ES2208753T3 - Nuevos usos para las hormonas tiroideas o compuestos del tipo de hormona tiroidea. - Google Patents
Nuevos usos para las hormonas tiroideas o compuestos del tipo de hormona tiroidea.Info
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Abstract
LA INVENCION TRATA DEL USO DE HORMONAS TIROIDEAS Y DE COMPUESTOS DEL TIPO DE LAS HORMONAS TIROIDEAS APLICADOS POR VIA TOPICA, QUE SON LIGANDOS DE UNION AL RECEPTOR, BIEN AGONISTAS O BIEN ANTAGONISTAS, PARA MEJORAR EL ASPECTO DE LA PIEL Y DE LA GRASA SUBCUTANEA SUBYACENTE, Y MEJORAR CIERTOS TRASTORNOS MEDICOS CUANDO SE APLICAN POR VIA TOPICA. ESTOS COMPUESTOS PUEDEN UTILIZARSE PARA TRATAR TRASTORNOS CUTANEOS TALES COMO ESTRIAS, CELULITIS, PIEL RUGOSA, DAÑOS CUTANEOS ACTINICOS, PIEL INTRINSECAMENTE ENVEJECIDA, PIEL FOTODAÑADA, LIQUEN PLANO, ICTIOSIS, ACNE, PSORIASIS, PIEL CON ARRUGAS, Y PARA DISMINUIR EL TAMAÑO Y MEJORAR EL ASPECTO DE LAS CICATRICES CUTANEAS DE LESIONES QUIRURGICAS O PRODUCIDAS DE FORMA NATURAL, Y PARA REDUCIR LA PRODUCCION DE CICATRICES HIPERQUERATOTICAS. ESTAS HORMONAS O ANALOGOS DE HORMONAS TAMBIEN AUMENTARAN LA VELOCIDAD DE EPITELIZACION Y DE PRODUCCION DE COLAGENO. LOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS TIROIDEOS TAMBIEN PUEDEN ESTIMULAR LA DIFERENCIACION Y LA MEJORIA DE PIEL DESDIFERENCIADA EN LESIONES PREMALIGNAS. LOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS TIROIDEOS PUEDEN SER ACTIVOS EN TODOS LOS ORGANISMOS QUE CONTIENEN RECEPTORES PARA LA HORMONA TIROIDEA, DE FORMA NOTABLE EN ANFIBIOS, AVES Y SUJETOS. LA COMBINACION CON RETINOIDES Y GLUCOCORTICOIDES ANALOGOS DE LA VITAMINA D POTENCIARA Y MODIFICARA LOS EFECTOS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS PARA ALCANZAR UN MAYOR BENEFICIO. CUANDO LA HORMONA SE APLICA POR VIA TOPICA, SE EVITAN LOS EFECTOS SECUNDARIOS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS, QUE SE PRODUCEN CUANDO LA HORMONA SE ADMINISTRA POR VIA ORAL Y EVITAN LA UTILIDAD FRENTE A LOS TRASTORNOS ANTERIORES.
Description
Nuevos usos para las hormonas tiroideas o
compuestos del tipo de hormona tiroidea.
La presente invención se refiere a preparaciones
para el cuidado de la piel que contienen hormonas tiroideas,
metabolitos de hormonas tiroideas, derivados de esos compuestos y
otras entidades químicas que se unen al receptor de hormona tiroidea
y al uso de tales composiciones que incluyen corregir anormalidades
cutáneas, mejorar la apariencia de la piel y controlar los depósitos
de grasa subcutánea cuando se aplican a la piel.
Actualmente están disponibles una amplia variedad
de preparaciones para el cuidado de la piel. Existen en la
actualidad varias preparaciones para el tratamiento de la
celulitis, formación de hoyuelos en la piel sobre depósitos de grasa
superficiales en exceso, pero se cree que éstos tienen una eficacia
dudosa. También están disponibles actualmente una amplia variedad
de preparaciones médicamente útiles para la piel, que comprenden,
principalmente, medicamentos tópicos de glucocorticoides y de
retinoides, teniendo ambos diversos efectos secundarios y
utilidades. Existe un número considerable de trastornos de la piel
y enfermedades tales como estrías, celulitis, aspereza cutánea, daño
cutáneo actínico, piel intrínsecamente envejecida, piel fotodañada,
liquen plano, ictiosis, acné, psoriasis, arrugas cutáneas, eczema,
dermatitis seborreica, escleroderma, alteraciones
hiperqueratinizantes, queloides y cicatrices cutáneas.
El eczema (dermatitis) es una inflamación
irritante de las capas superficiales de la piel causada por una
agente externo o por factores endógenos. Los términos dermatitis y
eczema se usan indistintamente.
El tratamiento obvio del eczema es tratar de
evitar los factores que precipitan.
Además, el eczema se trata normalmente con
esteroides de uso tópico tales como la hidrocortisona, el butirato
de clobetasona, la betametasona y el propionato de clobetasol. Los
efectos secundarios del uso de los esteroides, en particular, a
largo plazo, se conocen bien y consisten en la atrofia cutánea, el
riesgo de absorción sistémica del fármaco y los fenómenos de rebote
cuando se retira el fármaco.
Existe la necesidad de mejorar o alternar las
composiciones para el tratamiento de los estados de dermatitis
cutáneas tales como la psoriasis y el eczema. Los nuevos principios
para el tratamiento del eczema en particular, deberían tener como
objetivo reducir la reactividad de las células cutáneas, inhibir la
liberación de citoquinas y mejorar la recuperación de la barrera
epidérmica.
Las hormonas tiroideas estructuralmente similares
triyodotironina (T_{3}) y tiroxina (T_{4}) tiene una amplio
espectro de efectos. En los mamíferos adultos afectan a casi todos
los órganos, al metabolismo de los nutrientes, a la tasa metabólica
basal y al consumo de oxígeno. En los seres humanos, la deficiencia
o el exceso de las hormonas tiroideas circulantes produce los
síndromes bien caracterizados de hipo- e hipertiroidismo. Existen
pequeñas concentraciones de metabolitos de la hormona tiroidea que
son endocrinológicamente activos. Entre estos compuestos están el
ácido tri-yodoacético ("Triac") y el ácido
tri-yodopropiónico
("Tri-prop").
Las hormonas tiroides ejercen muchas de sus
acciones mediante la unión a una familia de receptores proteicos
denominada la familia
C-erb-A. En los seres
humanos, se sabe que esta familia de receptores proteicos comprende
varios miembros, entre los que destacan el receptor tiroideo humano
alfa-1, el receptor tiroideo humano
alfa-2 que une la hormona poco o nada, el receptor
tiroideo humano \beta-1, y el receptor tiroideo
humano \beta-2. Estas proteínas forman parte de
una gran superfamilia de receptores de hormonas esteroideas que
comprenden los receptores de glucocorticoides, los receptores de
ácido retinoico, los receptores de vitamina D y los receptores de la
muda de insectos - los receptores para la ecdisona y las hormonas
juveniles de insectos. Los receptores para las hormonas tiroideas
se encuentran en la piel humana, en los fibroblastos humanos y en
los queratinocitos y además se encuentran en otros tejidos dentro
del cuerpo humano (1).
Además de las hormonas tiroideas naturales, se ha
sintetizado un amplio número de compuestos químicos que se unen al
receptor de hormona tiroidea y que producen efectos similares a la
hormona tiroidea, véase, por ejemplo, el documento US5401772.
Las hormonas tiroideas, en muchos casos, actúan
indirectamente influyendo sobre los efectos de otras hormonas y
tejidos (1). Por ejemplo, en la rata, la administración tiroidea
aumenta la producción de la pituitaria de hormona de crecimiento, lo
que a su vez afecta a la producción hepática de proteínas que
incluyen a la alfa-2 euglobulina. Funcionalmente,
en la rata, la hormona del crecimiento puede actuar como segundo
mensajero para la hormona tiroidea (1). La biología de las hormonas
tiroideas se ha estudiado extensivamente tras su administración
oral, lo que hace que sea difícil de establecer la relación entre
el efecto directo de las hormonas tiroideas y un efecto indirecto
mediado por la modulación de la hormona tiroidea de otros factores
autocrinos, paracrinos o endocrinos.
La administración oral de hormonas tiroideas
influye sobre la biología del tejido conjuntivo de la piel. Cuando
se administran por vía oral, las hormonas tiroideas inducen un
aumento del colágeno soluble en sal neutra y ácido, pero disminuyen
el colágeno insoluble en la piel de las cobayas (2). La producción
de fibronectina se reduce en fibroblastos humanos y también están
disminuidos o sin cambios los glicosamínglicanos de los
fibroblastos, dependiendo de las condiciones experimentales usadas
(3, 4, 5, 7, 7a). La expresión del gen de la queratina para los
genes basales de la queratina celular K5 y K14 y el gen de
diferenciación específica K10 está regulada negativamente por las
hormonas tiroideas (9, 8) en el cultivo de queratinocitos. Estos
efectos se reflejan mediante respuestas similares del cultivo
celular al ácido retinoico (9) o al retinoide Tretinoína (19).
Los estudios histológicos de la piel de
individuos que tienen un exceso de hormona tiroidea muestran un
número incrementado de capas celulares en la piel, reflejado por la
media del número de células epidérmicas, un aumento en el reciclaje
de proteínas con la incorporación de prolina incrementada y
aumentos generalizados en la proliferación epidérmica en
comparación con la piel normal (11). En individuos que tienen
carencia de hormona tiroidea, la piel está atrofiada con la
epidermis más delgada y una disminución en la celularidad. En la
biología de la clínica humana, el exceso de hormona tiroidea lleva
a un alisamiento de la piel y a la pérdida de arrugas, especialmente
sobre la superficie del olecranon (codo).
Las hormonas tiroideas además aceleran la
síntesis de grasa y la lipólisis (ruptura). En ratas que tienen un
exceso de hormona tiroidea ya sea por medios químicos o naturales,
en general, los depósitos de grasa están disminuidos (12, 13),
aunque, en seres humanos, observaciones clínicas del exceso de
hormona tiroidea describen o un aumento o una disminución en el
peso corporal. La síntesis de grasas puede estar aumentada (14,15)
o disminuida (12, 13, 16, 21). Los intentos de utilizar los efectos
del exceso de hormona tiroidea por vía oral para la pérdida de peso
en seres humanos en general, han fallado debido a los severos
efectos secundarios adversos (25, 26).
El compuesto de hormona tiroidea administrado por
vía oral o compuestos del tipo de hormona tiroidea en exceso
respecto a los requerimientos fisiológicos normales o situaciones
médicas que están asociadas a un exceso de hormona tiroidea tales
como la enfermedad de Grave o el bocio nodular tóxico producen una
aceleración del latido cardiaco con fallos cardiacos asociados,
arritmias cardiacas, osteoporosis, aumento de la motilidad
intestinal que produce diarrea, alteraciones psiquiátricas y un
aumento de la tasa metabólica basal. Los intentos de usar hormonas
tiroideas por vía oral para reducir los niveles de lípidos en el
hombre han dado como resultado el aumento de muertes por causas
cardiacas (17).
Los documentos RO76691 y 76692 respectivamente
describen una crema anti-arrugas que comprende una
preparación en crudo de glándulas endocrinas animales, que incluye
a la glándula tiroidea, y un procedimiento para obtener extractos
lipoides a partir de productos secundarios de animales
respectivamente. No se proporcionan datos sobre la eficacia de la
crema antiarrugas y ni siquiera se menciona el contenido de hormona
tiroidea en la crema. En particular, en esas patentes no se sugiere
la eficacia de las composiciones, procedimientos y usos de la
presente invención.
El uso de Triac y de sus sales para reducir la
celulitis se describe en el documento FR2,153,202 (7134447). El
documento FR2197577 (72,30781) describe varios derivados de Triac,
que incluyen los ésteres para hidroxi de éste, que tienen utilidad
para la misma indicación. El documento EP060776 describe la
actividad de un derivado isopropilo de Triac para la misma
indicación. El documento CH642851 (1168/80) describe la utilidad de
una formulación de liposomas de Triac junto con glicosamínglicanos
para reducir la celulitis. El documento GB1354263 también describe
el uso del propio Triac para reducir depósitos de grasa. El
documento GB1400851 se refiere a la síntesis de etil ésteres y
ácidos alquil carboxi derivados de Triac y su uso para reducir la
celulitis en combinación con sanguijuelas, hialuronidasa, proteasas
y lipasa.
Ninguna de las publicaciones anteriores describen
o sugieren la utilidad de los compuestos seleccionados de aquéllos
que se unen al receptor de la hormona tiroidea. No se establece la
relación entre el Triac y las hormonas tiroideas en ninguna de
estas patentes y no se presentan datos que muestren la relación
entre los compuestos mencionados anteriormente con el sistema
endocrino dependiente de hormona tiroidea mediante un efecto
mediado a través del receptor tiroideo humano. De hecho, el
documento F2354101 describe el uso de Triac como un inhibidor de la
fosfodiesterasa y su efecto aumentando el AMP cíclico. Este efecto
sucede sólo en intervalos de dosis de aproximadamente 10^{-4} M
en experimentos in vitro usando adipocitos aislados. En
concierto con este tipo de actividad, la bibliografía de la técnica
anterior reivindica concentraciones efectivas de entidades químicas
para efectos anticelulíticos superiores a 50 mg de Triac o
derivados de Triac por 100 ml de vehículo y, a menudo, entre 100 y
200 mg/100 g de excipiente.
El documento FR96.171 describe la actividad
aceleradora del crecimiento celular tópico y el efecto mitogénico
de la tiroxina (0,001-0,008 mg %) en un vehículo de
éter dietílico de propilen glicol en la piel de rata. No se hace
mención de otros compuestos que tienen actividad de unión al
receptor de hormona tiroidea tales como el Triac o la
Tri-yodotironina u otros compuestos tiromiméticos
conocidos en ese momento (Journal of Medicinal Chemistry, 6, p
554-563, 1963). No se enseña nada concerniente a los
efectos de las entidades que se unen al receptor de hormona
tiroidea sobre la diferenciación epidérmica, la expresión génica o
la queratinización. El documento GB782.745 y 859.546 describen la
utilidad tópica de los compuestos de una clase que solapa
parcialmente con entidades químicas que se unen al receptor de
hormona tiroidea, pero incluye compuestos que incluyen a
L-T-1 que no tiene actividad de
unión al receptor de hormona tiroidea y sólo un pequeño subgrupo de
compuestos que no reconocen el receptor. En estas patentes, no se
reivindican entidades químicas caracterizadas por la unión al
receptor de hormona tiroidea o que tienen una actividad similar a
la hormona tiroidea. El documento US3198702 describe un
procedimiento para tratar quemaduras que comprende la aplicación
tópica de determinados análogos de la tiroxina que son un subgrupo
de la misma clase de compuestos que se reivindican como poseedores
de actividad en los documentos GB782745 y 859546.
Ningún documento de la técnica anterior describe
los efectos diferenciadores sobre la piel y promotores del colágeno
de la hormona tiroidea o de sus análogos.
Según uno de los aspectos de la invención, se
proporciona un tratamiento tópico para la piel según la
reivindicación 1.
Según otro aspecto de la invención se proporciona
el uso de un compuesto de hormona tiroidea o de un compuesto del
tipo de hormona tiroidea según la reivindicación 1 de la presente
invención que presenta la ventaja de que mejora el aspecto de la
piel o normaliza la fisiología de la piel bajo condiciones
fisiopatológicas sin causar los efectos adversos excesivos de la
administración oral de la hormona tiroidea de una manera directa
dependiente de la hormona tiroidea evitando el metabolismo renal y
hepático de la entidad química que se une al receptor de la hormona
tiroidea. En particular, el procedimiento de administración de la
hormona tiroidea y de los compuestos del tipo de la hormona
tiroidea evita el metabolismo hepático y renal de las hormonas, la
circulación en la sangre de las hormonas hacia otros tejidos y la
unión a proteínas transportadoras sanguíneas que pueden alterar su
eficacia.
Para los propósitos de esta invención una
"hormona tiroidea" o un "compuesto del tipo de la hormona
tiroidea", que se usarán de manera intercambiable en la presente
invención, es cualquier entidad química, incluidos péptidos, que se
une, al menos parcialmente, al receptor de hormona tiroidea
TR-\alpha o \beta con una constante de afinidad
química, K_{d}, menor que 1 \muM cuando se prueba en el ensayo
de unión a receptor, descrito por Lavin (27) usando el receptor
hormonal \alpha o \beta puro o sustancialmente puro natural o
recombinante, que contiene el dominio de unión al ligando o
preparaciones que contienen el receptor de hormona tiroidea tales
como núcleos de rata. Tales ligandos pueden considerarse hormonas
cuando tienen efectos agonísticos similares a los de la hormona
natural o pueden considerarse antagonistas cuando los compuestos
antagonizan los efectos de las hormonas naturales. También pueden
existir agonistas/antagonistas parciales. (Los ligandos adecuados
pueden ser agonistas o antagonistas).
Las hormonas tiroideas aplicadas de forma tópica
o los compuestos del tipo de hormona tiroidea usados en las
composiciones y procedimientos de la presente invención son
ventajosos en cuanto a que posibilitan el uso de estos compuestos
químicos para controlar los depósitos de grasa subcutáneos o
dérmicos, para mejorar la apariencia de la piel o normalizar la
fisiología de la piel bajo condiciones fisiopatológicas sin causar
los efectos adversos excesivos de la administración por vía oral de
la hormona tiroidea. En particular, el procedimiento de
administración de la hormona tiroidea y de los compuestos del tipo
de hormona tiroidea evita el metabolismo hepático y renal de las
hormonas, la circulación en la sangre de las hormonas hacia otros
tejidos y la unión a proteínas transportadoras sanguíneas que
pueden alterar su eficacia.
La hormona tiroidea o el compuesto del tipo de
hormona tiroidea está, preferiblemente, en su forma pura, es decir,
no está contaminado con otros compuestos similares.
Al menos uno de los compuestos de hormona
tiroidea o de los compuestos del tipo de hormona tiroidea dichos
pueden seleccionarse a partir de, por ejemplo, uno de los
compuestos de la siguiente lista ilustrativa:
Triyodotironina (T_{3}); L y D
tetrayodotironina-tiroxina (T_{4});
3,3',5'-triyodotironina (T_{3} inversa);
3,3'-diyodotironina; análogos de T_{3} T_{4}
tales como el ácido 3,5,3'-Triyodotiroacético;
ácido 3,5,3'- tetrayodotiroacético;
3,5,3'-triyodo-L-tironina;
metil éster de
3,5,3'-Triyodo-L-tironina;
hidrocloruro de
3,5,3'-Triyodo-L-tironina;
L-tiroxina; hidrocloruro de
L-tiroxina; L-T_{3}; T_{4}Fo;
Tetrac; Triac; Tetraprop; Triprop; T_{4}Bu; T_{3}Bu;
Tiroxamina; Triyodotironamina;
L-3'-T_{1};
L-3'-T_{1},
L-3,5'-T_{2};
L-3,3'-T_{2};
L-3,3',5'-T_{3};
DL-Br_{2}I; L-Br_{2}iPr;
L-Me_{2}I; L-Me_{3};
L-Me_{4}; L-Me_{2}iPr;
DL-IMEI;
I-3,5-Dimetil-3'-isopropiltironina
(DIMIT); DL-BPT_{4}; B-triac;
BP-tetrac; DL-SBT_{3};
DL-SBT_{4}; DL-MBT_{3};
MB-tetrac; T_{2}; T_{2}F; T_{2}Cl; T_{2}Br;
T_{3}; T_{2}Me; T_{2}Et; T_{2}iPr; T_{2}nPr; T_{2}sBu;
T_{2}tBu; T_{2}iBu; T_{2}Phe; T_{2}OH; T_{2}NO_{2};
T_{2}F_{2}; T_{2}Cl_{2}; T_{4}; T_{2}Me_{2};
3,5,3'-tetrayodo-D-tironina;
3,5,3'-Triyodo-D-tironina;
ácido
3,5-diyodo-4-hidroxifenilpropiónico
(DIHPA); ácidos ariloxámicos; ácidos acéticos (arilamino); ácidos
arilpropiónicos; ácidos ariltioacéticos; ácido acético (ariloxi);
3,3'-T_{2}; 3,5-T_{2};
3'-5'-T_{2};
metanol-(5-benziloxi-2-metoxifenil)-(2-metoxipirimidín-5-ilo);
metanol
Benziloxi-2-metoxifenil)-(6-metilpiridín-3-ilo);
metanol
(5-Benziloxi-2-metoxifenil)-(5-bromo-2-metoxipiridin-4-ilo);
metanol
(5-benziloxi-2-metoxifenil)-(2,6-difluoropiridín-3-ilo);
metanol
(5-Benziloxi-2-metoxifenil)-(2-metoxipiridin-4-ilo);
fenol
4-Metoxi-3-[(2-metoxipirimidín-5-il)metilo];
Bromuro
5-Benziloxi-2-metoxibenzilo;
acetonitrilo-(5-Benziloxi-2-metoxifenil)-(6-cloropiridazín-3-ilo);
anisol
4-Benziloxi-2-[2-metoxitiazol-5-il)metilo);
6-[(5-Hidroxi-2-metoxifenil)metil]tiazol-2-(3H);
etil ésteres de
3'-Heteroarilmetil-4'-)-metil-3,5-dinitro-N-trifluoro-acetil-L-tironina;
etil ésteres de
3'-heteroarilmetil-3,5-di-yodo-4')
-metil-N-trifluoro-acetil-L-tironina;
análogos 3'-heteroarilmetilos de la
3,3',5-tri-yodo-L-tironina
(T_{3}); derivados sustituidos en 3' de la hormona tiroidea
3,3',5'-triyodo-L-tironina
(T_{3}); ácido
\alpha-metil-3,5,3'-triyodotiroacético;
ácido
\alpha-metil-3,5,3'-triyodotiropropiónico
y ácido
\alpha-metil-3,5,3'5'-tetrayodotiropropiónico;
análogos con enlaces metilén- y carbonilo de tironinas yodadas o
ácidos tiroacéticos, o benzofuranos yodados; hidrocloruro de metanol
3,5-diyodo-4-(2-N,N-dietilamínetoxi)fenil-(2-butilbenzofur-3-ilo);
benzofurano
2-n-butil-3-(3,5-diyodo-4-carboximetoxi-benzoilo);
benzofurano
2-metil-3-(3,5-diyodo-4-carboximetoxi-benzilo);
hidrocloruro de benzofenona
[4'-hidroxi-3'-yodo-3,5
diyodo-4-(2-N,N-dimetilamino-(etoxi);
benzofurano
2-butil-3-(3-yodo-4-hidroxibenzoilo);
difenilmetano 4'4-dihidroxi
3'3,5-triyodo; hidrocloruro de metanol
3,5-diyodo-4-(2-N,N-dietilaminoetoxi)fenil-2-butilbenzofur-3-ilo);
hidrocloruro de benzofurano
2-metil-3-(3,5-diyodo-4-(2-N,N-dietilamino-etoxi)-benzoilo);
benzofurano
2-n-butil-3-(3,5-diyodo-4-carboximetoxi-benzoilo);
benzofurano
2-metil-3-(3,5-diyodo-4-hidroxi-benzoilo);
benzofurano
2-metil-3-(3,5-diyodo-4-carboximetoxi-benzilo);
hidrocloruro de benzofenona
4'-hidroxi-3'-yodo-3,5
diyodo-4-(2-N,N-dimetilamino-etoxi);
benzofurano
2-butil-3-(3-yodo-4-hidroxibenzoilo);
3,5-dietil, 3'-isopropil tironina
(DIET);
4',4-dihidroxi-3'3,5-triyododifenilmetan;
e IpTA_{2} (áido 3,5 diyodo-3'isopropil
tiroacético) y sales y derivados farmacológicamente aceptables,
tales como metabolitos e isómeros efectivos de éstos.
Otros compuestos de tipo hormona tiroidea
adecuados, se describen, por ejemplo, en los documentos US5284971,
US5401772, US3649679, US3357887, US412579, US4168385, US5179097,
EP0580550, EPO18351 y en H.A. Selenkow y S.P. Asper. Jr., Physiol.
Rev. 35 426 (1955); C. S. Pitman y J.a. Pitman en Handbook of
Physiology, Sección 7: Endocrinology, Vol. 3, R.O. Greep y E.B.
Astwood. Eds., Thyroid American Physiological Society, Washington
D.C., 1974, pág. 233; 233; E. C. Jorgensen, Pharm. Ther. B, 2, 661
(1976); y en E.C. Jorgensen, "Thyroid Hormones and Analogs. II.
Structure-Activity Relationships", en Hormonal
Proteins and Peptides, Vol. 6. Thyroid Hormones, C- H. Li, Ed.,
Academic, New York, 1978, pág. 108.
La elección de otros compuestos de tipo hormona
tiroidea adecuados para el uso en composiciones y procedimientos de
la presente invención está al alcance de trabajadores expertos.
Preferiblemente, la composición está en forma de
crema aunque se contemplan otras formas de preparación que pueden
aplicarse a la piel sin esfuerzo, tales como lociones,
vaporizadores tópicos, liposomas, soluciones o emulsiones.
Preferiblemente la composición incluye agentes adecuados que
intensifican la penetración epidérmica.
Preferiblemente la composición comprende una
concentración 5x10^{8} veces o menos la constante de disociación
del receptor, K_{d} de ésta al menos de un compuesto de hormona
tiroidea o de un compuesto del tipo de hormona tiroidea.
Preferiblemente la composición se usa para proporcionar una
cantidad efectiva de hormona tiroidea o de compuesto de tipo
hormona tiroidea que generalmente varía entre 500 mg/m^{2} y 0,1
mg/m^{2} en una o más aplicaciones, preferiblemente 250
mg/m^{2} por día en una o más aplicaciones.
La concentración efectiva dependerá de factores
tales como el metabolismo del compuesto y su coeficiente de
partición octanol/agua efectivo y lo que pueda determinarse
prontamente por el destinatario experto. La composición de la
invención puede también incluir otros ingredientes tales como
Vitamina D, glucocorticoides y retinoides o análogos de éstos para
potenciar y modificar los efectos de la hormona tiroidea o del
compuesto de tipo hormona tiroidea para aumentar el beneficio. En
particular, cuando la composición se formula para actividad
lipolítica, puede contener derivados de hierbas medicinales tales
como la Gotu Kola (Centella asiatica), Cola nitada,
Biznaga (Amni visnaga), nuez de cola, Camellia
suiensis, Guavana, clavo, café. La composición puede incluir
también BHT (tolueno hidroxi butilado) o BHA (anisol hidroxi
butilado) como impedimento para que el fenol disminuya la
descomposición del yodo o sustancias. Además, la composición puede
incluir compuestos que faciliten el paso de la hormona tiroidea a
través de la piel y compuestos que actúan como pantallas solares
tales como PABA. Preferiblemente, la composición también incluye un
antioxidante adecuado tal como Tinuvin P o BHA. La elección de
tales compuestos está al alcance del destinatario experto. Véase,
por ejemplo, Hermens W. A. J. J Pharmaceutisch Weekblad Scientific
Edition 14(4A)1992.
Preferiblemente, la hormona tiroidea o el
compuesto de tipo hormona tiroidea no está halogenado ya que dichos
compuestos son menos propensos a la fotodescomposición. La base
farmacológicamente aceptable es preferiblemente una emulsión de
aceite en agua o una solución alcohólica con glicerol.
De lo dicho al menos un compuesto de hormona
tiroidea está preferiblemente al menos parcialmente diluido en un
disolvente. El disolvente es preferiblemente un disolvente orgánico
seleccionado a partir de isopropanol, isopropanol y agua, etanol y
soluciones de etanol y agua que contienen al menos 20% de
alcohol.
Según un aspecto más de la invención, se
proporciona un envase de dosis unitaria que contiene una única dosis
de la composición de acuerdo con el primer aspecto de la
invención.
Preferiblemente, la composición se aplica dos
veces al día cada tres días.
Según un aspecto más de la invención, se
proporciona un procedimiento para reducir los depósitos de grasa
cutáneos o subcutáneos en un sujeto, comprendiendo el procedimiento
las etapas de:
proporcionar una composición de acuerdo con el
primer aspecto de la invención; y
aplicación de dicha composición a la piel del
sujeto en la vecindad de los depósitos que se han de tratar.
En una forma de realización preferida, los
depósitos de grasa causan celulitis.
Preferiblemente, la composición se aplica a la
piel dos veces al día cada tres días.
Preferiblemente, el sujeto es un mamífero, más
preferiblemente, un ser humano. Las hormonas tiroideas y el
compuesto de tipo hormona tiroidea pueden activarse en todos los
organismos que contienen receptores de hormona tiroidea,
notablemente anfibios, pájaros y mamíferos.
Según otro aspecto de la invención se proporciona
el uso de una hormona tiroidea o de un compuesto de tipo tiroideo en
la preparación de una composición para la aplicación tópica a la
piel de un sujeto con el fin de mejorar el estado de esa piel o de
reducir los depósitos de grasa cutáneos o subcutáneos.
Las composiciones de acuerdo con la invención y
los procedimientos para su uso se describirán ahora mediante el
ejemplo solo, o en referencia a las figuras adjuntas, Figura nº
1-8.
La Fig. 1 es una gráfica que muestra el efecto
comparativo de la betametasona y el Triac en el modelo
Skin-2;
La Fig. 2 es una gráfica que muestra el efecto
comparativo de la vitamina D3 y el Triac en el modelo
Skin-2;
La Fig. 3 es una gráfica que muestra el efecto
comparativo del ácido retinoico y el Triac en el modelo
Skin-2;
La Fig. 4 es una gráfica que muestra el efecto
del ácido retinoico en el modelo Skin-2 en tres
estudios;
La Fig. 5 es un gráfico que muestra el efecto
comparativo del Triac en el modelo Skin-2 en tres
estudios;
La Fig. 6 es una fotografía del área de la
cintura y la cadera de un voluntario sobre la que se ha aplicado una
composición de la invención a los lados izquierdo y derecho de la
línea dibujada debajo que enfatiza los efectos adelgazantes de la
composición;
La Fig. 7 es una fotografía del área de la
cintura y la cadera de un voluntario sobre la que se ha aplicado una
composición de la invención al lado derecho de la línea dibujada
debajo que enfatiza los efectos adelgazantes de la composición;
y
La Fig. 8 es una fotografía del área de la
cintura y la cadera de un voluntario sobre la que se ha aplicado una
composición de la invención al lado derecho de la línea dibujada
debajo que enfatiza los efectos adelgazantes de la composición.
Regulación de los genes epidérmicos que regulan
la producción de colágeno y promueven la diferenciación
epidérmica.
La diferenciación terminal de la capa epidérmica
de la piel se piensa que está relacionada, al menos en parte, con la
actividad de la transglutaminasa K y la producción de cubiertas
córneas (Febs Letter 258 pág. 35-38, 1989, y J.
Invest. Derm. 90 pág. 472). Se piensa que la capacidad del un
retinoide para regular a la baja la transglutaminasa K en células
cultivadas es un indicador de su capacidad para tratar de forma
efectiva la psoriasis (documento EP00465343). Se piensa que el TGF
beta 1 y 2 promueven la diferenciación terminal e inhiben la
proliferación celular basal (Fuchs E. J. Cell. Biol. 111 pág.2807).
Los queratinocitos producen una proteasa, la enzima del estrato
córneo quimotríptico, SCCE, y se piensa que promueve el
desprendimiento de las células de la piel en la capa superior
granular de la epidermis y que estás relacionada con la
diferenciación epodérmica (Eguirud y col., ACTE DERM Venereol. Vol.
73 pág. 181-184 1993; Sondell y col., J. Invest.
Derm. 1 pág. 95). Los efectos del ácido retinoico sobre los
queratinocitos de la piel en cultivo reflejan una disminución en los
marcadores de diferenciación y cambios variables en las queratinas 6
y 16 que, además, reducen la transglutaminasa K in vitro.
Estos marcadores, las queratinas y la transglutaminasa K, se
consideran medidas in vitro de la potencia farmacológica y
utilidad de los análogos del ácido retinoico (Kopan y Fuchs, J. Cell
Biol. 105 pág. 427-440, 1987 y Griffiths y col., Br
J Derm 1992, 127 supl. 4 pág. 21). Sin embargo, paradójicamente, los
retinoides son activos contra las desórdenes hiperproliferativos y
aumentan los marcadores de diferenciación queratina 1 y 10, y
transglutaminasa K in vivo tras su aplicación tópica
(Griffiths y col., Br J Derm 1992, 127 supl. 4 pág. 21). En
queratinocitos en cultivo, la hormona tiroidea reduce los genes de
queratina K5, K14 y K10 (6, 10). No se ha informado previamente de
la modulación que ejerce la hormona tiroidea sobre el gen de
queratina 1.
La producción de colágeno en la piel ocurre a
partir de una variedad de genes de colágeno con los genes más
estudiados procolágeno A-1 y A-3. En
la piel tratada con glucocorticoides (7) y en la piel fotodañada
(24) se reduce el colágeno. Se piensa que una sobreproducción de
colágeno en el estado hiperproliferativo puede contribuir a la
producción de cicatrices queloides. Además, CTGF, un péptido de tipo
PDGF (PDGF-L) que se produce en respuesta al TGF
beta-1, parece estar presente en cantidades
aumentadas en desórdenes fibróticos tales como el escleroderma. En
fibroblastos humanos en cultivo, la administración de hormona
tiroidea reduce la producción de colágeno (de Rycker y col., FEBS
Lett, vol 174 pág. 34-37 1984).
No existe un modelo de piel humana aceptado
universalmente. Una nueva piel humana sintética, el modelo
Skin-2 ZK1301 (Advanced Tissue Sciences, La Jolla
(USA)) se compone de un cultivo tridimensional de piel humana que
consiste en una capa de fibroblastos dérmicos y queratinocitos de
prepucio humano que pueden cultivarse con una interfase
aire-queratinocito para promover la diferenciación
normal y la cornificación del modelo de piel. El modelo
Skin-2 está ampliamente aceptado como un modelo
in vitro para valorar la toxicidad cutánea. Dicho modelo
tiene las siguientes ventajas:
1) Los queratinocitos se diferencian de una
manera muy similar a su estado in vivo. Un epitelio
multiestratificado con todos los marcadores y propiedades de tales
formas epiteliales. Esto nunca sucede en el cultivo típico de
queratinocitos.
2) La presencia de los fibroblastos permite la
detección de los marcadores de fibroblastos que incluyen al
colágeno. La interacción entre queratinocitos y fibroblastos que
ocurre in vivo es también mimetizada en el modelo SKIN^{2},
que permite el funcionamiento paracrino de los tipos celulares.
Demostramos la capacidad de múltiples ligandos del receptor de
hormona tiroidea y de varios compuestos modelo útiles
terapéuticamente que incluyen el ácido retinoico para alterar la
producción de ARNm de una variedad de genes presentes en los
fibroblastos y queratinocitos presentes en el modelo
Skin-2.
Lo siguiente, fueron los componentes de los kits
de Skin^{2}:tejidos cutáneos de 9x9 mm sobre agarosa, placas de 6
pocillos, inserciones Millicell. Se incluyen también dos medios
basados en el medio de Dulbecco de modificación del medio de Eagle:
Medio de mantenimiento (que contiene 5% de suero de ternera fetal)
y medio de ensayo libre de suero.
Lo siguiente se obtiene de otras fuentes: suero
de ternera fetal "stripped" (Samuels, H. y col., Endocrinology
105, pág.80-85, 1979) y todas las sustancias a
ensayar fueron de Karo Bio AB. El ácido retinoico todo trans, la
vitamina D3 1,25-(OH)_{2} y la betametasona se obtuvieron
de Sigma Chemicals (Stockholm). Tras su llegada los tejidos
cutáneos se situaron con la cara dérmica hacia abajo en el centro de
un Millicell en una placa de 6 pocillos que contenía medio de
mantenimiento precalentado. Los tejidos se incubaron a 37ºC en una
atmósfera de 5% de CO_{2} en el aire. Después de 24 h se cambió el
medio de mantenimiento.
Después de otras 24 h se retiró el medio de
mantenimiento y se sustituyó por medio de ensayo libre de suero que
contenía 5% de suero de ternera fetal "stripped". Se añadieron
las sustancias 1h después de que el medio se cambiase y los tejidos
se incubaron durante 10 ó 48 h en presencia de las sustancias. El
medio y las sustancias se cambiaron después de 24 h de incubación.
Las células se cultivaron en una interfase
aire-líquido. Al final del periodo de 48 h de
incubación se mezclaron dos tejidos en un tubo de centrifugación de
plástico estéril. El tejido se congeló rápidamente en hielo sólido
(-60ºC) y se almacenó a -70ºC hasta su uso. Se incluyeron muestras
duplicadas por cada tratamiento.
Se extrajo el ARN total de las muestras de
Skin^{2} y de biopsias de piel humana usando Ultraspec II
(Biotecx Laboratories, Inc., Houston, TX). Se añadió un ml de
Ultraspec II a cada muestra que se homogeneizó usando un Polytron
2x20 s en la posición 6. El ARN total se extrajo según el protocolo
proporcionado por el fabricante. La cantidad de ARN se cuantificó
midiendo la absorbancia a 260 nm. El cociente A260/A280 del ARN
extraído estuvo, generalmente, entre 1,75 y 2,0. Se hizo la
transcripción inversa de 3 \mug de ARN a ADNc en una mezcla de 30
\mul que contenía Tris-HCl 50 mM (pH 8,3), KCl 75
mM, MgCl_{2} 3 mM, ditiotreitol 10 mM, 0,5 mM de cada dNTP, 200 U
de la transcriptasa inversa M-MLV (Life
Technologies),25 U de inhibidor de RNasa placentario (Boehringer
Mannheim) y oligo d(T) como cebador. Después de incubar a
37ºC durante 60 min, la reacción se paró con calor a 75ºC durante
10 min y la mezcla se almacenó a -70ºC hasta que se realizó la
amplificaicón del ADNc.
Inmediatamente antes de su uso, se preparó la
siguiente mezcla de PCR (24 \mul): Tris-HCl 10 mM
(pH 8,3), KCl 50 mM, MgCl_{2} 1,5 mM, 200 \muM de cada dNTP,
0,5 \muM de cebadores (véase la Tabla 1) y 0,5 U de Taq polimerasa
apta para PCR (Life Technologies). Los tubos se situaron en un
termociclador (Perkin-Elmer) programado como sigue:
(a) 90ºC durante 90 s; (b) número de ciclos variable (véase la Tabla
1) de las siguientes etapas secuenciales: 60 s a 94ºC, 75 s a
temperatura de hibridación (véase la Tabla 1), 90 s a 72ºC; y (c) 7
min a 72ºC.
Después de mezclar 7,5 \mul de los productos de
la PCR con 2 \mul de tampón de carga, las muestras se separaron
mediante electroforesis en un gel de 1,2% de agarosa que contenía
bromuro de etidio y se visualizaron mediante transiluminación UV.
Los geles se grabaron mediante "videoprint".
La cantidad de producto se estimó en el
"videopoint" o directamente sobre el gel. La cantidad de
tránscritos en cada carril se comparó con dos muestras controles
que se corrieron en paralelo.
La expresión de determinados genes no se moduló
mediante los compuestos analizados y así, estos genes no se
seleccionaron como marcadores en experimentos posteriores.
Clave
IL-6
interleucina-6, IL-8
interleucina-8, ICAM-1 molécula de
adhesión intercelular-1, TGF \beta factor de
crecimiento transformante, SCCE enzima quimotríptica del estrato
córneo, TG_{k} transglutaminasa del queratinocito, CTGF factor de
crecimiento del tejido conjuntivo, ThR receptor de la hormona
tiroidea, CRBP proteína de unión al retinol celular, CRABP II
proteína de unión al ácido retinoico celular, RAR receptor de ácido
retinoico, RXR receptor de retinoide X (receptor
9-cis-RA ), VDR receptor de vitamina
D_{3}, GAPDH deshidrogenasa del
gliceraldehido-3-fosfato.
El efecto de una hormona tiroidea, el ácido
tri-yodoacético (Triac), inicialmente se estudió y
se comparó con los compuestos médicamente útiles conocidos que
afectan a la fisiología epidérmica. Estos fármacos fueron ácido
retinoico, betametasona y vitamina D3 1, 25 OH. Los resultados
semicuantitativos se muestran en la Tabla 2 y las comparaciones
entre el Triac y los otros fármacos se muestran en la fig. 1,
(betametasona), Fig. 2 (Vit D3) y Fig. 3 (ácido retinoico todo
trans). El Triac, a la concentración 50 nM, aproximadamente 1000
veces su constante de afinidad por el receptor, parece reducir
notablemente la queratina 1 y 10, la transglutaminasa K y el SCCE.
El Triac también acentuó marcadamente el colágeno
A-1 y 3A-1, junto con los
tránscritos de TGF-beta-2. En
comparación con la betametasona, el Triac aumenta la producción de
colágeno y de TGF-beta-2, pero no
inhibe fuertemente la IL-6. Los hallazgos para la
queratina son similares. En comparación con el Triac, la Vit
D-3 no inhibe la transcripción de los genes de
queratina o de SCCE o de transglutaminasa K, pero el efecto sobre
los genes de colágeno es similar. El ácido retinoico y el Triac
parecen muy similares con la excepción solamente de SCCE y CRAB PII.
A una concentración superior, 1 \muMolar, Triac continua
mostrando los mismos efectos aunque la respuesta del colágeno y de
la queratina está algo reducida. Es un hallazgo sorprendente de la
presente invención que dosis bajas de compuestos de hormona tiroidea
son dermatológicamente efectivos.
Estos resultados coinciden con los resultados
conocidos para estos fármacos en otros sistemas modelo. Por
ejemplo, la Vitamina D-3 no se sabe que afecte a la
queratinización de queratinocitos cultivados. La betametasona
reduce el colágeno epidérmico. El ácido retinoico se sabe que
disminuye la transglutaminasa K y las queratinas 1 y 10 en cultivo.
Estos resultados, por lo tanto, sugieren que el Triac debería tener
propiedades similares a estas otras clases de fármacos médicamente
importantes. De hecho, una combinación de hormona tiroidea con un
glucocorticoide debería evitar la pérdida de colágeno asociada con
la aplicación de esteroides y añadir un efecto antiinflamatorio no
observado con un compuesto tiroideo.
Los resultados de tres experimentos con Triac a
una dosis de 50 nM y con ácido retinoico a una dosis de 1
\muMolar se muestran mediante comparación en las figuras 4 y 5.
Las dos hormonas parecen muy similares, pero pueden diferenciarse
por la ausencia de inhibición de SCCE por el RA en este modelo, y
la modesta caída en los tránscritos de la proteína de unión a
retinoide CRAB PII inducida por el Triac. Ambos compuestos inhiben
la queratina 1 y, de forma más modesta, la queratina 10, aumentan
TGF-beta-2, CTGF, colágeno e
inhiben la transglutaminasa K.
A continuación se probó un grupo de compuestos
que se unen al receptor de hormona tiroidea en este modelo. Ocho
compuestos diferentes que abarcan un intervalo de estructuras
distintas, que incluyen compuestos no halogenados y compuestos que
contienen bromo en lugar de yodo, todos los cuáles se unen al
receptor, se ensayaron en el sistema Skin-2. Un
compuesto, L-T-1, como se describe
en los documentos GB7822745, GB859546 y US3198702 como parte de una
familia de moléculas que tienen utilidad tópica, que se unen muy
débilmente al receptor incluso a la concentración probada 10
micromolar. La Tabla 3 muestra los resultados para estos compuestos
junto con si Ki (afinidad de unión) para el receptor de hormona
tiroidea humano y la concentración probada del compuesto químico.
Las afinidades para el rector tiroideo humano
alfa-1 fueron similares. De nuevo, se vio una
reducción en los tránscritos de queratina 1 (8/8compuestos),
queratina 10 (5/8) y transglutaminasa k (4/8), junto con el
incremento del colágeno a-1 (7/8) y colágeno 3a
(6/8) y del CTGF (7/8). Para la mayor parte, se observó una
inhibición de SCCE, aunque en algunos casos mostraron un muy modesto
cambio por algunos compuestos. El compuesto
(L-T-1), que no se unió al receptor
endógeno, no mostró inhibición de la queratina 1 o 10, un efecto
positivo sobre la transglutaminasa K y el SCCE que no se opone a la
respuesta tiroidea y a la respuesta del ácido retinoico, y
solamente efectos modestos sobre el colágeno.
Determinados compuestos, notablemente el
compuesto número 5 mostró una selectividad relativa para las
respuestas de la queratina 1, la transglutaminasa K y el SCCE sobre
las respuestas de colágeno. Por lo tanto, parece probable que alguno
de estos compuestos muestre una eficacia relativa más contundente
sobre la regulación de la diferenciación epidérmica que la
producción de colágeno y efectos potenciales sobre la curación de
heridas o la mejora de los estados dérmicos caracterizados por piel
deficiente en colágeno.
Aunque los efectos sobre estos compuestos
tiroideos como un grupo refleja cambios específicos y reproducibles
en los tránscritos de genes relacionados epidérmicamente que
afectan a la diferenciación, la dirección in vitro de la
respuesta para SCCE, transglutaminas K y queratina 1, es lo opuesto
de lo que podría considerarse terapéuticamente útil. Debido a que
se ven resultados similares para el ácido retinoico (Koppam y col.;
Griffiths y col, supra), estas dos entidades son, por lo
tanto, muy similares en sus efectos. Sorprendentemente la respuesta
de colágeno a la hormona tiroidea fue lo contrario de lo descrito
en la bibliografía (de Ryk y col., supra). Debido a los
efectos paradójicamente opuestos de los retinoides sobre proteínas
y genes relacionados con la piel cuando se administra in
vitro comparado con el ensayo in vivo, y la utilidad
concomitante médicamente beneficiosa de los retinoides, se consideró
que la regulación tiroidea estaría sometida a la misma paradoja por
lo que el Triac se probó en voluntarios humanos.
Tres adultos varones de un intervalo de edad de
37 a 46 años fueron tratados tópicamente con una crema que contiene
200 mg/100 ml o 20 mg/100 ml de Triac. La crema se aplicó en
cantidad suficiente para cubrir sólo un área de 6 cm^{2}
aproximadamente sobre las nalgas. Un área de tamaño similar en el
lado contralateral, tratada con una crema dermatológicamente útil,
sirvió como control. Tras la aplicación, las áreas se cubrieron con
Tegaderm (3M) para prevenir la pérdida de la crema y favorecer la
penetración. Las áreas control y tratadas con Triac se biopsiaron
transcurridas 96h de este tratamiento único. El grado de eritema de
cada sujeto se juzgó en una escala subjetiva de 1 a 4. La epidermis
y la dermis papilar del control y de la piel tratada se obtuvieron
manualmente cortando superficialmente con una cuchilla tras
anestesia de 1% de lidocaína. Se obtuvieron dos piezas de tejido de
medidas 2 x 2 cm y aproximadamente 0,2 mm de grosor para la
preparación de ARN. El tejido se congeló rápidamente en hielo sólido
(-60ºC) y se almacenó a -70ºC hasta su uso.
Se analizaron un gran número de tránscritos en
tres sujetos varones y los resultados se muestran en la tabla 4. El
cambio en la transcripción de los genes para SCCE, queratina 1 y 10
y tranglutaminasa K esta vez fue inesperadamente positivo, lo
opuesto a lo que se encontró en el ensayo in vitro. Estos
cambios reflejan un aumento en los marcadores de diferenciación y
sugieren un cambio a un estado más diferenciado terminalmente. El
efecto sobre el colágeno y CTGF permanece igual in vivo e
in vitro cuando se usa el modelo Skin-2. Por
lo tanto, al menos para los productos génicos que están
relacionados con la diferenciación epidérmica, la respuesta in
vitro es opuesta a la respuesta in vivo, se ha observado un
hallazgo idéntico para compuestos retinoides médicamente
importantes. Además, el aumento inesperado en la formación de
colágeno sugiere la utilidad para ayudar a reconstruir la piel
humana adulta fotodañada (Talwar y col., J. Inv. Derm, 105 pág.
285-290, 1995).
Triac (ácido tri yodo tiroideo acético) o DIMIT
(dimetil isopropil tironina) o ésteres y éteres de éstos se
mezclaron en una concentración de intervalo 10 000 000 veces
K_{dis} a 1000 veces K_{dis}, de 100 micromolar a 1 nanomolar,
en una base farmacológicamente adecuada, tal como Johnson and
Johnson Purpose^{TM} o loción cutánea Curity^{TM} y se
aplicaron a ratones sin pelo de la cepa SKH/hr 1 durante 8 semanas.
Se obtuvieron biopsias por punción y se hicieron medidas con
ultrasonidos de la piel usando un sonicador 10 MHz
B-mode (18). En comparación con los animales
control, los animales tratados con hormona tiroidea tienen un
aumento en el grosor del área epidérmica y una ligera reducción en
la zona dérmica de la piel. Se halló un aumento de la celularidad
en las capas celulares epidérmicas, con una reducción en la
regularidad del modelo de red.
Las heridas se produjeron en ratas y conejos como
se describe en (19). La fuerza tensil de las heridas se determinó a
cinco, diez y veinte días y la formación de colágeno en la herida
se determinó por electroforesis en gel-SDS (20, 22,
23, 24). La curación de heridas además se midió mediante
ultrasonidos de modo bidimensional A y B. Las heridas a las que se
les aplica la hormona tiroidea tienen un aumento en la fuerza
tensil y se cierran más rápidamente. Las medidas por ultrasonidos
describen una granulación base más rápida y un cierre de la herida
más rápido.
Los ratones sin pelo SKH-1 se
irradiaron con UV-B según lo expuesto en (22).
Después de 12 semanas de irradiación, se produjeron arrugas
significativas. Los ratones fueron tratados con una crema que
contiene la hormona tiroidea Triac durante un periodo de tiempo de
16 semanas tras la irradiación. El grado de apariencia de las
arrugas de los ratones irradiados se comparó con los no tratados,
animales irradiados a los que no se les aplicó una base farmacéutica
apropiada. La composición de la invención que contiene la hormona
tiroidea produce una reducción significativa en el patrón de arrugas
de los animales y un aumento en el colágeno cutáneo.
Los compuestos tiroideos T-3
inverso, T-3 y Triac se disolvieron en 70% de
isopropanol-agua a una concentración de 0,5 a 7
mg/ml^{-1}.
Un ungüento hidrófilo (USP) o
no-USP (marca Fougera) que consiste en una emulsión
de aceite en agua con modificadores de ácidos grasos adecuados en
cantidades entre 30 ml y 100 ml se situó en un recipiente agitador
adecuado. Los compuestos tiroideos disueltos se vaporizaron sobre
la superficie de la crema y se mezclaron manualmente o, con un
agitador mecánico, durante varios minutos para producir una mezcla
completa. Para ajustar las variaciones entre lote y lote en el
ungüento base, se añadió agua o isopropanol en cantidades de hasta
el 20% del volumen para producir una mezcla que fuera agradable al
tacto y fácil de aplicar a la piel. Se probaron otros disolventes
para la disolución tales como isopropanol/agua, etanol o
etanol/agua.
La crema se aplicó diariamente, dos veces al día
o hasta cada tres días, a varias partes del cuerpo. El ejercicio,
especialmente de la parte analizada, mediante baile o suave
calistenia que produce aumento de calor y flujo sanguíneo al área,
pareció acelerar los efectos de la crema.
Se aplicó de forma separada Triac,
T-3 y T-3 inversa a la nalga
derecha. Un observador advirtió una reducción en el volumen total
de las nalgas y una elevación del pliegue muslo posterior del
glúteo de ½ a 1 cm. Los resultados se advirtieron después de 10
días de aplicación. Las medidas del perímetro de la cadera mostraron
un aumento de 0,75 en el perímetro después de 7 días de haber
cesado la aplicación.
Se aplicó de forma separada Triac y
T-3 al muslo derecho de un sujeto durante dos
periodos de 3 semanas.
El perímetro del muslo derecho se midió 5 cm
entre el pliegue del glúteo reducido, comparado con el muslo
izquierdo sin tratar como control,
Comienzo: el muslo derecho medía 49 cm; el muslo
izquierdo medía 47,5 cm. Después de 20 días de tratamiento con
T_{3} el muslo derecho midió 18,75 pulgadas; el muslo izquierdo
midió 18,5 pulgadas,
La crema de Triac se aplicó entonces al muslo
derecho. Después de tres semanas las medidas de ambos muslos fueron
iguales.
Hubo una reducción de una libra de peso corporal
durante este periodo.
La crema Triac. Prueba 1: aplicada durante dos
semanas al lado derecho.
La observación muestra una reducción en el tamaño
de los depósitos de grasa. La mediada de la piel plegada del lado
derecho al lado izquierdo mostró: R 5,75 cm y L7,5 cm. La
aplicación cesó durante dos semanas y se restableció con crema
T-3 inversa. Aparecieron efectos similares después
de diez días. Se tomaron fotografías de estas áreas (Véase Fig.
6).
La crema de Triac se aplicó a la cresta
suprailíaca derecha y al área abdominal derecha.
Las medidas iniciales: cintura 28 pulgadas,
caderas medidas una pulgada por debajo del ombligo, 36
pulgadas.
Después de dos semanas: cintura 27'' pulgadas,
caderas medidas una pulgada por debajo del ombligo 35,25
pulgadas.
Después de 10 días más: cintura 27,5'' pulgadas,
caderas medidas una pulgada por debajo del ombligo 34 pulgadas.
Hubo una pérdida de peso corporal de
aproximadamente dos libras durante un periodo de ocho semanas.
\newpage
Se tomaron fotografías de estas áreas como se
describe a continuación. Las ropas se ajustaban de forma apreciable
más fácilmente y la apariencia de la grasa reducida se advierte
fácilmente por otros observadores.
Véanse Figs. 6 y 7.
La Fig. 6 muestra el resultado de la aplicación
de Triac y posteriormente la crema T_{3} diariamente al lado
derecho solamente. La aplicación de la crema de Triac continuó
durante 3,5 semanas y entonces se paró durante 1-2
semanas y luego la crema T_{3} se aplicó diariamente durante 10
días. La crema T_{3} se aplicó diariamente a ambos lados durante
7 días y luego al lado derecho solamente durante 3 días más.
La Fig. 7 muestra el resultado de la aplicación
de la crema de Triac sobre el lado derecho de un voluntario
diariamente durante 3 semanas.
La Fig. 8 muestra el efecto de la aplicación de
la crema T_{3} al lado derecho de un voluntario durante 3
semanas.
El tamaño de la glándula tiroidea y la tasa de
pulso radial se midieron bimensualmente. No se observaron cambios.
No se observaron pérdida de cabello, dolor abdominal, arritmia
cardiaca o diarrea. No se advirtieron cambios en la piel
subyacente.
La composición de la presente invención puede ser
convenientemente suministrada en un envase de dosis unitaria que
comprende un recipiente de plástico que puede, por ejemplo, ser una
ampolla o moldeado con aire o inyectado, junto con un envoltorio de
plástico o de papel de aluminio, el envase que contenga una dosis
unitaria de la composición.
Pacientes con psoriasis multilateral
caracterizada se sometieron a un periodo de suspensión
farmacológica de dos semanas seguido por el tratamiento de una
lesión con un ungüento hidrófilo que contiene 0,04% de Triac o el
vehículo solo en otra lesión con la aplicación del ungüento dos
veces al día. La duración del tratamiento fue de 8 semanas. Los
resultados clínicos se midieron usando una escala validada de cinco
puntos para el índice de severidad de la escamación, eritema y
tamaño del infiltrado. Todas las observaciones se realizaron por
estudio ciego a intervalos de dos semanas. El sesenta por ciento de
los pacientes tratados tuvieron una reducción estadística y
clínicamente significativa en sus valoraciones de severidad.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Clave para la Tabla
3
Claims (14)
1. Una composición tópica de tratamiento cutáneo
que comprende Triac junto con una base farmacológicamente aceptable
en la que la aplicación de la composición a la piel efectúa una
mejora en el estado de la piel sin que se produzca metabolismo
sistémico del compuesto y en la que la concentración del Triac es
menor que o igual a 50 mg/100 ml de la composición.
2. Una composición tópica de tratamiento cutáneo
según la reivindicación 1 en la que la concentración de Triac es
menor que o igual a 20 mg/100 ml.
3. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en la que el Triac está en su forma
químicamente pura.
4. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en la que la base farmacológicamente
aceptable se selecciona a partir de aceite en emulsiones acuosas,
vaporizadores, liposomas y soluciones.
5. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en la que el Triac está al menos
parcialmente disuelto en un disolvente.
6. Una composición según la reivindicación 5 en
la que el disolvente es un disolvente orgánico.
7. Una composición según la reivindicación 6 en
la que el disolvente orgánico se selecciona a partir de alcohol y
soluciones alcohólicas y acuosas.
8. Una composición según la reivindicación 6 en
la que el disolvente orgánico se selecciona a partir de isopropanol,
isopropanol y agua, etanol y soluciones de etanol y agua.
9. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes para el tratamiento de un trastorno
seleccionado entre estrías, aspereza cutánea, daño cutáneo
actínico, piel intrínsecamente envejecida, piel fotodañada, liquen
plano, ictiosis, acné, psoriasis, arrugas cutáneas, enfermedad de
Darier, eczema, dermatitis atópica, dermatitis seborreica,
escleroderma, piel deficiente en colágeno, atrofia corticosteroide,
cloracné, pitiariasis y cicatrices cutáneas.
10. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes que comprende Triac junto con al menos
un análogo de la Vitamina D, un glucocorticoide o un compuesto que
se une al receptor de ácido retinoico.
11. Un envase de dosis unitaria que contiene una
única dosis de una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes.
12. El uso de un compuesto de hormona tiroidea o
de un compuesto del tipo de hormona tiroidea en el que dicho
compuesto de hormona tiroidea o compuesto del tipo de hormona
tiroidea es una entidad química que se une a TR\alpha o a
TR\beta con una constante de disociación, Kd, inferior a 1 \muM,
en la que
Kd= (R) \cdot
(L)/(RL),
donde (R) es la concentración del receptor, (L)
es la concentración del ligando y (RL) es la concentración del
complejo receptor-ligando, en la preparación de una
composición para aplicación tópica que comprende menos que o igual a
50 mg/100ml del compuesto de hormona tiroidea o del compuesto del
tipo de hormona tiroidea para el tratamiento de un trastorno de la
piel seleccionado a partir de estrías, aspereza cutánea, daño
cutáneo actínico, piel intrínsecamente envejecida, piel fotodañada,
liquen plano, ictiosis, acné, psoriasis, arrugas cutáneas,
enfermedad de Darier, eczema, dermatitis atópica, dermatitis
seborreica, escleroderma, piel deficiente en colágeno, atrofia
corticosteroide, cloracné, pitiriasis y cicatrices
cutáneas.
13. Un uso según la reivindicación 12 en el que
el compuesto de hormona tiroidea o el compuesto del tipo de hormona
tiroidea se selecciona a partir de Triyodotironina (T_{3}); L y D
tetrayodotironina-tiroxina (T_{4});
3,3',5'-triyodotironina (T_{3} inversa);
3,3'-diyodotironina; análogos de T_{3} T_{4}
tales como el ácido 3,5,3'-Triyodotiroacético;
ácido 3,5,3'-tetrayodotiroacético;
3,5,3'-triyodo-L-tironina;
metil éster de
3,5,3'-Triyodo-L-tironina;
hidrocloruro de
3,5,3'-Triyodo-L-tironina;
L-tiroxina; hidrocloruro de
L-tiroxina; L-T_{3}; T_{4}Fo;
Tetrac (ácido
3-[4-(4-hidroxi-3,5-diyodofenoxi)-3,5-diyodofenilacético);
Triac (ácido
[4-(4-hidroxi-3-yodofenoxi)-3,5-diyodofenilacético);
Tetraprop; Triprop (ácido
[4-(4-hodroxi-3-yodofenoxi)-3,5-diyodofenilpropiónico);
T_{4}Bu; T_{3}Bu; Tiroxamina; Triyodotironamina;
L-3'-T_{1};
L-3'-T_{1},
L-3,5'-T_{2}; L-3,
3'-T_{2};
L-3,3',5'-T_{3};
DL-Br_{2}I; L- Br_{2}iPr;
L-Me_{2}I; L-Me_{3};
L-Me_{4}; L-Me_{2}iPr;
DL-IMEI;
I-3,5-Dimetil-3'-isopropiltironina
(DIMIT); DL-BPT_{4}; B-triac;
BP-tetrac; DL-SBT_{3};
DL-SBT_{4}; DL-MBT_{3};
MB-tetrac; T_{2}; T_{2}F; T_{2}Cl; T_{2}Br;
T_{3}; T_{2}Me; T_{2}Et; T_{2}iPr; T_{2}nPr; T_{2}sBu;
T_{2}tBu; T_{2}iBu; T_{2}Phe; T_{2}OH; T_{2}NO_{2};
T_{2}F_{2}; T_{2}Cl_{2}; T_{4}; T_{2}Me_{2};
3,5,3'-tetrayodo-D-tironina;
3,5,3'-Triyodo-D-tironina;
ácido
3,5-diyodo-4-hidroxifenilpropiónico
(DIHPA); ácidos ariloxámicos; ácidos acéticos (arilamino); ácidos
arilpropiónicos; ácidos ariltioacéticos; ácido acético (ariloxi);
3,3'-T_{2}; 3,5-T_{2};
3'-5'-T_{2};
metanol-(5-benziloxi-2-metoxifenil)-(2-metoxipirimidín-5-ilo);
metanol
Benziloxi-2-metoxifenil)-(6-metilpiridín-3-ilo);
metanol
(5-Benziloxi-2-metoxifenil)-(5-bromo-2-metoxipiridin-4-ilo);
metanol
(5-benziloxi-2-metoxifenil)-(2,6-difluoropiridín-3-ilo);
metanol
(5-Benziloxi-2-metoxifenil)-(2-metoxipiridin-4-ilo);
fenol
4-Metoxi-3-[(2-metoxipirimidín-5-il)metilo];
Bromuro
5-Benziloxi-2-metoxibenzilo;
acetonitrilo-(5-Benziloxi-2-metoxifenil)-(6-cloropiridazín-3-ilo);
anisol
4-Benziloxi-2-[2-metoxitiazol-5-il)metilo);
6-[(5-Hidroxi-2-metoxifenil)metil]tiazol-2-(3H);
etil ésteres de
3'-Heteroarilmetil-4'-)-metil-3,5-dinitro-N-trifluoro-acetil-L-tironina;
etil ésteres de
3'-heteroarilmetil-3,5-di-yodo-4')
-metil-N-trifluoro-acetil-L-tironina;
análogos 3'-heteroarilmetilos de la
3,3',5-tri-yodo-L-tironina
(T_{3}); derivados sustituidos en 3' de la hormona tiroidea
3,3',5'-triyodo-L-tironina
(T_{3}); ácido
\alpha-metil-3,5,3'-triyodotiroacético;
ácido
\alpha-metil-3,5,3'-triyodotiropropiónico
y ácido
\alpha-metil-3,5,3'5'-tetrayodotiropropiónico;
análogos con enlaces metilén- y carbonilo de tironinas yodadas o
ácidos tiroacéticos, o benzofuranos yodados; hidrocloruro de metanol
3,5-diyodo-4-(2-N,N-dietilamínetoxi)fenil-(2-butilbenzofur-3-ilo);
benzofurano
2-n-butil-3-(3,5-diyodo-4-carboximetoxi-benzoilo);
benzofurano
2-metil-3-(3,5-diyodo-4-carboximetoxi-benzilo);
hidrocloruro de benzofenona
[4'-hidroxi-3'-yodo-3,5
diyodo-4-(2-N,N-dimetilamino-(etoxi);
benzofurano
2-butil-3-(3-yodo-4-hidroxibenzoilo);
difenilmetano 4'4-dihidroxi
3'3,5-triyodo ; hidrocloruro de metanol
3,5-diyodo-4-(2-N,N-dietilaminoetoxi)fenil-2-butilbenzofur-3-ilo);
hidrocloruro de benzofurano
2-metil-3-(3,5-diyodo-4-(2-N,N-dietilamino-etoxi)-benzoilo);
benzofurano
2-n-butil-3-(3,5-diyodo-4-carboximetoxi-benzoilo);
benzofurano
2-metil-3-(3,5-diyodo-4-hidroxi-benzoilo);
benzofurano
2-metil-3-(3,5-diyodo-4-carboximetoxi-benzilo);
hidrocloruro de benzofenona
4'-hidroxi-3'-yodo-3,5
diyodo-4-(2-N,N-dimetilamino-etoxi);
benzofurano
2-butil-3-(3-yodo-4-hidroxibenzoilo);
3,5-dietil,3'-isopropil tironina
(DIET);
4',4-dihidroxi-3'3,5-triyododifenilmetan;
e IpTA_{2} (áido
3,5-diyodo-3'-isopropil
tiroacético) y sales y derivados farmacológicamente aceptables,
tales como metabolitos e isómeros efectivos de éstos.
14. Un uso según la reivindicación 12 ó 13 en el
que la composición comprende menos que o igual a 20 mg (100 ml del
compuesto de hormona tiroidea o del compuesto del tipo de hormona
tiroidea.
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