contorsión por una sustancia, de acuerdo con la siguiente ecuación:
% \ de \ inhibición \ =100-\left[\frac{reacción \ de \ contorsión \ de \ animales \ tratados}{reacción \ de \ contorsión \ del \ control}x100\right]
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención, pero no limitan la idea inventiva general.
Ejemplos Instrucciones de síntesis generales para la preparación de compuestos aminales de la fórmula general IV Instrucciones de síntesis generales 1
Se agrega lentamente a gotas 1.0 equivalentes del compuesto aldehído aromático particular de la fórmula general II, mientras se agita a 20ºC, a 2.7 equivalentes de una solución 40% de la amina secundaria particular con la fórmula general III. La solución después se agita subsecuentemente a una temperatura de 80ºC durante 30 minutos adicionales y después se enfría a temperatura ambiente, y se agregan 0.57 equivalentes de carbonato de potasio. Aquí se forman dos fases y se separan entre si, la fase acuosa se extrae tres veces con 100 ml de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre carbonato de potasio y se liberan del solvente. Los compuestos aminales de la fórmula general IV obtenidos de esta manera después se utilizan en reacciones subsecuentes sin purificación adicional.
Instrucciones de síntesis generales 2
Se agregan 1.6 equivalentes de anhídrido de ácido bórico a una solución de 1.0 equivalentes de un compuesto aldehído aromático particular de la fórmula general II en 80 ml de tolueno absoluto. Después se agrega, con agitación vigorosa, 2.4 equivalentes de una amina secundaria de la fórmula general III en 85 ml de tolueno absoluto. Partiendo de la reacción se puede ver un incremento significativo en la temperatura. La solución de reacción después se agita subsecuentemente a una temperatura de 45 a 50ºC durante dos horas adicionales. Después de enfriar a temperatura ambiente, se separa el exceso de anhídrido de ácido bórico y el filtrado se libera del solvente. Los compuestos aminales de la fórmula general IV que se obtienen de esta manera se utilizan en reacciones subsecuentes sin purificación adicional.
Instrucciones de síntesis generales para la síntesis de sales de iminio de la fórmula general V Instrucciones de síntesis generales 3
Se agrega lentamente a gotas, mientras se agita, una solución de 1.0 equivalentes de cloruro de acetilo en éter dietílico absoluto, a 1.0 equivalentes de una solución enfriada con hielo o una suspensión del compuesto aminal de la fórmula general IV preparado de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 1 ó 2. La mezcla de reacción después se agita subsecuentemente durante la noche a aproximadamente 20ºC. Aquí se forma un precipitado, y se separa por filtración con succión bajo nitrógeno y después se seca en un vacío de una bomba de aceite. Las sales de iminio de la fórmula general V que se obtienen de esta manera se utilizan en reacciones subsecuentes sin purificación adicional.
Instrucciones de síntesis generales para la síntesis de bases de Mannich con pirrol de la fórmula general I Instrucciones de síntesis generales 4
La síntesis de la dosis de Mannich con pirrol de acuerdo con la invención se llevan a cabo en una unidad automática de Zymark, de acuerdo con la figura 1 y la figura 2:
La figura 1 aquí comprende una estación de taponado (número 1) para cerrar los tubos de reacción, un robot 1 (número 2) y un robot 2 (número 3), el robot 1 mueve los tubos de reacción y el robot 2 pipetea los reactivos dentro de los tubos de reacción, un bloque reactor controlable por temperatura (número 4) bloques agitadores (número 5) y una estación de filtración (número 6) en la cual se filtra la solución de reacción.
La figura 2 también comprende un robot 1 (número 1) y un robot 2 (número 2), los dos robots colocan los recipientes con los productos de reacción en las diversas estaciones en las cuales se trabajan los productos de síntesis desde la unidad de síntesis automática, de acuerdo con la figura 1. Se agrega acetona a los productos de síntesis aquí en un generador de remolino (número 3), los componentes se mezclan profundamente en un reactor giratorio (número 4) y se elimina por decantación la acetona.
Para la síntesis se proporciona manualmente un tubo de vidrio de fondo redondo (16 mm de diámetro, 125 mm de longitud) con un roscado para atornillado, con un agitador, y se cierra con un tapón roscado con un septo en la estación de taponado (número 1) de acuerdo con la figura 1. El tubo se coloca por el robot 1 (número 2) en el bloque de reactor, el cual tiene una temperatura controlada a 0ºC. El robot 2 (número 3) pipetea los siguientes reactivos, en sucesión:
1.)
1 ml de una solución 0.1 M de pirrol o un compuesto de pirrol sustituido de la fórmula general VI, en acetonitrilo
2.)
1.2 ml de una solución 0.1 M de una sal de iminio de la fórmula general V, en acetonitrilo.
La sales de iminio se preparan de antemano como se describe en los siguientes ejemplos. Posteriormente, la mezcla de reacción se agita a 18ºC en uno de los bloques agitadores (número 5) durante 960 min. La solución de reacción después se filtra en la estación de filtración (número 6).
El solvente se separa primero en una centrífuga al vacío. El anaquel con los tubos después se coloca manualmente en un generador de remolino (número 3) de acuerdo con la figura 2. Se agregan a la mezcla de reacción en ese lugar, 2 ml de acetona. Los componentes se mezclan a profundidad en un reactor giratorio (número 4) durante 10 minutos y finalmente se elimina por decantación la acetona. Este procedimiento se lleva a cabo tres veces más y finalmente se separa el solvente en una centrífuga al vacío.
Ejemplo 1 4-[(2-metoxifenil)-(1-fenil-1H-pirrol-2-il)-metil]-morfolina
7
Primera etapa
Cloruro de 4-(2-metoxi-benciliden)-morfolin-4-io
La reacción de 18.8 ml (0.216 moles) de morfolina y 12.4 g (0.09 moles) de 2-metoxibenzaldehído de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 2 y la reacción subsecuente con 5.3 ml (0.110 moles) de cloruro de acetilo, de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 3, proporcionan 7.61 g (que corresponde a 38% del rendimiento calculado teóricamente) de cloruro de 4-(2-metoxi-benciliden)-morfolin-4-io.
Segunda etapa
4-[(2-metoxifenil)-(1-fenil-1H-pirrol-2-il)-metil]-morfolina
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4, a partir de 1-fenil-1H-pirrol y cloruro de 4-(2-metoxi-benciliden)-morfolin-4-io.
Para la caracterización, se registra el ESI-EM:
EM (EI) m/z: 262.4 (M*).
Ejemplo 2 4-[[1-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-2-il]-(2-metoxifenil)-metil]-morfolina
8
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 de 1-(2-fluorofenil)-1H-pirrol y cloruro de 4-(2-metoxibenciliden)-morfolin-4-io, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 1.
Para caracterización, se registra ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 280.3 (M*).
Ejemplo 3 1-[(1-furan-2-il-1H-pirrol-2-il)-(2-metoxifenil)-metil]-piperidina
9
Primera etapa
Cloruro de 1-(2-metoxibenciliden)piperidinio
La reacción de 18.4 g (0.216 moles) de piperidina y 25.9 g (0.090 moles) de 2-metoxibenzaldehído, de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 2 y la reacción subsecuente con 5.3 ml (0.11 moles) de cloruro de acetilo de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 3 proporciona 13.4 g (que corresponden a 62% del rendimiento calculado teóricamente) de cloruro de 1-(2-metoxibenciliden)piperidinio.
Segunda etapa
1-[(1-furan-2-il-1H-pirrol-2-il)-(2-metoxifenil)-metil]-piperidina
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 1-furan-2-il-1H-pirrol y cloruro de 1-(2-metoxibenciliden)piperidinio.
Para caracterización, se registra ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 351.1, 266.3 (M*).
Ejemplo 4 2-[(2-metoxifenil)-pirrolidin-1-il-metil]-1-fenil-1H-pirrol
10
Primera etapa
Cloruro de 1-(2-metoxibenciliden)-pirrolidinio
La reacción de 6.9 ml (0.084 moles) de pirrolidina y 4.8 g (0.035 moles) de 2-metoxibenzaldehído, de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 2 y la reacción subsecuente con 2.1 ml (0.035 moles) de cloruro de acetilo, de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 3 proporciona 6.2 g (que corresponden a 78% del rendimiento calculado teóricamente) de cloruro de 1-(2-metoxibenciliden)pirrolidinio.
Segunda etapa
2-[(2-metoxifenil)-pirrolidin-1-il-metil]-1-fenil-1H-pirrol
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 1-fenil-1H-pirrol y cloruro de 1-(2-metoxibenciliden)pirrolidinio.
Para caracterización, se registra ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 333.0, 262.4 (M*).
Ejemplo 5 4-{2-[(2-metoxifenil)-piperidin-1-il-metil]-pirrol-1-il-metil}-piridina
11
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 4-pirrol-1-il-metil-piridina y cloruro de 1-(2-metoxibenciliden)piperidinio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 3.
Para caracterización, se registra ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 362.1, 277.4 (M*).
Ejemplo 6 1-(4-fluorofenil)-2-[(2-metoxifenil)-pirrolidin-1-il-metil]-1H-pirrol
12
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 1-(4-fluorofenil)-1H-pirrol y cloruro de 1-(2-metoxibenciliden)-pirrolidinio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 4.
Para caracterización, se registra ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 348.5, 280.4 (M*).
Ejemplo 7 [(1-etil-1H-pirrol-2-il)-(2-metoxifenil)-metil]-dimetilamina
13
Primera etapa
Cloruro de (2-metoxibenciliden)-dimetilamonio
La reacción de 17.0 ml (0.135 moles) de una solución de dimetilamina y 6.8 g (0.050 moles) de 2-metoxibenzaldehído de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 1 y la reacción subsecuente con 3.0 ml (0.050 moles) de cloruro de acetilo, de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 3 proporcionan 4.8 g (que corresponde a 48% del rendimiento calculado teóricamente) de cloruro de 2-metoxibencilidendimetilamonio.
Segunda etapa
[(1-etil-1H-pirrol-2-il)-(2-metoxifenil)-metil]-dimetilamina
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 1-etil-1H-pirrol y cloruro de (2-metoxibenciliden)dimetilamonio Para caracterización, se registra ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 214.5 (M*).
Ejemplo 8 3-{2-[dimetilamino-(2-metoxifenil)-metil]-pirrol-1-il}-propionitrilo
14
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 3-pirrol-1-il-propionitrilo y cloruro de (2-metoxibenciliden)-dimetilamonio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 7.
Para caracterización, se registra ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 209.4 (M*).
Ejemplo 9 Dimetil-[fenil-(1-fenil-1H-pirrol-2-il)-metil]-amina
15
Primera etapa
Cloruro de bencilidendimetilamonio
La reacción de 32.0 ml (0.213 moles) de solución de dimetilamina y 8.0 ml (0.079 moles) de benzaldehído de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 1 y la reacción subsecuente con 4.7 ml (0.079 moles) de cloruro de acetilo de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 3 proporcionan 9.5 g (que corresponde a 70.7% del rendimiento calculado teóricamente) de cloruro de bencilidendimetilamonio.
Segunda etapa
Dimetil-[fenil-(1-fenil-1H-pirrol-2-il)-metil]-amina
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 1-fenil-1H-pirrol y cloruro de bencilidendimetilamonio.
Para caracterización, se registra ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 232.4 (M*).
Ejemplo 10 2-[2-(dimetilaminofenilmetil)-pirrol-1-il]-fenilamina
16
Esta preparación se lleva a cabo de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 2-pirrol-1-il-fenilamina y cloruro de bencilidendimetil-amonio, la cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 9.
Para caracterización, se registra ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 245.5 (M*).
Ejemplo 11 [(1-bencil-1H-pirrol-2-il)-fenilmetil]-dimetilamina
17
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 1-bencil-1H-pirrol y cloruro de bencilidendimetilamonio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 9.
Para caracterización, se registra ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 247.4, 204.0 (M*).
Ejemplo 12 2-[2-dimetilaminofenilmetil)-pirrol-1-il]-tiobenzamida
18
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 2-pirrol-1-il-tiobenzamida y cloruro de bencilidendimetil-amonio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 9.
Para caracterización, se registra ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 335.9 (M*).
Ejemplo 13 [(1-terbutil-1H-pirrol-2-il)-fenilmetil]-dimetilamina
19
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 1-ter-butil-1H-pirrol y cloruro de bencilidendimetilamonio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 9.
Para caracterización, se registra ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 296.3 (M*).
Ejemplo 14 2-[2-(pirrolidin-1-il-o-tolilmetil)-pirrol-1-il]-fenilamina
20
Primera etapa
Cloruro de 1-(2-metilbenciliden)-pirrolidinio
La reacción de 8.2 ml (0.100 moles) de pirrolidina y 7.0 g (0.050 moles) de 2-metilbenzaldehído, de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 2 y la reacción subsecuente con 3.9 g (0.050 moles) de cloruro de acetilo, de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 3 proporciona 6.6 g (que corresponden a 63% del rendimiento calculado teóricamente) de cloruro de 1-(2-metilbenciliden)-pirrolidinio.
Segunda etapa
2-[2-(pirrolidin-1-il-o-tolilmetil)-pirrol-1-il]-fenilamina
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 2-pirrol-1-il-fenilamina y cloruro de 1-(2-metilbenciliden)-pirrolidinio.
Para caracterización, se registra ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 261.4 (M*).
Ejemplo 15 1-metil-2-(fenilpirrolidin-1-il-metil)-1H-pirrol
21
Primera etapa
Cloruro de 1-benciliden-pirrolidinio
La reacción de 16.4 ml (0.200 moles) de pirrolidina y 10.1 ml (0.100 moles) de benzaldehído de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 2 y la reacción subsecuente con 6.0 ml (0.100 moles) de cloruro de acetilo de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 3 proporciona 14.1 g (que corresponde a 72% del rendimiento calculado teóricamente) de cloruro de 1-benciliden-pirrolidinio.
Segunda etapa
1-metil-2-(fenilpirrolidin-1-il-metil)-1H-pirrol
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 1-metil-1H-pirrol y cloruro de 1-benciliden-pirrolidinio.
Para caracterización, se registra ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 240.9 (M*).
Ejemplo 16 Dimetil-[(1-metil-1H-pirrol-2-il)-fenilmetil]-amina
22
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 1-metil-1H-pirrol y cloruro de bencilidendimetilamonio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 9.
Para caracterización, se registra ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 214.3 (M*).
Ejemplo 17 2-[2-(piperidin-1-il-o-tolimetil)-pirrol-1-il]-tiobenzamida
23
Primera etapa
Cloruro de 1-(2-metil-benciliden)-piperidinio
La reacción de 9.5 ml (0.096 moles) de piperidina y 4.7 ml (0.040 moles) de 2-metilbenzaldehído, de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 2 y la reacción subsecuente con 2.4 ml (0.040 moles) de cloruro de acetilo, de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 3 proporciona 5.8 g (que corresponde a 65% del rendimiento calculado teóricamente) de cloruro de 1-(2-metil-benciliden)-piperidinio.
Segunda etapa
2-[2-(piperidin-1-il-o-tolilmetil)-pirrol-1-il]-tiobenzamida
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 2-pirrol-1-il-tiobenzamida y cloruro de 1-(2-metilbenciliden)-piperidinio.
Para caracterización, se registra ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 305.4, 275.5 (M*).
Ejemplo 18 2-[2-(dimetilamino-o-tolilmetil)-pirrol-1-il]-tiobenzamida
24
Primera etapa
Cloruro de dimetil-(2-metilbenciliden)-amonio
La reacción de 14.0 ml (0.108 moles) de solución de dimetilamina y 4.6 ml (0.040 moles) de 2-metilbenzaldehído de acuerdo con las instrucciones de síntesis generasles 1 y la reacción subsecuente con 2.4 ml (0.040 moles) de cloruro de acetilo, de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 3 proporciona 5.3 g (que corresponde a 73% del rendimiento calculado teóricamente) de cloruro de dimetil-(2-metilbenciliden)-amonio.
Segunda etapa
2-[2-dimetilamino-o-tolilmetil)-pirrol-1-il]-tiobenzamida
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 2-pirrol-1-tiobenzamida y cloruro de dimetil-(2-metilbenciliden)-amonio.
Para caracterización, se registra ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 351.1, 305.4 (M*).
Ejemplo 19 2-[2-(fenilpirrolidin-1-il-metil)-pirrol-1-il]-tiobenzamida
25
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 2-pirrol-1-il-tiobenzamida y cloruro de 1-benciliden-pirrolidinio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 15.
Para caracterización, se registra ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 361.9, 291.2 (M*).
Ejemplo 20 2-{2-[(2-metoxifenil)-pirrolidin-1-il-metil]-pirrol-1-il}-tiobenzamida
26
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 2-pirrol-1-il-tiobenzamida y cloruro de 1-(2-metoxibenciliden)-pirrolidinio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 4.
Para caracterización, se registra ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 392. 321.3 (M*).
Ejemplo 21 2-{2-[(3,4-dimetoxifenil)-morfolin-4-il-metil]-pirrol-1-il]-tiobenzamida
27
Primera etapa
Cloruro de 4-(2,3-dimetoxibenciliden)-morfolin-4-io
La reacción de 7.3 ml (0.084 moles) de morfolina y 5.8 g (0.035 moles) de 2,3-dimetoxibenzaldehído de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 2 y la reacción subsecuente con 2.1 ml (0.035 moles) de cloruro de acetilo de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 3 proporcionan 5.6 g (que corresponde a 59% del rendimiento calculado teóricamente) de cloruro de 4-(2,3-dimetoxi-benciliden)-morfolin-4-io.
Segunda etapa
2-{2-[(3,4-dimetoxifenil)-morfolin-4-il-metil]-pirrol-1-il}-tiobenzamida
La preparación se lleva a cabo de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 2-pirrol-1-il-tiobenzamida y cloruro de 4-(2,3-dimetoxi-benciliden)-morfolin-4-io.
Para caracterización, se registra ESI-EM:
EM-(EI) m/z: 437.53, 407.8, 351.3 (M*).
Ejemplo 22 3-{2-[(2-fluorofenil)-piperidin-1-il-metil]-pirrol-1-il}-propionitrilo
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 3-pirrol-1-il-propionitrilo y cloruro de 1-(2-fluorobenciliden)-piperidinio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 3, a partir de 2-fluorobenzaldehído y piperidina.
Ejemplo 23 2-[(4-bromofenil)-pirrolidin-1-il-metil]-1-fenil-1H-pirrol
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 1-fenil-1H-pirrol y cloruro de 1-(4-bromobenciliden)-pirrolidinio el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 4, a partir de 4-bromobenzaldehído y pirrolidina.
Ejemplo 24 2-[2-(piperidin-1-il-m-tolil-metil)-pirrol-1-il]-fenilamina
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 2-pirrol-1-il-fenilamina y cloruro de 1-(3-metilbenciliden)-piperidinio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 3 a partir de 3-metilbenzaldehído y piperidina.
Ejemplo 25 2-{2-[(4-bromo-2-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il-metil]-pirrol-1-ilmetil}- piridina
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 4-pirrol-1-il-metil-piridina y cloruro de 1-(4-bromo-2-fluoro-benciliden)-pirrolidinio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 4, a partir de 4-bromo-2-fluorobenzaldehido y pirrolidina.
Ejemplo 26 2-{2-[(3-fenoxi-fenil)-piperidin-1-il-metil]-pirrol-1-ilmetil}-piridina
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 4-pirrol-1-il-metil-piridina y cloruro de 1-(3-fenoxibenciliden)-piperidinio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 3 a partir de 3-fenoxibenzaldehído y piperidina.
Ejemplo 27 2-{2-[(3-fenoxifenil)-piperidin-1-il-metil]-pirrol-1-il}-tiobenzamida
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 2-pirrol-1-il-tiobenzamida y cloruro de 1-(3-fenoxibenciliden)-piperidinio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 3 a partir de 3-fenoxibenzaldehído y piperidina.
Ejemplo 28 1-[[1-(2-cloro-etil)-1H-pirrol-2-il]-(4-fluorofenil)-metil]-piperidina
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 2-pirrol-1-il-cloroetano y cloruro de 1-(4-fluorobenciliden)-piperidinio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 3 a partir de 4-fluorobenzaldehído y piperidina.
Ejemplo 29 2-{2-[(3-fenoxi-fenil)-piperidin-1-il-metil]-pirrol-1-il}-etanol
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 2-pirrol-1-il-etanol y cloruro de 1-(3-fenoxibenciliden)-piperidinio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 3 a partir de 3-fenoxibenzaldehído y piperidina.
Ejemplo 30 3-[2-(piperidin-1-il-m-tolil-metil)-pirrol-1-il]-propan-1-ol
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 3-pirrol-1-il-propanol y cloruro de 1-(3-metilbenciliden)-piperidinio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 3 a partir de 3-metilbenzaldehído y piperidina.
Ejemplo 31 3-{2-[(4-fluorofenil)-piperidin-1-il-metil]-pirrol-1-il}-propan-1-ol
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 3-pirrol-1-il-propanol y cloruro de 1-(4-fluorobenciliden)-piperidinio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 3 a partir de 4-fluorobenzaldehído y piperidina.
Ejemplo 32 1-[(4-fluorofenil)-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-metil]-piperidina
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 1-metil-1H-pirrol y cloruro de 1-(4-fluorobenciliden)-piperidinio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 3 a partir de 4-fluorobenzaldehído y piperidina.
Ejemplo 33 1-[(1-metil-1H-pirrol-2-il)-(4-trifluorometilfenil)-metil]-piperidina
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 1-metil-1H-pirrol y cloruro de 1-(4-trifluorometilbenciliden)-piperidinio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 3 a partir de 4-trifluorometilbenzaldehído y piperidina.
Ejemplo 34 2-{2-[(2-cloro-6-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]-pirrol-1-il}-fenilamina
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 2-pirrol-1-il-fenilamina y cloruro de 1-(2-cloro-6-fluoro-benciliden)-pirrolidinio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 4 a partir de 2-cloro-6-fluorobenzaldehído y pirrolidina.
Ejemplo 35 2-{2-[(3-bromofenil)-pirrolidin-1-il-metil]-pirrol-1-ilmetil}-piridina
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 4-pirrol-1-il-metil-piperidina y cloruro de 1-(3-bromo-benciliden)-pirrolidinio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 4 a partir de 3-bromobenzaldehído y pirrolidina.
Ejemplo 36 2-{2-[(3-bromo-4-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]-pirrol-1-ilmetil}-piperidina
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 4-pirrol-1-il-metil-piperidina y cloruro de 1-(3-4-fluorobromo-benciliden)-pirrolidinio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 4 a partir de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído y pirrolidina.
Ejemplo 37 2-{2-[(2-cloro-6-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]-pirrol-1-ilmetil}-piridina
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 4-pirrol-1-il-metil-piridina y cloruro de 1-(2-cloro-6-fluoro-benciliden)-pirrolidinio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 4 a partir de 2-cloro-6-fluorobenzaldehído y pirrolidina.
Ejemplo 38 4-[(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrol-2-il)-pirrolidin-1-il-metil]-benzonitrilo
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 4-pirrol-1-il-metil-piridina y cloruro de 1-(4-cianobenciliden)-pirrolidinio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 4 a partir de 4-cianobenzaldehído y pirrolidina.
Ejemplo 39 2-[(3-bromo-4-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]-1-(4-fluoro-fenil)-1H-pirrol
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 1-(4-fluoro-fenil)-1H-pirrol y cloruro de 1-(3-bromo-4-fluoro-benciliden)-pirrolidinio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 4 a partir de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído y pirrolidina.
Ejemplo 40 Ácido 2-{2-[(5-bromo-2-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il-metil]-pirrol-1-il}-benzoico
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de ácido 1H-pirrol-1-benzoico y cloruro de 1-(5-bromo-2-fluoro-benciliden)-pirrolidinio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 4 a partir de 5-bromo-2-fluorobenzaldehído y pirrolidina.
Ejemplo 41 2-{2-[(5-bromo-2-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]-pirrol-1-il}-tiobenzamida
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 2-pirrol-1-il-tiobenzamida y cloruro de 1-(5-bromo-2-fluoro-benciliden)-pirrolidinio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 4 a partir de 5-bromo-2-fluorobenzaldehído y pirrolidina.
Ejemplo 42 1-terbutil-2-[(4-terbutilfenil)-pirrolidin-1-il-metil]-1H-pirrol
Se lleva a cabo la preparación de acuerdo con las instrucciones de síntesis generales 4 a partir de 1-ter-butil-1H-pirrol y cloruro de 1-(4-terbutilbenciliden)-pirrolidinio, el cual se ha preparado de acuerdo con el ejemplo 4 a partir de 4-ter-butilbenzaldehído y pirrolidina.
Estudios farmacológicos 1.) Pruebas in vitro
Las bases de Mannich con pirrol de acuerdo con la invención se prueban para determinar su actividad, como se describe en lo anterior.
Los compuestos de acuerdo con la invención investigados muestran una inhibición de la recaptación de serotonina.
Los resultados de investigaciones seleccionadas de la inhibición de recaptación de serotonina se reproducen en la siguiente tabla 1:
TABLA 1
Ejemplo número Inhibición de la captación de 5HT, en %
22 83
23 57
24 59
25 52
26 71
27 44
28 40
29 48
30 43
(Continuación tabla 1)
Ejemplo número Inhibición de la captación de 5HT, en %
31 50
32 42
33 55
34 39
35 43
36 63
37 39
38 45
39 37
40 51
41 41
42 53
2.) Prueba de analgesia en la prueba de contorción en ratones
Se llevó a cabo una investigación a profundidad para determinar la actividad analgésica en las contorsiones inducidas por fenilquinona en ratones, como se describe en lo anterior.
Los compuestos de acuerdo con la invención investigados mostraron una acción analgésica.
Los resultados de las investigaciones de contorsión seleccionadas se resumen en la siguiente tabla 2.
Ejemplo número Inhibición de la reacción de contorsión en %
15 87
16 17

Claims (65)

1. Bases de Mannich sustituidas con pirrol, de la fórmula general I
29
caracterizadas porque
R^{1} = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo o un radical arilo, heteroarilo, CN, Br, Cl u OH unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
R^{2} = CH(R^{4})N(R^{5})(R^{6}),
R^{3}, R^{3'} y R^{3''} son idénticos o diferentes e indican = H, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, SO_{2}NH_{2}, NHR^{7}, SR^{8}, OR^{9}, CO(OR^{10}), CH_{2}CO(OR^{11}), COR^{15}, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
R^{4} = un radical fenilo no sustituido o un radical fenilo el cual está por lo menos monosustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, CF_{3}, CN, O-fenilo u OH,
R^{5}, R^{6} son idénticos o diferentes e indican las formas ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, no sustituida o por lo menos monosustituida de radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical no sustituido o por lo menos monosustituido, de fenilo, bencilo o fenetilo,
o R^{5} y R^{6} juntos indican (CH_{2})_{n}, en donde n = un número entero de 3 a 6, o (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2},
R^{7} = H, COR^{12}, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
R^{8} = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
R^{9} = H, COR^{13}, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
R^{10} = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
R^{11} = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
R^{12} = un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
R^{13} = un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
R^{14} = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
R^{15} = NHNH_{2}, NHR^{14}, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono,
o sus racematos, enantiómeros o diastereómeros, o bases correspondientes, o sales correspondientes de ácidos tolerados fisiológicamente, o cualquiera de ellos en cualquier combinación,
excluyendo el racemato del compuesto de la fórmula general I en la cual los radicales R^{1}, R^{3}, R^{3'} y R^{3''} son cada uno = H, el radical R^{2} = CH(R^{4})N(R^{5})(R^{6}), el radical R^{4} indica un radical fenilo y los radicales R^{5} y R^{6} son cada uno = CH_{3}.
2. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas porque el radical R^{1} representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los radicales R^{2} a R^{15} y R^{3'} y R^{3''} tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
3. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas porque el radical R^{1} representa un radical arilo, CN, Br, Cl u OH unido vía un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono y los radicales R^{2} a R^{15} y R^{3'} y R^{3''} tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
4. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas porque el radical R^{1} representa un radical fenilo, furoilo, tienilo o piridilo el cual está no sustituido o por lo menos monosustituido por F, Cl, Br, NH_{2}, NO_{2}, NH_{2}-(C=S) o COOH, preferiblemente un radical fenilo o piridina el cual está no sustituido o por lo menos monosustituido por F o NH_{2}-(C=S), y los radicales R^{2} a R^{15} y R^{3'} y R^{3''} tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
5. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque por lo menos uno de los radicales R^{3}, R^{3'} o R^{3''} representan H y el otro de los radicales particulares R^{3}, R^{3'} o R^{3''} y R^{4} a R^{15} tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
6. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque por lo menos uno de los radicales R^{3}, R^{3'} o R^{3''} representan un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los otros radicales particulares R^{3}, R^{3'} o R^{3''} y R^{4} a R^{15} tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
7. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque por lo menos uno de los radicales R^{3}, R^{3'} o R^{3''} representan un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono y el otro de los radicales particulares R^{3}, R^{3'} o R^{3''} y R^{4} a R^{15} tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
8. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizadas porque el radical R^{4} representa un radical fenilo no sustituido o un radical fenilo el cual está por lo menos monosustituido por metilo, terbutilo, metoxi, F, Cl, Br o CF_{3}, preferiblemente un radical fenilo no sustituido o un radical 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-terbutilfenilo, 3-terbutilfenilo, 4-terbutilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 5-bromo-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 3-bromo-2-fluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo o 4-trifluorometilfenilo, de manera particularmente preferible un radical fenilo no sustituido y los radicales R^{5} a R^{15} tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
9. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizadas porque por lo menos uno de los radicales R^{5} y R^{6} representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono saturado, no sustituido o por lo menos monosustituido, preferiblemente un radical CH_{3}, y el otro radical particular R^{5} o R^{6} y los radicales R^{7} a R^{15} tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
10. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizadas porque los radicales R^{5} y R^{6} juntos indican (CH_{2})_{n}, en donde n = 4 ó 5, y los radicales R^{7} a R^{15} tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
11. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizadas porque el radical R^{7} representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los radicales R^{8} a R^{15} tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
12. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizadas porque el radical R^{7} representa un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono y los radicales R^{8} a R^{15} tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
13. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizadas porque el radical R^{8} representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los radicales R^{9} a R^{15} tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
14. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizadas porque el radical R^{8} representa un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono y los radicales R^{9} a R^{15} tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
15. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizadas porque el radical R^{9} representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los radicales R^{10} a R^{15} tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
16. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizadas porque el radical R^{9} representa un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono y los radicales R^{10} a R^{15} tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
17. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizadas porque el radical R^{10} representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los radicales R^{11} a R^{15} tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
18. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizadas porque el radical R^{10} representa un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono y los radicales R^{11} a R^{15} tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
19. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizadas porque el radical R^{11} representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los radicales R^{12} a R^{15} tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
20. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizadas porque el radical R^{11} representa un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono y los radicales R^{12} a R^{15} tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
21. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizadas porque el radical R^{12} representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los radicales R^{13} a R^{15} tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
22. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizadas porque el radical R^{12} representa un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono y los radicales R^{13} a R^{15} tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
23. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizadas porque el radical R^{13} representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los radicales R^{14} y R^{15} tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
24. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizadas porque el radical R^{13} representa un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono y los radicales R^{14} y R^{15} tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
25. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizadas porque el radical R^{14} representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y el radical R^{15} tiene el significado de conformidad con la reivindicación 1.
26. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizadas porque el radical R^{14} representa un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono y el radical R^{15} tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
27. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizadas porque el radical R^{15} representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
28. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizadas porque el radical R^{15} representa un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono.
29. Las bases de Mannich sustituidas con pirrol, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas porque son:
4-[(2-metoxifenil)-(1-fenil-1H-pirrol-2-il)-metil]morfolina
4-[[1-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-2-il]-(2-metoxifenil)metil]-morfolina
1-[(1-furan-2-il-1H-pirrol-2-il)-(2-metoxifenil)-metil]piperidina
2[(2-metoxifenil)-pirrolidin-1-il-metil]-1-fenil-1H-pirrol
4-{2-[(2-metoxifenil)-piperidin-1-il-metil]-pirrol-1-ilmetil}-piridina
1(4-fluorofenil)-2-[(2-metoxifenil)-pirrolidin-1-ilmetil]-1H-pirrol
[(1-etil-1H-pirrol-2-il)-(2-metoxifenil)-metil]-dimetilamina
3-{2-[dimetilamino-(2-metoxifenil,)-metil]-pirrol-1-il}-propionitrilo
dimetil-[fenil-(1-fenil-1H-pirrol-2-il)-metil]-amina
2-[2-(dimetilaminofenilmetil)-pirrol-1-il]-fenilamina
[(1-bencil-1H-pirrol-2-il)-fenilmetil]-dimetilamina
2-[2-(dimetilaminofenilmetil)-pirrol-1-il]-tiobenzamida
[(1-terbutil-1H-pirrol-2-il)-fenilmetil]-dimetilamina
2-[2-(pirrolidin-1-il-o-tolilmetil)-pirrol-1-il]-fenilamina
l-metil-2-(fenilpirrolidin-1-il-metil)-1H-pirrol
dimetil-[(1-metil-1H-pirrol-2-il)-fenilmetil]-amina
2-[2-(piperidin-1-il-o-tolilmetil)-pirrol-1-il]-tiobenzamida
2-[2-(dimetilamino-o-tolilmetil)-pirrol-1-il]-tiobenzamida
2-[2-(fenilpirrolidin-1-il-metil)-pirrol-1-il]-tiobenzamida
2-{2-[(2-metoxifenil)-pirrolidin-1-ilmetil]-pirrol-1-il}-tiobenzamida
2-{2-[(3,4-dimetoxifenil)-morfolin-4-il-metil]-pirrol-1-il]-tiobenzamida
3-{2-[(2-fluorofenil)-piperidin-1-il-metil]-pirrol-1-il}-propionitrilo
2-[(4-bromofenil)-pirrolidin-1-il-metil]-1-fenil-1H-pirrol
2-[2-(piperidin-1-il-m-tolil-metil)-pirrol-1-il]-fenilamina
2-{2-[(4-bromo-2-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]pirrol-1-ilmetil}-piridina
2-{2-[(3-fenoxifenil)-piperidin-1-il-metil]-pirrol-1-ilmetil}-piridina
2-{2-[(3-fenoxifenil)-piperidin-1-il-metil]-pirrol-1-il}-tiobenzamida
1-[[1-(2-cloroetil)-1H-pirrol-2-il]-(4-fluoro-fenil)metil]-piperidina
2-{2-[(3-fenoxifenil)-piperidin-1-il-metil]-pirrol-1-il}-etanol
3-[2-(piperidin-1-il-m-tolil-metil)-pirrol-1-il]-propan-1-ol
3-{2-[(4-fluorofenil)-piperidin-1-il-metil]-pirrol-1-il}-propan-1-ol
1-[(4-fluorofenil)-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-metil]-piperidina
1-[(1-metil-1H-pirrol-2-il)-(4-trifluorometilfenil)metil]-piperidina
2-{2-[(2-cloro-6-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]pirrol-1-il}-fenilamina
2-{2-[(3-bromofenil)-pirrolidin-1-il-metil]-pirrol-1-ilmetil}-piridina
2-{2-[(3-bromo-4-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]pirrol-1-ilmetil}-piridina
2-{2-[(2-cloro-6-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]pirrol-1-il-metil}-piridina
4-[(1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrol-2-il)-pirrolidin-1-ilmetil]-benzonitrilo
2-[(3-bromo-4-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirrol
ácido 2-{2-[(5-bromo-2-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]pirrol-1-il]-benzoico
2-{2-[(5-bromo-2-fluorofenil)-pirrolidin-1-il-metil]-pirrol-1-il}-tiobenzamida
1-tert-butil-2-[(4-terbutilfenil)-pirrolidin-1-ilmetil]-1H-pirrol.
30. Un procedimiento para la preparación de bases de Mannich sustituidas con pirrol de la fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29, caracterizado porque:
se hacen reaccionar compuestos aldehído aromáticos de la fórmula general II
30
en donde R^{4} tiene el significado de acuerdo con la fórmula general I, en solución, en presencia de una base a una temperatura preferiblemente de -10ºC a +110ºC, con aminas secundarias de la fórmula general III
31
en la cual R^{5} y R^{6} tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I,
para proporcionar compuestos aminales de la fórmula general IV
32
y estos compuestos aminales de la fórmula general IV se hacen reaccionar, sin purificación adicional, con cloruros de ácido, en un solvente absoluto para proporcionar sales de iminio de la fórmula general V
33
y estas sales de iminio de la fórmula general V se hacen reaccionar, sin purificación adicional y en solución, con compuestos de pirrol o de pirrol sustituido de la fórmula general VI
34
en donde R^{2} = H y los radicales R^{1}, R^{3}, R^{3'}, R^{3''} y R^{7} a R^{15}, tienen los significados de acuerdo con la fórmula general I y bases de Mannich con pirrol de la fórmula general I, que se obtienen de esta manera se purifican por lavado, y se aíslan por métodos convencionales.
31. El procedimiento, de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque los compuestos de aldehído aromáticos de la fórmula general II se hacen reaccionar en un solvente orgánico, preferiblemente en tolueno, con las aminas secundarias de la fórmula general III.
32. El procedimiento, de conformidad con la reivindicación 30 ó 31, caracterizado porque los compuestos de aldehído aromáticos de la fórmula general II se hacen reaccionar en presencia de carbonato de potasio o anhídrido de ácido bórico, como la base, con aminas secundarias de la fórmula general III.
33. El procedimiento, de conformidad con una de las reivindicaciones 30 a 32, caracterizado porque los compuestos aminales de la fórmula general IV se hacen reaccionar con cloruro de acetilo para proporcionar sales de iminio de la fórmula general V.
34. El procedimiento, de conformidad con una de las reivindicaciones 30 a 33, caracterizado porque los compuestos aminales de la fórmula general IV se hacen reaccionar con en éter dietílico absoluto para proporcionar sales de iminio de la fórmula general V.
35. El procedimiento, de conformidad con una de las reivindicaciones 30 a 34, caracterizado porque las sales de iminio de la fórmula general V se hacen reaccionar en acetonitrilo con pirrol o compuestos de pirrol sustituidos.
36. El procedimiento, de conformidad con una de las reivindicaciones 30 a 35, caracterizado porque las bases de Mannich con pirrol de la fórmula general I que se obtienen se purifican por lavado con acetona.
37. Medicamentos, caracterizados porque comprenden, como el compuesto activo, por lo menos una base de Mannich sustituida con pirrol de la fórmula general I.
35
caracterizadas porque
R^{1} = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo o un radical arilo, heteroarilo, CN, Br, Cl u OH unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical fenilo, furoilo, tienilo o piridilo, el cual está no sustituido o por lo menos monosustituido por F, Cl, Br, NH_{2}, NO_{2}, NH_{2}-(C=S) o COOH, o un radical arilo, CN, Br, Cl u OH, unido vía un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, de manera particularmente preferible un radical fenilo o piridina el cual está no sustituido o por lo menos monosustituido por F o NH_{2}-(C=S),
R^{2} = CH(R^{4})N(R^{5})(R^{6}),
R^{3}, R^{3'} y R^{3''} son idénticos o diferentes y = H, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, SO_{2}NH_{2}, NHR^{7}, SR^{8}, OR^{9}, CO(OR^{10}), CH_{2}CO(OR^{11}), COR^{15}, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente = H, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, de manera particularmente preferible = H,
R^{4} = un radical fenilo no sustituido o un radical fenilo el cual está por lo menos monosustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, CF_{3}, CN, O-fenilo u OH, preferiblemente un radical fenilo no sustituido o un radical fenilo el cual está por lo menos monosustituido por metilo, terbutilo, metoxi, F, Cl, Br o CF_{3}, de manera particularmente preferible un radical fenilo no sustituido o un radical 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-terbutilfenilo, 3-terbutilfenilo, 4-terbutilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 5-bromo-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 3-bromo-2-fluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo o 4-trifluorometilfenilo, de esta manera particularmente preferible un radical fenilo no sustituido,
R^{5}, R^{6} son idénticos o diferentes e indican las formas ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, no sustituida o por lo menos monosustituida de radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical no sustituido o por lo menos monosustituido fenilo, bencilo o fenetilo, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono saturado, no sustituido o por lo menos monosustituido, de manera particularmente preferible un radical CH_{3},
o R^{5} o R^{6} juntos indican (CH_{2})_{n}, en donde n = un número entero de 3 a 6, o (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}, preferiblemente 
\hbox{(CH _{2} ) _{n} }
, en donde n = 4 ó 5,
R^{7} = H, COR^{12}, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono,
R^{8} = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono,
R^{9} = H, COR^{13}, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono,
R^{10} = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono,
R^{11} = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono,
R^{12} = un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono,
R^{13} = un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono,
R^{14} = H, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono,
R^{15} = NHNH_{2}, NHR^{14}, un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o un radical arilo o heteroarilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo unido vía un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono,
o sus racematos, enantiómeros o diastereómeros, o bases correspondientes, o sales correspondientes de ácidos tolerados fisiológicamente, o cualquiera de ellos en cualquier combinación y opcionalmente compuestos activos adicionales o sustancias auxiliares, o ambas.
38. El medicamento, de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque comprende como el compuesto activo una mezcla de enantiómeros de por lo menos una base de Mannich sustituida con pirrol de la fórmula general I, la mezcla contiene los enantiómeros en cantidades no equimolares.
39. El medicamento, de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque la proporción relativa de uno de los enantiómeros de la mezcla es de 5 a 45 moles% de manera preferible de 10 a 40 moles%, en base de la mezcla de enantiómeros.
40. El medicamento, de conformidad con una de las reivindicaciones 37 a 39, caracterizado porque se utiliza para el tratamiento o para combatir el dolor, preferiblemente dolor crónico, reacciones inflamatorias, reacciones alérgicas, abuso de drogas, abuso de alcohol, diarrea, gastritis, úlceras, enfermedades cardiovasculares, incontinencia urinaria, depresión, estados de choque, migrañas, narcolepsia, exceso de peso, asma, glaucoma, síndrome hipercinético, carencia de control, bulimia, anorexia, catalepsia, para ansiólisis, para incrementos en el insomnio y para incrementos en la libido.
41. El uso de por lo menos un compuesto la fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29, para la preparación de un medicamento para combatir dolor.
42. El uso de conformidad con por la reivindicación 41, para combatir dolor crónico.
43. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de reacciones inflamatorias.
44. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de reacciones alérgicas.
45. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de abuso de drogas o alcohol.
46. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de diarrea.
47. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de gastritis.
48. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de úlceras.
49. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
50. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de incontinencia urinaria.
51. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión.
52. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de estados de choque.
53. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de migrañas.
54. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de narcolepsia.
55. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de exceso de peso.
56. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de asma.
57. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de glaucoma.
58. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de síndrome hipercinético.
59. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de carencia de control.
60. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de bulimia.
61. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de anorexia.
62. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de catalepsia.
63. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de ansiólisis.
64. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de insomnio incrementado.
65. El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general I, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 29, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de libido aumentado.
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