ES2209892T3 - Estratificado de material compuesto y procedimiento para su fabricacion. - Google Patents

Abstract

Estratificado de material compuesto a base de por lo menos dos diferentes capas, realizándose que una primera capa es una capa (1) sensible a la humedad, que contiene un material polimérico sensible a la humedad, que en el caso de la acción del agua se disuelve, hincha o convierte químicamente, y/o que contiene una sustancia activa farmacéutica sensible a la humedad, que en el caso de la acción del agua puede experimentar una conversión física y/o química, y que una segunda de estas capas es una capa (2) absorbente de la humedad, que contiene un agente de desecación en un estado activo, caracterizado porque una capa de separación vertical (4) o una capa de separación horizontal (3), que es impermeable para la humedad, o que es permeable para la humedad pero impermeable para la sustancia activa farmacéutica sensible a la humedad, produce una separación en el espacio de la capa (1) sensible a la humedad con respecto de la capa (2) absorbente de la humedad.

Description

Estratificado de material compuesto y procedimiento para su fabricación.

El invento se refiere a un estratificado de material compuesto, en particular a un sistema terapéutico transdérmico (TTS, de Transdermales Therapeutisches System), que en por lo menos una capa contiene una sustancia activa sensible frente a la humedad, y que posee una capa adicional, separada en el espacio con respecto de esta capa que contiene una sustancia activa, la cual está capacitada para la absorción de humedad, así como a un procedimiento para la producción de un estratificado de material compuesto de este tipo.

La administración por vía transdérmica de sustancias activas farmacéuticas es conocida desde el primer uso comercial de un sistema terapéutico transdérmico con un cierto contenido de escopolamina
(Scopoderm TTS). Entretanto también se han ofrecido otras sustancias activas (nitroglicerina, estradiol, clonidina, dinitrato de isosorbida, fentanil, nicotina, noretisterona, etc) en forma de un TTS de este tipo. Para esto, los apósitos que contienen sustancias activas, constituidos en una forma estratificada, se pegan sobre la piel de un paciente. La sustancia activa puede ser entregada luego de una manera controlada desde el TTS a la piel del paciente.

Tipos de diversa índole de tales TTS han sido descritos p. ej. por Y. W. Chien en "Developmental Concepts and Practice in Transdermal Therapeutic Systems" [Conceptos de desarrollo y práctica en sistemas terapéuticos transdérmicos] en Transdermal Controlled Systemic Medications [Medicaciones sistémicas controladas transdérmicamente], coordinado en edición por Y. W. Chien, Marcel Dekker, Inc., Nueva York (1982), capítulo 2, páginas 25-81. Según ello, elementos esenciales de un TTS son la capa de respaldo impermeable a la sustancia activa, una capa de depósito o matriz que contiene una sustancia activa, eventualmente una membrana semipermeable o microporosa que controla la puesta en libertad de la sustancia acti-
va a partir del depósito, eventualmente una capa adhesiva por contacto, y una capa protectora aprestada de manera antiadhesiva (= adhesiva); (el denominado en inglés release liner = forro desprendible) que se elimina desde el sitio en contacto con la piel del TTS, aprestado de manera adhesiva por contacto antes de la aplicación de este TTS. Con el fin de evitar repeticiones, el contenido de este capítulo - en particular los tipos de TTS descritos en él - debe servir por retroreferencia como parte de la divulgación de la presente memoria descriptiva. Un TTS es por consiguiente, como consecuencia de su constitución en forma de capas, un estratificado de material compuesto, por lo tanto un dispositivo constituido por al menos dos capas.

Un problema, que puede aparecer durante la producción y el almacenamiento de un TTS, se basa en la sensibilidad de componentes individuales, en particular de determinadas sustancias activas, frente a la humedad. Por este concepto ha de entenderse que en el caso de la acción ya de pequeñas cantidades de agua puede efectuarse una transformación física y/o química del respectivo componente y/o de la sustancia
activa, que conduce a que este componente pueda perder su carácter intacto estructural, o que esta sustancia activa ya no esté a disposición en su plena actividad para la utilización farmacéutica.

Ejemplos de sustancias, en particular sustancias activas farmacéuticas, que pueden experimentar las transformaciones antes mencionadas en el caso de la acción de la humedad, son ácido acetil-salicílico (ASS) y 17\beta-estradiol. En el caso del ácido acetil-salicílico se efectúa una conversión química (hidrólisis), formándose ácido salicílico y ácido acético. En el caso del 17\beta-estradiol se efectúa una conversión física (formación de cristales), formándose cristales difícilmente solubles que contienen agua. Como consecuencia de estas transformaciones, la sustancia acti-
va farmacéutica se presenta en las diferentes capas del TTS, en particular en la capa de matriz, del depósito y/o de la capa adhesiva por contacto, disuelta en una menor concentración. Por lo general, sin embargo, se desea una alta concentración de la sustancia activa disuelta en las diferentes capas del TTS - en particular, la capa que está en contacto con la piel -, con el fin de garantizar por toda la duración de aplicación del TTS una diferencia suficientemente grande de concentraciones entre la piel del paciente y la capa que está en contacto con la piel. Esta diferencia de concentraciones es, ciertamente, la fuerza propulsora para la difusión de la sustancia activa en la piel y la circulación sanguínea.

Con el fin de evitar el problema de la formación de cristales de la sustancia activa como consecuencia de la acción de la humedad, se han desarrollado diferentes métodos y dispositivos, con el fin de reducir el contenido de humedad que es responsable de ella en el dispositivo que contiene un TTS - en este caso, se trata del envase primario, usualmente de una bolsa sellada (= cerrada herméticamente) -.

Así, en el documento de patente alemana DE 42.37.453 se propuso producir y almacenar los sistemas terapéuticos transdérmicos, que como sustancia activa sensible a la humedad contienen 17\beta-estradiol, en condiciones con humedad reducida del aire. Para ello se añadía un agente de desecación en forma de varios granitos del gel azul (mezcla de gel de sílice con dicloruro de cobalto), además del TTS, dentro de la bolsa sellada.

En el documento DE 196.46.048 se describen finalmente envases para sistemas terapéuticos transdérmicos, que contienen un dispositivo para desecación fijado en la cara interna. El dispositivo para desecación está estructurado en forma laminar y contiene un agente de desecación presente en forma sólida. Estos dispositivos para desecación se producen en un procedimiento de varias etapas. Para ello, en una primera etapa de trabajo, se debe producir la etiqueta con un agente de desecación por aislamiento a partir de un estratificado en forma de banda continua con el agente de desecación, en una segunda etapa de trabajo esta etiqueta debe ser provista de un cubrimiento intermedio, y en una tercera etapa de trabajo la misma debe ser colocada y pegada firmemente de modo duradero, mediando eliminación de este cubrimiento intermedio aprestado de manera antiadhesiva, con exactitud sobre la banda continua, que proporciona la posterior cara interna de la bolsa sellada. En una etapa de trabajo separada adicional, se debe producir el TTS con la sustancia activa correspondiente. Finalmente, este TTS se debe colocar sobre la banda continua del estratificado para bolsas selladas, en la que se han pegado las etiquetas individuales del agente de desecación, y esta banda continua se debe cortar y sellar de tal manera que la etiqueta con el agente de desecación no se sitúe sobre las costuras de soldadura que resultan de este modo. La realización de estas y estos diferentes etapas de trabajo y procedimientos debe efectuarse mediando exclusión de la humedad del aire o con una humedad del aire fuertemente reducida, lo cual eventualmente exige de modo adicional un trabajo rápido. Esto, sin embargo, a causa de la exactitud necesaria para realizar la colocación de la etiqueta con el agente de desecación sobre el estratificado o la colocación del TTS sobre el estratificado en el que se ha pegado esta etiqueta, es muy exigente técnicamente y/o muy complicado y costoso en cuanto a los aparatos.

Por lo tanto, es misión del presente invento poner a disposición un dispositivo mediante el cual un estratificado de material compuesto, en particular un sistema terapéutico transdérmico (TTS), que en por lo menos una de las capas contiene un componente sensible frente a la humedad, en particular una sustancia activa sensible frente a la humedad, se pueda almacenar en un espacio gaseoso cerrado bajo una humedad reducida del aire, así como a un procedimiento para la producción de un dispositivo de este tipo. En tal caso deben ponerse a disposición dispositivos con una constitución más sencilla y procedimientos que eviten las dificultades expuestas al comentar la producción de los dispositivos conocidos en el estado de la técnica.

El problema planteado por esta misión se resuelve, conforme al presente invento, mediante un estratificado de material compuesto, tal como se define en la reivindicación 1. En el estratificado de material compuesto conforme al invento está contenida por lo menos una capa (1) sensible a la humedad, que contiene un componente sensible frente a la humedad. En el estratificado de material compuesto conforme al invento está contenida además una capa (2) absorbente de la humedad, exenta de sustancia activa, que está capacitada para la absorción de la humedad. Las dos capas dispuestas por separado están separadas unas de otras en el espacio. En el caso del estratificado de material compuesto se puede tratar en este caso, de modo preferido, de un sistema terapéutico transdérmico con por lo menos una sustancia activa sensible a la humedad.

El dispositivo conforme al invento está caracterizado porque contiene por lo menos una capa (1) sensible a la humedad. La sensibilidad a la humedad de esta capa se basa en el hecho de que en ella está contenido un componente sensible a la humedad. Dentro de esto se ha de contar por una parte un material sensible a la humedad, a partir del que está constituida la capa, y que por consiguiente posee en lo esencial una función portadora. Tales materiales constan por lo general de uno o varios materiales de base poliméricos. Por este concepto ha de entenderse un material que está constituido por las moléculas del tipo en que están agrupadas repetidamente unas junto a otras una especie o varias especies de átomos o agrupaciones atómicas. Entre los materiales de base poliméricos sensibles a la humedad pueden contarse, p.ej., un poli(acetato de vinilo), un poli(alcohol vinílico), una poli(vinil-pirrolidona), polianhídridos, biopolímeros, celulosa, productos celulósicos, los denominados polímeros hinchables en agua, y las demás sustancias macromoléculares que en el caso de la acción de humedad (en lo esencial agua), se disuelvan, hinchen o conviertan químicamente.

Por lo general, el componente que causa la sensibilidad a la humedad de esta capa es, sin embargo, por lo menos una sustancia sensible a la humedad contenida en esta capa. Esta sustancia no posee en el estratificado de material compuesto conforme al invento ninguna función portadora especial, sino que constituye el principio activo que propiamente se ha de soportar y llevar. Entre tales sustancias sensibles a la humedad se pueden contar también sustancias activas farmacéuticas, en particular las sustancias ya mencionadas, ácido acetil-salicílico y 17\beta-estradiol, pero también nicotina, morfina, diamorfina, lobelina, acetato de noretisterona, fentanil, lobelina, selegilina, testosterona y ésteres sensibles a la hidrólisis. Entre las sustancias sensibles a la humedad se pueden contar, sin embargo, también sustancias con un peso molecular relativamente alto, tales como p.ej. insulina y otras sustancias albuminoides (proteínas) conocidas.

El dispositivo conforme al invento contiene además una capa (2) absorbente de la humedad, exenta de sustancia activa. Una capa de este tipo, que está capacitada para la absorción de la humedad, puede constar p.ej. de por lo menos un material polimérico que sea absorbente de la humedad o contenga un agente de desecación. Entre los materiales poliméricos apropiados han de contarse los que son permeables a la humedad. Materiales poliméricos absorbentes de la humedad son p.ej. polímeros con una unidad N=C=N (el elemento estructural de carbodiimida) contenida en él.

Sin embargo, se pueden utilizar también materiales poliméricos, que no estén capacitados para la absorción de humedad, sino que solamente sirvan como material de soporte para el agente de desecación propiamente dicho. A tales materiales poliméricos pertenecen los polímeros de polietileno, polipropileno, poliacrilato, poliisobuteno, poliestireno, poli(cloruro de vinilo), poli(cloruro de vinilideno), caucho sintético, siliconas, copoli(etileno y acetato de vinilo), y otros materiales termoplásticos y elastómeros conocidos por un experto en la especialidad.

Entre los apropiados agentes de desecación se cuentan en particular materiales sólidos. A ellos pertenecen sustancias minerales tales como gel de sílice, un tamiz molecular, sulfato de calcio (CaSO_{4}, anhidríta), óxido de aluminio Al_{2}O_{3}, óxido de calcio CaO, carbonato de potasio K_{2}CO_{3}, carbonato de sodio Na_{2}CO_{3}, sulfato de sodio Na_{2}SO_{4} y otros materiales sólidos, que son apropiados como agentes de desecación y conocidos por un experto en la especialidad, así como mezclas de ellos.

El material polimérico absorbente de la humedad, o el agente de desecación, se encuentra en la capa (2) absorbente de la humedad en un estado activo, en el que el material polimérico absorbente de la humedad, o el agente de desecación, allí contenido, está capacitado para la recogida de humedad (moléculas de agua). El agente de desecación debe ser transformado eventualmente de antemano en este estado activo, a partir de un estado inactivo, en el que no está capacitado para la recogida de humedad. El material polimérico absorbente de la humedad, y/o el agente de desecación propiamente dicho, no está capacitado, o solamente lo está en un muy pequeño grado, para salir (por difusión) desde la capa absorbente de la humedad, es decir que está prácticamente inmovilizado en esta capa.

La capa (2) absorbente de la humedad, puede convenientemente, en determinadas formas de realización, ser adhesiva por contacto, pero también en determinadas formas de realización puede también no ser adhesiva por contacto, o por lo menos ser adhesiva por contacto solamente en una cara. Con el fin de aprestar de manera adhesiva por contacto a la capa (2) absorbente de la humedad, se deben utilizar como material polimérico eventualmente polímeros adhesivos por contacto o polímeros no adhesivos por contacto con adición de agentes conferidores de pegajosidad (en inglés: tackifier). Los polímeros adhesivos por contacto y/o los polímeros no adhesivos por contacto provistos de apropiados agentes conferidores de pegajosidad, son conocidos por un experto en la especialidad. Entre los polímeros adhesivos por contacto se cuentan p. ej. poliacrilatos, poliisobuteno y siliconas; los agentes conferidores de pegajosidad son p. ej. resinas naturales tales como colofonia.

Con el fin de aprestar de manera adhesiva por contacto solamente en una cara a la capa (2) absorbente de la humedad, se debe aplicar por estratificación una capa no adherente sobre una cara de la capa absorbente de la humedad aprestada de manera adhesiva por contacto.

El contenido en humedad de la capa (1) sensible a la humedad se puede mantener constante y/o por debajo de un determinado valor límite deseado, por medio de la simultánea presencia de la capa (2) absorbente de la humedad en el dispositivo. En una forma preferida de realización, el contenido en humedad de la capa (2) sensible a la humedad está situado por debajo de 0,5% en peso, en una forma especialmente preferida de realización, el contenido en humedad de la capa (2) sensible a la humedad del estratificado de material compuesto está situado por debajo de 0,2% en peso.

La separación en el espacio de estas dos capas (1) y (2) diferentes dentro del estratificado de material compuesto, es una característica adicional del estratificado de material compuesto. Esta separación en el espacio de las dos capas diferentes se puede realizar de diversas maneras. En un caso, existe una capa de separación horizontal (3) entre las dos capas, y en el otro caso existe una capa de separación vertical (4).

Esta capa de separación posee la función de impedir la entrada del agente de desecación en la capa (1) sensible a la humedad y/o la entrada del componente sensible a la humedad en la capa (2) absorbente de la humedad. En el caso de que, sin embargo, no tenga prácticamente lugar la entrada de un material polimérico absorbente de la humedad y/o del agente de desecación en la capa (1) sensible a la humedad y/o la entrada del componente sensible a la humedad en la capa (2) absorbente de la humedad y/o que ésta por lo menos no produzca ningún efecto desventajoso sobre la capa en cada caso afectada, se puede prescindir de la utilización de una capa separadora adicional de este tipo. En una forma de realización de este último tipo, la capa (1) sensible a la humedad y la capa (2) absorbente de la humedad pueden presentarse en dos capas separadas contiguas una junto a otra, en particular situadas una sobre otra y pueden poseer un contacto directo entre ellas.

Una forma concreta de realización para una capa de separación horizontal (3) es una capa de protección, que está dispuesta por debajo de la capa (1) sensible a la humedad y por encima de la capa (2) absorbente de la humedad. Este caso constituye una forma de realización muy sencilla y por lo tanto preferida. Éste se reproduce en la Figura 1. La Figura 1 muestra un estratificado de material compuesto con una capa de separación horizontal (3), con una capa (2) absorbente en la humedad adhesiva por contacto en una cara, y con una capa (1) sensible a la humedad, abierta lateralmente. La capa de separación horizontal (3) sirve al mismo tiempo en calidad de capa de soporte común de la capa (1) sensible a la humedad y de la capa (2) absorbente de la humedad, así como en calidad de capa protectora (forro desprendible) para la capa (1) sensible a la humedad. Esta capa es por consiguiente idéntica a la capa protectora de un TTS convencional. La capa (1) sensible a la humedad está cubierta hacia arriba por la capa de respaldo (5), que a su vez puede ser permeable a la humedad o impermeable a la humedad. La capa (2) absorbente de la humedad es de modo preferido congruente (de igual área de superficie) con respecto a la capa de separación horizontal (3), pero su área puede ser también menor que el área de superficie de la capa de separación horizontal (3). En esta forma de realización, la capa (2) absorbente de la humedad está aprestada de manera adhesiva por contacto en una cara, de manera tal que se encuentra firmemente unida con la capa de separación horizontal (3), y tan sólo inmediatamente antes de la aplicación de las restantes capas del estratificado de material compuesto (es decir del TTS que propiamente se tenga que aplicar), es retirada en común con esta capa de separación horizontal, que sirve al mismo tiempo como capa protectora. La capa de separación horizontal (3) puede ser impermeable para la humedad; se prefiere, sin embargo, una forma de realización permeable a la humedad, pero al mismo tiempo impermeable para el componente sensible a la humedad. En el caso de la utilización de una capa de separación horizontal (3) impermeable a la humedad, se utiliza preferiblemente una capa de respaldo (5) permeable a la humedad.

Para el caso de que la capa de respaldo (5) sea impermeable a la humedad y de que ésta al mismo tiempo cierre a la capa (1) sensible a la humedad por completo, pero también lateralmente con respecto del medio ambiente, se utiliza una capa de separación horizontal (3) permeable a la humedad, de este tipo, que al mismo tiempo constituye la capa protectora (6). Un estratificado de material compuesto de este tipo se representa en la Figura 2.

En una forma de realización adicional, la capa de separación horizontal (3) consta de una capa intermedia, que está dispuesta por encima de la capa (1) sensible a la humedad y por debajo de la capa (2) absorbente de la humedad. A diferencia de las formas de realización representadas en las Figuras 1 y 2, en esta forma de realización no debe efectuarse forzosamente una separación de la capa (2) absorbente de la humedad inmediatamente antes de la aplicación del TTS. Esto depende de la constitución del estatificado de material compuesto.

Cuando la capa de separación horizontal (3) está aprestada de manera antiadhesiva en la cara orientada hacia la capa (2) absorbente de la humedad, o cuando la cara de la capa (2) absorbente de la humedad, orientada hacia la capa de separación horizontal (3), está aprestada de manera antiadhesiva, puede efectuarse una separación de la capa (2) absorbente de la humedad, inclusive de la capa de respaldo (5). Este caso está representado esquemáticamente en la Figura 3. En este caso, la capa (2) absorbente de la humedad puede ser eventualmente también idéntica a la capa de respaldo (5) del estratificado de material compuesto.

Cuando, sin embargo, ni la capa de separación horizontal (3) ni la capa (2) absorbente de la humedad están aprestadas de manera antiadhesiva, por lo menos en una cara, y/o cuando el cuerpo compuesto de estas dos capas está cubierto por una capa de respaldo (5) común, que cierra totalmente en dirección al medio ambiente al cuerpo compuesto de estas capas, no puede efectuarse ninguna separación de la capa (2) absorbente de la humedad. Este caso lo muestra la Figura 4. El estratificado de material compuesto representado posee una capa de separación horizontal (3), que constituye una capa intermedia permeable a la humedad dentro del dispositivo. La capa de respaldo (5) y la capa protectora (6) cierran totalmente al cuerpo compuesto a base de una capa (2) absorbente de la humedad, de una capa de separación horizontal (3) y de una capa (1) sensible a la humedad, con respecto del medio ambiente. En una forma de realización de este tipo, en la que la capa (2) absorbente de la humedad es aplicada en común con las capas restantes del dispositivo, puede suceder que el agente de desecación contenido en ella sea llevado, por recogida de agua, de vuelta al estado inactivo por toda la duración de la aplicación.

En la Figura 5 se muestra que la capa (2) absorbente de la humedad también puede estar colocada por encima de la capa de respaldo convencional. En este caso, la capa de separación horizontal (3) es idéntica a una capa de respaldo de este tipo. Si se apresta de manera antiadhesiva la cara de la capa de separación horizontal (3), que está orientada hacia la capa (2) absorbente a la humedad, o la cara de la capa (2) absorbente de la humedad, que está orientada hacia la capa de separación horizontal (3), puede efectuarse antes de la aplicación del TTS una separación de esta capa (2) con respecto de la capa de separación (3).

El caso de una capa de separación vertical (4) es empleado de modo preferente cuando se debe producir un dispositivo especialmente plano, o no esté a disposición para una capa de separación horizontal ningún material apropiado (p. ej. un material permeable a la humedad pero impermeable a los componentes sensibles a la humedad de la capa sensible a la humedad).

La forma más sencilla de realización del estratificado de material compuesto conforme al invento, que contiene una capa de separación vertical (4), se representa en la Figura 6. En esta forma de realización, la capa de separación vertical entre (4) consta de un rebajo de material (hueco; espacio lleno con aire pero por lo demás vacío) entre la capa (1) sensible a la humedad y la capa (2) absorbente de la humedad. Las capas de respaldo (5) pueden ser iguales o diferentes.

La capa de separación vertical (4) puede constar sin embargo también de un material sólido, que sea permeable frente a la humedad y al mismo tiempo en lo esencial impermeable frente a los componentes sensibles a la humedad de la capa (1) sensible a la humedad. La Figura 7 muestra un estratificado de material compuesto de este tipo, con una capa de separación vertical (4) a base de un material de este tipo. La capa de respaldo (5) cierra totalmente con respecto del medio ambiente a la capa (1) sensible a la humedad y a la capa (2) absorbente de la humedad.

En las formas de realización con una capa de separación vertical (4), la capa (1) sensible a la humedad y la capa (2) absorbente de la humedad se adhieren a la misma cara de una única capa protectora (6).

La capa (1) sensible a la humedad, la capa (2) absorbente de la humedad y la capa de separación vertical (4) pueden poseer diferentes capas de respaldo (5) o la misma capa de respaldo (5).

En las formas de realización con una capa de separación vertical (4), la forma geométrica de la capa (2) absorbente de la humedad y/o la de la capa (1) sensible a la humedad son fundamentalmente iguales. Se prefiere una forma rectangular o cuadrada.

Es posible que la capa (2) absorbente de la humedad, antes de la aplicación del TTS propiamente dicho en común con la capa protectora (6), sea separada con respecto de las demás capas del estratificado de material compuesto. Esto es posible p. ej. en la forma de realización de la Figura 6. Cuando se utiliza una forma de realización como en la Figura 7, esto no es posible.

En la Figura 8 se reproduce otro estratificado de material compuesto adicional, en el que la capa (2) absorbente de la humedad está dispuesta en forma anular en torno a una capa central (1) sensible a la humedad con forma circular, que está separada por una capa de separación vertical (4) con forma anular. Queda claro que, en una modalidad de este tipo, fundamentalmente también la capa (1) sensible a la humedad puede estar dispuesta en forma anular en torno a una capa (2) absorbente de la humedad con forma circular.

La Figura 9 muestra un estratificado de material compuesto, en el que la capa (1) sensible a la humedad y la capa (2) absorbente de la humedad están presentes una junto a otra de manera contigua en dos capas separadas y poseen un contacto directo entre ellas. Se prescindió de una capa separadora adicional situada entremedias por causa de la ausencia de las interacciones antes descritas, que son causadas esencialmente mediante introducción por difusión de sustancias constitutivas de una de las capas en la respectiva otra capa.

La Figura 10 muestra una forma de realización igual que en la Figura 9, pero el cuerpo compuesto a base de una capa (1) sensible a la humedad y de una capa (2) absorbente de la humedad, está cubierto adicionalmente por una capa de respaldo (5). Con esto se consigue un cierre total de la capa (1) sensible a la humedad y de la capa (2) absorbente de la humedad con respecto del medio ambiente.

Los demás componentes usuales de un TTS (capa de respaldo, membrana microporosa y/o semipermeable, capa adhesiva por contacto adicional, velo, etc.) se pueden disponer en torno a la capa (1) sensible a la humedad, o pueden estar eventualmente contenidos en esta propia capa, en todas las formas de realización señaladas y representadas.

El procedimiento conforme al invento, definido en la reivindicación 7, consiste en que se colocan sobre una capa de soporte la por lo menos una capa (1) sensible a la humedad y la por lo menos una capa (2) absorbente de la humedad. El procedimiento se efectúa en tal caso en varias etapas, realizándose que las dos etapas centrales del procedimiento han de considerarse consistentes en reunir a la capa (1) sensible a la humedad con una capa de soporte, y en reunir la capa (2) absorbente de la humedad con una capa de soporte.

Estas dos etapas centrales del procedimiento pueden tener lugar conforme al invento de manera consecutiva en el tiempo y/o en el espacio. Las dos etapas centrales del procedimiento pueden tener lugar, sin embargo, también al mismo tiempo y/o en proximidad en el espacio. Por proximidad en el espacio ha de entenderse el hecho de que las dos capas se colocan dispuestas inmediatamente una junto a otra (es decir, a distancia de la capa de separación vertical) sobre la misma capa de soporte. Por proximidad en el espacio ha de entenderse también el hecho de que las dos capas se colocan directamente una en frente de otra sobre las caras superior e inferior de la misma capa de soporte.

Como capa de soporte se puede usar, en las formas de realización con una capa de separación horizontal, la propia capa de separación horizontal, y en las formas de realización con una capa de separación vertical, una capa de soporte común, p. ej. un forro desprendible, que sirve como capa protectora.

La producción de la capa (1) sensible a la humedad es fundamentalmente conocida para un experto en la especialidad y puede efectuarse de una manera convencional, p. ej.: por mezclamiento de los componentes tales como un material polimérico, una sustancia activa, eventualmente un agente conferidor de pegajosidad, un plastificante, un disolvente, un reticulante, etc., y por extensión de la mezcla y retirada del disolvente, o por extrusión en el caso de mezclas exentas de disolventes, etc. En los componentes de esta mezcla está contenido naturalmente también el componente sensible a la humedad.

También es fundamentalmente conocida la producción de una capa (2) absorbente de la humedad. Ésta puede efectuarse de las mismas maneras convencionales que la producción de la capa (1) sensible a la humedad. Se mezclan, sin embargo, por lo menos un material polimérico absorbente de la humedad y/o un agente de desecación eventualmente con por lo menos un material de matriz. Con el fin de obtener una capa absorbente de la humedad, adhesiva por contacto, eventualmente el material de matriz debe ser adhesivo por contacto, o se le debe añadir a la mezcla un agente conferidor de pegajosidad (tackifier). Esta mezcla es extendida luego con brocha sobre un cubrimiento intermedio. Con el fin de aprestar de manera adhesiva por contacto, eventualmente sólo en una cara, a esta capa absorbente de la humedad adhesiva por contacto, se utiliza adicionalmente un cubrimiento extremo no adhesivo.

Otra etapa del procedimiento puede ser la activación de la capa (2) absorbente de la humedad. Por este concepto ha de entenderse que el agente de desecación contenido en esta capa es transformado desde un estado inactivo, que no está capacitado para la recepción de humedad, a un estado activo, que está capacitado para la recepción de humedad. Esto puede realizarse de diferentes maneras, p. ej. por calentamiento a temperaturas elevadas y/o por almacenamiento en condiciones extremadamente secas y/o a una presión externa grandemente reducida. Otros métodos y otras condiciones para la activación del agente de desecación se conocen por un experto en la especialidad. La activación de la capa (2) absorbente de la humedad puede efectuarse antes de que se haya producido el estratificado a base de una capa (2) absorbente de la humedad, una capa de soporte y una capa (1) sensible a la humedad. Sin embargo, ésta puede efectuarse también después de la producción de este estratificado, siempre y cuando que las condiciones de la activación no ejerzan repercusiones desventajosas de ningún tipo sobre la capa (1) sensible a la humedad o sobre otros constituyentes de este estratificado de material compuesto. Queda claro que después de la activación del agente de desecación, o en el caso de la utilización de un material polimérico absorbente de la humedad, las demás etapas del procedimiento que siguen a continuación, o todas ellas, deberían llevarse a cabo en lo posible mediando exclusión de la humedad del aire o con una humedad del aire grandemente reducida y/o con especial rapidez.

Otras etapas del procedimiento en la producción de un estratificado de material compuesto conforme al invento, pueden ser las siguientes: aplicación por forrado de otros constituyentes, tales como p. ej.: una capa de respaldo (5), una capa de material de velo adicional, una membrana semipermeable o una membrana microporosa, una capa adhesiva por contacto adicional, otras capas protectoras, sobre la capa (1) sensible a la humedad y/o sobre la capa (2) absorbente de la humedad.

El momento en que se realizan estas etapas de procedimiento adicionales, depende, en lo referente a las etapas centrales del procedimiento, de cuál sea la constitución que debe obtener a fin de cuentas el estratificado de material compuesto conforme al invento. Para un experto en la especialidad resulta conocido decidir si una correspondiente etapa del procedimiento se ha de llevar a cabo antes, al mismo tiempo que, o después de, las etapas centrales de trabajo. Así, p. ej., puede ser ventajosa la colocación de una capa de respaldo (5) adicional común después de la pro-
ducción del estratificado de material compuesto a base de una capa (1) sensible a la humedad y de una capa (2) absorbente de la humedad, mientras que puede ser más conveniente la colocación de una membrana sobre la capa (1) sensible a la humedad antes de la pro-
ducción del material compuesto, que contiene una capa (1) sensible a la humedad y una capa (2) absorbente de la humedad.

Etapas finales del procedimiento son el aislamiento del estratificado de material compuesto por corte o por troquelamiento y la incorporación del modelo así aislado (cuerpos troquelados) del estratificado de material compuesto (en particular de los TTS individuales) dentro de correspondientes bolsas selladas o envases de burbuja (conocidos como blister) formados por embutición profunda.

La misión que constituye su fundamento es resuelta por el presente invento de una manera sorprendente y especialmente sencilla. Una ventaja consiste en que la capa absorbente de la humedad está entonces contenida directamente en el dispositivo, que también contiene la capa sensible a la humedad. Mediante las formas representadas de realización, se evitan ampliamente también los posibles problemas causados por una incompatibilidad entre las sustancias constituyentes de la capa sensible a la humedad y las de la capa absorbente de la humedad. El procedimiento conforme al invento es simplificado a causa de la desaparición de procesos separados de producción para el estratificado que contiene el agente de desecación y para el estratificado que contiene la sustancia activa.

El siguiente Ejemplo debe explicar con mayor detalle la producción de un estratificado de material compuesto.

Ejemplo 1

En un primer rollo de reserva (7) se encuentra una capa (9) adhesiva por contacto en una cara, que contiene CaSO_{4}, producida de una manera convencional, que está cubierta con una lámina protectora (10) aprestada de manera antiadhesiva. En un segundo rollo de reserva (8) se encuentra una capa (11) que contiene la sustancia activa 17\beta-estradiol como componente sensible a la humedad. Esta capa (11) sensible a la humedad es asimismo adhesiva por contacto y está provista de una capa de respaldo (12) así como de un cubrimiento intermedio (13) aprestado de manera antiadhesiva.

El estratificado que se encuentra en el primer rollo de reserva (7) es desenrollado. Desde el estratificado que se encuentra en el segundo rollo de reserva (8) se retira el cubrimiento intermedio (12), y la cara, aprestada de manera adhesiva por contacto de la capa (11) sensible a la humedad, se aplica sobre la cara trasera de la lámina protectora (10) del estratificado, que ha sido desenrollado desde el primer rollo de reserva (8).

En un subsiguiente troquel de elevación (14) se troquelan los contornos del apósito a partir del estratificado, constituido por una capa de respaldo (12) y una capa (11) sensible a la humedad. El borde sobresaliente es desbarbado. En otro dispositivo troquelador, se troquelan sobre la lámina protectora (10) unos botones y/o medios auxiliares para la retirada con la forma de cortes.

Finalmente, la lámina protectora, eventualmente en común con la capa que contiene un agente de desecación, se separa por corte transversal en otro dispositivo troquelador (15), p. ej. en un troquel de elevación. Los estratificados de material compuesto, aislados mediante tal corte transversal, se colocan sobre una banda continua a base de un material apto para sellarse, y se sellan de una manera convencional.

El modo de procedimiento descrito en este Ejemplo se reproduce esquemáticamente en la Figura 11.

Claims (12)

1. Estratificado de material compuesto a base de por lo menos dos diferentes capas, realizándose que una primera capa es una capa (1) sensible a la humedad, que contiene un material polimérico sensible a la humedad, que en el caso de la acción del agua se disuelve, hincha o convierte químicamente, y/o que contiene una sustancia activa farmacéutica sensible a la humedad, que en el caso de la acción del agua puede experimentar una conversión física y/o química, y que una segunda de estas capas es una capa (2) absorbente de la humedad, que contiene un agente de desecación en un estado activo, caracterizado porque una capa de separación vertical (4) o una capa de separación horizontal (3), que es impermeable para la humedad, o que es permeable para la humedad pero impermeable para la sustancia activa farmacéutica sensible a la humedad, produce una separación en el espacio de la capa (1) sensible a la humedad con respecto de la capa (2) absorbente de la humedad.

2. Estratificado de material compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el material polimérico sensible a la humedad se selecciona entre el conjunto formado por polímeros de poli(acetato de vinilo), poli(alcohol vinílico), poli(vinil-pirrolidona), un polianhídrido, celulosa, productos celulósicos y polímeros hinchables en agua.

3. Estratificado de material compuesto de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, caracterizado porque la sustancia activa farmacéutica sensible a la humedad se selecciona entre el conjunto formado por ácido acetil-salicílico, 17\beta-estradiol, nicotina, morfina, lobelina, acetato de noretisterona, fentanil, selegilina, testosterona y ésteres sensibles a la hidrólisis.

4. Estratificado de material compuesto de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, caracterizado porque la capa (2) absorbente de la humedad es adhesiva por contacto por lo menos en una cara.

5. Estratificado de material compuesto de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, caracterizado porque el agente de desecación es una sustancia individual o una mezcla seleccionada entre el conjunto formado por un gel de sílice, un tamiz molecular, Na_{2}SO_{4}, Na_{2}CO_{3}, CaSO_{4}, Al_{2}O_{3}, CaO ó K_{2}CO_{3}.

6. Estratificado de material compuesto de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, caracterizado porque es un sistema terapéutico transdérmico.

7. Procedimiento para la producción de un estratificado de material compuesto de la reivindicación 1, a base de por lo menos una capa (1) sensible a la humedad, que contiene un material polimérico sensible a la humedad y/o una sustancia activa farmacéutica sensible a la humedad, y de por lo menos una capa (2) absorbente de la humedad, que contiene un agente de desecación en un estado activo, siendo aplicadas sobre una capa de soporte en dos etapas parciales una capa (2) absorbente de la humedad y una capa (1) sensible a la humedad.

8. Procedimiento para la producción de un estratificado de material compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque las dos etapas parciales tienen lugar de una manera consecutiva en el tiempo y/o en el espacio.

9. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 7 u 8, caracterizado porque la capa (2) absorbente de la humedad y la capa (1) sensible a la humedad se aplican sobre caras opuestas de la capa de soporte o sobre la misma cara de la capa de soporte.

10. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque, en una primera etapa, antes o después de la producción del estratificado de material compuesto a base de una capa (2) absorbente de la humedad, una capa de soporte y una capa (1) sensible a la humedad, se activa la capa (2) absorbente de la humedad.

11. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizado porque en una etapa adicional después de la producción del estratificado de material compuesto a base de una capa (2) absorbente de la humedad, una capa de soporte y una capa (1) sensible a la humedad, se producen cuerpos troquelados individuales por troquelamiento o corte.

12. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque los cuerpos troquelados individuales se transfieren adicionalmente a un envase de burbuja (blister) formado por embutición profunda o a una banda continua sellable, y se cubren con una banda continua sellable, se sellan y se cortan.