ES2209551T3

ES2209551T3 - Tabletas supendibles con antiacidos, espumables.

Info

Publication number: ES2209551T3
Application number: ES99966965T
Authority: ES
Inventors: Kurt H. Bauer
Original assignee: Regenold Dr GmbH
Current assignee: Regenold Dr GmbH
Priority date: 1998-12-21
Filing date: 1999-12-14
Publication date: 2004-06-16
Anticipated expiration: 2019-12-14
Also published as: JP2002532533A; US6589507B1; DE19859231A1; CA2355627A1; PT1140013E; DK1140013T3; DE59907057D1; EP1140013A1; AU2283500A; WO2000037043A1; EP1140013B1; ATE249812T1

Abstract

Formulación de agentes antiácidos, que comprende los siguientes ingredientes: (i) una sustancia activa que fija a los ácidos (agente antiácido) o una mezcla de sustancias activas de este tipo, (ii) una mezcla efervescente que pone en libertad CO2, iii) uno o varios agentes tensioactivos poliméricos seleccionados entre los poloxámeros, como agentes formadores de espuma, (iv) un polímero que forma geles y se hincha, diferente del componente (iii), o una mezcla de polímeros de este tipo, y (v) eventualmente sustancias coadyuvantes usuales.

Description

Tabletas suspendibles con antiácidos, espumables.

El invento se refiere a formulaciones, que contienen una o varias sustancias activas que fijan a los ácidos (agente(s) antiácido(s)), así como a un procedimiento para la preparación de estas formulaciones y a su utilización como medicamentos destinados a la regulación de la hiperacidez del estómago.

Para el tratamiento de una serie de enfermedades agudas y crónicas del estómago y de los intestinos, se ha acreditado sobresalientemente la terapia con agentes antiácidos. En particular, los agentes antiácidos se utilizan para la terapia sintomática de úlceras duodenales y de úlceras ventriculares, así como en el caso de ardores de estómago y molestias y afecciones estomacales debidas a los ácidos, tales como las gastritis hiperácidas. El efecto de los agentes antiácidos se basa en este caso, en lo esencial, en el hecho de que el ácido clorhídrico estomacal es parcialmente tamponado, por lo que se llega a un aumento del valor del pH del estómago desde 1 a 2 hasta 3 a 4. Por medio de este aumento del valor del pH, se pueden aminorar o incluso suprimir las molestias y afecciones típicas para una hiperacidez, tales como sensación de plenitud y ardor de estómago. Hasta ahora, los agentes antiácidos se venden en forma de polvos, en forma de tabletas normales, predominantemente en forma de tabletas para mascar, o en forma de suspensiones envasadas dentro de frascos, o envasados en bolsitas. En la solicitud de patente alemana DE 44.24.676 se describen además tabletas efervescentes con agentes antiácidos.

El documento de patente de los EE.UU. US-A-4613497 divulga una composición de agentes antiácidos, que contiene sustancias activas que fijan a los ácidos, una mezcla efervescente, una goma de polisacárido y una sal que forma un gel.

Las conocidas tabletas para mascar se pueden dosificar con mucha facilidad y sencillez, pero poseen sin embargo la desventaja de que los pacientes perciben a éstas después de la masticación como arenosas y por lo tanto como desagradables. Al contrario de esto, las conocidas formas medicamentosas en suspensión finamente dispersas no se perciben como arenosas, son bien compatibles y además de ello se distinguen por una iniciación de la acción y por un efecto rápida / o, manifiestamente perceptible. Sin embargo, resulta desventajoso en estas formas medicamentosas en suspensión el hecho de que en particular los pacientes más ancianos tienen dificultades de sacar las suspensiones totalmente y sin grandes dificultades desde los envases en forma de bolsitas. Frente a ello, la dosificación y la administración de tabletas efervescentes son más sencillas, pero las actuales tabletas efervescentes exigen para su ingestión un vaso de agua, en el que las tabletas efervescentes se disuelvan para dar una suspensión bebible líquida, mediando efervescencia. Con ello no es posible en cualquier ocasión una ingestión del medicamento. Por consiguiente, todas las formas de formulaciones hasta ahora disponibles de agentes antiácidos tienen ciertas desventajas al realizar su administración.

El invento se basa en la misión de poner a disposición una formulación de agentes antiácidos, con la que se pueda producir una suspensión que actúe bien y rápidamente en una dispersidad que en lo posible tenga igual finura, por ejemplo preferiblemente por masticación e insalivación, pudiéndose aplicar la formulación de agentes antiácidos al mismo tiempo mejor, de una manera más segura y menos complicada que las formulaciones de agentes antiácidos que se conocen por el estado de la técnica. El problema planteado por esta misión se resuelve mediante las características expuestas en las reivindicaciones de esta patente.

En particular, el invento se refiere a tabletas para mascar con agentes antiácidos, que al masticar desarrollan en la boca un gel espumado. Tales tabletas se pueden preparar de tal manera que puedan ser masticadas todavía con facilidad incluso por pacientes más ancianos. Las tabletas para mascar hacen posible una dosificación satisfactoria de la sustancia activa, se pueden sacar con facilidad desde sus envases y, por lo tanto, no necesitan ningún líquido para su ingestión. Las nuevas tabletas conformes al invento desarrollan, al masticarlas y mezclarlas con la saliva, un gel suspendible espumado, que en la boca se percibe como agradable y que se puede tragar sin problemas. En el estómago, este gel espumado muy disperso conduce a un tamponamiento o amortiguamiento sorprendentemente bueno.

El invento se refiere a una formulación de agentes antiácidos, que comprende los siguientes ingredientes:

(i): una sustancia activa que fija a los ácidos (agente antiácido) o una mezcla de sustancias activas de este tipo,

(ii): una mezcla efervescente que pone en libertad CO_{2},

(iii): uno o varios agentes tensioactivos poliméricos, seleccionados entre poloxámeros como agentes formadores de espuma,

(iv): un polímero que se hincha y forma un gel, que es diferente del componente (iii), o una mezcla de polímeros de este tipo, y

(v): eventualmente las sustancias coadyuvantes usuales.

Las sustancias activas que fijan a los ácidos, para las formulaciones de agentes antiácidos, son conocidas por un experto en la especialidad. En particular, como sustancias activas que fijan a los ácidos entran en consideración hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, silicato de magnesio, hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio y silicato de magnesio y de aluminio, o mezclas de estos compuestos. Se prefieren hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, hidrotalcita o un magaldrato, que es un silicato de magnesio y aluminio. Se prefiere especialmente un magaldrato. Para un experto en la especialidad es conocido por ejemplo, a partir del documento DE 44.24.676, que los medicamentos que contienen aluminio pueden actuar de manera tóxica en determinadas condiciones, en particular cuando el compuesto de aluminio se administra en común con determinados ácidos, tales como p.ej. ácido cítrico. Al seleccionar las posibles sustancias activas que fijan a los ácidos, antes mencionadas, un experto en la especialidad se orientará por consiguiente hacia la composición global de la formulación de agentes antiácidos y, por ejemplo, no utilizará compuestos de aluminio, o los utilizará en una menor dosificación, cuando otro ingrediente de la formulación conforme al invento sea ácido cítrico, o, también en otro caso, un experto en la especialidad no utilizará ácido cítrico o sólo lo utilizará en una pequeña cantidad, cuando la formulación debe contener un compuesto de aluminio.

Las sustancias activas que fijan a los ácidos se emplean conforme al invento en una concentración de 20 a 80% en peso, de modo preferido de 40 a 75% en peso, de modo sumamente preferido de 50 a 70% en peso, referida al peso seco total de la formulación.

La mezcla efervescente utilizada, que desprende CO_{2}, abarca un ingrediente de carácter ácido así como un ingrediente de carácter básico. Como ingredientes de carácter básico de la mezcla efervescente que desprende CO_{2}, entran en cuestión, por ejemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido málico, ácido fumárico y ácido maleico, así como también sales ácidas, por ejemplo bitartrato (hidrógeno-tartrato) de potasio, fosfato de sodio primario, citrato de sodio primario, tartrato de sodio primario o mezclas de estos compuestos. Se prefieren ácido cítrico, ácido tartárico, ácido adípico y citrato de sodio primario, y se prefieren especialmente ácido cítrico, ácido tartárico y citrato de sodio primario. Tal como ya se ha señalado, un experto en la especialidad, al seleccionar el ácido que se ha de utilizar como ingrediente ácido de la mezcla efervescente que desprende CO_{2}, tendrá en cuenta la fórmula global de la formulación y en particular evitará la utilización de determinados ácidos, cuando por esta razón se tenga que temer una toxicidad elevada de las sustancias activas que fijan a los ácidos.

Otros componentes ácidos apropiados de la mezcla efervescente que desprende CO_{2} son sales ácidas de aminoácidos de carácter básico, tales como glicina, alanina, valina, ornitina o lisina.

Como ingredientes de carácter básico de la mezcla efervescente que desprende CO_{2} entran en cuestión por lo general compuestos que desprenden CO_{2}, en particular hidrógeno-carbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de calcio o mezclas de ellos.

La relación entre el ingrediente de carácter ácido de la mezcla efervescente que desprende CO_{2} y el ingrediente de carácter básico de la mezcla efervescente que desprende CO_{2}, es por lo general equimolecular / estequiométrica. Puesto que, sin embargo, también los medicamentos que actúan como agentes antiácidos reaccionan de una manera básica, puede ser necesario, por razones de tamponamiento o de sabor (ajuste de un valor óptimo del pH), dosificar en exceso el componente de carácter ácido.

La proporción de las mezclas efervescentes que desprenden CO_{2} en el peso seco total de la formulación de agentes antiácidos es de 5 a 50% en peso, preferiblemente de 7,5 a 25% en peso, de modo sumamente preferido de 10 a 20% en peso. Para formular como tableta para mascar con agentes antiácidos, que desarrolla un gel espumado al masticarla en la boca, los ingredientes de la mezcla efervescente se calcularán preferiblemente de una manera tan estequiométrica que el gel suspendible espumado, que se forma en la boca con los ingredientes usuales y con la saliva. reacciona de un modo débilmente alcalino. Por "débilmente alcalino" se entiende un valor del pH de 7 a 9, preferiblemente de 7 a 8.

Si la formulación de agentes antiácidos se formula como tableta para mascar, las mezclas efervescentes que desprenden CO_{2} están dosificadas en las tabletas suspendibles que forman una espuma, conformes al invento, fundamentalmente en una cantidad claramente menor que en las tabletas efervescentes. En efecto, no deben proporcionar ninguna suspensión líquida, sino más bien un gel espumado que se puede tragar con facilidad, que pone en libertad las sustancias activas en el estómago con rapidez y de un modo finamente disperso a lo largo de grandes superficies de la mucosa del estómago.

Como agente tensioactivo polimérico, que forma una espuma ("agente formador de espuma"), se utilizan para las formulaciones conformes al invento agentes tensioactivos poliméricos bien compatibles, seleccionados entre los poloxámeros (copolímeros en bloques de óxido de etileno y óxido de propileno).

Se prefieren especialmente Pluronic® F 68 o Pluronic® F 127 (BASF AG Ludwigshafen/Rh, o Wyandotte Chem. Corp., Biddle, Wyandotte, Michigan), que no son hemolíticos (es decir, no son destructores de los glóbulos sanguíneos), o solamente lo son en pequeña medida. El contenido en cuanto a los agentes tensioactivos poliméricos que forman una espuma en la formulación es de 0,5 a 30% en peso, de modo preferido de 1 a 20% en peso, de modo sumamente preferido de 3 a 10% en peso, referido al peso seco total de la formulación.

Como polímero que se hincha y forma geles, entran en cuestión sobre todo polisacáridos y derivados de polisacáridos o también poli(ácidos acrílicos). Ejemplos de polisacáridos y derivados de polisacáridos son tragacanto, galactomanano, éteres de celulosa, por ejemplo metil-celulosa, y éteres mixtos de celulosa, tales como hidroxipropil- o hidroxibutil-(metil-celulosa). Bajo el nombre de marca Methocel®, tales éteres de metil-celulosa y éteres mixtos de celulosa son vendidos por Dow Chemical. Ejemplos de poli(ácidos acrílicos), que se pueden utilizar conforme al invento son Carbopol® o Eudispert® (tipos de Carbopol y Eudispert usuales o admitidos farmacéuticamente). La proporción de los polímeros que se hinchan y forman geles en el peso seco global de la formulación es de 3 a 30%, de modo preferido de 5 a 15%, de modo sumamente preferido de 7,5 a 10%.

La formulación de agentes antiácidos contiene por regla general una humedad residual no mayor que 6%, de modo preferido no mayor que 3%, de modo sumamente preferido no mayor que 1%, referida al peso total de la formulación.

La formulación de agentes antiácidos puede contener además todavía usuales sustancias coadyuvantes de tabletas, tales como por ejemplo azúcares-alcoholes o azúcares (glucosa, lactosa, etc.) como agentes de relleno, agentes edulcorantes, sustancias aromatizantes, así como agentes de deslizamiento, desmoldeo y regulación de la fluidez.

La formulación conforme al invento es apropiada para su utilización como un agente antiácido, es decir como un medicamento para la regulación de la hiperacidez del estómago. Las formulaciones conformes al invento pueden en tal caso ser formuladas en particular en forma de una tableta para mascar. Sin embargo, junto a ello, son también posibles otras formas de administración, tal como p.ej. la administración en forma de un polvo o granulado.

Por medio del invento se pone a disposición además un procedimiento para la preparación de una formulación definida como anteriormente, que comprende las siguientes etapas:

(i): mezclamiento homogéneo de una sustancia activa que fija a los ácidos, o de mezclas de sustancias activas de este tipo, con el ingrediente de carácter básico de la mezcla efervescente que pone en libertad CO_{2}, así como eventualmente con uno o varios polímeros que forman geles y se hinchan,

(ii): preparación de una solución o suspensión acuosa, que contiene uno o varios agentes formadores de espuma, seleccionados entre los poloxámeros, así como eventualmente un polímero que forma geles y se hincha, o mezclas de polímeros de este tipo,

(iii): reunión y mezclamiento de la mezcla homogénea obtenida en el apartado (i) con la solución o suspensión obtenida en el apartado (ii), granulación en húmedo de la mezcla, así como desecación y tamizado del granulado obtenido,

(iv): preparación de una mezcla seca homogénea a partir del ingrediente ácido de la mezcla efervescente que desprende CO_{2} y eventualmente de uno o varios polímeros que forman geles y se hinchan,

(v): adición de la mezcla obtenida en el apartado (iv) al granulado obtenido en el apartado (iii), y eventualmente compresión del granulado obtenido de esta manera para formar tabletas,

realizándose que el polímero que forma geles y se hincha es añadido homogéneamente en por lo menos una de las etapas (i), (ii) o (iv), y realizándose que en las etapas de procedimiento individuales se pueden añadir eventualmente todavía usuales sustancias coadyuvantes de tabletas.

En la primera etapa (i) del procedimiento conforme al invento, la sustancia activa que fija a los ácidos, o una mezcla de sustancias activas de este tipo, es mezclada homogéneamente con el ingrediente de carácter básico de la mezcla efervescente que pone en libertad CO_{2}. Eventualmente, ya en esta etapa se puede añadir un polímero que forma geles y se hincha, o una mezcla de varios de estos polímeros. El mezclamiento homogéneo se puede efectuar preferiblemente mediante un mezclador o amasador-mezclador intensivo.

Paralelamente a ello, como etapa (ii) se prepara una solución acuosa del agente formador de espuma, es decir por ejemplo una solución acuosa de Pluronic® F 68 o Pluronic® F 127. Como disolvente acuoso se puede utilizar agua o una solución acuosa de agente tensioactivo o edulcorante, por ejemplo una solución de un poloxámero o de una sacarina. Se utiliza por lo menos tanta cantidad de la solución acuosa, que se disuelva(n) justamente todavía el agente formador de espuma que se ha de utilizar, o los agentes formadores de espuma que se han de utilizar. De modo preferido, la cantidad de agua empleada es justamente tan alta que la correspondiente masa es plástica y húmeda y suficientemente bien granulable. A la solución acuosa del agente formador de espuma se le puede(n) añadir eventualmente un polímero que forma geles y se hincha, o mezclas de polímeros de este tipo. En tal caso se produce por agitación una suspensión homogénea.

En una tercera etapa (iii), la mezcla homogénea obtenida en la etapa (i), a base de una sustancia activa que fija a los ácidos o mezclas de sustancias activas de este tipo, y del ingrediente de carácter básico de la mezcla efervescente que pone en libertad CO_{2}, que eventualmente contiene de modo adicional uno o varios polímeros que forman geles y se hinchan, se reúne y se mezcla con la solución acuosa obtenida en la etapa (ii) del agente formador de espuma o de la suspensión acuosa del agente formador de espuma y del polímero que forma geles y se hincha, o de mezclas de polímeros de este tipo. Para el mezclamiento de estos ingredientes, se utiliza un mezclador o amasador con herramientas agitadoras o amasadoras. Después de la reunión y del mezclamiento, la mezcla obtenida se granula en húmedo. La granulación en húmedo se efectúa mediante adición de humedad hasta llegar a una consistencia plástica húmeda y con ello granulable. Después de la granulación en húmedo, el granulado obtenido se seca. En tal caso la desecación se lleva a cabo hasta llegar a un contenido residual de humedad de 0,1 a 6,0%, preferiblemente de 1 a 3%, de modo sumamente preferido <1,0%. Como aparatos desecadores se pueden utilizar los dispositivos desecadores apropiados, tales como armarios (estufas) de desecación y desecadores de capa fluidizada. Apropiados aparatos desecadores se describen por ejemplo en la obra de Bauer, Frömming, Führer, "Pharmazeutische Technologie" [Tecnología Farmacéutica] editorial G. Fischer, Stuttgart, Jena, 5ª edición, 1997, páginas 123 a 130. De modo preferido, la desecación previa se lleva a cabo a unas temperaturas de 30 a 70ºC, de un modo más preferido a 40 hasta 60ºC, de un modo sumamente preferido a 45 hasta 50ºC.

A continuación, el granulado secado se tamiza. Como tamices entran en consideración los tamices usuales, que se describen por ejemplo en la obra de Bauer, Frömming, Führer, "Pharmazeutische Technologie" editorial G. Fischer, Stuttgart, Jena, 5ª edición, 1997, página 108 (tamices). Los tamices apropiados tienen una anchura de mallas de 0,1 a 3,0 mm, preferiblemente de 0,5 a 1,5 mm. El tamizado se efectúa a la presión normal o eventualmente mediando aplicación de una sobrepresión. Las apropiadas anchuras de mallas de los tamices dependen de la dispersidad o homogeneidad que se desee o exija.

En la cuarta etapa (iv) se produce una mezcla seca homogénea a base del ingrediente de carácter ácido de la mezcla efervescente que desprende CO_{2} y eventualmente de uno o varios polímeros que forman geles y se hinchan. Para la producción de esta mezcla seca homogénea se puede utilizar la misma disposición que se describió para la primera etapa del procedimiento.

En la siguiente etapa (v), la mezcla obtenida en la etapa (iv) a partir del ingrediente de carácter ácido de la mezcla efervescente que desprende CO_{2} y eventualmente de uno o varios polímeros que forman geles, se añade al granulado obtenido en la tercera etapa. Para el mezclamiento, se puede utilizar por ejemplo el mismo equipo que se ha descrito para la primera etapa. El granulado así obtenido se puede comprimir por ejemplo para formar tabletas masticables. De modo preferido, las tabletas se comprimen hasta obtener una dureza tan alta, que ellas todavía sean bien aptas para envasarse y bien masticables. Como disposiciones para la formación de tabletas entran en cuestión las prensas rotatorias circulares o excéntricas para formar tabletas. La dureza de las tabletas masticables que forman geles espumables debe estar situada preferiblemente entre 4 y 7 kp.

En el caso del procedimiento de acuerdo con el invento se pueden añadir en cada una de las etapas, según sea necesario, usuales sustancias coadyuvantes de tabletas, tales como p.ej. las sustancias coadyuvantes antes definidas. El polímero que forma geles y se hincha debe ser añadido a la mezcla en por lo menos una de las etapas (i), (ii) o (iv). En el caso de una forma de realización especialmente preferida, el polímero que forma geles y se hincha es añadido en las etapas (ii) e (iv). En otra forma preferida de realización, el polímero que forma geles y se hincha es añadido solamente en la etapa (i). En otra forma de realización preferida adicional, el polímero que forma geles y se hincha es añadido solamente en la etapa (iv). Hay que prestar atención en este caso a que las sustancias que reaccionan de un modo ácido y las que reaccionan de un modo básico se mezclen de tal manera, o en un estado tal, que no reaccionen prematura o inadvertidamente. Esto se realiza, por ejemplo, mediante el recurso de que estas sustancias de granulan por separado y solamente se mezclan en un estado seco, incapaz de reaccionar.

Las formulaciones preparadas de acuerdo con el procedimiento conforme al invento se pueden formular en forma de una tableta para mascar. En el estómago, el gel espumado muy disperso, que resulta después de mascar en la boca en unión con la saliva, tal como lo muestra la Figura 1, conduce a un tamponamiento sorprendentemente rápido. Las capacidades de tamponamiento están situadas entre la de una suspensión normal de un gel de hidróxido de aluminio o de un gel de hidróxido de magnesio y la de una tableta normal de un gel de hidróxido de aluminio o de un gel de hidróxido de magnesio. El invento se explica con mayor detalle con ayuda de la Figura 1 y de los siguientes Ejemplos:

La Figura 1 muestra la determinación de la capacidad tamponadora mediante la valoración directa de formulaciones selectas de agentes antiácidos con HCl 0,1 N en ml/s (mililitros por segundo).

Ejemplos Ejemplo 1

Se mezclan homogéneamente 40,0 g de un gel seco de óxido de aluminio, 40,0 g de un gel de seco de óxido de magnesio, 10,0 g de hidrógeno-carbonato de sodio y 10,0 g de carbonato de magnesio de carácter básico y denso. Se disuelven 0,1 g de sacarina de sodio y 30,0 g del poloxámero 188 (Pluronic® F 68) en 50 a 60 ml de agua templada y a continuación se suspenden 3,0 g de Methocel en esta solución, sin formarse pequeños grumos. Al enfriar, el Methocel se disuelve prácticamente de una manera cuantitativa. La mezcla de las sustancias activas con los carbonatos se granula en húmedo con la solución obtenida, y se seca y tamiza a 45ºC. A continuación, se mezclan en seco homogéneamente 12,0 g de Methocel, 15,0 g de ácido cítrico anhidro, 18,2 g de manitol, 1,5 g de estearato de magnesio y 0,2 g de un agente aromatizante, y esta mezcla se añade como fase externa al granulado precedentemente obtenido. El granulado se comprime para formar tabletas con un peso bruto de 1.800,0 mg y un diámetro de 16 mm.

Ejemplo 2

Se mezclan homogéneamente 40,0 g de un gel de hidróxido de aluminio, 40,0 g de un gel de hidróxido de magnesio, 20,0 g de hidrógeno-carbonato de sodio y 15,0 g de carboximetil-celulosa de sodio. Esta mezcla se granula en húmedo junto con una solución de 0,1 g de sacarina de sodio y 40,0 g del poloxámero 407 (Pluronic® F 127) en 70 a 80 ml de agua, se seca a 40ºC y se tamiza. A continuación se añaden como fase externa 20,0 g de ácido cítrico (exento de agua / anhidrato), 18,1 g de lactosa (DAB / EuAB = Farmacopea Alemana / Europea), 1,5 g de estearato de magnesio (DAB / EuAB) y 0,3 g de un aromatizante de frambuesas silvestres como fase externa. El granulado se prensa para formar tabletas con un diámetro de 18 mm y un peso en bruto de 1.950,0 mg.

Ejemplo 3

Se mezclan homogéneamente 750,0 g de un magaldrato, 150,0 g de carbonato de calcio y 150,525 g de xilitol, y se tamizan. La mezcla resultante se amasa de una manera conocida junto con una solución de 0,975 g de sacarina de sodio, 9,0 g de ciclamato de sodio y 90,0 g de Pluronic® F 68 en 300,0 a 450,0 ml de agua, se granula en húmedo (en un tamiz de 2 mm) y se seca a 60ºC (humedad residual de 4 a 6%). Después de la desecación, a este granulado se le añaden como fase externa 105,0 g de anhidrato de ácido cítrico, 9,75 g de estearato de magnesio, 25,0 g de un poli(ácido acrílico) y 9,75 g de un agente aromatizante de naranja, y el granulado se comprime de una manera conocida a la forma de tabletas.

Ejemplo 4

Se mezclan homogéneamente 750,0 g de un magaldrato "codried" (conjuntamente secado), 250,0 g de una mezcla de carbonato de calcio e hidrógeno-carbonato de sodio y 145,025 g de glucosa, y se tamizan. La mezcla resultante se amasa de una manera conocida con una solución de 0,975 g de sacarina de sodio, 9,0 g de ciclamato de sodio y 120,0 g de Pluronic® F 127 en 300,0 a 400,0 ml de agua, se granula en húmedo (en un tamiz de 2 mm) y se seca a 45ºC (humedad residual de 5 a 8%). Después de la desecación, a este granulado se le añaden como fase externa 105,0 g de ácido tartárico, 12,0 g de estearato de magnesio, 8,0 g de un agente aromatizante y 100,0 g de un carboximetil-almidón de sodio, y el granulado se comprime de una manera conocida a la forma de tabletas.

Ejemplo 5

Se mezclan homogéneamente 500,0 g de hidrotalcita, 120,0 g de carbonato de sodio y 103,2 g de manitol, y se tamizan (en un tamiz de 1 mm). La mezcla resultante se amasa de una manera conocida junto con una solución de 0,8 g de sacarina de sodio, 8,0 g de ciclamato de sodio y 80,0 g de Pluronic® F 127 en 250,0 a 300,0 ml de agua, se granula en húmedo (en un tamiz de 2 mm), y se seca a 60ºC (con una humedad residual de 4 a 6%). Después de la desecación, a este granulado se le añaden como fase externa 90,0 g de una mezcla de ácido cítrico anhidrato y nitrato de sodio primario, 10,0 g de araquinato de calcio y 80,0 g de hidroxipropil-celulosa y 8,0 g de un agente aromatizante, y el granulado se comprime de una manera conocida a la forma de tabletas. Esta formulación se puede utilizar para la producción de tabletas con 500,0 mg o 1.000,0 mg. Se deberían escoger unos diámetros de tabletas que garanticen que las tabletas no sean demasiado gruesas y por lo tanto se vuelvan mal masticables.

Ejemplo 6 Determinación de la capacidad tamponadora de las tabletas suspendibles con agentes antiácidos, que forman una espuma, conformes al invento

Se compararon entre sí la capacidad tamponadora de una suspensión de agentes antiácidos, obtenible como producto comercial, la de una tableta de agentes antiácidos, obtenible como producto comercial, y la de una tableta suspendible con agentes antiácidos, que forma espuma, conforme al invento. Todas las formulaciones contenían la misma cantidad de sustancia activa. La capacidad tamponadora se determinó por medio de una valoración directa de las formulaciones mencionadas con HCl 1 N. El experimento muestra que las tabletas suspendibles con agentes antiácidos, que forman una espuma, conformes al invento, tamponan manifiestamente mejor los ácidos que las tabletas habituales. Las suspensiones líquidas habituales muestran en conjunto la máxima capacidad tamponadora, realizándose que las suspensiones tamponan inicialmente con mayor lentitud que las tabletas suspendibles con agentes antiácidos, que forman espuma, conformes al invento. Los resultados de este experimento se reproducen gráficamente en la Figura 1.

Claims

1. Formulación de agentes antiácidos, que comprende los siguientes ingredientes:

(ii): una mezcla efervescente que pone en libertad CO_{2},

(iii): uno o varios agentes tensioactivos poliméricos seleccionados entre los poloxámeros, como agentes formadores de espuma,

(iv): un polímero que forma geles y se hincha, diferente del componente (iii), o una mezcla de polímeros de este tipo, y

(v): eventualmente sustancias coadyuvantes usuales.

2. Formulación de agentes antiácidos de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque las sustancias activas que fijan a los ácidos se seleccionan entre hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, silicato de magnesio, hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio y silicato de magnesio y aluminio, o mezclas de estos compuestos.

3. Formulación de agentes antiácidos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque la mezcla efervescente que pone en libertad CO_{2}, contiene un ingrediente de carácter ácido así como un ingrediente de carácter básico.

4. Formulación de agentes antiácidos de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada porque los ingredientes de carácter ácido de las mezclas efervescentes que desprenden CO_{2} se seleccionan entre ácido cítrico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, bitartrato de potasio, fosfato de sodio primario, citrato de sodio primario, tartrato de sodio primario o sales ácidas de aminoácidos de carácter básico o mezclas de ellos, y los ingredientes de carácter básico de la mezcla efervescente que desprende CO_{2} se seleccionan entre hidrógeno-carbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de calcio o mezclas de ellos.

5. Formulación de agentes antiácidos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque los polímeros que forman geles y se hinchan fuertemente se seleccionan entre polisacáridos, derivados de polisacáridos y poli(ácidos acrílicos).

6. Formulación de agentes antiácidos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la concentración de las sustancias activas que fijan a los ácidos es de 20 a 80% en peso, la de la mezcla efervescente que pone en libertad CO_{2} es de 5 a 50% en peso, la del agente tensioactivo polimérico que forma una espuma es de 0,5 a 30% en peso, y la del polímero que forma geles y se hincha es de 3 a 30% en peso, referidas al peso seco total de la formulación.

7. Formulación de agentes antiácidos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 para su utilización como medicamento destinado a la regulación de la hiperacidez del estómago.

8. Formulación de agentes antiácidos de acuerdo con la reivindicación 7, estando caracterizada la formulación porque está formulada en forma de una tableta para mascar.

9. Procedimiento antiácido para la preparación de una formulación de agentes antiácidos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende las siguientes etapas:

(iv): preparación de una mezcla seca homogénea a base del ingrediente ácido de la mezcla efervescente que desprende CO_{2} y eventualmente uno o varios polímeros que forman geles y se hinchan,

(v): adición de la mezcla obtenida en (iv) al granulado obtenido en (iii) y eventualmente compresión del granulado así obtenido para formar tabletas,

realizándose que el polímero que forma geles y se hincha se añade homogéneamente en por lo menos una de las etapas (i), (ii) o (iv), y realizándose que en las etapas de procedimiento individuales se pueden añadir eventualmente todavía usuales sustancias coadyuvantes para tabletas.

10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque las tabletas se comprimen a un estado tan duro que todavía sean bien masticables.

11. Utilización de una formulación de agentes antiácidos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8 o de una formulación de agentes antiácidos, que se había preparado de acuerdo con una de las reivindicaciones 9 a 10, para la producción de un medicamento destinado a la regulación de la hiperacidez del jugo gástrico.