ES2210018T3 - Antagonistas de 5ht-2 para regular la presion intraocular y tratar el glaucoma. - Google Patents
Antagonistas de 5ht-2 para regular la presion intraocular y tratar el glaucoma.Info
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Abstract
Uso de 1-(2-aminopropil)-indazol-6-ol para la preparación de un medicamento para controlar la presión intraocular.
Description
Antagonistas de 5HT-2 para
regular la presión intraocular y tratar el glaucoma.
La presente invención está dirigida al uso de
1-(2-aminopropil)-indazol-6-ol
para rebajar y controlar la presión intraocular (IOP) y tratar el
glaucoma.
El estado de enfermedad denominado glaucoma se
caracteriza por una pérdida permanente de la función visual debida
a un daño irreversible en el nervio óptico. Los varios tipos de
glaucoma, distintos morfológica y funcionalmente, se caracterizan,
generalmente, por una elevada IOP, que se considera que guarda una
relación de causa y efecto con el curso patológico de la enfermedad.
La hipertensión ocular es una enfermedad en la que la presión
intraocular es elevada, pero no ha ocurrido una aparente pérdida de
la función visual; tales pacientes se considera que son de alto
riesgo para el desarrollo final de la pérdida visual asociada con
el glaucoma. Algunos pacientes con pérdida glaucomatosa del campo
tienen presiones intraoculares relativamente bajas. Estos así
llamados pacientes con glaucoma con normotensión o tensión baja,
pueden beneficiarse también de los agentes que rebajan y controlan
la IOP. Si el glaucoma o hipertensión ocular se detecta de forma
temprana y se trata inmediatamente con medicaciones que reducen de
manera eficaz la presión intraocular elevada, se puede mejorar, en
general, la pérdida de función visual o su deterioro progresivo.
Terapias con fármacos que han probado ser eficaces para la
reducción de la presión intraocular incluyen tanto agentes que
reducen la producción de humor acuoso como agentes que incrementan
la capacidad de salida. Tales terapias se administran, en general,
por una de dos posibles rutas, por vía tópica (aplicación directa
en el ojo) o por vía oral.
Hay algunos individuos que no responden bien
cuando son tratados con ciertas terapias para glaucoma existentes.
Existe, por lo tanto, una necesidad de otros agentes terapéuticos
tópicos que controlen la IOP.
El compuesto
1-(2-aminopropil)-indazol-6-ol
se revela en el documento WO98/30548. El ejemplo 46 de la solicitud
revela el enantiómero S del
1-(2-aminopropil)-indazol-6-ol.
La utilidad citada en la solicitud es para tratar enfermedades del
sistema nervioso central, como trastornos sexuales, insuficiencia
genital, trastornos en la regulación del apetito, ansiedad,
depresión, y trastornos del sueño. No se revelan indicaciones
oftálmicas.
La presente invención está dirigida a
composiciones de
1-(2-aminopropil)-indazol-6-ol
y su uso para rebajar y controlar la IOP y tratar el glaucoma.
Sorprendentemente, se ha descubierto que el
1-(2-aminopropil)-indazol-6-ol
("Compuesto") y su isómero S-(+), cuando se dosifican a 300
\mug, en el modelo del mono laserizado de hipertensión ocular,
causan una disminución significativa en la IOP como se muestra en
la tabla expuesta más adelante. La presión intraocular se determinó
con un Neumatonómetro Alcon, después de ligera anestesia corneal
con proparacaína al 0,1%. Los ojos se lavaron con solución salina
después de cada medida. Después de la medida de la línea base de
IOP, se instiló una alícuota de 30 \muL del compuesto prueba sólo
en los ojos derechos de nueve macacos. Se instiló el vehículo en
los ojos derechos de seis animales más. Se tomaron medidas
posteriores de la IOP a 1, 3 y 6 horas. Un compuesto se considera
eficaz en este modelo de hipertensión ocular si hay una disminución
en la línea base de IOP del ojo laserizado (O.D.) de, al menos, un
20% tras la administración tópica.
Respuesta IOP al
1-(2-Aminopropil)-indazol-6-ol
y a su isómero
S-(+)
\newpage
El isómero S del
1-(2-aminopropil)-indazol-6-ol
es el isómero preferido para rebajar y controlar la IOP y tratar el
glaucoma.
El compuesto puede ser incorporado en varios
tipos de formulaciones oftálmicas para administración al ojo (por
ejemplo, de forma tópica, de forma intracameral, o por vía de un
implante). Se incorpora, preferentemente, en formulaciones
oftálmicas tópicas para administración en el ojo. El compuesto puede
combinarse con oftalmológicamente aceptables conservantes,
tensioactivos, estimuladores de la viscosidad, estimuladores de la
penetración, tampones, cloruro de sodio y agua para formar una
suspensión o solución oftálmica acuosa estéril. Las formulaciones
oftálmicas en solución pueden prepararse disolviendo el compuesto
en un tampón acuoso isotónico fisiológicamente aceptable. Además, la
solución oftálmica puede incluir un tensioactivo oftalmológicamente
aceptable para ayudar a disolver el compuesto. Es más, la solución
oftálmica puede contener un agente para incrementar la viscosidad,
como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidoxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa polivinilpirrolidona, o
similares, para mejorar la retención de la formulación en el saco
conjuntivo. Se pueden usar también agentes de gelificación,
incluyendo, pero no limitados a, gomas gellan y xantana. Para
preparar formulaciones oftálmicas estériles en pomada, el compuesto
se combina con un conservante en un vehículo apropiado, como aceite
mineral, lanolina líquida, o vaselina neutra blanca. Las
formulaciones oftálmicas estériles en gel pueden prepararse
suspendiendo el ingrediente activo en una base hidrófila preparada
a partir de la combinación de, por ejemplo,
carbopol-974, o similar, según las formulaciones
publicadas para preparaciones oftálmicas análogas; se pueden
incorporar conservantes y agentes de tonicidad.
El compuesto se formula, preferentemente, como
una suspensión oftálmica tópica, con un pH de, aproximadamente, 5 a
8. El compuesto estará, normalmente, contenido en estas
formulaciones en una cantidad de 0,01% a 5% en peso, pero,
preferentemente, en una cantidad de 0,1% a 2% en peso. De esta
forma, para presentaciones tópicas, de 1 a 2 gotas de estas
formulaciones serían administradas en la superficie del ojo de 1 a
4 veces al día según el criterio de un médico experto.
Los compuestos pueden también usarse
conjuntamente con otros agentes para tratar el glaucoma, como, pero
no limitados a, \beta-bloqueantes (por ejemplo,
timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol, levobunolol,
propranolol), inhibidores de la anhidrasa carbónica (por ejemplo,
brinzolamida y dorzolamida), antagonistas \alpha1 (por ejemplo,
nipradolol), agonistas \alpha2 (por ejemplo, iopidina y
brimonidina), mióticos (por ejemplo, pilocarpina y epinefrina),
análogos de la prostaglandina (por ejemplo, latanoprost,
travoprost, unoprostona, y compuestos expuestos en las patentes de
los EE.UU. n^{os} 5.889.052; 5.296.504; y 5.151.444), "lípidos
hipotensores" (por ejemplo, bimatoprost y compuestos expuestos
en el documento 5.352.708), y neuroprotectores (por ejemplo,
compuestos de la patente de los EE.UU. nº 4.690.931, en particular,
eliprodil y R-eliprodil como se expone en una
solicitud en tramitación U.S.S.N. 60/203.350 (WO01/85152), y
compuestos apropiados del documento WO94/13275, incluyendo la
memantina).
Las formulaciones oftálmicas tópicas siguientes
son útiles, según la presente invención, administradas
1-4 veces al día según el criterio de un médico
experto.
Claims (13)
1. Uso de
1-(2-aminopropil)-indazol-6-ol
para la preparación de un medicamento para controlar la presión
intraocular.
2. Uso del isómero S-(+) del
1-(2-aminopropil)-indazol-6-ol
para la preparación de un medicamento para controlar la presión
intraocular.
3. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
ó 2, en combinación con uno o más de otros agentes para tratar el
glaucoma, seleccionados entre \beta-bloqueantes,
inhibidores de la anhidrasa carbónica, antagonistas \alpha1,
agonistas \alpha2, mióticos, análogos de la prostaglandina,
lípidos hipotensores y neuroprotectores.
4. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
ó 2, en combinación con uno o más de los siguientes: timolol,
betaxolol, levobetaxolol, carteolol, levobunolol, propranolol,
brinzolamida, dorzolamida, nipradolol, iopidina, brimonidina,
pilocarpina, epinefrina, latanoprost, travoprost, unoprostona,
bimatoprost, eliprodil y R-eliprodil.
5. Una composición ocular tópica para controlar
la presión intraocular, que comprende una cantidad
farmacéuticamente eficaz de
1-(2-aminopropil)-indazol-6-ol
y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
6. La composición de la reivindicación 5, que
comprende el isómero S-(+) del
1-(2-aminopropil)-indazol-6-ol.
7. La composición de la reivindicación 5, en la
que la concentración de
1-(2-aminopropil)-indazol-6-ol
está en el intervalo de 0,01 a 5% en peso.
8. La composición de la reivindicación 7, en la
que la concentración está en el intervalo de 0,1 a 2% en peso.
9. La composición de la reivindicación 6, en la
que la concentración del isómero S-(+) del
1-(2-aminopropil)-indazol-6-ol
está en el intervalo de 0,01 a 5% en peso.
10. La composición de la reivindicación 9, en la
que la concentración está en el intervalo de 0,1 a 2% en peso.
11. La composición según una de las
reivindicaciones 5-10, que contiene, además, uno o
más de otros agentes para tratar el glaucoma.
12. La composición según la reivindicación 11, en
la que el otro agente se selecciona entre
\beta-bloqueantes, inhibidores de la anhidrasa
carbónica, antagonistas \alpha1, agonistas \alpha2, mióticos,
análogos de la prostaglandina, lípidos hipotensores y
neuroprotectores.
13. La composición según la reivindicación 12, en
la que el otro agente es uno o más de los siguientes: timolol,
betaxolol, levobetaxolol, carteolol, levobunolol, propranolol,
brinzolamida, dorzolamida, nipradolol, iopidina, brimonidina,
pilocarpina, epinefrina, latanoprost, travoprost, unoprostona,
bimatoprost, eliprodil y R-eliprodil.
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