ES2208909T3 - Utilizacion de derivados del p-aminofenol para la preparacion de composiciones farmaceuticas utiles en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas. - Google Patents

Utilizacion de derivados del p-aminofenol para la preparacion de composiciones farmaceuticas utiles en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.

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Abstract

UTILIZACION DE UN COMPUESTO DE FORMULA (I), EN LA CUAL R 1 ES HIDROGENO O ACILO INFERIOR Y R 2 ES HIDROGENO O ALQUILO INFERIOR O UTILIZACION DE UN PROMEDICAMENTO A BASE DE DICHO COMPUESTO, PARA PREPARAR COMPOSICIONES FARMACEUTICAS UTILES EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS.

Description

Utilización de derivados del p-aminofenol para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.
La presente invención se refiere a la utilización de derivados del p-aminofenol para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.
Más particularmente, la presente invención se refiere a la utilización de derivados del p-aminofenol y de profármacos suyos para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas que contienen un componente inflamatorio, con la producción in loco de marcadores inflamatorios tal como proteínas del complemento y citoquinas.
Más particularmente todavía, la presente invención se refiere a la utilización de compuestos de fórmula
1
en la que
R_{1} es COCH_{3} y
R_{2} es hidrógeno o C_{2}H_{5}
y a la utilización de profármacos suyos, seleccionados a partir de los compuestos suyos especificados.
Ejemplos típicos de dichos compuestos son la fenacetina (R_{1}=COCH_{3}; R_{2}= C_{2}H_{5}), también conocida como acetofenetidina, y el paracetamol (R_{1}= COCH_{3}; R_{2}=H), también conocida como acetaminofeno o N-acetil-p-aminofenol.
Ejemplos típicos de profármacos son el propacetamol (B. Bannwarth et al, "Br. J. Clin. Pharmac", 34, 79-81, 1992), el acetaminosalol (R. Q. Brewster, "J. Am. Soc", 40, 1136, 1918) y su éster glicínico (I. M. Kovach et al., "J. Pharm. Sci", 64, 1070, 1975).
Es ya conocido que estos compuestos poseen acciones analgésicas y antipiréticas comparables a las de la aspirina, mientras que a diferencia del ácido acetilsalicílico no poseen acciones anti-inflamatorias significativas (Insel A. P. en "The Pharmacologic basis of therapeutics" Goodman Gilman A. et al, edición, páginas 656-659, Pergamon Press, 1990).
A causa de su toxicidad general y efectos secundarios, la fenacetina se utiliza habitualmente poco con finalidades terapéuticas.
El paracetamol, sin embargo, es bien tolerado y no presenta efectos secundarios significativos a dosis terapéuticas bajas entre 0,5 y 1 g, 3 ó 4 veces al día.
El paracetamol se absorbe rápidamente y se distribuye uniformemente a través de la mayor parte de los tejidos del organismo, incluyendo el cerebro. La concentración plasmática alcanzada a los pocos minutos de la administración oral de 1 g de paracetamol es aproximadamente de 10 mg/l (66,2 \muM) y aumenta hasta aproximadamente 1,5 mg/l después de 6 horas. La concentración hística es sustancialmente la misma que la plasmática (Prescott L. F., "Br. J. Clin. Pharmacol", 10 (suplemento 2), 291-298S, 1980).
El modo de acción del paracetamol todavía no se conoce completamente. Se está de acuerdo, sin embargo, en que su actividad depende de su capacidad para inhibir la producción de prostaglandinas principalmente en el sistema nervioso central. Esta adición parecería explicar los efectos analgésicos y antipiréticos del paracetamol. La ausencia de acción sobre la ciclooxigenasa periférica podría, por otra parte, ser responsable de su falta de acción anti-inflamatoria (Clissold, S.P., "Drugs", 32 (suplemento 4), 46-59, 1986).
La enfermedad de Alzheimer consiste en una patología caracterizada por una progresiva degeneración que conduce a la demencia. El examen necrópsico revela de forma constante ciertos marcadores histológicos típicos tales como placas debidas al depósito excesivo del \beta-amiloide y la pérdida de neuronas y/o de sinapsis (Selkoe D. J. et al., "Neuron", 6, 487-493, 1991).
Recientemente, la presencia de marcadores inflamatorios en muestras cerebrales de pacientes con Alzheimer se ha documentado con frecuencia creciente. Las proteínas típicas de los procesos inflamatorios, tales como los antígenos de histocompatibilidad, ciertas citoquinas y sus receptores, receptores Fc, ciertas proteínas de la fase aguda y las proteínas de la vía clásica de activación del complemento, conjuntamente con sus receptores, se han identificado, de hecho, en las placas amiloideas o en la región de tales placas (Dickson D. W. et al., "Glia", 7, 75-83, 1993). Se ha demostrado también que dichas proteínas inflamatorias son secretadas in loco por las células gliales y microgiales (Hugh Perry V. et al., "Trends Neurol. Sci", 7, 268-273, 1993). También se ha demostrado con claridad adecuada una incidencia menor de esta patología en pacientes con artritis reumatoide que necesitaron medicamentos antiinflamatorios durante largos períodos de tiempo (McGeer P. L. et al,. "Neurology", 42, 447-449, 1992; Breitner J. S. et al., "Neurology" 44, 227-232, 1994; Rogers J. et al., "Neurology", 43, 1609-1611, 1993).
En particular, un estudio doble ciego realizado con 44 pacientes que presentaban la enfermedad de Alzheimer y que se trataron con indometacina durante 6 meses, mostró un enlentecimiento notable de la progresión de la demencia en comparación con individuos de control que se trataron con un placebo (Schnabel J., "Science", 260, 1719-1720, 1993). Estas observaciones indican que los típicos fenómenos "inflamatorios cerebrales" de la enfermedad de Alzheimer no son simplemente una reacción al fenómeno patológico que ya está progresando, sino que dichos fenómenos inflamatorios cerebrales se convierten ellos mismos en un factor patogénico de significado primario.
J. C. S. Breitner et al. (Neurobiology of aging, Vol 16 (4), 1995, páginas 523-530) se refiere a una investigación retrospectiva en individuos que habían tomado paracetamol para tratar el dolor y la fiebre. Aunque las preparaciones farmacéuticas que se habían administrado anteriormente a los individuos no se habían elaborado para tratar la enfermedad de Alzheimer, esta investigación tenía el propósito de descubrir si el tratamiento con paracetamol causaba un retraso estadísticamente significativo en el comienzo de dicha enfermedad. El resultado fue negativo.
La patente WO-A-9528153 da a conocer un grupo de 11 compuestos benzamídicos específicos para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas. Se dice que la actividad de estos compuestos es inesperada y no predecible, basándose en el hecho de que en otros materiales estrechamente relacionados estructuralmente, falta la actividad. Se informa de que ligeros cambios estructurales conducen a grandes diferencias en la eficacia y la toxicidad.
Se ha encontrado ahora inesperadamente que los compuestos de la fórmula (I) y los medicamentos suyos seleccionados a partir del propacetamol, del acetaminosalol y del éster glicínico del acetaminosalol son útiles en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas en las que un componente inflamatorio está presente con la producción in loco de proteínas del complemento y de citoquinas, a pesar del hecho de que dichos compuestos no poseen acción anti-inflamatoria.
En particular, dichos compuestos inhiben la producción de proteínas del complemento y de citoquinas por las células gliales cerebrales, y permiten una reducción significativa de los fenómenos inflamatorios que se encuentran típicamente en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer.
El objetivo de la presente invención consiste, por tanto, en la utilización de un compuesto de fórmula
2
según la reivindicación 1.
Un ejemplo típico de tales alteraciones es la enfermedad de Alzheimer.
Durante esta descripción y la de las reivindicaciones que siguen, la expresión "proteínas del complemento" indica un complejo de aproximadamente 20 proteínas que estructuran el sistema del complemento, y que poseen una acción inflamatoria del tipo catalítico de cascada. La activación de este sistema, que puede tener lugar de dos formas conocidas como vías de activación directa o alternativa, conduce, al final, a la lisis celular.
Algunos de los factores (proteínas) se denominan con la letra "C" seguida por un número, y el componente más importante y abundante es el factor conocido como C3 (I. M. Roitt, in: Immunologia, fisiologia, patología o clínica; italian ed. by C. E. Grossi y D. Zarcone, page 7, Edi-Ermes, Milano, 1990) [Immunology; phisiology, pathology or clinic; Italian edition by C. E. Grossi and D. Zarcone, page 7, Edi-Ermes, Milan, 1990]. Por lo tanto, en experimentos llevados a cabo con el propósito de evaluar la posible producción de proteínas del complemento, sólo C3 se determinó y consideró indicador del complejo completo de proteínas del complemento.
Las citoquinas son una familia de proteínas que tienen la función de permitir la comunicación entre los varios tipos celulares que forman parte del sistema inmune y por consiguiente, de regular los diversos aspectos de la respuesta inmune, incluyendo los fenómenos inflamatorios. Entre las citoquinas que están implicadas predominantemente en la respuesta inflamatoria, la interleucina-6 (IL-6) juega un papel de importancia capital: dicha citoquina es producida, de hecho, por numerosos tipos celulares (macrófagos, linfocitos B y T, células endoteliales) y controla la respuesta inmune, las reacciones de la fase activa y la hematopoyesis. Niveles elevados de IL-6 se consideran como indicadores de una reacción inflamatoria que tiene lugar y se han encontrado en numerosas patologías que tienen un componente inflamatorio, tales como la artritis reumatoide y el lupus sistémico eritematoso.
La dosis diaria del compuesto según la fórmula (I) puede variar dentro de un intervalo bastante amplio, dependiendo de factores conocidos tal como el tipo y gravedad de la enfermedad, el peso corporal del paciente, la composición farmacéutica utilizada, el procedimiento de administración, el número de formas de dosificación administradas diariamente y la efectividad del compuesto utilizado.
La dosis óptima puede, sin embargo, establecerse fácilmente por un experto en la materia mediante procedimientos rutinarios.
Generalmente hablando, la dosis diaria estará entre 0,01 y 200 mg/kg.
En el caso particular del paracetamol, la dosis diaria será preferentemente de entre 10 a 100 mg/kg o, incluso más preferentemente, de entre 15 a 75 mg/kg.
Ejemplos de procedimientos apropiados de administración son: oral, rectal e inyectable.
Dependiendo de los procedimientos de administración que se seleccionen, las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden estar en forma sólida, por ejemplo comprimidos, comprimidos con revestimiento, cápsulas y composiciones de liberación controlada o en forma semi-sólida, por ejemplo supositorios, o en forma líquida, por ejemplo soluciones estériles. Ejemplos de composiciones de liberación controlada son las que incluyen liposomas o vesículas (capaces de liberar los compuestos farmacológicamente activos de una forma controlada) y los comprimidos que comprenden capas con velocidades variables de desintegración.
Además de los excipientes habituales, las composiciones pueden incluir aditivos apropiados para la utilización farmacéutica tales como conservantes, estabilizadores, surfactantes, emulsificantes, sales para regular la presión osmótica, tampones, aromatizantes, edulcorantes, colorantes y similares.
Las composiciones según la presente invención pueden contener otros principios activos compatibles que pueden ser terapéuticamente útiles cuando se utilizan simultáneamente. Dichos compuestos incluyen: antioxidantes tales como acetilcisteína. vitamina E, glutatión y metionina, antagonistas del calcio, antagonistas del glutamato para receptores NMDA tales como dextrometorfano, agonistas de receptores de la acetilcolina, en particular agonistas de la muscarina o de la nicotina, y composiciones farmacéuticas capaces de actuar sobre el sistema nervioso aumentando los niveles de acetilcolina a nivel sináptico (inhibidores de la acetilcolinesterasa). Ejemplos de compuestos apropiados que son activos sobre el sistema colinérgico son la tacrina, la fisostigmina, neostigmina, heptastigmina, donepezil (E-2020), metrifonato y SDZ-ENA-713.
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden obtenerse mediante procedimientos quimicofarmacéuticos convencionales que comprenden el mezclado, la granulación y la comprensión, cuando sea necesario, o varias mezclas y disolución de los ingredientes, dependiendo de lo que es más apropiado para producir el producto requerido.
Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar la presente invención.
Ejemplo 1 Actividad del paracetamol y de la indometacina sobre la producción del complemento en la progenie celular T98G
El efecto del paracetamol sobre la producción de los factores del complemento se ha estudiado utilizando la progenie celular T98G del glioblastoma humano. Dicha progenie es de hecho capaz de producir constitutivamente el factor 3 del complemento (C3) y esta síntesis aumenta posteriormente en presencia de varios estímulos tales como la interleucina-1 beta (IL-1\beta). La indometacina se ha utilizado como medicamento de referencia.
Se incubaron las células (2x10^{6}/ml) durante 48 horas en presencia de concentraciones crecientes de paracetamol (10-100-500-1000 \muM) o indometacina (0,1-1-10 \muM), ambos en presencia y en ausencia de IL-1\beta (50 U/ml). Al finalizar la incubación, el medio de cultivo se recuperó y se midió la cantidad de C3 secretada por las células en las diversas condiciones. C3 se ensayó en una prueba inmunoenzimática de tipo sándwich, en la que se utilizaron dos anticuerpos anti-C3 de distintas especies, así como un antisuero marcado con una fosfatasa alcalina específica para uno de los dos anticuerpos anti-C3. El Ce secretado se cuantificó utilizando una curva estándar preparada basándose en el C3 purificado.
Los resultados (Tabla 1) muestran que el paracetamol inhibe la secreción de C3 con una Cl_{50} aproximadamente de 1 mM tanto cuando las células son estimuladas con interleucina-1 beta como en ausencia de dicha citoquina.
Se encontró que la indometacina era activa para reducir la secreción del complemento en esta prueba pero, a causa de su toxicidad en el sistema celular utilizado, no fue posible aumentar su concentración por encima de 10 \muM, a cuya dosis muestra una actividad inhibidora del 35%.
Estos resultados indican que tanto el paracetamol como la indometacina son capaces de reducir la secreción de factores del complemento que se produce en el cerebro en condiciones patológicas.
Estas observaciones hablan en favor de la utilización del paracetamol en patologías en las que, en el sistema nervioso central, existe una producción significativa de factores del complemento, tal como por ejemplo como la enfermedad de Alzheimer.
TABLA 1
3
Ejemplo 2 Actividad del paracetamol y de la indometacina sobre la producción de interleucina-6 (IL-6) en la progenie celular T98G estimulada con \beta-amiloide
El efecto del paracetamol sobre la producción de IL-6 se ha estudiado utilizando la progenie celular T98G del glioblastoma humano. Dicha progenie es de hecho capaz de producir constitutivamente IL-6 y esta síntesis aumenta en presencia del \beta-amiloide que se agregó. La indometacina se ha utilizado como medicamento de referencia.
Se incubaron las células (2x10^{6} /ml) durante 48 horas en presencia de concentraciones crecientes de paracetamol (10-1000 \muM) o indometacina (0,1-10 \muM), en presencia de \beta-amiloide (50 \muM) que se agregó mediante incubación a 37ºC durante 6 días. Al finalizar el experimento, el medio de cultivo se recuperó y la cantidad de IL-6 producida en las diversas condiciones, se ensayó utilizando un equipo inmunoenzimático comercial (Biotrak IL-6, Amersham, UK).
Los resultados (tabla 2) muestran que el paracetamol inhibe la producción de IL-6 con una Cl_{50} ligeramente superior a 1 mM. La actividad inhibitoria de la indometacina sobre IL-6 es del 10% al 20%.
Estos resultados indican que el paracetamol es capaz de reducir la secreción de IL-6 que tiene lugar en el cerebro en presencia del \beta-amiloide, una situación típica de la enfermedad de Alzheimer, por lo que esta observación justifica la utilización del paracetamol en esta patología.
TABLA 2
4
Ejemplo 3 Actividad del paracetamol y de la indometacina sobre la producción de prostaglandinas en las progenies celulares T98G y J774.2
El beneficio del paracetamol en las patologías inflamatorias cerebrales se ha confirmado mediante otros experimentos diseñados para demostrar que el paracetamol posee una selectividad de acción respecto a las células cerebrales que no se encuentra para otros medicamentos anti-inflamatorios, tales como la indometacina.
Se llevaron a cabo experimentos paralelos en los que se evaluó la capacidad del paracetamol y de la indometacina para inhibir la producción de las prostaglandinas producidas por la progenie celular T98G del glioblastoma o por la progenie celular macrofágica J774.2
La prueba con las células T98G que se estimularon con IL-1\beta se llevó a cabo tal como se describe en el Ejemplo 1 previo. Al final de la incubación, el medio de cultivo se recuperó, midiéndose la cantidad de prostaglandinas E2 que se encontraban. Las prostaglandinas se ensayaron mediante la prueba del ensayo inmunoenzimático disponible comercialmente (AMERSHAM).
Los resultados que se indican en la Tabla 3 muestran que el paracetamol y la indometacina son ambos capaces de inhibir la producción de prostaglandinas en las células gliales del sistema nervioso central de manera significativa.
TABLA 3
5
Paralelamente al experimento anterior, las células macrofágicas J774.2 (2x10^{6}/ml)se estimularon con el lipopolisacárido (LPS) (1 \mug/ml) durante 12 horas. Después de 3 lavados con solución fisiológica, las células se incubaron durante 45 minutos conjuntamente con concentraciones crecientes de paracetamol (0,1 -100 \muM) o indometacina (0,01-1 \muM). Al final de la incubación, los sobrenadantes se recuperaron y el contenido de prostaglandina F2 se midió utilizando la prueba previamente descrita.
Los resultados que se indican en la Tabla 4 indican que el paracetamol, contrariamente a la indometacina, posee poca actividad inhibidora sobre la producción de prostaglandinas en los macrófagos, y por lo tanto, en células situadas externamente al sistema nervioso central.
TABLA 4
6
Los datos en las Tablas 1, 2, 3 y 4 como un conjunto, demuestran que el paracetamol, contrariamente a la indometacina, posee una peculiar selectividad de acción sobre el sistema nervioso, que hace que el medicamento sea particularmente útil en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Claims (3)

1. Utilización de un compuesto de fórmula:
7
en la que
R_{1} es COCH_{3} y
R_{2} es hidrógeno o C_{2}H_{5},
y un profármaco de un compuesto de fórmula (I) seleccionado de entre propacetamol, acetaminosalol y éster glicínico del acetaminosalol, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.
2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto que presenta la fórmula (I) es paracetamol.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la enfermedad degenerativa es la enfermedad de Alzheimer.
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