ES2209948T3 - Formulacion de un peptico de liberacion sostenida. - Google Patents
Formulacion de un peptico de liberacion sostenida.Info
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Abstract
Un Compuesto (I) que comprende el Compuesto (A), que tiene la fórmula y un polímero, en el que el polímero comprende unidades de lactida, unidades de glicólido y unidades de ácido tartárico, donde la relación en el polímero de las unidades de lactida es desde e incluyendo aproximadamente 71% a aproximadamente 73%, de las unidades de glicólido es desde e incluyendo aproximadamente 26% a aproximadamente 28%; y de las unidades de ácido tartárico es desde e incluyendo aproximadamente 1% a aproximadamente 3%; y donde el grupo amino del Compuesto (A) está unido iónicamente a un grupo carboxílico de las unidades de ácido del polímero.
Description
Formulación de un péptido de liberación
sostenida.
Esta invención se refiere a un complejo de
liberación sostenida, Compuesto (I), que comprende el Compuesto (A),
que tiene la fórmula
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y
un copolímero que comprende
poli-((L)-ácido-láctico-glicólico-tartárico)
(P(L)LGT), en el que el grupo amino de dicho
Compuesto (A) está iónicamente unido a un grupo carboxilo del
P(L)LGT. La presente invención además se refiere a un
procedimiento para preparar dicho complejo de liberación sostenida.
Además, la presente invención todavía se dirige a una composición
farmacéutica que comprende dicho complejo de liberación sostenida y
un vehículo(s) farmacéuticamente
aceptable(s).
Además, puesto que el Compuesto (A) es un análogo
de la somatostatina y los expertos en la técnica saben que los usos
conocidos y potenciales de la somatostatina son variados y muy
numerosos, esta invención también se dirige al uso del Compuesto
(A), Compuesto (I) o micropartículas de Compuesto (I) para tratar
una enfermedad o estado en un paciente que lo necesite, que
comprende administrar el Compuesto (A), Compuesto (I) o
micropartículas del Compuesto (I) a dicho paciente, en el que las
enfermedades o estados que se van a tratar se seleccionan del grupo
que consta de estados y/o enfermedades gastroenterológicos, tales
como enfermedad de Crohn, esclerosis sistémica, seudoquistes
pancreáticos externos e internos y ascitis, VIPoma,
nesidioblastosis, hiperinsulinismo, gastrinoma, síndrome de
Zollinger-Ellison, diarrea, diarrea relacionada con
SIDA, diarrea relacionada con quimioterapia, escleroderma, síndrome
del intestino irritable, pancreatitis, hemorragia gastrointestinal
superior, hipertensión portal venosa postprandial especialmente en
paciente cirróticos, complicaciones de hipertensión portal,
obstrucción del intestino delgado, reflujo gastroesofágico, reflujo
duodenogástrico, y en el tratamiento de enfermedades y/o estados
endocrinológicos, tales como síndrome de Cushing, gonadotropinoma,
hiperparatiroidismo, enfermedad de Graves, neuropatía diabética,
degeneración macular, hipercalcemia maligna, enfermedad de Paget, y
enfermedad del ovario poliquístico; en el tratamiento de diferentes
tipos de cáncer tal como cáncer de tiroides, leucemia, meningioma y
estados asociados con el cáncer tales como caquexia en el cáncer; en
el tratamiento de estados tales como hipotensión tales como
hipotensión ortostática e hipotensión postprandial y ataques de
pánico.
Se han desarrollado, probado y usado muchos
sistemas de suministro de fármacos para la liberación controlada
in vivo de composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, se han
usado poliésteres tales como poli(ácido DL-láctico),
poli(ácido glicólico),
poli(\varepsilon-caprolactona) y otros
copolímeros diferentes, para la liberación de moléculas
biológicamente activas tales como progesterona; éstas han estado en
forma de microcápsulas, películas o bastoncillos (M. Chasin and R.
Langer, editors, Biodegradable Polymers as Drug Delivery
Systems, Dekker, NY 1990). Cuando se implanta la composición de
polímero/agente terapéutico, por ejemplo, por vía subcutánea o
intramuscular, el agente terapéutico es liberado durante un periodo
de tiempo específico. Dichos sistemas de polímeros biodegradables y
biocompatibles están diseñados para permitir que el agente
terapéutico atrapado se difunda desde la matriz polímera. Cuando se
libera el agente terapéutico, el soporte se degrada in vivo,
evitando la eliminación quirúrgica del implante. Aunque los factores
que contribuyen a la degradación del soporte no se entienden bien,
se cree que dicha degradación de poliésteres puede estar regulada
por la accesibilidad de los enlaces éster a la hidrólisis
autocatalítica no enzimática de los componentes polímeros.
Varias publicaciones EPO y patentes de EE.UU. han
abordado cuestiones de diseño de la matriz polímera y su papel en la
regulación de la velocidad y grado de liberación de los agentes
terapéuticos in vivo.
Por ejemplo, Deluca (Publicación EPO 0467389 A2)
describe una interacción física entre un polímero hidrófobo
biodegradable y una proteína o polipéptido. La composición formada
era una mezcla de un agente terapéutico y un polímero hidrófobo, que
mantenía su liberación por difusión desde la matriz después de
introducirlo en un sujeto.
Hutchinson (Patente de EE.UU. nº 4.767.628)
controlaba la liberación de un agente terapéutico por dispersión
uniforme en un dispositivo polímero. Se describe que esta
formulación proporciona liberación continua controlada por
superposición de dos fases: primero, un lixiviado dependiente de
difusión del fármaco desde la superficie de la formulación; y
segundo, liberación por canales acuosos inducidos por degradación
del polímero.
La publicación PCT WO 93/24150 describe una
formulación de liberación sostenida que comprende un péptido que
tiene un grupo básico y un poliéster terminado con un carboxi.
La patente de EE.UU. nº 5.612.052 describe
micropartículas que intercambian cationes, hechas típicamente de
cadenas de poliéster que llevan carboxilos, en las que se
inmovilizan agentes bioactivos básicos para proporcionar un sistema
de liberación controlado en un poliéster líquido absorbible que
forma gel.
El Compuesto (A) se describe y reivindica en la
patente de EE.UU. nº 5.552.520, concedida al concesionario de la
misma.
La publicación PCT WO 97/40085, concedida al
concesionario de la misma, describe poliésteres biodegradables que
comprenden unidades de ácido láctico, unidades de ácido glicólico y
unidades de ácido hidroxipolicarboxílico tal como ácido tartárico o
ácido pamoico, y procedimientos para preparar dichos poliésteres.
Más específicamente, se describen polímeros de
poli(lactida-glicólido-ácido tartárico) en
la relación 65/33/2, respectivamente.
La publicación PCT WO 94/15587, concedida al
concesionario de la misma, describe conjugados iónicos de
poliésteres que tienen grupos COOH libres, con un péptido bioactivo
que tiene al menos una amina ionógena eficaz. Más específicamente,
describe que los polímeros se hacen policarboxílicos haciendo
reaccionar los copolímeros con ácido málico o ácido cítrico. La
patente de EE.UU. nº 5.672.659 es la solicitud de continuación en
fase nacional de EE.UU. del documento WO 94/15587. La patente de
EE.UU. nº 5.863.985 es una continuación de la patente de EE.UU. nº
5.672.659. La solicitud de patente de EE.UU. pendiente nº 09/237.405
es una CIP de la patente de EE.UU. nº 5.863.985, describen
adicionalmente un poliéster que debe incluir ácido cítrico,
\varepsilon-caprolactona y glicólido;
composiciones que comprenden los poliésteres inmediatamente
anteriores y un polipéptido; un poliéster que debe incluir ácido
tartárico como uno de sus miembros; composiciones que comprenden el
poliéster inmediatamente anterior y un polipéptido; y las
composiciones anteriores en forma de bastoncillos que están
opcionalmente revestidos con un polímero biodegradable.
El documento
WO-A-9739738 concedido al
concesionario del mismo, describe un conjugado iónico de liberación
sostenida como se describe en el documento
WO-A-94/15587, que contiene un
polímero biodegradable que contiene grupo carboxilo libre y un
fármaco que contiene grupo amino libre, que están unidos iónicamente
entre sí.
El documento
WO-A-0043435 describe una
composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende un
poliéster que contiene un grupo COOH libre conjugado iónicamente con
un polipéptido bioactivo que comprende al menos una amina ionógena
eficaz, en la que al menos 50% en peso del polipéptido presente en
la composición está iónicamente conjugado al poliéster.
Los contenidos de las patentes, solicitudes y
publicaciones anteriores, se incorporan en la presente invención en
su totalidad.
La presente invención se dirige a una realización
preferida de un conjugado iónico de liberación sostenida de polímero
poli(lactida-glicólido-ácido tartárico) y
Compuesto (A), también conocido como Compuesto (I), que se
caracteriza por la propiedad sorprendente y no obvia de liberación
del Compuesto (A) de orden cero del conjugado. Más preferiblemente,
el conjugado iónico, Compuesto (I), está en forma de
micropartículas.
Figura 1: Muestra el perfil de liberación in
vivo del Compuesto (A) de una muestra de Compuesto (I) en el
perro, en la que el Compuesto (I) consta de aproximadamente 11,23%
de Compuesto (A), el polímero es
L-lactida:glicólido:ácido tartárico (72:27:1), y
donde el Compuesto (I) se administra por vía intramuscular en forma
de micropartículas. La muestra irradiada se refiere a una muestra de
Compuesto (I) que se irradió con rayos \gamma de una fuente de
cobalto.
La presente invención se dirige a un Compuesto
(I) que comprende el Compuesto (A), que tiene la fórmula
y un polímero, en el que el polímero comprende
unidades de lactida, unidades de glicólido y unidades de ácido
tartárico, donde la proporción en el polímero de las unidades de
lactida es desde e incluyendo aproximadamente 71% a aproximadamente
73%, de las unidades de glicólido es desde e incluyendo
aproximadamente 26% a aproximadamente 28%; y de las unidades de
ácido tartárico es desde e incluyendo aproximadamente 1% a
aproximadamente 3%; y donde el grupo amino del Compuesto (A) está
unido iónicamente a un grupo carboxílico de las unidades de ácido
del
polímero.
Una realización preferida del Compuesto (I) es
donde el polímero consta de aproximadamente 72% de unidades de
lactida, aproximadamente 27% de unidades de glicólido y
aproximadamente 1% de unidades de ácido tartárico.
Una realización preferida del compuesto (I)
inmediatamente anterior, es donde el porcentaje de Compuesto (A) en
el Compuesto (I) es de aproximadamente 8% a aproximadamente 12%.
En otro aspecto, la presente invención se dirige
a micropartículas de Compuesto (I) que comprenden Compuesto (A), que
tiene la fórmula
y un polímero, en el que el polímero comprende
unidades de lactida, unidades de glicólido y unidades de ácido
tartárico, donde la proporción en el polímero de las unidades de
lactida es desde e incluyendo aproximadamente 71% a aproximadamente
73%, de las unidades de glicólido es desde e incluyendo
aproximadamente 26% a aproximadamente 28%; y de las unidades de
ácido tartárico es desde e incluyendo aproximadamente 1% a
aproximadamente 3%; y donde el grupo amino del Compuesto (A) está
unido iónicamente a un grupo carboxílico de las unidades de ácido
del
polímero.
Las micropartículas preferidas de Compuesto (I)
de esta invención, como se ha descrito en lo que antecede, son las
micropartículas que tiene un tamaño medio de micropartículas de
aproximadamente 10 micrómetros a aproximadamente 100
micrómetros.
Las micropartículas más preferidas de Compuesto
(I) de esta invención, como se ha descrito en lo que antecede, son
las micropartículas que tienen un tamaño medio de micropartículas de
aproximadamente 40 micrómetros a aproximadamente 70 micrómetros.
Las micropartículas incluso más preferidas de la
presente invención, son las micropartículas que presentan un perfil
de liberación de orden cero del Compuesto (A) de las
micropartículas.
Todavía en otro aspecto, la presente invención se
dirige a una composición farmacéutica que comprende micropartículas
que comprenden el Compuesto (I) que comprende el Compuesto (A), que
tiene la fórmula:
y un polímero, en el que el polímero comprende
unidades de lactida, unidades de glicólido y unidades de ácido
tartárico, donde la proporción en el polímero de las unidades de
lactida es desde e incluyendo aproximadamente 71% a aproximadamente
73%, de las unidades de glicólido es desde e incluyendo
aproximadamente 26% a aproximadamente 28%; y de las unidades de
ácido tartárico es desde e incluyendo aproximadamente 1% a
aproximadamente 3%; y donde el grupo amino del Compuesto (A) está
unido iónicamente a un grupo carboxílico de las unidades de ácido
del polímero, y opcionalmente un vehículo, diluyente o adyuvante
farmacéuticamente
aceptable.
En un aspecto adicional, la presente invención se
dirige a un procedimiento para tratar una enfermedad o estado en un
paciente que lo necesite, que comprende administrar a dicho paciente
una cantidad eficaz de Compuesto (A), como se ha descrito en lo que
antecede, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que
el estado o enfermedad se selecciona del grupo que consta de
esclerosis sistémica, seudoquistes pancreáticos, ascitis
pancreática, VIPoma, nesidioblastosis, hiperinsulinismo, gastrinoma,
síndrome de Zollinger-Ellison, diarrea
hipersecretora, escleroderma, síndrome del intestino irritable,
hemorragia gastrointestinal superior, hipertensión portal venosa
postprandial, complicaciones de hipertensión portal, obstrucción del
intestino delgado, reflujo duodenogástrico, síndrome de Cushing,
gonadotropinoma, hiperparatiroidismo, neuropatía diabética,
degeneración macular, hipercalcemia maligna, enfermedad de Paget,
meningioma, caquexia en el cáncer, psoriasis, hipotensión y ataques
de pánico.
Todavía en un aspecto adicional, la presente
invención se dirige a un procedimiento para tratar una enfermedad o
estado en un paciente que lo necesite, que comprende administrar a
dicho paciente una cantidad eficaz de Compuesto (I), como se ha
descrito en lo que antecede, en el que la enfermedad o estado se
selecciona del grupo que consta de esclerosis sistémica,
seudoquistes pancreáticos, ascitis pancreática, VIPoma,
nesidioblastosis, hiperinsulinismo, gastrinoma, síndrome de
Zollinger-Ellison, diarrea hipersecretora,
escleroderma, síndrome del intestino irritable, hemorragia
gastrointestinal superior, hipertensión portal venosa postprandial,
complicaciones de hipertensión portal, obstrucción del intestino
delgado, reflujo duodenogástrico, síndrome de Cushing,
gonadotropinoma, hiperparatiroidismo, neuropatía diabética,
degeneración macular, hipercalcemia maligna, enfermedad de Paget,
meningioma, caquexia en el cáncer, psoriasis, hipotensión y ataques
de pánico.
Todavía en un aspecto adicional, la presente
invención se dirige a un procedimiento para tratar una enfermedad o
estado en un paciente que lo necesite, que comprende administrar a
dicho paciente una cantidad eficaz de micropartículas de Compuesto
(I), como se ha descrito en lo que antecede, en el que la enfermedad
o estado se selecciona del grupo que consta de esclerosis sistémica,
seudoquistes pancreáticos, ascitis pancreática, VIPoma,
nesidioblastosis, hiperinsulinismo, gastrinoma, síndrome de
Zollinger-Ellison, diarrea hipersecretora,
escleroderma, síndrome del intestino irritable, hemorragia
gastrointestinal superior, hipertensión portal venosa postprandial,
complicaciones de hipertensión portal, obstrucción del intestino
delgado, reflujo duodenogástrico, síndrome de Cushing,
gonadotropinoma, hiperparatiroidismo, neuropatía diabética,
degeneración macular, hipercalcemia maligna, enfermedad de Paget,
meningioma, caquexia en el cáncer, psoriasis, hipotensión y ataques
de pánico.
El término "aproximadamente" tal como se usa
en la presente invención asociado con parámetros y cantidades,
significa que el parámetro o cantidad está dentro de \pm5% del
parámetro o cantidad expuesto.
El término "micropartícula(s)" tal
como se usa en la presente invención, se refiere a partículas del
tamaño de micrómetros del conjugado iónico que comprende el
compuesto (A) y el polímero
poli(lactida-glicólido-ácido tartárico), que
preferiblemente son de forma esencialmente esférica.
La presente solicitud indica los aminoácidos
usando la abreviatura patrón de tres letras conocida en la técnica,
por ejemplo Phe = fenilalanina; Abu = ácido
\alpha-aminobutírico.
Como saben bien los expertos en la técnica, los
usos conocidos y potenciales de la somatostatina son variados y muy
numerosos. Se sabe que la somatostatina es útil en el tratamiento de
enfermedades y/o estados listados en lo sucesivo. Los usos variados
de la somatostatina se pueden resumir como sigue: Síndrome de
Cushings (véase Clark, R.V. y col., Clin. Res. 28, p. 943A,
1990); gonadotropinoma (véase Ambrosi B., y col., Acta
Endocr. (Copenh.) 122, 569-576, 1990);
hiperparatiroidismo (véase Miller, D., y col., Canad. Med. Ass.
J., Vol. 145, pp, 227-228, 1991); enfermedad de
Paget (véase Palmieri, G.M.A., y col., J. of Bone and Mineral
Research, 7, (Suppl. 1), p. S240 (Abs. 591), 1992); VIPoma
(véase Koberstein, B., y col., Z. Gastroenterology, 28,
295-301, 1990, y Christensen, C., Acta Chir.
Scand. 155, 541-543, 1989); nesidioblastosis e
hiperinsulinismo (véase Laron, Z., Israel, J. Med. Sci., 26,
No. 1, 1-2, 1990, Wilson, D.C., Irish, J. Med.
Sci., 158, No. 1, 31-32, 1989 y Micic, D., y
col., Digestion, 16, Suppl. 1.70. Abs. 193,1990); gastrinoma
(véase Bauer, F.E., y col., Europ. J. Pharmacol., 1.83, 55
1990); síndrome de Zollinger-Ellison (véase Mozell,
E., y col., Surg. Gynec. Obstet., 170,
476-484, 1990); diarrea hipersecretora relacionada
con SIDA y otros estados (debida al SIDA, véase Collo, J.P., y col.,
Gastroenterology, 98, No, 5, Part 2, Suppl., A163 1990;
debida a péptido que libera nivel elevado de gastrina, véase
Alhindawi, R., y col., Can. J. Surg., 33,
139-142, 1990; secundario a enfermedad intestinal de
receptor frente a injerto, véase Blanco J.A., y col.,
Transplantation, 49, 1194-1195,1990; diarrea
asociada con quimioterapia, véase Petrelli, N., y col., Proc.
Amer. Soc. Clin. Oncol., Vol. 10, P 138, Abstr. No. 417 1991);
síndrome del intestino irritable (véase O'Donnell, L.J.D., y col.,
Aliment. Pharmacol. Therap., Vol. 4.,
177-181, 1990); pancreatitis (véase Tulassay, Z., y
col., Gastroenterology, 98, No. 5, Part 2, Suppl., A238,
1990); enfermedad de Crohn (véase Fedorak, R.N., y col., Can. J.
Gastroenterology, 3, No. 2, 53-57, 1989);
esclerosis sistémica (véase Soudah, H., y col.,
Gastroenterology, 98, No. 5, Part 2, Suppl., A129, 1990);
cáncer de tiroides (véase Modigliani, E., y col., Ann.
Endocr. (Paris), 50, 483-488, 1989); psoriasis
(véase Camisa, C., y col., Cleveland Clinic J. Med., 57, No.
1, 71-76, 1990); hipotensión (véase Hoeldtke, R.D.,
y col., Arch. Phys. Med. Rehabil., 69,
895-898, 1988 y Kooner, J.S., y col., Brit. J.
Clin. Pharmacol., 28, 735P-736P, 1989); ataques
de pánico (véase Abelson, J.L., y col., Clin.
Psychopharmacol., 10, 128-132, 1990);
esclerodoma (véase Soudah, H., y col., Clin. Res., Vol. 39,
p. 303A, 1991); obstrucción del intestino delgado (véase Nott, D.M.,
y col., Brit. J. Surg., Vol. 77, p. A691, 1990); reflujo
gastroesofágico (véase Branch, M.S., y col.,
Gastroenterology, Vol. 100, No. 5, Part 2 Suppl., p. A425,
1991); reflujo duodenogástrico (véase Hasler, W., y col.,
Gastroenterology, Vol. 100, No. 5, Part 2, Suppl., p. A448,
1991); enfermedad de Graves (véase Chang, T.C., y col., Brit.
Med. J., 304, p. 158, 1992); enfermedad del ovario poliquístico
(véase Prelevic, G.M., y col., Metabolism Clinical and
Experimental, 41, Suppl. 2; pp 76-79, 1992);
hemorragia gastrointestinal superior (véase Jenkins, S.A., y col.,
Gut., 33, pp. 404-407, 1992 y Arrigoni, A., y
col., American Journal of Gastroenterology, 87, p. 1311,
(abs. 275), 1992); pseudoquistes y ascitis pancreáticos (véase
Hartley, J.E., y col., J. Roy. Soc. Med., 85, pp.
107-108,1992); leucemia (véase Santini, y col., 78,
(Suppl. 1), p. 429A (Abs. 1708), 1991); meningioma (véase Koper,
J.W., y col., J. Clin. Endocr. Metab., 74, pp.
543-547, 1992); y caquexia en el cáncer (véase
Bartlett, D.L., y col., Surg. Forum., 42, pp.
14-16, 1991). Los contenidos de los antecedentes
anteriores se incorporan en la presente invención como
antecedentes.
Los autores de la invención ahora han descubierto
que el Compuesto (A), que es un agonista de la somatostatina, el
Compuesto (I) y las micropartículas del Compuesto (I), son
particularmente útiles para tratar estados, los trastornos y
enfermedades indicados en lo que antecede.
El copolímero que consta de
L-lactida, glicólido y ácido
L(+)-tartárico se puede preparar de acuerdo con
procedimientos conocidos por los expertos en la técnica y como se
permite en la presente invención. De acuerdo con esto, se carga un
reactor con los monómeros glicólido, L-lactida y
ácido L(+)-tartárico y
2-etil-hexanoato estannoso en
solución de tolueno. Preferiblemente los porcentajes molares de
L-lactida, glicólido y ácido
L(+)-tartárico son aproximadamente 72/27/1,
respectivamente.
El ácido L(+)-tartárico se seca
previamente, preferiblemente sobre gel de sílice en un aparato de
secado Abderhalden durante aproximadamente 10 horas. Después el
reactor se pone a vacío con agitación para eliminar el tolueno.
Después, el reactor en una atmósfera de nitrógeno sin oxígeno, se
calienta preferiblemente sumergiéndolo en un baño de aceite,
temperatura = aproximadamente 180ºC a 190ºC, y se aumenta la
agitación a 125 rpm. Antes de la inmersión, se pone una cinta
calentadora en la tapa del reactor. Se anota el tiempo que tarda en
fundirse completamente el contenido del reactor, típicamente
aproximadamente 15 minutos para una carga de aproximadamente 300 g,
a aproximadamente 180ºC. Se toman muestras cada hora durante la
síntesis y se analizan por GPC para determinar el porcentaje de
monómero residual y obtener los valores de distribuciones del peso
molecular medio numérico (Mn) y ponderado (Mw). Los tiempos de
reacción típicos son del orden de aproximadamente 9 a 15 horas. El
polímero final también se analiza por valoración para determinar un
índice de ácido en meq/g y por CG para determinar el contenido de
monómero residual sin reaccionar. Análisis adicionales incluyen IR
(detección del pico de C=O característico); RMN (determinación del
contenido de lactida y glicólido en el polímero) y estaño residual
(determinación del estaño residual debido al uso de
2-etil-hexanoato estannoso como
catalizador).
Se separa el monómero residual (típicamente
<5% (en peso/peso)) y el copolímero se convierte en su forma de
sal sódica (para promover la formación de sal iónica) en una etapa.
El copolímero de poli(ácido
L-láctico-co-glicólico-co-L(+)-tartárico)
(PLTGA) se disuelve en acetona por tratamiento con ultrasonidos en
un baño de ultrasonidos para dar una solución con una concentración
en el intervalo de 19-21% en peso de PLGTA.
A esta solución se añade una solución débil de
una base inorgánica tal como NaOH o Na_{2}CO_{3},
preferiblemente se usa carbonato sódico Na_{2}CO_{3} 0,2 M, en
una cantidad tal que la concentración resultante de sodio es un
exceso molar de 1 a 2 veces, preferiblemente un exceso molar de 1,2
veces frente a los grupos carboxilo del copolímero. La solución se
deja agitar durante aproximadamente 15 a 60 minutos, preferiblemente
30 minutos, a temperatura ambiente para ayudar a la formación de la
sal sódica. Después se alimenta a aproximadamente 50 a 300 ml/min,
preferiblemente aproximadamente 100 ml/min, a un reactor con camisa
que contiene agua desionizada enfriada a aproximadamente 1 a 4ºC,
preferiblemente 2,5ºC, usando un baño de circulación; la cantidad de
agua es aproximadamente un exceso en volumen de 20 a 30 veces frente
a la acetona, preferiblemente un exceso en volumen 20:1 frente a la
acetona. El agua se agita a una velocidad suficiente para crear
turbulencia de superficie con el fin de evitar la aglomeración de
polímero durante la precipitación, usando una pala unida a un motor
agitador.
Una vez que se ha completado la precipitación, la
dispersión se deja agitar durante 30 a 60 minutos adicionales para
ayudar a separar el monómero antes de ponerlo en botellas de
centrífuga y centrifugar. Se descarta el líquido sobrenadante y las
tortas se vuelven a suspender en más agua desionizada, se vuelven a
centrifugar y se secan, preferiblemente por liofilización.
La síntesis implica la unión del Compuesto (A) a
la sal sódica del copolímero en un medio en el que ambos sean
solubles, preferiblemente acetonitrilo: agua 3:1 (peso/peso),
seguido de precipitación del conjugado iónico resultante en agua
desionizada, y recuperación del precipitado de conjugado formado
insoluble en agua.
Se añade una solución de la sal de acetato del
Compuesto (A) en agua desionizada, a una solución que consta de una
sal de Na de PLGTA lavada, de 71/28/1 a 73/26/1 de Pm 12.000, en
acetonitrilo (Intervalo de solución 24-26%
(peso/peso)) a la que se había añadido una base débil tal como
Na_{2}CO_{3} 0,5 M de modo que diera como resultado un exceso
molar de Na de 1,05 frente al contenido de acetato de la sal de
acetato del Compuesto (A), y se deja agitar durante aproximadamente
5 minutos para proporcionar un entorno alcalino, preferiblemente pH
8, para neutralizar el grupo acetato del Compuesto (A). Proporción
en peso aproximada de acetonitrilo:agua = 3:1. Basándose en la carga
objetivo requerida (normalmente aproximadamente 8% a aproximadamente
12%), se determina la cantidad de Compuesto (A) requerida. A partir
de este valor se determina el volumen de carbonato sódico acuoso
necesario para neutralizar el acetato del Compuesto (A), y
finalmente se calcula el volumen de agua para la disolución del
Compuesto (A) basándose en una relación en volumen de
acetonitrilo:agua (que incluye carbonato sódico añadido) final
deseada de aproximadamente 3:1.
La solución de Compuesto
(A)-copolímero se deja agitar durante
aproximadamente 10 a 15 minutos, a aproximadamente 0 a 5ºC,
preferiblemente 2,5ºC, para facilitar la unión iónica e impedir la
unión covalente (usando temperatura baja) entre los dos componentes.
Después, la solución se alimenta a una velocidad de aproximadamente
50 a 300 ml/min a un exceso en volumen de aproximadamente
20-30 a 1 de agua desionizada frente al volumen de
acetonitrilo en la solución de acetonitrilo-agua 3:1
anterior, se agita a una velocidad suficiente para proporcionar
agitación de la superficie y evitar la aglomeración, y se enfría a
aproximadamente 1 a 4ºC, preferiblemente 1,7ºC, en un reactor con
camisa conectado a un baño de circulación.
Cuando se ha completado la precipitación, la
dispersión se deja agitar durante 30 a 60 minutos adicionales para
ayudar a separar los compuestos Compuesto
(A)-oligómero solubles en agua (los oligómeros son
las fracciones de peso molecular inferior del PLGTA, que son
indeseables puesto que son solubles en agua), antes de ponerla en
botellas de centrifuga y centrifugar a aproximadamente 5000 rpm
durante aproximadamente 15 minutos en una centrífuga. Las tortas de
centrifugación resultantes se vuelven a suspender en agua
desionizada y se vuelven a centrifugar. Después se congelan y secan
por liofilización durante 2 días, y se recupera el Compuesto (I)
(Compuesto (A) iónicamente unido al PLGTA). La carga se determina
por análisis por HPLC del Compuesto (A) no unido en el líquido
sobrenadante y análisis de nitrógeno (el contenido de nitrógeno en
el Compuesto (A) se conoce y el polímero no contiene nitrógeno en
absoluto). La extracción del Compuesto (A) del Compuesto (I) seguido
de análisis por HPLC, también permite determinar la carga.
Con el fin de proporcionar una formulación
adecuada para inyectar a un paciente, el Compuesto (I) se formula en
microesferas disolviéndolo en acetato de etilo y usando atomización
ultrasónica (nebulización a.k.a.) para pulverizar la solución en
etanol, isopropanol o una mezcla de hexano e isopropanol,
preferiblemente isopropanol, a baja temperatura aproximadamente de
-60 a -78ºC, que da como resultado la formación de microesferas de
Compuesto (I) por contacto con el isopropanol frío. La solución de
Compuesto (I) en acetato de etilo se puede esterilizar pasándola por
un filtro de 0,2 \mum.
El Compuesto (I) se disuelve en acetato de etilo,
preferiblemente por tratamiento con ultrasonidos/agitación para dar
una solución de aproximadamente 8% a aproximadamente 12%
(peso/peso), preferiblemente 12%, dependiendo del peso molecular del
polímero y la carga de Compuesto (A), los cuales pueden alterar
ambos la viscosidad de la solución. Ésta se alimenta a
aproximadamente 4,90 ml/min a 5,10 ml/min, preferiblemente 5,00
ml/min, a un atomizador o nebulizador industrial (Potencia -
aproximadamente 70%, Amplitud - aproximadamente 80%, Frecuencia -
aproximadamente 34 a 35 kHz, preferiblemente 34,50 kHz; en general
el nebulizador debe tener suficiente potencia para generar una
frecuencia que pueda pulverizar uniformemente (sin
"salpicaduras") la solución del Compuesto (I) en acetato de
etilo con concentración de aproximadamente 8% a aproximadamente 12%
(peso/peso), dichas concentraciones conducen a la formación de
microesferas sólidas y la frecuencia debe ser tal que se obtenga un
tamaño medio de partículas entre 40 micrómetros y 70 micrómetros,
que permitirá la facilidad de inyección mediante una aguja de
calibre 12 o calibre 19), y se nebuliza en un volumen de isopropanol
(IPA) que es un exceso en volumen de 20 a 30 veces, preferiblemente
20 veces, comparado con el volumen de acetato de etilo, se enfría a
aproximadamente -60ºC a aproximadamente -78ºC, (el enfriamiento se
puede lograr por ejemplo, con una camisa en el reactor, adición de
hielo seco o inserción de un serpentín de enfriamiento) y se agita
al menos a aproximadamente 200 rpm (para evitar la aglomeración de
las microesferas). Se alimenta agua desionizada a una temperatura de
aproximadamente 6ºC, preferiblemente a 1,5 l/min a la camisa del
nebulizador para eliminar cualesquiera efectos de calentamiento
locales que puedan producir la obstrucción del extremo del
nebulizador debido a la evaporación de acetato de etilo. La solución
se nebuliza uniformemente y se observa que se forma una dispersión
de partículas de color hueso en el IPA. Ésta se deja descongelar a
aproximadamente 0ºC a 22ºC en un periodo de aproximadamente 30 min a
2 horas antes de pasarla por un tamiz de 125 \mum (para separar
cualesquiera gotas/partículas grandes no inyectables) y a un papel
de filtro Whatman nº 1 donde se filtra a vacío. La torta de
filtración se aclara con IPA adicional y después se seca a
vacío.
La presente invención se ilustra con los
siguientes ejemplos, pero no está limitada por sus detalles.
Etapa
A
Se cargó un reactor con los monómeros glicólido
(Purac Biochem, Holanda, 68,71 g), lactida (Purac Biochem, Holanda,
227,53 g) y ácido L(+)-tartárico
(Riedel-de Haen, Seeleza, Alemania, artículo número
33801, 3,75 g) y 2-etil-hexanoato
estannoso (Sigma, St. Louis, Missouri, EE.UU., artículo número
S-3252) en solución de tolueno
(Riedel-de Haen, Seelza, Alemania) (0,0982 M, 4,47
ml). Esto correspondía a los porcentajes molares de 71,81%; 26,82%;
y 1,36% respectivamente de L-lactida, glicólico, y
ácido L(+)-láctico.
El ácido L(+)-tartárico se secó
previamente sobre gel de sílice (Riedel-de Haen,
Seelza, Alemania) en un aparato de secado Abderhalden durante
aproximadamente 10 horas. Después, el reactor (conectado a una bomba
por una trampa de nitrógeno líquido) se puso a vacío (0,04 mbar) con
agitación durante aproximadamente 50 minutos para eliminar el
tolueno. Después, el reactor en una atmósfera de nitrógeno sin
oxígeno (BOC gases, Dublín, Irlanda, contenido de humedad 8 VPM) se
sumergió en un baño de aceite (Temperatura = \sim180ºC) y se
aumentó la agitación a 125 rpm. Antes de la inmersión, se colocó una
cinta calentadora (Thermolyne tipo 45500, ajuste de control de
entrada = 4) en la tapa del reactor. Se anotó el tiempo necesario
para que el contenido del reactor se fundiera completamente,
típicamente aproximadamente 15 minutos para una carga de 300 g a
aproximadamente 180ºC. Se tomaron muestras cada hora durante la
síntesis y se analizaron por GPC para determinar el porcentaje de
monómero residual y para obtener los valores de distribución del
peso molecular medio numérico (Mn) y ponderado (Mw). Los tiempos de
reacción típicos eran del orden de aproximadamente 15 horas. El
polímero final también se analiza por valoración para determinar un
índice de ácido en meq/g y por CG para determinar el contenido de
monómero residual sin reaccionar. Análisis adicionales incluyen IR
(detección del pico de C=O característico); RMN (determinación del
contenido de lactida y glicólido en el polímero) y estaño residual
(determinación del estaño residual debido al uso de
2-etil-hexanoato estannoso como
catalizador).
Etapa
B
Se separó el monómero residual (típicamente
<5% (en peso/peso)) y el copolímero se convirtió en su forma de
sal sódica (para promover la formación de la sal iónica) en una
etapa. Se disolvieron 81,05 g de un copolímero de poli(ácido
L-láctico-co-glicólico-co-L(+)-tartárico
72/27/1 de 12.000 g/mol (índice de ácido por valoración = 0,231
meq/g) en 324,24 g de acetona (Riedel-de Haen,
Seelza, Alemania) por tratamiento con ultrasonidos en un baño de
ultrasonidos (Branson, Danbury, Connecticut, EE.UU.) para dar una
solución con una concentración de PLGTA de 20,00% en peso.
A esta solución se añadieron 56,17 ml de
Na_{2}CO_{3} 0,2 M (Aldrich, Gillingham, Dorset, Reino Unido),
proporcionando así un exceso molar de sodio de 1,2 veces frente a
los grupos carboxilo del copolímero. La solución se dejó agitar
durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente, para
ayudar a la formación de la sal sódica. Después se alimentó a
\sim100 ml/min a un reactor con camisa de 10 litros que contenía
8,2 litros de agua desionizada (aproximadamente un exceso en volumen
de 20:1 frente a la acetona, enfriada a aproximadamente 2,5ºC,
usando un baño de circulación (Huber, Offenburg, Alemania)). Este
agua se agitó a 800 rpm para crear turbulencia de superficie y
evitar la aglomeración del polímero durante la precipitación, usando
una pala unida a un motor agitador.
Una vez que se completó la precipitación, la
dispersión se dejó agitar durante 30 minutos adicionales para ayudar
a separar el monómero antes de ponerla en botellas de centrifugación
y centrifugar a 5000 rpm durante aproximadamente 15 minutos en una
centrífuga Sorvall (DuPont Sorvall Products, Wilmington, Delaware,
EE.UU.). Se descartó el líquido sobrenadante y las tortas se
volvieron a suspender en agua desionizada adicional, se volvieron a
centrifugar y se congelaron en un congelador (-13ºC) toda la noche
antes de secarlas en un liofilizador de pequeña escala (Edwards,
Crawley, West Sussex, Reino Unido) al día siguiente. Este
liofilizador no contiene sistema de enfriamiento. Después de 5 días
de liofilización, se recuperaron 65,37 g de copolímero lavado que
representa un rendimiento de 80,65%.
Etapa
C
Se añadió una solución de 1,27 g de la sal de
acetato del Compuesto (A) (Lote 97K-8501 de Kinerton
Ltd., Dublín, Irlanda, fuerza = 85,5% (la fuerza se refiere al
porcentaje de péptido base libre presente en la sal de acetato del
péptido); acetato = 10,87%) en 5,87 g de agua desionizada, a una
solución que constaba de 8,01 g de la sal de Na de PLGTA lavada
72/27/1 de Pm 12.000 en 24,84 g de acetonitrilo (Riedel
de-Haen) (solución al 24,38% (peso/peso)) a la que
se habían añadido 2,41 ml de Na_{2}CO_{3} 0,5 M (esto
corresponde a un exceso de Na de 1,05 respecto al contenido de
acetato de la sal de acetato del Compuesto (A)), y se dejó agitar
durante aproximadamente 5 minutos para proporcionar un entorno
alcalino (pH 8) para neutralizar los grupos acetato del Compuesto
(A). Proporción en peso aproximada de acetonitrilo:agua = 3:1.
Basándose en la carga objetivo requerida, se determinó la cantidad
de Compuesto (A) requerida. A partir de esto, se determinó el
volumen de carbonato sódico acuoso requerido para neutralizar el
acetato del Compuesto (A), y finalmente se calculó el volumen de
agua para la disolución del Compuesto (A) basándose en la relación
en volumen de acetonitrilo:agua (que incluye el carbonato sódico
añadido) final deseada de aproximadamente 3:1.
La solución de Compuesto
(A)-copolímero se dejó agitar durante
aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 2,5ºC, para facilitar
la unión iónica e impedir la unión covalentes entre los dos.
Después, la solución se alimentó a una velocidad de \sim100 ml/min
a 630 ml (un exceso en volumen de aproximadamente 20:1 respecto al
acetonitrilo) de agua desionizada a 350 rpm (para proporcionar
agitación de la superficie y evitar la aglomeración del Compuesto
(A)-copolímero) y se enfrió a aproximadamente
1,7ºC, en un reactor con camisa de 6 litros conectado a un baño de
circulación.
Cuando se completó la precipitación, la
dispersión se dejó agitar durante 30 minutos adicionales para ayudar
a separar los compuestos Compuesto (A)-oligómero
solubles en agua, antes de ponerla en botellas de centrifugación y
centrifugar a 5000 rpm durante aproximadamente 15 minutos en una
centrífuga Sorvall (DuPont Sorvall Products, Wilmington, Delaware,
EE.UU.). Las tortas de centrifugación resultantes se volvieron a
suspender en agua desionizada y se volvieron a centrifugar. Después
se congelaron y secaron por liofilización durante 2 días. Se
recuperaron 8,30 g del producto del título que representa un
rendimiento de 91,38%. La carga se determinó por análisis por HPLC
del Compuesto (A) no unido en el líquido sobrenadante y análisis de
nitrógeno (el contenido de nitrógeno en el Compuesto (A) se conoce y
el polímero no contiene nitrógeno en absoluto). La extracción del
Compuesto (A) del Compuesto (I) seguido de análisis por HPLC,
también permite determinar la carga, que para este ejemplo era
11,25%.
Etapa
D
Se disolvieron 8,27 g de Compuesto (I) de la
Etapa C en 60,77 g de acetato de etilo por tratamiento con
ultrasonidos/agitación (a temperatura ambiente) para dar una
solución al 12,00% (peso/peso). Ésta se alimentó a 5 ml/min a un
atomizador/nebulizador industrial (Martin Walter Powersonic Modelo
MW400GSIP, disponible en Sodeva, Francia), Potencia = 70%, Amplitud
= 80%, Frecuencia = 34,50 kHz, y se nebulizó en un 1,35 litros de
alcohol isopropílico (IPA) (exceso en volumen 20 comparado con el
volumen de acetato de etilo), se enfrió a aproximadamente -74 \pm
4ºC (enfriamiento logrado con una camisa en el reactor), y se agitó
a 200 rpm (para evitar la aglomeración de las microesferas) en un
reactor con camisa. Se alimentó agua desionizada a una temperatura
de 6ºC, a 1,5 l/min, a la camisa del nebulizador para eliminar
cualesquiera efectos de calentamiento locales que puedan producir la
obstrucción del extremo del nebulizador debido a la evaporación de
acetato de etilo. La solución se nebulizó uniformemente y se observó
que se formaba una dispersión de partículas de color hueso en el
IPA. Ésta se dejó descongelar a aproximadamente 0ºC - 4ºC en un
periodo de aproximadamente 30 min a 2 horas antes de pasarla por un
tamiz de 125 \mum (para separar cualesquiera gotas/partículas
grandes no inyectables) y a un papel de filtro Whatman nº 1 donde se
filtró a vacío. La torta de filtración se aclaró con IPA adicional y
después se secó a vacío. Se obtuvieron 6,88 g de material inyectable
que representa un rendimiento de 83,19%. Las micropartículas de
Compuesto (I) tenían un tamaño medio de partículas de
aproximadamente 54 micrómetros.
La liberación in vivo de Compuesto (A) de
las micropartículas de Compuesto (I) se puede ensayar y se ensayó de
acuerdo con la siguiente descripción. El estudio in vivo se
diseñó para evaluar el perfil de liberación in vivo del
Compuesto (A) después de administración intramuscular de
micropartículas de Compuesto (I) a perros Beagle macho, mediante el
perfil farmacocinético del Compuesto (A) después de su
administración.
Se administraron formulaciones farmacéuticas de
micropartículas de Compuesto (I) por vía intramuscular en los
músculos de la pata trasera. Tras una sola administración
intramuscular de las formas farmacéuticas preparadas irradiadas o no
irradiadas que contenían las micropartículas de Compuesto (I) (la
cantidad de micropartículas inyectadas correspondía a 5 mg de
Compuesto (A) basándose en la determinación de que la carga de
Compuesto (A) en el Compuesto (I) era 11,23%) a grupos de seis
perros cada uno por forma farmacéutica. La cuantificación del
compuesto (A) en las muestras de suero y el análisis farmacocinético
se lleva a cabo como sigue.
La recogida de sangre de los perros se lleva a
cabo antes de inyección (tiempo 0), y a los 5, 15 y 30 min; 1, 2, 4,
8 y 12 horas; 1, 2, 3 y 4 días; después dos veces por semana durante
el primer mes (por ejemplo los lunes y jueves); y finalmente una vez
por semana desde el segundo mes hasta completar el experimento,
cuando ya no se detectaron niveles de Compuesto (A) en el suero. Sin
embargo, se registraron los tiempos reales de recogida de sangre y
se usaron en los análisis farmacocinéticos. Las muestras de sangre
(5 ml) en los tiempos 0 (antes de administración i.m.) y a los 7,
21, 35, 56 y 84 días después de inyección i.m., y las muestras de
sangre (4 ml) del resto de las tomas de muestra, se cogieron por las
venas yugular o cefálica a los tiempos prescritos.
Las muestras se pusieron en dos fracciones: una
de aproximadamente 2,5 ml, o 3,5 ml en algunas tomas de muestra
fijadas, en tubos que contenían 50 y 80 \mul respectivamente, de
una solución de aprotinina (10 ml de Trasylol® 500000 KJU
liofilizada y rediluida en 2 ml de agua p.p.i.) y los otros
aproximadamente 1,5 ml en tubos que se dejaron reposar.
Después de coagular los glóbulos rojos, los tubos
se centrifugaron durante 20 min a 30000 rpm a +4ºC. Se separó el
suero con aprotinina y se almacenó en dos fracciones a -20ºC hasta
que se analizó el Compuesto (A) en la muestra.
Se analizó la concentración de Compuesto (A) en
las muestras de suero por un procedimiento de radioinmunoensayo. Se
prepararon diariamente curvas patrón con plasma de perro de blanco y
soluciones patrón de Compuesto (A). En este procedimiento el límite
de cuantificación para el Compuesto (A) en las muestras de suero de
perro es aproximadamente 0,050 nanogramos (ng)/ml. Las áreas bajo la
curva (AUC) y la concentración máxima en el suero (C_{max}) se
normalizaron para la dosis suministrada (dosis administrada a cada
uno de los animales expresada en \mug/kg). También se calculó el
índice de la tasa de absorción (C_{max}/AUC).
Los resultados del experimento anterior se
muestran en la Figura 1.
El Compuesto (A) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, el Compuesto (I) o micropartículas del
Compuesto (I), se pueden administrar por las vías de administración
oral, parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular,
intraperitoneal, intravenosa o subcutánea o implante), nasal,
vaginal, rectal, sublingual o tópica, y se pueden formular con
vehículos farmacéuticamente aceptables para proporcionar formas de
dosificación adecuadas para cada vía de administración.
Las formas de dosificación sólidas para
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos
y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto
activo se mezcla con al menos un vehículo farmacéuticamente
aceptable inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas
de dosificación también pueden comprender, como en la práctica
normal, sustancias adicionales distintas de dichos diluyentes
inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato
magnésico. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las
formas de dosificación también pueden comprender agentes de
tamponamiento. Los comprimidos y las píldoras se puede preparar
adicionalmente con revestimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquida para
administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones,
jarabes, y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen
diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica, tales como
agua. Además de dichos diluyente inertes, las composiciones también
pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes
emulsionantes y de suspensión, y agentes edulcorantes, de sabor y
perfume.
Las preparaciones para administración parenteral
incluyen soluciones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas
estériles. Ejemplos de disolventes o vehículos no acuosos son
propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, tales como
aceite de oliva y aceite de maíz, gelatina, y ésteres orgánicos
inyectables tales como oleato de etilo. Dichas formas de
dosificación también pueden contener adyuvantes tales como
conservantes, humectantes, emulsionantes y agentes de dispersión. Se
pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración por un filtro que
retiene bacterias, por incorporación de agentes de esterilización en
las composiciones, por irradiación de las composiciones, o por
calentamiento de las composiciones. También se puede fabricar en
forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en
agua estéril, o algún otro medio de inyección estéril inmediatamente
antes de usar.
Las composiciones para administración rectal o
vaginal preferiblemente son supositorios que pueden contener, además
de la sustancia activa, excipientes tales como manteca de cacao o
una cera para supositorio.
Las composiciones para administración nasal o
sublingual también se preparan con excipientes patrón conocidos en
la técnica.
Se prefiere administrar las micropartículas de
Compuesto (I) por administración por vía parenteral o administración
oral.
La dosificación eficaz de las micropartículas de
Compuesto (I) que se va a administrar a un paciente puede ser
determinada por el médico o veterinario que atiende, y dependerá de
las dosificaciones adecuadas contempladas para el Compuesto (A) y la
carga de Compuesto (A) en las micropartículas de Compuesto (I).
Dichas dosificaciones serán conocidas o pueden ser determinadas por
un experto en la técnica. Preferiblemente, la dosificación debe dar
como resultado un nivel de al menos 200 picogramos/ml de Compuesto
(A) en el paciente.
El uso de composiciones de liberación inmediata o
sostenida depende del tipo de indicaciones a las que se dirige. Si
la indicación consiste en un trastorno agudo o hiperagudo, se
preferirá un tratamiento con una forma de liberación inmediata
frente a una composición de liberación prolongada. Por el contrario,
para tratamientos preventivos o a largo plazo, en general se
preferirá una composición de liberación prolongada.
Típicamente, la indicación de hemorragia
gastrointestinal superior corresponderá a un tratamiento agudo o
hiperagudo, con una dosificación de aproximadamente 80 a 120
\mug/día por persona durante aproximadamente 5 días. Después de
tratamiento endoscópico, se puede llevar a cabo el tratamiento
preventivo contra la reaparición, usando micropartículas de
Compuesto (A) u otras formas de liberación sostenida como un
adyuvante para tratamientos habituales.
Para otras indicaciones distintas de la
hemorragia gastrointestinal superior, que requieren más bien
tratamientos a largo plazo, se preferirán micropartículas de
Compuesto (I).
Claims (10)
1. Un Compuesto (I) que comprende el Compuesto
(A), que tiene la fórmula
y un polímero, en el que el polímero comprende
unidades de lactida, unidades de glicólido y unidades de ácido
tartárico, donde la relación en el polímero de las unidades de
lactida es desde e incluyendo aproximadamente 71% a aproximadamente
73%, de las unidades de glicólido es desde e incluyendo
aproximadamente 26% a aproximadamente 28%; y de las unidades de
ácido tartárico es desde e incluyendo aproximadamente 1% a
aproximadamente 3%; y donde el grupo amino del Compuesto (A) está
unido iónicamente a un grupo carboxílico de las unidades de ácido
del
polímero.
2. Compuesto (I) de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el polímero consta de aproximadamente 72% de unidades
de lactida, aproximadamente 27% de unidades de glicólido y
aproximadamente 1% de unidades de ácido tartárico.
3. Compuesto (I) de acuerdo con la reivindicación
2, en el que el porcentaje de Compuesto (A) en el Compuesto (I) es
de aproximadamente 8% a aproximadamente 12%.
4. Compuesto (I) de acuerdo con la reivindicación
1, en el que dicho Compuesto (I) está en forma de
micropartículas.
5. Micropartículas de acuerdo con la
reivindicación 4, en las que el tamaño medio de las micropartículas
es de aproximadamente 10 micrómetros a aproximadamente 100
micrómetros.
6. Micropartículas de acuerdo con la
reivindicación 5, en las que el tamaño medio de las micropartículas
es de aproximadamente 40 micrómetros a aproximadamente 70
micrómetros.
7. Micropartículas de acuerdo con la
reivindicación 6, en las que dichas micropartículas presentan un
perfil de liberación del Compuesto (A) de orden cero.
8. Una composición farmacéutica que comprende las
micropartículas de la reivindicación 4 y un vehículo, diluyente o
adyuvante farmacéuticamente aceptable.
9. Uso del Compuesto (I) de acuerdo con la
reivindicación 1, para preparar un medicamento para usar en el
tratamiento de una enfermedad o estado en un paciente que lo
necesite, en el que la enfermedad o estado se selecciona del grupo
que consta de esclerosis sistémica, seudoquistes pancreáticos,
ascitis pancreática, VIPoma, nesidioblastosis, hiperinsulinismo,
gastrinoma, síndrome de Zollinger-Ellison, diarrea
hipersecretora, escleroderma, síndrome del intestino irritable,
hemorragia gastrointestinal superior, hipertensión portal venosa
postprandial, complicaciones de hipertensión portal, obstrucción del
intestino delgado, reflujo duodenogástrico, síndrome de Cushing,
gonadotropinoma, hiperparatiroidismo, neuropatía diabética,
degeneración macular, hipercalcemia maligna, enfermedad de Paget,
meningioma, caquexia asociada al cáncer, psoriasis, hipotensión y
ataques de pánico.
10. Uso de las micropartículas de acuerdo con la
reivindicación 4, para preparar un medicamento para usar en el
tratamiento de una enfermedad o estado en un paciente que lo
necesite, en el que la enfermedad o estado se selecciona del grupo
que consta de esclerosis sistémica, seudoquistes pancreáticos,
ascitis pancreática, VIPoma, nesidoblastosis, hiperinsulinismo,
gastrinoma, síndrome de Zollinger-Ellison, diarrea
hipersecretora, escleroderma, síndrome del intestino irritable,
hemorragia gastrointestinal superior, hipertensión portal venosa
postprandial, complicaciones de hipertensión portal, obstrucción del
intestino delgado, reflujo duodenogástrico, síndrome de Cushing,
gonadotropinoma, hiperparatiroidismo, neuropatía diabética,
degeneración macular, hipercalcemia maligna, enfermedad de Paget,
meningioma, caquexia asociada al cáncer, psoriasis, hipotensión y
ataques de pánico.
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