ES2209167T3 - Composiciones administrables y metodo para produccion de imagenes por resonancia magnetica. - Google Patents
Composiciones administrables y metodo para produccion de imagenes por resonancia magnetica.Info
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Abstract
La invención se refiere a la aplicación de gases hiperpolirizados para la formación de imágenes por resonancia magnética (MRI) de sujetos vivos. La invención también se refiere a composiciones administrables, formulaciones, procedimientos de fabricación de las composiciones y formulaciones y a agentes de contraste que incluyen gases hiperpolarizados, así como su utilización para MRI.
Description
Composiciones administrables y métodos para
producción de imágenes por resonancia magnética.
La presente invención se refiere ala aplicación
de gases hiperpolarizados para producción de imágenes por
resonancia magnética (MRI). La MRI es una técnica de presentación en
pantalla particularmente útil para diagnosticar afecciones en seres
vivos. La invención concierne también a composiciones,
formulaciones, y agentes de contraste administrables que implican
gases hiperpolarizados, así como a su uso en MRI.
En las técnicas de resonancia magnética nuclear
(NMR), un campo magnético actúa sobre los núcleos de los átomos con
números cuánticos de espín fraccionarios y los polariza en
alineación con ciertas orientaciones seleccionadas. Durante las
medidas, se aplican impulsos de radiofrecuencia con energía de
resonancia dada, los cuales dan la vuelta a los espines nucleares y
perturban la distribución de su orientación; a continuación, los
núcleos vuelven (se relajan) al estado inicial de un modo
exponencial que depende del tiempo, emitiendo así señales que se
procesan electrónicamente en datos registrables. Cuando las señales
están diferenciadas espacialmente y son de nivel suficiente, los
datos pueden organizarse y presentarse como imágenes en una
pantalla. Por ejemplo, la computación de las señales generadas por
los protones (^{1}H) del agua en contacto con tejidos orgánicos
permite construir imágenes (MRI) que hacen posible la visualización
directa de los órganos internos en los seres vivos. Ésta es por
tanto una herramienta potente en diagnosis, tratamiento médico, y
cirugía.
A pesar de la debilidad de la polarización
natural de ^{1}H (6,8 x 10^{-6}), pero debido a la abundancia
relativa de agua en los tejidos orgánicos, los núcleos de hidrógeno
proporcionarán señales suficientes para ser procesadas en imágenes
de un órgano objeto de investigación, proporcionándose en ellas los
contrastes por las diferencias en la relajación del espín para los
protones en contacto con porciones diferentes de dicho órgano. De
hecho, aunque se han investigado compuestos que contienen flúor
(espín 1/2) como generadores de señales NMR en la detección de gases
en individuos, únicamente los protones del agua han sido utilizados
regularmente hasta fecha reciente para producir imágenes MRI. Esto
es así debido a que la abundancia de otros átomos orgánicos con
espín nuclear, por ejemplo algunos isótopos existentes naturalmente
de fósforo (^{31}P), carbono (^{13}C), sodio (^{23}Na),
azufre, etc., es demasiado baja para proporcionar señales prácticas
para producción de imágenes.
Recientemente, se ha propuesto utilizar en la MRI
de los pacientes isótopos de algunos gases nobles en forma o, v.g.
^{3}He, ^{129}Xe, ^{131}Xe, ^{83}Kr, y análogos. De hecho,
aunque la señal de estos isótopos en el estado polarizado
naturalmente es extraordinariamente débil (realmente 5000 veces más
débil que la de ^{1}H), la hiperpolarización aumentará
eficazmente la misma aproximadamente 10^{4} a 10^{5} veces.
Además, los parámetros de relajación del espín de los gases
hiperpolarizados están influenciados muy fuertemente por la
naturaleza del entorno en el cual se distribuyen los mismos después
de su administración (es decir, proporcionan un sistema detallado
de señales de intensidades diferentes), lo que hace que los mismos
sean agentes de contraste muy interesantes en la producción de
imágenes por MR.
La hiperpolarización de los gases nobles se
realiza usualmente por interacciones de intercambio de espín con
metales alcalinos excitados ópticamente en presencia o en ausencia
de un campo magnético aplicado externamente (véase, por ejemplo G.D.
Cates et al., Phys. Rev. A 45 (1992), 4631; M.A.
Bouchiat et al., Phys. Rev. Lett. 5 (1960), 373; X.
Zeng et al., Phys. Rev. A. 31 (1985), 260). Con tales
técnicas, es posible una polarización de 90% o más, siendo las
relajaciones normales (T_{1}, T_{2}) tan fuertes (desde varios
minutos a días en el caso del hielo con Xe) que son totalmente
posibles manipulaciones subsiguientes (uso para propósitos de
diagnóstico). Por otra parte, la hiperpolarización puede
conseguirse por intercambio de metaestabilidad, por ejemplo por
excitación de ^{3}He al estado 2^{3}S_{1} por impulsos de
radio, bombeando ópticamente con luz láser polarizada circularmente
de 1,8 \mum al estado metaestable 2^{3}P y transfiriendo la
polarización al estado fundamental por colisiones de cambio de
metaestabilidad con los átomos que se encuentran en estado
fundamental (véase L.B. Schaerer Phys. Lett. 180
(1969), 83; F. Laloe et al., AIP Conf. Proc.
\alm{1}131 (Taller sobre Haces 3He polarizados y Dianas,
1984).
El documento
WO-A-95/27468 describe el uso de
gases hiperpolarizados en MRI de diagnóstico. Por ejemplo, después
de haber sido hiperpolarizados externamente, los gases se pueden
administrar a seres vivos en forma gaseosa o líquida, sea solos o
en combinación con componentes inertes o activos. La administración
puede efectuarse por inhalación o inyección intravenosa directa de
sangre que se ha puesto extracorporalmente en contacto con el gas y
reintroducción en el cuerpo de la sangre puesta en contacto.
Después de la administración, la distribución del gas dentro del
espacio de interés en el individuo se determina por NMR, y se
exhibe por medios usuales una representación visual por ordenador
de dicha distribución,. No se proporciona ningún ejemplo práctico
de administración de una composición o formulación de agente de
contraste originaria, ni identificación de los componentes
adicionales.
El documento
US-A-4.586.511 describe la
administración de compuestos orgánicos fluorados a seres vivos y la
realización de medidas NMR con inclusión de desplazamientos
químicos, tiempos de relajación, o acoplamientos
espín-espín. No se menciona la MRI.
El documento WO 95/24184 describe el uso de
microesferas llenas de gas como medio de contraste para MRI,
basándose en el hecho de que las fases de gas, líquido, y sólido
tienen susceptibilidades magnéticas diferentes. Dicha aplicación
expone el uso de diversos gases fluorados y precursores gaseosos.
No contiene referencia alguna al uso de gases hiperpolarizados.
En un artículo por H. Middleton et al., Mag.
Res. Med. 33 (1995), 271, se expone la introducción de
^{3}He polarizado en los pulmones de cobayos muertos y la
producción posterior de una imagen MR de dichos pulmones.
P. Bachert et al. Mag. Res. Med. 36
(1996), 192, exponen la producción de imágenes MR de los pulmones
de pacientes humanos después que los últimos inhalaron ^{3}He
hiperpolarizado.
M.S. Chawla et al., (Resumen de la Reunión sobre
Técnicas MRI, Vancouver 1997) sugirieron la utilización de
suspensiones de microburbujas de ^{3}He en un vehículo salino
acuoso para obtención de imágenes vasculares por MR. Para
estabilizar las burbujas contra el empuje ascendente, Chawla et al.
recomendaban incorporar 40% de PEG (Pm 3.350) al líquido vehículo.
Las burbujas se generaban por inyección del gas con una jeringuilla
en el líquido por medio de una llave de tres vías. Las medidas MRI
se efectuaban in vitro; no se consigna ningún experimento
in vivo.
Aunque la sugerencia de Chawla et al. es
interesante, debido a la inestabilidad considerable de las burbujas
no ha podido considerarse para aplicaciones prácticas. A pesar del
uso de estabilizadores de burbujas recomendados por Chawla et al.,
las suspensiones en un vehículo líquido de microburbujas de gases
raros preparadas de acuerdo con la sugerencia de los autores se
colapsaban en cuestión de segundos bajo una presión externa nula o
moderada. El hecho de que las burbujas de Chawla et al. sean tan
inestables las hace inútiles desde el punto de vista práctico y
carentes totalmente de interés para uso in vivo, es decir
para aplicaciones de diagnóstico en pacientes.
En una realización principal de la invención, se
exponen composiciones o formulaciones de contraste MRI inyectables
en forma de dispersiones o suspensiones de microvesículas de gases
nobles hiperpolarizados en un líquido vehículo farmacéuticamente
administrable para visualización práctica in vivo por MR
vascular y tisular. Dichas composiciones o formulaciones están
basadas en el descubrimiento inesperado de que la adición de una
pequeña proporción de gases inertes extraños de Pm > 80 daltons,
v.g. compuestos fluorados volátiles tales como fluorocarbonos, a los
gases nobles hiperpolarizados atrapados en vesículas (microburbujas
o microbalones) tiene un efecto estabilizador acusado. Por ejemplo,
una proporción tan baja como 1-10% (vol) de
fluorocarbonos tales como C_{n}F_{(2n+2)} [siendo n
ventajosamente 1-12] en microburbujas de ^{3}He o
^{129}Xe estabilizadas en la interfase gas/líquido por compuestos
anfifílicos, v.g. por una monocapa límite de fosfolípido (véase por
ejemplo, EP-A-0 474 833 y
EP-A-0 554 213), aumentará
considerablemente la estabilidad de las burbujas bajo presión.
Análogamente, en una variante, en lugar de las
microburbujas anteriores, las composiciones de acuerdo con la
invención comprenden suspensiones o dispersiones en un vehículo
líquido de microbalones llenos con gases nobles hiperpolarizados y
una proporción de gas o gases estabilizadores. Los microbalones son
vesículas con una envoltura material tangible, por ejemplo de
polímeros como los descritos en
EP-A-0 458 745.
Otro objeto de la invención es exponer las
técnicas para preparar las formulaciones que anteceden a partir de
soluciones de estabilizadores tensioactivos y compuestos
anfifílicos y hacer borbotear en ellas mezclas de gases
hiperpolarizados y una proporción de gas o gases estabilizadores; o
de otro modo, exponer polvos de compuestos anfifílicos y/o agentes
tensioactivos desecados a gases hiperpolarizados que contienen
cierta proporción de gas o gases estabilizadores, dispersando
después de ello los polvos expuestos en un vehículo líquido
administrable. Los gases nobles están disponibles comercialmente en
forma muy purificada y los isótopos polarizables se enriquecen por
medios usuales conocidos en la técnica. La hiperpolarización puede
efectuarse como se sugiere en el documento
WO-A-96/39912, por ejemplo por
intercambio de espín electrón-núcleo con vapor de
rubidio excitado ópticamente (G.D. Cates et al., Phys. Rev.
A 45 (1992), 4631; R.A. Bouchiat et al. Phys. Rev.
Lett 5 (1960), 373; X. Zeng et al., Phys. Rev. A
31 (1985), 260).
En otra variante, las técnicas que anteceden
implican preparar suspensiones de microbalones llenos con gases
hiperpolarizados que contienen cierta proporción de gas o gases
estabilizadores, realizándose esto con utilización de emulsiones o
sustancias capaces de polimerizarse, y en condiciones en las cuales
se formarán microbalones de polímero y atraparán dichos gases
hiperpolarizados que contienen cierta proporción de gas o gases
estabilizadores.
Otro objeto de la presente invención es dar a
conocer estuches que comprenden los componentes requeridos para
producir in situ las composiciones administrables anteriores
que contienen gases hiperpolarizados con cierta proporción de gas o
gases estabilizadores.
Esta invención está basada en el descubrimiento
inesperado de que se pueden proporcionar composiciones o
formulaciones de contraste administrables para MRI que comprenden
vesículas (microburbujas o microbalones) llenas con una mezcla de al
menos un gas noble en el estado hiperpolarizado y uno o más gases
inertes. El gas noble hiperpolarizado se define como componente
gaseoso A (componente principal) y el gas inerte se define como
componente gaseoso B. El gas B tiene un Pm > 80 Daltons. El
propósito del gas B es proteger la mezcla por estabilización de la
presencia del gas raro A hiperpolarizado en las vesículas, o dicho
de otro modo prevenir el colapso o la coalescencia de las mismas, o
el escape de dichos gases nobles hiperpolarizados a través de la
envoltura de la vesícula, encontrándose las vesículas en suspensión
en un vehículo líquido con agentes tensioactivos, aditivos y
estabilizadores usuales. Pueden obtenerse formulaciones que
combinan resistencia deseable a la presión y vida útil
predeterminada en la circulación, siendo controlables a voluntad
los dos parámetros citados. Mientras el componente B está presente
en ciertas proporciones mínimas y en la medida en que su solubilidad
en agua es inferior a 0,0283 ml de gas de por ml de agua en
condiciones normales, las composiciones de contraste MRI
proporcionan imágenes diagnósticamente útiles in vivo e
in vitro, por ejemplo de la circulación y los órganos
cercanos. Después que la composición de producción de imágenes se ha
administrado a un individuo, se generan imágenes utilizando el
equipo MRI como es usual. No se sabe todavía sí las señales útiles
de formación de imágenes por MR son generadas principalmente por la
porción del gas hiperpolarizado todavía encapsulado en la vesícula,
o por la que se ha difundido de las mismas al cabo de cierto
tiempo.
La cantidad de componente B en el medio de
contraste varía en la mayoría de los casos desde valores tan bajos
como 0,5 por ciento en volumen (para sustancias con los pesos
moleculares más altos y solubilidad baja en agua) hasta
aproximadamente 30-40% (en volumen). Prácticamente,
el efecto protector del gas B se nivela para mezclas que se
encuentran en la porción superior del intervalo de concentraciones,
es decir que usualmente no presenta interés alguno aumentar
ulteriormente la proporción de B en la mezcla una vez que se ha
alcanzado el grado de protección deseado. En este sentido, es
interesante hacer notar que el efecto del componente B en las
propiedades físicas de la mezcla de A y B, particularmente en
términos de inhibición contra la evanescencia y resistencia a las
variaciones de presión, es prácticamente el mismo que si B se
considerase aisladamente (es decir en forma pura). No obstante, es
interesante mantener la proporción de B en el intervalo mínimo
compatible con una estabilidad adecuada de las microvesículas,
haciéndose esto a fin de aprovechar la concentración más alta
posible de gas hiperpolarizado para generar la señal de formación de
imágenes. Es particularmente sorprendente que los parámetros de
relajación de los gases hiperpolarizados atrapados en el interior
de las vesículas (que constituyen los factores clave en la
generación de señales MR útiles) no se ven impedidos
significativamente por la presencia del gas estabilizador, ni por
las sustancias que se encuentran en la interfase gas/líquido
circundante. De hecho, la presencia de un gas fluorado en mezcla
con el gas hiperpolarizado tiene probablemente el efecto de
disminuir la posible pérdida de polarización del último durante las
manipulaciones.
Experimentos realizados han demostrado que las
sustancias con pesos moleculares inferiores a 80 no son adecuadas
como componentes "protectores" en las presentes mezclas
gaseosas; además, el límite superior de Pm para B es difícil de
determinar, dado que la mayoría de los compuestos ensayados eran
protectores eficaces dado que su peso molecular era superior a 80.
Así, se ha encontrado que los compuestos con peso molecular de
aproximadamente 240 daltons, tales como declafluorobutano, o 290
daltons tales como perfluoropentano, son componentes
"protectores" muy eficaces. El componente "principal" A
presente correspondientemente en una cantidad de 60 a 99,5% en
volumen, es un gas hiperpolarizado tal como ^{3}He, ^{129}Xe,
^{131}Xe, ^{83}Kr, o similar. Estos gases hiperpolarizados
están disponibles de acuerdo con los métodos de la técnica anterior.
Opcionalmente, A puede estar constituido por uno o más gases raros
hiperpolarizados en mezcla con cierta proporción de gases
"ordinarios" tales como oxígeno, aire, nitrógeno, dióxido de
carbono o mezclas de los mismos. Sin embargo, para el componente A,
pueden considerarse también otros gases menos comunes en forma no
hiperpolarizada tales como argón, xenón, kriptón, CHClF_{2} u
óxido nitroso.
Resultó totalmente inesperado encontrar que por
suspensión en un vehículo acuoso de microvesículas de una mezcla
formada por una cantidad tan pequeña como 0,5% en volumen de una
sustancia tal como dodecafluoropentano, o 0,8% en volumen de
decafluorobutano en mezcla con gases nobles, particularmente
^{3}He que es altamente evanescente, se producirán microvesículas
que tienen estabilidad y resistencia a las variaciones de presión
excelentes, previniendo el escape del helio sin perjuicio de las
relaxividades de polarización.
Se ha demostrado que la eliminación rápida de He
de las microburbujas es debida a su bajo Pm que permite que el gas
atraviese fácilmente los medios limitantes externos. En el caso de
^{129}Xe polarizado, la evanescencia de las burbujas se debe a su
alta solubilidad en vehículos acuosos. Aunque la evanescencia con
las microburbujas puede ser reducida por diversos agentes
tensioactivos, aditivos y estabilizadores, se proponen también en
la presente invención microvesículas con una pared material
(microbalones). Se contemplan microvesículas con paredes hechas de
polímeros naturales o sintéticos tales como bicapas lipídicas
(liposomas) o proteínas desnaturalizadas como albúmina en ausencia o
presencia de otros aditivos. La deficiente resistencia a las
variaciones de presión indicada en el pasado para las microburbujas
en general, y la pérdida consiguiente de recuento de burbujas,
inspiró una investigación en busca de partículas gaseosas con mayor
resistencia a las variaciones de presión existentes en el torrente
sanguíneo. Aunque la presencia de un material límite elástico ha
resultado beneficiosa en relación con la estabilidad de las
microvesículas a presión, la incorporación en ellas de una porción
de gases estabilizadores tales como hexafluoruro de azufre o
dodecafluoropentano mejorará todavía su durabilidad. La
experimentación con estos gases ha indicado que después de la
inyección, las suspensiones de microburbujas o microbalones llenos
con estos gases en mezclas en baja proporción con gases
hiperpolarizados son de hecho muy resistentes al colapso en la
circulación. Como resultado de estos descubrimientos iniciales, se
han identificado cerca de 200 gases diferentes como potencialmente
útiles para estabilizar agentes de contraste MRI que contengan
gases hiperpolarizados. Así, se ha encontrado de modo inesperado
que por mezcla de proporciones relativamente pequeñas de algunos de
estos gases con los gases nobles hiperpolarizados, pueden obtenerse
microvesículas resistentes a la presión. Estas microvesículas
tendrán tolerancia fisiológica aceptable, y
semi-vida de resorción apropiada en la sangre,
propiedades adecuadas de generación de señales MRI y la resistencia
satisfactoria a la presión debida a la presencia de los gases
protectores. Se postula que este comportamiento sorprendente de las
mezclas de gases de la presente invención es debido a que la
difusión del componente A en el medio circundante se ralentiza por
la presencia de las grandes moléculas gaseosas del componente B.
Aunque las razones para este comportamiento sorprendente están
todavía por explicar, puede postularse que las moléculas del
componente B, si bien se encuentran en proporción muy pequeña, de
hecho "obturan los orificios" en el límite de las microburbujas
o microbalones y evitan así el escape del ^{3}He de peso
molecular bajo, o el ^{129}Xe muy soluble por difusión
transmembranal.
Los gases preferidos para utilización como
componente B en las presentes composiciones y formulaciones son
sustancias que pueden ser gaseosas o líquidas a la temperatura
ambiente, pero que se volatilizarán instantáneamente a la
temperatura del cuerpo. Pueden citarse las sustancias siguientes:
hexafluoruro de azufre, tetrafluoro-metano,
clorotrifluorometano, bromotrifluorometano,
bromoclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetano,
cloropentafluoroetano, hexafluoroetano, hexafluoropropileno,
octafluoropropano, hexafluorobutadieno,
octafluoro-2-buteno,
octafluorociclobutano, decafluorobutano, perfluorociclopentano,
dodecafluoropentano y más preferiblemente, octafluorociclobutano,
octafluoropropano, y decafluorobutano. Las formulaciones contenidas
en esta invención contienen preferiblemente como gas B un gas
seleccionado de tetrafluorometano, hexafluoroetano,
hexafluoropropeno, octafluoropropano, hexafluorobutadieno,
octafluoro-2-buteno,
octafluorociclobutano, decafluorobutano, perfluorociclopentano,
dodecafluoropentano y, más preferiblemente, hexafluoruro de azufre
y/o octafluorociclobutano.
Cuando se llenan con la mezcla de gas de
contraste de la invención y se dispersan en un vehículo acuoso que
contiene agentes tensioactivos, aditivos y estabilizadores usuales,
las microburbujas formadas proporcionan una composición de contraste
útil para MRI. Además de las microburbujas, la composición de
contraste de la invención contendrá agentes tensioactivos, aditivos
y estabilizadores. Agentes tensioactivos que pueden incluir uno o
más agentes tensioactivos formadores de película en forma de
laminillas o forma laminar se utilizan para estabilizar el límite
gas/líquido evanescente de las microburbujas. Pueden utilizarse
también agentes hidratantes y/o compuestos estabilizadores
hidrófilos tales como polietilenglicol, carbohidratos tales como
lactosa o sacarosa, dextrano, almidón, y otros polisacáridos, u
otros aditivos convencionales tales como polioxipropilenglicol y
polioxietilenglicol; éteres de alcoholes grasos con
polioxialquilenglicoles; ácidos grasos y ésteres de ácidos grasos
con sorbitán polioxialquilado; jabones,
glicerol-poli(estearato de alquileno);
glicerol-poli(ricinoleato de oxietileno);
homo- y copolímeros de polialquilenglicoles; aceite de soja y aceite
de ricino polietoxilados así como derivados hidrogenados; éteres y
ésteres de sacarosa u otros carbohidratos con ácidos grasos,
alcoholes grasos, encontrándose éstos opcionalmente
polioxialquilados; mono-, di- y triglicéridos de ácidos grasos
saturados o insaturados; glicéridos de aceite de soja con sacarosa.
Los agentes tensioactivos pueden ser formadores de película y no
formadores de película, y pueden incluir compuestos anfifílicos
polimerizables del tipo de linoleil-lecitinas o
dodecanoato de polietileno. Entre los agentes tensioactivos no
formadores de película pueden utilizarse copolímeros de bloques de
polioxipropileno y polioxietileno. Preferiblemente, los agentes
tensioactivos son formadores de película y, más preferiblemente,
son fosfolípidos seleccionados de ácido fosfatídico,
fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina,
fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, cardiolipina,
esfingomielina y mezclas de los mismos.
Se ha mencionado que la invención no se limita a
formulaciones de contraste constituidas por suspensiones de
microburbujas como vehículos para los gases raros magnetizados
utilizados en esta invención. Puede utilizarse convenientemente
cualquier partícula semejante a una bolita hueca adecuada, llena con
las mezclas gaseosas de contraste, v.g. liposomas o microbalones
que tengan una envoltura producida a partir de polímeros sintéticos
o naturales o proteínas. Así, se ha establecido que microbalones
preparados con albúmina, o vesículas de liposoma o partículas
porosas de éster etílico de yodipamida, cuando se llenan con las
mezclas gaseosas de contraste de la invención, proporcionan agentes
de formación de imagen satisfactorios. Suspensiones en las cuales
las microburbujas estaban estabilizadas con sorbitol o agentes
tensioactivos no iónicos tales como copolímeros
polioxietileno/polioxipropileno (conocidos comercialmente como
Pluronic®) demostraron igualmente una capacidad satisfactoria de
formación de imagen cuando se compararon con la de las
formulaciones originales producidas con los gases hiperpolarizados
puros considerados aisladamente. Por esta razón, se cree que la
invención ofrece un concepto más generalizado de medios de contraste
MRI y ofrece mejor control de las propiedades de los agentes de
contraste. Los medios y agentes de contraste que contienen los
medios de la invención se consideran por consiguiente como
productos que llevan la técnica MRI un paso adelante en su
desarrollo.
La invención comprende también un método de
producción de las presentes formulaciones de contraste MRI, en el
cual una mezcla gaseosa de al menos dos componentes A y B se
suspende en un vehículo líquido acuoso fisiológicamente aceptable
que contiene agentes tensioactivos y estabilizadores usuales a fin
de formar microburbujas o microbalones llenos de gas. Este método
se caracteriza porque la proporción mínima eficaz de componente (B)
en dicha mezcla de gases se determina de acuerdo con la
relación:
B_{c}% = K/e^{b \ Pm} +
C
en la cual B_{c}% (en volumen) es la cantidad
total del componente B en la mezcla, K y C son constantes con
valores de 140 y -10,8 respectivamente, Pm representa el peso
molecular del componente B que excede de 80 y b es una función
compleja de la temperatura de operación y el espesor de la membrana
(una película de lípido) que estabiliza las microburbujas; sin
embargo, dado que la temperatura del cuerpo es sustancialmente
constante y la estructura de la película estabilizadora es
sustancialmente independiente de la concentración de lípido, el
valor de b se mantiene en el intervalo de
0,011-0,012, y puede considerarse como una
constante. Los agentes de contraste producidos de acuerdo con el
método comprenden suspensiones de microburbujas o microbalones con
resistencia excelente a las variaciones de presión y con una
resorción relativamente rápida. Ambas propiedades se controlan en
tal grado que son ahora posibles agentes MRI adaptados
prácticamente a las especificaciones del cliente. Con los criterios
anteriores, es posible producir un agente con características
deseadas a partir de cualquier sustancia disponible no tóxica
("tomada del estante") que es gaseosa a la temperatura del
cuerpo y que tiene el peso molecular y la solubilidad en agua que se
han explicado anteriormente. Las manipulaciones requeridas para
producir las presentes formulaciones se detallan en los documentos
EP-A-0 474 833,
EP-A-0 554 213 y
EP-A-0 458 745 (cuyas descripciones
de incorporan en esta memoria por
referencia).
A modo de ilustración, ejemplos de preparación de
microbalones que se utilizan ventajosamente dentro del alcance de
esta invención implican preparar una emulsión de aceite en agua en
gotitas de una solución de polímero orgánico en un vehículo en fase
acuosa, hacer que el polímero se deposite en la interfase de gotita
a vehículo (por ejemplo precipitación interfacial por dilución) a
fin de proporcionar microvesículas llenas con agua o disolvente en
suspensión en el vehículo y, finalmente, someter la suspensión a
condiciones (v.g. liofilización) por las cuales el disolvente
atrapado en las vesículas se evaporará y será reemplazado por la
mezcla gaseosa de la invención. Polímeros que están cualificados
para el método anterior incluyen polímeros biodegradables
seleccionados de polisacáridos, poliaminoácidos, polilactidas y
poliglicolidas y sus copolímeros, copolímeros de lactidas y
lactonas, polipéptidos, poli-(orto)ésteres, polidioxanona,
poli-\beta-aminocetonas,
polifosfazenos, polianhídridos y poli(cianoacrilatos de
alquilo). Más específicamente, pueden citarse derivados de ácido
poliglutámico o poliaspártico y sus copolímeros con otros
aminoácidos. También pueden incorporarse aditivos como mezclas con
los polímeros, tales como plastificantes del tipo de miristato de
isopropilo, monoestearato de glicerilo y análogos para controlar la
flexibilidad, sustancias anfipáticas tales como agentes
tensioactivos y fosfolípidos semejantes a las lecitinas para
controlar la permeabilidad por aumento de la porosidad, y compuestos
hidrófobos tales como hidrocarburos de peso molecular alto como las
ceras de parafina para reducir la porosidad.
Alternativamente, los polímeros pueden contener
átomos de flúor como se describen en el documento
WO-A-96/04018, concretamente por
unión covalente con un compuesto que contiene F tal como restos
perfluorometilo y
perfluoro-terc-butilo. De otro modo,
la introducción de restos fluorados puede realizarse por reacción
con gases perfluorados tales como perfluoropropano, alquil-ésteres
perfluorados y haluros y anhídridos de ácido perfluorados.
Polímeros adicionales son también convenientes
para los microbalones de la invención, particularmente polisiloxanos
y polisilanos fluorados y/o deuterados como se describen en el
documento WO-A-96/39912.
La invención incluye también una formulación seca
que comprende agentes tensioactivos, aditivos y estabilizadores
almacenados bajo una mezcla gaseosa que comprende uno o más gases
hiperpolarizados (componente gaseoso A) y uno o más gases
protectores (componente gaseoso B). La formulación seca comprende
agentes tensioactivos liofilizados formadores de película y,
opcionalmente, agentes hidratantes tales como polietilenglicol u
otras sustancias hidrófilas convencionales. Antes de la inyección,
la formulación seca se mezcla con un vehículo líquido
fisiológicamente aceptable para producir la composición de
contraste MRI de la invención. El agente tensioactivo formador de
película es, preferiblemente, un fosfolípido seleccionado de ácido
fosfatídico, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina,
fosfatidilserina, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol,
cardiolipina, esfingomielina y mezclas de los mismos.
En una variante, la estabilización de la
envoltura gas/líquido evanescente de la microburbuja puede
asegurarse por agentes tensioactivos no iónicos tales como
copolímeros de polioxietileno y polioxipropileno en combinación con
un agente tensioactivo formador de película tal como
dipalmitoilfosfatidilglicerol. Como anteriormente, el vehículo
líquido acuoso puede contener adicionalmente aditivos hidrófilos
tales como glicerol, PEG, sorbitol, etc. Adicionalmente, pueden
prepararse agentes útiles de la invención con soluciones salinas
que contienen Tween® 20, sorbitol, aceite de soja, y opcionalmente
otros aditivos.
Se propone también un estuche de dos componentes
que comprende como primer componente una formulación seca de agentes
tensioactivos, aditivos y estabilizadores almacenados bajo una
mezcla de gases y como segundo componente un vehículo líquido
fisiológicamente aceptable que, cuando se pone en contacto con el
primer componente, proporciona una formulación de contraste para
MRI. El estuche puede incluir un sistema de dos viales separados,
cada uno de los cuales contiene uno de los componentes, que están
interconectados de tal manera que los componentes pueden reunirse
convenientemente antes de la utilización del agente de contraste.
Evidentemente, el vial que contiene la formulación seca contendrá
al mismo tiempo la mezcla gaseosa de componentes A y B de acuerdo
con la invención. Convenientemente, el estuche puede encontrarse en
la forma de una jeringuilla de dos compartimientos
pre-llenada, y puede incluir adicionalmente medios
para conectar una aguja en uno de sus extremos.
Se propone también un estuche de tres componentes
que comprende un primer componente como una formulación seca de
agentes tensioactivos, aditivos y estabilizadores guardada bajo
presión parcial del gas estabilizador (B), un segundo componente de
un gas hiperpolarizado (A) y un tercer componente constituido por un
vehículo líquido fisiológicamente aceptable.
La invención comprende adicionalmente un método
de preparación de formulaciones de contraste con microburbujas que
contienen la mezcla gaseosa de contraste para MRI de A y B, así
como su utilización en la formación de imágenes de órganos en
pacientes humanos o animales.
Cuando se utiliza para la formación de imágenes
de órganos en un cuerpo humano o animal, el medio de contraste para
MRI de la invención se administra al paciente en la forma de una
suspensión acuosa de microvesículas en el vehículo líquido
fisiológicamente aceptable arriba descrito, y el paciente se escanea
con un aparato de MRI con lo cual se produce una imagen del órgano
o la parte del cuerpo sometida al escaneo.
Los ejemplos siguientes ilustran adicionalmente
la invención:
Cincuenta y ocho miligramos de
diaraquidoilfosfatidilcolina (DAPC), 2,4 mg de ácido
dipalmitoilfosfatídico (DPPA) ambos de Avanti Polar Lipids (EE.UU.)
y 3,94 g de polietilenglicol (PEG 4000, de Siegfried, CH) se
disolvieron a 60ºC en terc-butanol (20 ml). La
solución clara se enfrió rápidamente a -45ºC y se liofilizó para dar
un sólido blanco. Se introdujeron partes alícuotas (25 mg) de dicho
sólido blanco en viales de vidrio de 10 ml.
Los viales se cerraron con caucho y se sometieron
a vacío. Después de ello, se introdujeron en los viales mezclas de
xenón con diversas cantidades de fluorocarbono por la vía de una
aguja a través del tapón.
| Gas A | Gas B | Gas C % vol | Pc mmHg |
| Xenón | - | 0 | 50 |
| Xenón | C_{4}F_{8} | 5 | 147 |
| Xenón | C_{4}F_{8} | 10 | 181 |
Se obtuvieron suspensiones de burbujas inyectando
en cada vial 10 ml de una solución de glicerol al 3% en agua
seguido por mezcladura enérgica. La resistencia a la presión
P_{c} se determinó utilizando un ensayo nefelométrico (como se
describe en el documento EP-A-0 554
213). Los valores en la Tabla corresponden a la presión (superior a
la atmosférica) a la cual se destruyen aproximadamente la mitad de
las burbujas presentes originalmente. La concentración de burbujas y
el tamaño medio de la burbuja se determinaron por análisis con un
instrumento Coulter Multisizer II (Coulter Electronics Ltd). El
tamaño medio de la burbuja era 2,0 \mum.
Los resultados que anteceden indican que la
resistencia de las burbujas de xenón al colapso se incrementa
considerablemente ya con 5% de C_{4}F_{8}. Adicionalmente, como
se comprobó por NMR, la polarización de las muestras de xenón
hiperpolarizado que contenían el C_{4}F_{8} duró más en
condiciones de almacenamiento que aquéllas que carecían de
fluorocarbono.
Se preparó una formulación anhidra como en el
Ejemplo 1, por homogeneización de los ingredientes siguientes unos
con otros:
| Diestearoilfosfatidilcolina (DSPC) | 30 mg |
| Dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG) | 30 mg |
| Polietilenglicol 4000 (PEG) | 3,94 g |
| Terc-butanol (t. BuOH) | 20 ml |
Se pusieron muestras de 20 mg de la mezcla
anterior en viales provistos de tapón de caucho y, después de
someterlos a vacío, se introdujeron en ellos gases, o mezclas de
gases (Tabla 2). Se introdujeron en los viales porciones de 10 ml de
solución salina
a través de una aguja y se generaron suspensiones
de burbujas por agitación. En la Tabla 2 siguiente se indican los
gases utilizados, el recuento de burbujas (inicial y al cabo de 6
horas), el volumen (\mul/ml) del gas encapsulado, y la presión
aplicada en mmHg requerida para dividir el recuento de burbujas por
dos. Obsérvese que para He y Xe puros, no existe resultado alguno
al cabo de 6 horas, dado que las burbujas se habían colapsado en su
totalidad. "Ind" significa que el valor era demasiado bajo para
ser determinado
exactamente.
Los resultados anteriores ponen de relieve
nuevamente la importancia de una proporción de componente B para
estabilizar las burbujas.
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 2, se
tomaron partes alícuotas de 20 mg de una mezcla de DSPC (30 mg);
DPPG (30 mg); PEG (3 g), y t.BuOH (20 ml). Las muestras se pusieron
en viales y se expusieron a diversos gases o mezclas de gases
(véase la Tabla siguiente). Se generaron y ensayaron suspensiones de
burbujas como en los ejemplos anteriores. Los resultados se recogen
en la Tabla siguiente.
Los datos de la Tabla que antecede muestran de
nuevo el efecto de la adición de diversos fluorocarbonos a los
gases nobles sobre la estabilidad de las microburbujas.
Se repitieron las manipulaciones del Ejemplo 3
utilizando C_{4}F_{10} como el gas protector B en diversas
proporciones en ^{3}He hiperpolarizado. Las condiciones y los
resultados se resumen a continuación en la Tabla 4.
La Tabla 5 resume los resultados cuando los
experimentos se realizaron con Xe.
Los resultados en las Tablas 4 y 5 muestran que
una cantidad tan pequeña como 1% de decafluorobutano tiene ya un
efecto estabilizador significativo tanto sobre xenón como sobre
helio hiperpolarizados.
En la Fig. 1 se muestra el espectro NMR del
agente de contraste preparado de acuerdo con el Ejemplo 3 (90% de
xenón hiperpolarizado y 10% de decafluorobutano) obtenido con un
imán Oxford a 2 Tesla. ^{129}Xe exhibía su pico a 23,5 MHz.
Claims (28)
1. Microvesículas llenas de gas limitadas por
una interfase gas/líquido en un vehículo líquido que comprende uno o
más compuestos anfifílicos estabilizadores de las microvesículas o
una membrana de polímero, caracterizadas porque el gas
comprende una mezcla de un gas noble hiperpolarizado y un gas
halogenado con un peso molecular > 80 Daltons.
2. Las microvesículas de la reivindicación 1, en
las cuales el gas hiperpolarizado se selecciona de ^{3}helio,
argón, ^{129}xenón, ^{131}xenón o kriptón, preferiblemente
helio o xenón.
3. Las microvesículas de la reivindicación 1, en
las cuales dicho gas halogenado está fluorado, preferiblemente
perfluorado.
4. Las microvesículas de la reivindicación 3, en
las cuales el gas fluorado se selecciona de al menos uno de
SF_{6}, CF_{4}, C_{2}F_{6}, C_{3}F_{6}, C_{3}F_{8},
C_{4}F_{6}, C_{4}F_{8}, C_{4}F_{10}, C_{5}F_{10},
C_{5}F_{12}, C_{6}F_{14} y mezclas de los mismos.
5. Las microvesículas de la reivindicación 1, 2,
3 ó 4, que tienen un tamaño medio de 0,1-10
\mum.
6. Las microvesículas de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en las cuales dicho compuesto
anfifílico se selecciona de derivados de azúcares, copolímeros
anfifílicos naturales o sintéticos, copolímeros de bloques
polioxietileno-polioxipropileno, fosfolípidos y
análogos.
7. Las microvesículas de la reivindicación 6, en
las cuales dichos fosfolípidos comprenden restos hidrófilos
seleccionados del grupo constituido por colina, etanolamina,
serina, glicerol, pentosas y hexosas.
8. Las microvesículas de la reivindicación 6, en
las cuales el fosfolípido comprende fosfolípidos formadores de
película saturados.
9. Las microvesículas de la reivindicación 6, en
las cuales los fosfolípidos se seleccionan de ácidos fosfatídico,
fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina,
fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, cardiolipina y
esfingomielina.
10. Las microvesículas de la reivindicación 9,
en las cuales los fosfolípidos contienen adicionalmente sustancias
seleccionadas de fosfato de dicetilo, colesterol, ergosterol,
fitosterol, sitosterol, lanosterol, tocoferol, galato de propilo,
palmitato de ascorbilo, hidroxitolueno butilado y ácidos grasos.
11. Las microvesículas de la reivindicación 10,
en las cuales los fosfolípidos comprenden lecitinas o derivados de
las mismas.
12. Las microvesículas de la reivindicación 1,
que comprenden un gas hidrocarbonado fluorado de peso molecular
alto, y que están estabilizadas por monocapas de dicho material
fosfolipídico.
13. Las microvesículas de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en las cuales dicho polímero se selecciona
de proteínas naturales o sintéticas, hidrocarburos, hidrocarburos
fluorados, fosfolípidos polimerizables y
poli(aminoácidos).
14. Las microvesículas de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en las cuales el polímero es un polímero
biodegradable seleccionado de polisacáridos,
poli(aminoácidos), polilactidas y poliglicolidas y sus
copolímeros, copolímeros de lactidas y lactonas, polipéptidos,
poli-(orto)ésteres, polidioxanona,
poli-\beta-aminocetonas,
polifosfazenos, polianhídridos y poli-[(ciano)acrilatos de
alquilo].
15. Las microvesículas de las reivindicaciones 1
ó 2, en las cuales el polímero de membrana se selecciona de
derivados de ácido poliglutámico o poliaspártico y sus copolímeros
con otros aminoácidos.
16. Una dispersión acuosa que comprende las
microvesículas de gas de la reivindicación 6 o la reivindicación
13.
17. Una dispersión acuosa que comprende las
microvesículas de gas de la reivindicación 6 que contienen,
disueltos, aumentadores de la viscosidad o estabilizadores
seleccionados de poli- y oligo-sacáridos lineales y
reticulados, azúcares, polímeros hidrófilos y compuestos yodados en
una relación en peso referida a los agentes tensioactivos
comprendida entre aproximadamente 1:5 y 100:1.
18. La dispersión acuosa de la reivindicación
17, que comprende adicionalmente hasta 50% en peso de agentes
tensioactivos no laminares seleccionados de ácidos grasos, ésteres
de ácidos grasos y alcoholes o polioles, y éteres de alcoholes y/o
polioles.
19. La dispersión acuosa de la reivindicación
18, en la cual los polioles son poli(alquilenglicoles),
poli(azúcares alquenilados) y otros carbohidratos, y
poli(glicerol alquenilado).
20. Una dispersión acuosa de las microvesículas
de gas de la reivindicación 1, que contiene
10^{7}-10^{8}, o
10^{8}-10^{9}, o
10^{10}-10^{11} microburbujas/ml.
21. Un proceso para preparación de un agente de
contraste para MRI que comprende generar microvesículas de gas que
contienen un gas biocompatible hiperpolarizado y un gas halogenado
en un vehículo líquido que comprende uno o más agentes
tensioactivos capaces de generar microvesículas que contienen
gas.
22. El proceso de la reivindicación 21, que
comprende, agitar mediante sacudidas o tratar por ultrasonidos un
gas fluorado y uno o más gases hiperpolarizados en un líquido que
contiene un compuesto anfifílico que comprende un fosfolípido.
23. El proceso de la reivindicación 21, en el
cual el agente de contraste se aísla por liofilización.
24. Un agente de contraste para MRI preparado
por el proceso de la reivindicación 21.
25. Un agente de contraste de diagnóstico para
MRI preparado de acuerdo con la reivindicación 22, para uso en la
producción de imágenes por MRI de órganos y tejidos de pacientes
humanos y animales.
26. Un agente de contraste bifuncional para MRI
y ultrasonidos preparado de acuerdo con el proceso de la
reivindicación 22.
27. Un estuche de dos componentes constituido
por un primer componente que comprende una formulación seca que
contiene un material tensioactivo capaz de formación de las
microvesículas que contienen gas de la reivindicación 1 bajo la
atmósfera de una mezcla de un gas noble hiperpolarizado y al menos
un gas halogenado biocompatible, con un peso molecular > 80
Daltons, y un segundo componente que comprende un vehículo líquido
acuoso.
28. Un estuche de tres componentes constituido
por un primer componente que comprende una formulación seca que
contiene un material tensioactivo capaz de formación de las
microvesículas que contienen gas de la reivindicación 1, almacenado
bajo una presión parcial del gas halogenado estabilizador con un
peso molecular > 80 Daltons, un segundo componente que es un gas
noble hiperpolarizado, y un tercer componente que es un vehículo
líquido fisiológicamente aceptable.
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