ES2208721T3 - Nuevas asociaciones que comprenden (-)hidroxicitratos y que tienen nuevas actividades terapeuticas. - Google Patents

Nuevas asociaciones que comprenden (-)hidroxicitratos y que tienen nuevas actividades terapeuticas.

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ES2208721T3 ES96400864T ES96400864T ES2208721T3 ES 2208721 T3 ES2208721 T3 ES 2208721T3 ES 96400864 T ES96400864 T ES 96400864T ES 96400864 T ES96400864 T ES 96400864T ES 2208721 T3 ES2208721 T3 ES 2208721T3
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Abstract

ASOCIACION SINERGICA, QUE COMPRENDE (-) HIDROXICITRATO Y AL MENOS UN CATION ELEGIDO EN EL GRUPO CONSTITUIDO POR LOS CATIONES DE LOS SIGUIENTES METALES: MAGNESIO, COBRE, COBALTO, ZINC, NIQUEL, SELENIO, SILICIO, MANGANESO, LITIO Y HIERRO, Y/O {(})HIDROXICITRATO Y AL MENOS UNA VITAMINA, UTILIZACION, COMPOSICION FARMACEUTICA Y APLICACION.

Description

Nuevas asociaciones que comprenden (-)hidroxicitratos y que tienen nuevas actividades terapéuticas.
La presente invención se refiere a nuevas asociaciones que comprenden (-)-hidroxicitrato y que presentan, en particular, nuevas actividades terapéuticas.
El (-)-hidroxicitrato (ácido (-)-hidroxicítrico o también ácido de Garcinia) es el principio activo obtenido del extracto de Garcinia Índica o Garcinia Cambogia, árboles del sureste asiático y más particularmente del sur de la India.
Estas dos especies de plantas contienen directamente un estereoisómero (-) del hidroxicitrato. El extracto de las frutas de estas dos plantas se utiliza ampliamente en la medicina tradicional india para el tratamiento de distintas enfermedades.
En los Estados Unidos se comercializa, bajo el nombre de Cetrin®, una mezcla de (-)-hidroxicitrato y de cromo como producto dietético para luchar contra el sobrepeso ponderal y la obesidad.
En la literatura, ya se describieron algunas actividades farmacológicas conocidas y métodos de preparación del
(-)-hidroxicitrato a partir de frutas.
Además, este producto ha sido comercializado por diferentes fabricantes tal como la sociedad FLUKA.
Majeed M. et al en: "CITRIN®: a revolutionnary herbal approach to weight management" New Editions, Publishing 1675, Rollins Road, Burlingame, CA 94010 Páginas 1-69, 1994, describen una serie de estudios que ponen de manifiesto que el (-)-hidroxicitrato reduce el peso corporal por reducción de la síntesis de materia grasa.
Numerosas personas en el mundo, por ejemplo, alrededor de 4 millones de personas en Francia, padecen hipercolesterolemia. Cuando los niveles de colesterol que circula exceden los niveles normales, debido a la peroxidación de los lípidos, el colesterol y los ésteres de colesterol son capaces de acumularse en las células de los músculos lisos arteriales, provocando su proliferación, la acumulación de lípidos sobre la pared arterial (ateroma), pudiendo provocar la formación de trombos, seguida por el bloqueo de las arterias coronarios o cerebrales.
Los tratamientos existentes (fibratos, inhibidores de HMG coenzima-A reductasa, etc...) se aplican para reducir los niveles de colesterol que circula pero no juega ningún papel de protección de los efectos patológicos del colesterol sobre la pared arterial, bien sea reduciendo la proliferación o bien inhibiendo la acumulación del colesterol en las células de los músculos lisos arteriales.
Además, debido a sus efectos secundarios, tal como la insuficiencia hepática o renal, estos medicamentos se utilizan únicamente cuando los niveles de colesterol que circula exceden ampliamente los límites fisiológicos.
Por eso sería deseable encontrar un producto dotado de las propiedades siguientes:
-
capaz de reducir la síntesis de colesterol,
-
capaz de inhibir la acumulación de los lípidos en las células de los músculos lisos vasculares,
-
capaz de ayudar a la eliminación de lípidos acumulados en las células de los músculos lisos vasculares,
-
capaz de reducir la proliferación celular debida a la reducción de los lípidos intracelulares,
-
provisto de un margen terapéutico suficiente, y
-
desprovisto de efectos secundarios o de efectos tóxicos en dosis elevadas.
Williams et al en ARCH BIOCHEM BIOPHYS, 193 (2). 1979 431-448 describe las conformaciones y la geometría de enlace del (-)-hidroxicitrato con el citrato liasa bacteriana así como con el ATP citrato liasa, en comparación con los citratos. Igualmente, se describieron algunos ensayos que pusieron de manifiesto que el (-)-hidroxicitrato inhibe la síntesis de los triglicéridos y del colesterol.
La patente de EE.UU. A-3.764.692 describe la utilización del (-)-hidroxicitrato para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la obesidad por inhibición de la síntesis del colesterol.
Después de largas investigaciones, la firma solicitante descubrió que el (-)-hidroxicitrato ha sido capaz de potencializar los efectos de minerales, en particular, de los metales implicados en las reacciones enzimáticas fisiológicas, muy particularmente el zinc, el cobre, el magnesio, el manganeso, el selenio y el silicio, y ha sido también capaz de potencializar los efectos de las vitaminas, particularmente las vitaminas A, C y E.
Pero, si los productos anteriormente citados, minerales y vitaminas, mostraron ligeros efectos de protección frente a la hipercolesterolemia, estos efectos no tienen un nivel suficiente para prever una utilización terapéutica. Pero potencializados con el (-)-hidroxicitrato, tienen efectos en absoluto sorprendentes.
Por eso, la presente invención tiene por objeto una asociación sinérgica, caracterizada porque comprende
(-)- hidroxicitrato y al menos un metal, en forma ionizada o no ionizada, preferentemente en forma de catión, elegido del grupo constituido por los siguientes metales: magnesio, cobre, cobalto, zinc, níquel, selenio, silicio, manganeso, litio y hierro, o (-)-hidroxicitrato y al menos una vitamina, en particular, una vitamina antioxidante.
El (-)-hidroxicitrato se utiliza preferentemente en forma de ácido (-)-hidroxicítrico.
Las asociaciones sinérgicas preferentes según la invención comprenden (-)-hidroxicitrato y además al menos dos metales, en particular, dos cationes elegidos del grupo anteriormente citado y/o al menos dos vitaminas.
En condiciones preferentes, los constituyentes de la asociación sinérgica según la invención están presentes en las siguientes proporciones relativas ponderales: para una parte de (-)-hidroxicitrato, de 0,1 a 2 partes de una sal mineral o de un óxido de un metal citado más arriba y/o de 0,1 a 1 parte de vitamina(s), sabiendo que en una sal mineral o en un óxido, el metal puede representar ponderalmente de 2% a 50% en peso, preferentemente de 5% a 40%, particularmente de 10% a 35%, con respecto al peso del compuesto en cuestión.
Entre los metales anteriormente citados, se prefieren el selenio, el magnesio y el silicio, y muy particularmente estos dos últimos.
Por eso, las asociaciones preferentes según la invención contienen como metal, el magnesio, el silicio o el magnesio y el silicio, preferentemente en forma de cationes.
Los aniones con los cuales se pueden combinar los cationes citados más arriba son los aniones farmacéuticamente aceptables como, por ejemplo, los derivados de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, acético, fórmico, propiónico, benzoico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico y aspártico, alcano sulfónicos tales como los ácidos metano o etano sulfónicos, arilsulfónicos, tales como los ácidos benceno o paratolueno sulfónicos o carboxílicos, o el ácido glucónico.
También, los cationes se pueden combinar con (-)-hidroxicitrato; un ejemplo es, a título ilustrativo, el (-)-hidroxicitrato de magnesio.
Como vitaminas, se escogen, de preferencia, las vitaminas A, C y E y muy particularmente las vitaminas A y E.
Las asociaciones según la presente invención se presentan, de preferencia, en dosis unitarias que comprende, cada una, al menos 50 mg de (-)-hidroxicitrato, de preferencia, al menos 100 mg de (-)-hidroxicitrato, y muy particularmente aproximadamente 250 mg de (-)-hidroxicitrato. Ventajosamente, una dosis unitaria comprende como máximo 1 g de
(-)-hidroxicitrato. En particular, una forma unitaria se presenta bajo un volumen inferior a 20 cm^{3}, en particular, inferior a 10 cm^{3}, muy particularmente inferior 1 cm^{3}.
Las asociaciones objeto de la presente invención poseen propiedades farmacológicas muy interesantes. Están dotadas, en particular, de notables propiedades hipolipemiantes, anticolesterol, antiateromatosas y antioxidantes, en particular, frente a los radicales libres. Las asociaciones citadas más arriba son, en particular, capaces de reducir la síntesis del colesterol, de inhibir la acumulación de los lípidos en las células de los músculos lisos vasculares, de ayudar a la eliminación de lípidos acumulados en las células de los músculos lisos vasculares y de reducir la proliferación celular debida a la reducción de los lípidos intracelulares, y en consecuencia, disminuir el depósito de grasas sobre el endotelio vascular.
Más adelante, en la parte experimental, se ilustran estas propiedades. Justifican la utilización de las asociaciones descritas más arriba a título de medicamento.
Los medicamentos según la presente invención encuentran su empleo, por ejemplo, en el tratamiento tanto curativo como preventivo de las patologías inducidas por el aumento de la proporción de colesterol tales como la estenosis vascular, las estrías lipídicas, la formación de ateroma, la trombosis y las enfermedades vasculares que afectan tanto a la macro- como a la micro-circulación.
También, se encuentra su empleo en los trastornos de las senescencias vinculados a los efectos de los oxidantes tales como los radicales libres.
La dosis usual, variable según el sujeto tratado y la afección a tratar, puede ser, por ejemplo, de 100 a 1.000 mg al día por vía oral en el hombre de (-)-hidroxicitrato, durante al menos 20 días, asociado a de 2 a 40 mg de sílice coloidal y de 100 a 1.500 mg de gluconato de magnesio.
Como medicamentos, las asociaciones de los productos citados más arriba se pueden incorporar a asociaciones farmacéuticas destinadas a la vía digestiva o parenteral.
Estas composiciones farmacéuticas pueden ser, por ejemplo, sólidas o líquidas y se pueden presentar bajo las formas farmacéuticas generalmente utilizadas en medicina humana, como, por ejemplo, comprimidos simples o en forma de grageas, cápsulas de gelatina, granulados, caramelos, soluciones bebibles, supositorios y preparaciones inyectables o para aplicación local; se preparan según los métodos usuales. El o los principio(s) activo(s) se puede(n) incorporar a excipientes habitualmente empleados en estas asociaciones farmacéuticas, tales como el talco, la goma arábiga, la lactosa, el almidón, el estearato de magnesio, la mantequilla de cacao, los vehículos acuosos o no acuosos, los cuerpos grasos de origen animal o vegetal, los derivados parafínicos, los glicoles, los distintos agentes humectantes, dispersantes o emulsificantes y los conservantes.
Igualmente, la presente invención tiene por objeto un procedimiento de preparación de una asociación tal como se define más arriba caracterizado porque se mezcla 1'-(-)-hidroxicitrato con al menos un metal en forma ionizada o no ionizada o con al menos una vitamina antioxidante anteriormente citada.
Igualmente, la presente invención tiene por objeto una asociación que contiene (-)-hidroxicitrato y al menos un metal en forma ionizada o no ionizada elegido del grupo constituido por los siguientes metales: magnesio, cobre, cobalto, zinc, níquel, selenio, silicio, manganeso, litio y hierro, o (-)-hidroxicitrato y al menos una vitamina, en particular, antioxidante, como medicamento, es decir, una asociación de compuestos tal como los citados más arriba para su utilización en un método de tratamiento terapéutico, curativo o preventivo del cuerpo humano o animal. Como tratamiento terapéutico, se pueden citar, en particular, las aplicaciones e indicaciones conocidas de estos metales o vitaminas; en efecto, sus efectos se potencializan por el (-)-hidroxicitrato.
La presente invención tiene también por objeto la aplicación de una asociación que contiene (-)-hidroxicitrato y al menos un metal en forma ionizada o no ionizada elegido del grupo constituido por los siguientes metales: magnesio, cobre, cobalto, zinc, níquel, selenio, silicio, manganeso, litio y hierro, o (-)-hidroxicitrato y una vitamina, en particular, antioxidante a título de producto dietético, complemento nutricional, adyuvante nutricional o también a título de producto cosmético.
Por lo tanto, la invención tiene también por objeto composiciones dietéticas, nutricionales o cosméticas que contienen una asociación citada más arriba.
Por otro lado, la presente invención tiene por objeto una asociación sinérgica de (-)-hidroxicitrato y al menos un metal elegido del grupo constituido por los siguientes metales: magnesio, cobre, cobalto, zinc, níquel, selenio, silicio, manganeso, litio y hierro, o (-)-hidroxicitrato y/o al menos una vitamina, en particular, antioxidante, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad cardiovascular, en particular, destinado al tratamiento de una patología inducida por el colesterol.
En condiciones preferentes de realización, el medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad cardiovascular citado más arriba es un medicamento con propiedades antioxidantes de los lípidos.
En condiciones muy particularmente preferentes, el medicamento citado más arriba se destina al tratamiento de las patologías inducidas por la hipercolesterolemia.
Los ejemplos que siguen ilustran la presente solicitud sin por ello limitarla.
Parte experimental 1) Estudio de mortalidad de células humanas epiteliales y de células de músculo liso arterial de la rata
Se ensayaron los efectos antioxidantes del (-)-hidroxicitrato y de distintos minerales según el protocolo descrito por Michiels et al: "A new experimental model to study oxygen toxicity", Arch. Int. Physiol. Biochem. 94 (5), S13-S18, 1986, utilizando hepatocitos de rata, así como células epiteliales humanas y células de músculo liso arterial de rata.
Igualmente, se ensayaron los efectos inhibidores de estos compuestos sobre la proliferación del músculo liso arterial y sobre la acumulación de lípidos intracelulares, utilizando el método descrito por Shrivastava et al en Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 15 (6), páginas 345-350, 1993.
Se ensayaron, respectivamente, los distintos productos con las concentraciones siguientes:
- (-)-hidroxicitrato 0,1 mM
- silicio 0,036 mM
- magnesio 0,1 mM en el medio de cultivo.
Los resultados obtenidos son los siguientes:
1
Se observa por una parte que el (-)-hidroxicitrato sólo no tiene ningún efecto de protección sobre la mortalidad celular. El magnesio solo disminuye muy débilmente esta mortalidad, mientras que la asociación (-)-hidroxicitrato con el magnesio tiene un efecto más protector. El silicio solo o en asociación con el (-)-hidroxicitrato tiene un efecto protector igualmente pronunciado.
Por contra, la asociación (-)-hidroxicitrato, magnesio y silicio disminuye mucho la mortalidad celular (76 \pm 9%), lo que prueba el efecto protector de esta mezcla contra los daños oxidativos.
El (-)-hidroxicitrato es capaz de potencializar fuertemente los efectos de los metales, muy particularmente la asociación de dos metales en forma ionizada o no ionizada.
En lo que se refiere a la acumulación de los lípidos y a la proliferación celular, se observa una potencialización muy importante de los efectos de la asociación de dos minerales, por el (-)-hidroxicitrato.
Estos resultados son en absoluto inesperados.
2) Estudio sobre la muerte de células humanas epiteliales y de células de músculo liso arterial de rata
Se ensayaron los efectos antioxidantes del (-)-hidroxicitrato, de distintas vitaminas y minerales según el protocolo descrito por Michiels et al: "A new experimental model to study oxygen toxicity", ARC and Physial Biochem 94 (5, s13-s18 1986) utilizando hepatocitos de rata, así como células epiteliales humanas y células de músculo liso arterial de la rata.
Se opera tal como se indica en el ensayo anterior.
Se ensayaron las vitaminas con las concentraciones respectivas de:
(-)-hidroxicitrato 0,1 mM
vitamina A (\beta caroteno) 10 mM
vitamina E (\alpha-tocoferol) 60 nM
en solución en el medio de cultivo.
Los resultados obtenidos son los siguientes:
2
Igualmente, en este caso, se observa una potencialización de los efectos de las dos vitaminas separadas, por el
(-)-hidroxicitrato.
En particular, mientras que las vitaminas ensayadas no tienen ningún efecto por si mismas sobre la proliferación celular, la asociación ensayada ve sus efectos potencializados, con respecto a la utilización del (-)-hidroxicitrato solo.
En resumen, estos resultados ponen de manifiesto que el (-)-hidroxicitrato, el magnesio, la vitamina A y la vitamina E solos, tienen poco o nada de efecto frente a la reducción de la muerte celular inducida por los oxidantes, la acumulación intracelular de los lípidos o la proliferación de células de músculo vascular liso, mientras que el silicio tiene un efecto ligeramente protector sobre estos tres parámetros.
Una combinación de (-)-hidroxicitrato bien sea con el magnesio, o bien con el silicio o dos vitaminas potencializó de manera muy señalada estos efectos con notables efectos de protección de las células contra el ataque oxidante así como para reducir la acumulación de lípidos en las células.
El conjunto de los resultados pone de manifiesto que la exposición de las células a los compuestos ((-)-hidroxicitrato, un metal o una vitamina) de manera individual tiene poco o nada de efecto sobre los daños oxidativos o sobre la acumulación lipídica intracelular. Pero la combinación del (-)-hidroxicitrato con metales, por ejemplo sales minerales y/o vitaminas anteriormente citadas tiene un efecto protector muy pronunciado.
Este descubrimiento importante, por efecto de potencialización entre el (-)-hidroxicitrato y los metales, en particular, las sales u óxidos minerales, y las vitaminas, aporta un beneficio no desdeñable en el tratamiento de las patologías cardiovasculares vinculadas a la hipercolesterolemia.
3) Toxicidad
La toxicidad del (-)-hidroxicitrato es superior a 2 g/kg por vía intraperitoneal o superior a 4 g/kg per os hueso en la rata. La de los metales, en particular, en forma de sales o de óxidos minerales (frecuentemente administrados en calidad de oligoelementos) se conoce bien.
Ejemplo 1
Se prepararon comprimidos que responden a la fórmula siguiente:
(-)-hidroxicitrato (principio activo) 300 mg
Gluconato de magnesio 360 mg
Sílice coloidal 7,5 mg
Excipiente c.s. para un comprimido terminado con 1000 mg
(detalle del excipiente: lactosa, almidón, talco y estereato de magnesio)
Ejemplo 2
Se prepararon comprimidos divisibles que responden a la fórmula siguiente:
(-)-hidroxicitrato 150 mg
Vitamina A 5 mg
Vitamina E 75 mg
Excipiente c.s. para un comprimido terminado con 250 mg
(detalle del excipiente: lactosa, almidón, talco y estearato de magnesio)
Ejemplo 3
Se prepararon comprimidos divisibles que responden a la fórmula siguiente:
(-)-hidroxicitrato 375 mg
Gluconato de magnesio 360 mg
Sílice coloidal 7,5 mg
Selenio 40 \mug
Excipiente c.s. para un comprimido divisible terminado con 1200 mg
Ejemplo 4
Se prepararon ampollas bebibles que responden la fórmula siguiente:
(-)-hidroxicitrato 300 mg
Gluconato de magnesio 250 mg
Selenio 40 \mug
Excipiente c.s. para una ampolla terminada con 10 ml
(detalle del excipiente: agua destilada)
Ejemplo 5
Se prepararon sobres para suspensión bebible que responden a la fórmula siguiente:
(-)-hidroxicitrato 500 mg
Gluconato de magnesio 500 mg
Selenio 8 \mug
Excipiente c.s. para un sobre terminado con 5 g
(detalle del excipiente: lactosa)
Ejemplo 6
Se prepararon sobres para suspensión bebibles que responden a la fórmula siguiente:
(-)-hidroxicitrato 250 mg
Gluconato de magnesio 250 mg
Selenio 40 \mug
Excipiente c.s. para un sobre terminado con 5 g
(detalle del excipiente: lactosa)

Claims (12)

1. Asociación sinérgica, caracterizada porque comprende (-)-hidroxicitrato y al menos un metal en forma ionizada o no ionizada, elegido del grupo constituido por los siguientes metales: magnesio, cobre, cobalto, zinc, níquel, selenio, silicio, manganeso, litio y hierro, o (-)-hidroxicitrato y al menos una vitamina.
2. Asociación sinérgica según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende al menos dos metales elegidos del grupo constituido por los siguientes metales: magnesio, cobre, cobalto, zinc, níquel, selenio, silicio, manganeso, litio y hierro.
3. Asociación según la reivindicación 1 ó 2, en forma de una dosis unitaria que comprende al menos 50 mg
(-)-hidroxicitrato.
4. Asociación según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizada porque contiene como metal, magnesio, silicio o magnesio y silicio.
5. Una asociación que contiene (-)-hidroxicitrato y al menos un metal elegido del grupo constituido por los siguientes metales: magnesio, cobre, cobalto, zinc, níquel, selenio, silicio, manganeso, litio y hierro, o (-)-hidroxicitrato y una vitamina, para su utilización en un método de tratamiento terapéutico, curativo o preventivo, del cuerpo humano o animal.
6. Una asociación sinérgica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque contiene ponderalmente, para una parte de (-)-hidroxicitrato, de 0,1 a 2 partes de una sal mineral o de un óxido de un metal o para una parte de (-)-hidroxicitrato, de 0,1 a 1 parte de al menos una vitamina.
7. Utilización del (-)-hidroxicitrato y de al menos un metal elegido del grupo constituido por los metales siguientes: magnesio, cobre, cobalto, zinc, níquel, selenio, silicio, manganeso, litio y hierro, o del (-)-hidroxicitrato y de al menos una vitamina para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad cardiovascular.
8. Utilización según la reivindicación 7, caracterizada porque el medicamento cardiovascular es un medicamento con propiedades antioxidantes de los lípidos.
9. Utilización según la reivindicación 7 ó 8, caracterizada porque el medicamento se destina al tratamiento de una patología inducida por la hipercolesterolemia.
10. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene una asociación tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. Aplicación de una asociación tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, como producto dietético, o nutricional.
12. Aplicación de una asociación tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, como producto cosmético.
ES96400864T 1995-04-28 1996-04-24 Nuevas asociaciones que comprenden (-)hidroxicitratos y que tienen nuevas actividades terapeuticas. Expired - Lifetime ES2208721T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9505146A FR2733418B1 (fr) 1995-04-28 1995-04-28 Nouvelles associations comprenant du (-) hydroxycitrate et presentant notamment de nouvelles activites therapeutiques
FR9505146 1995-04-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2208721T3 true ES2208721T3 (es) 2004-06-16

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